1. A GYÓGYSZER NEVE

Posaconazole Genepharm 40 mg/ml belsőleges szuszpenzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A belsőleges szuszpenzió 40 mg pozakonazolt tartalmaz milliliterenként.

Ismert hatású segédanyag:

2,11 g glükóz-szirup, 5,91 mg (0,26 mmol) nátriumot és 10 mg nátrium-benzoátot tartalmaz 5 ml szuszpenzióban.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Belsőleges szuszpenzió

Fehér vagy sárgás, cseresznye ízű belsőleges szuszpenzió.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

1. Terápiás javallatok

A Posaconazole Genepharm belsőleges szuszpenzió a következő gombafertőzések kezelésére javallott felnőtteknél (lásd 5.1 pont):

• invazív aspergillosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amfotericin B-re vagy itrakonazolra rezisztens, illetve akik ezeket a gyógyszereket nem tolerálják;

• fusariosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amfotericin B-re rezisztens, illetve akik az amfotericin B-t nem tolerálják;

• chromoblastomycosis és mycetoma, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége itrakonazolra rezisztens, illetve akik az itrakonazolt nem tolerálják;

• coccidioidomycosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amfotericin B-re, itrakonazolra vagy flukonazolra rezisztens, illetve akik ezeket a gyógyszereket nem tolerálják;

• oropharyngealis candidiasis: első vonalbeli kezelésként olyan betegeknél, akiknek súlyos a betegsége vagy akiknek legyengült az immunrendszere, és akiknél a topikális kezeléstől nem várható jó eredmény.

Rezisztencia akkor állapítható meg, ha a terápiás dózisban legalább 7 napon át adott hatásos

antifungalis kezelés mellett a fertőzés rosszabbodik, vagy nem javul.

A Posaconazole Genepharm belsőleges szuszpenzió (továbbiakban Posaconazole Genepharm) javallott továbbá invazív gombafertőzések megelőzésére, a következő betegeknek:

• Olyan betegeknek, akik akut myeloid leukaemia (AML) vagy myelodysplasiás szindróma (MDS) miatt remisszió-indukció kemoterápiában részesülnek, mely várhatóan elhúzódó neutropeniához vezet, és akiknél az invazív gombafertőzés kialakulásának nagy a kockázata;

• Haemopoeticus őssejt-transzplantációban (HSCT) részesült betegeknek, akik graft versus host reakció miatt nagy dózisú immunszuppresszív kezelést kapnak, és akiknél az invazív gombafertőzés kialakulásának nagy a kockázata.

2. Adagolás és alkalmazás

A kezelést a gombafertőzések kezelésében, illetve a pozakonazol profilaktikus javallatát képező nagy kockázatú betegek szupportív terápiájában jártas orvosnak kell megkezdenie.

A különböző pozakonazol készítmények nem helyettesíthetők egymással.

A pozakonazol – nem ezen a márkanéven – más gyógyszerformákban és hatáserősségben is elérhető.

A pozakonazol belsőleges szuszpenzió csak felnőttek (≥ 18 évesek) kezelésére javallott. Egyéb

gyógyszerformák rendelkezésre állnak 2 - < 18 éves gyermekek és serdülők részére.

A belsőleges szuszpenzió nem helyettesíthető a pozakonazol egyéb gyógyszerformájával, mert a gyógyszerformák adásának gyakorisága, étkezésektől függő alkalmazása és elért plazmakoncentrációja különbözik. Ezért mindegyik gyógyszerformánál a specifikus adagolási javaslatot kell követni.

Adagolás

Pozakonazol hatóanyagú készítmény gyomornedv-ellenálló tabletta, oldatos infúzióhoz való koncentrátum és gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz formában is elérhető. A pozakonazol tabletta általában magasabb gyógyszerexpozíciót biztosít a plazmában, mint a pozakonazol belsőleges szuszpenzió, mind teltgyomri, mind pedig éhomi állapotban. Emiatt, a plazmakoncentráció optimalizálásához a tabletta a választandó gyógyszerforma, a belsőleges szuszpenzió helyett.

A javasolt adagolást az 1. táblázat tartalmazza.

1. táblázat Javasolt dózis felnőtteknél indikációk szerint

Javallat	Dózis és kezelési időtartam (lásd 5.2 pont)
Rezisztens invazív gombafertőzés (IGF)/az első vonalbeli kezelésre intoleráns IGF-es betegek	200 mg (5 ml) naponta négyszer. Azoknak a betegeknek, akik tolerálják az ételt vagy a tápszert, naponta kétszer 400 mg (10 ml) adható, étkezés, illetve tápszer adása közben vagy közvetlenül azt követően. A kezelés időtartama az alapbetegség súlyosságától, az immunszuppresszióból való felépüléstől és a klinikai választól függ.
Oropharyngealis candidiasis	200 mg (5 ml) telítő adag egy alkalommal az első napon, majd 100 mg (2,5 ml) naponta egyszer 13 napon keresztül. A felszívódás elősegítése és a megfelelő expozíció biztosítása érdekében a Posaconazole Genepharm minden egyes adagját étkezés, illetve azoknak a betegeknek akik nem tudnak ételt fogyasztani, tápszer adása közben, vagy közvetlenül azt követően kell beadni.
Invazív gombafertőzés megelőzése	200 mg (5 ml) naponta háromszor. A felszívódás elősegítése és a megfelelő expozíció biztosítása érdekében a Posaconazole Genepharm minden egyes adagját étkezés, illetve azoknak a betegeknek, akik nem tudnak ételt fogyasztani, tápszer adása közben, vagy közvetlenül azt követően kell beadni. A kezelés időtartama a neutropeniából, illetve az immunszuppresszióból való felépüléstől függ. Akut myeloid leukaemiás- vagy myelodysplasiás-szindrómában szenvedő betegek esetében a Posaconazole Genepharm profilaktikus alkalmazását több nappal a neutropenia feltételezett kialakulását megelőzően meg kell kezdeni, és a neutrofilszám mm3-enként 500 sejt fölé való emelkedését követő további 7 napig folytatni.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A vesekárosodás a pozakonazol farmakokinetikáját várhatóan nem befolyásolja, a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

A májkárosodás (beleértve a krónikus májbetegség Child-Pugh C stádiumát is) pozakonazol farmakokinetikájára gyakorolt hatására vonatkozó, korlátozott adatok a normál májműködésű betegeknél mérthez képest emelkedett plazmaexpozíciót mutatnak, ez azonban nem indokolja a dózismódosítás szükségességét (lásd 4.4 és 5.2 pont). A magasabb plazmaexpozíció lehetősége miatt elővigyázatosság javasolt.

Gyermekek és serdülők

A pozakonazol belsőleges szuszpenzió biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Gyermekek és serdülők részére egyéb szájon át alkalmazandó gyógyszerforma is rendelkezésre áll.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A belsőleges szuszpenzió az alkalmazás előtt alaposan felrázandó (5-10 másodpercig).

3. Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Együttadás ergotalkaloidokkal (lásd 4.5 pont).

Együttadás a CYP3A4-szubsztrátokhoz tartozó terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddel, pimoziddal, halofantrinnal vagy kinidinnel, mivel az együttadás ezen gyógyszerek plazmakoncentrációinak emelkedését eredményezheti, és QTc-megnyúláshoz, valamint ritkán torsades de pointes kialakulásához vezethet (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Együttadás a HMG-KoA-reduktáz-inhibitor szimvasztatinnal, lovasztatinnal és atorvasztatinnal (lásd 4.5 pont).

Együttadás venetoklaxszal miközben folyamatban van a venetoklax-kezelés megkezdése vagy a venetoklax dózisának titrálása krónikus lymphoid leukaemiában (CLL) szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 4.5 pont).

4. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenység

A pozakonazol és az egyéb azoltípusú antifungalis szerek közötti keresztérzékenységre vonatkozó információ nem áll rendelkezésre. Elővigyázatosság szükséges, ha a pozakonazolt olyan betegeknek rendelik, akik túlérzékenyek más azolszármazékokra.

Májtoxicitás

Májreakciókról (pl. enyhe vagy közepes fokú emelkedés a GPT, GOT, alkalikus foszfatáz, összbilirubin szintjében és/vagy klinikailag megnyilvánuló hepatitis) számoltak be a pozakonazol-kezelés alatt. Az emelkedett májfunkciós értékek a kezelés leállítását követően általában normalizálódtak, és néhány esetben ez a kezelés megszakítása nélkül is bekövetkezett. Ritkán súlyosabb májreakciókat jelentettek, melyek kimenetele halálos volt.

A pozakonazol májkárosodásban szenvedő betegeknél a korlátozott klinikai tapasztalat és annak lehetősége miatt, hogy ezeknél a betegeknél a pozakonazol plazmaszintek emelkedettek lehetnek, csak elővigyázatossággal alkalmazható (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A májfunkció monitorozása

A májfunkciós eredményeket a pozakonazol-kezelés elkezdésekor és annak ideje alatt ki kell értékelni. Azokat a betegeket, akiknél a pozakonazol-kezelés alatt kóros májfunkciós eredmények jelentkeznek, rutinszerűen monitorozni kell a súlyosabb májkárosodás kialakulásának észlelése érdekében. A betegek kezelésének magában kell foglalnia a májfunkció laboratóriumi értékelését (különösen a májfunkciós értékekét és a bilirubinét). Meg kell fontolni a pozakonazol-kezelés leállítását, ha a klinikai jelek és tünetek májbetegség kialakulására utalnak.

QTc-megnyúlás

Néhány azolszármazékkal kapcsolatban a QTc-intervallum megnyúlását észlelték. A pozakonazol nem adható együtt olyan gyógyszerekkel, amelyek a CYP3A4-szubsztrátjai, és ismerten megnyújtják a QTc-intervallumot (lásd 4.3 és 4.5 pont). A pozakonazol csak óvatosan adható a következő proaritmiás állapotok esetén:

• veleszületett vagy szerzett QTc-megnyúlás;

• cardiomyopathia, különösen szívelégtelenség fennállása esetén;

• sinus bradycardia;

• fennálló szimptómás ritmuszavarok;

• egyidejűleg adott olyan gyógyszerek, amelyek ismerten megnyújtják a QTc-intervallumot (a 4.3 pontban említetteken túl).

Az elektrolitzavarokat, különösen a kálium-, magnézium- vagy kalciumszintet érintő eltéréseket, a pozakonazol-kezelés előtt és annak ideje alatt monitorozni, és szükség szerint korrigálni kell.

Gyógyszerkölcsönhatások

A pozakonazol a CYP3A4-inhibitora, és kizárólag bizonyos körülmények fennállása esetén alkalmazható a CYP3A4 által metabolizált más gyógyszerekkel folytatott kezelés idején (lásd 4.5 pont).

Midazolám és egyéb benzodiazepinek

Az elnyújtott sedatio és a lehetséges légzésdepresszió kockázata miatt a pozakonazol csak akkor adható együtt bármelyik, a CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinnel (pl. midazolám, triazolám, alprazolám), ha az valóban szükséges. A CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinek dózismódosítása megfontolandó (lásd 4.5 pont).

Vinkrisztin-toxicitás

Az azol típusú antifungalis szerek – beleértve a pozakonazolt is – vinkrisztinnel történő együttes alkalmazását neurotoxicitással és egyéb súlyos mellékhatásokkal hozták összefüggésbe, beleértve a görcsrohamokat, a perifériás neuropathiát, a nem megfelelő antidiuretikus hormon szekréció szindrómát és a paraliticus ileust is. Az azol típusú antifungalis szereket – beleértve a pozakonazolt is – olyan, vinka alkaloidot – köztük vinkrisztint is – kapó betegek számára kell fenntartani, akiknél nincs más antifungalis kezelési lehetőség (lásd 4.5 pont).

Venetoklax-toxicitás

Erős CYP3A4-inhibitorok – beleértve a pozakonazolt is – venetoklaxszal (egy CYP3A4 szubsztrát) történő együttes alkalmazása növelheti a venetoklax alkalmazásával összefüggő toxicitások, beleértve a tumorlízis-szindróma (TLS) és a neutropenia kockázatát is (lásd 4.3 és 4.5 pont). Részletes információk a venetoklax alkalmazási előírásában találhatóak.

Rifamicin antibakteriális szerek (rifampicin, rifabutin), flukloxacillin, bizonyos antikonvulzánsok (fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, primidon), efavirenz és cimetidin

Kombinációban a pozakonazol koncentrációja jelentősen csökkenhet; ezért a pozakonazollal történő egyidejű alkalmazást kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot (lásd 4.5 pont).

Emésztőrendszeri működészavar

Farmakokinetikai adatok csak korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre a súlyos emésztőrendszeri működészavarban (mint pl. súlyos hasmenés) szenvedő betegek esetében. A súlyos hasmenéstől, illetve hányástól szenvedő betegeket az áttöréses gombafertőzés észlelése érdekében szoros megfigyelés alatt kell tartani.

Fényérzékenységi reakció

A pozakonazol alkalmazásakor növekedhet a fényérzékenységi reakció előfordulásának kockázata.

Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy a kezelés ideje alatt csak abban az esetben tartózkodjanak

napon, ha gondoskodtak a megfelelő fényvédelemről – például napfény elleni védőruházat

viselésével és magas fényvédő faktorú (SPF) készítmény használatával.

Glükóz

A gyógyszer hozzávetőlegesen 2,11 g glükóz-szirupot tartalmaz 5 ml szuszpenzióban. Ritkán előforduló glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek a készítményt nem szedhetik.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Nátrium-benzoát

Ez a gyógyszer 10 mg benzoátsót (nátrium-benzoátot) (E211) tartalmaz 5 ml szuszpenzióban.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más gyógyszerek hatása a pozakonazolra

A pozakonazol UDP-glükuronidáción keresztül metabolizálódik (2. fázisú enzimek), és szubsztrátja a P-glikoproteinen (P-gp) keresztül történő kiáramlásnak in vitro. Ezért az ezen eliminációs utakat gátló (pl. verapamil, ciklosporin, kinidin, klaritromicin, eritromicin stb.) vagy indukáló szerek (pl. rifampicin, rifabutin, bizonyos antikonvulzánsok stb.) növelhetik, illetve csökkenthetik a pozakonazol plazmakoncentrációit.

Rifabutin

A rifabutin (300 mg naponta egyszer) a pozakonazol C_max-értékét (maximális plazmakoncentráció) 57%-ra és AUC-értékét (a plazmakoncentráció – idő görbe alatti terület) 51%-ra csökkentette.

A pozakonazol és a rifabutin, valamint hasonló induktorok (pl. rifampicin) együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot. A pozakonazol hatását a rifabutin plazmaszintjeire lásd alább.

Flukloxacillin

A flukloxacillin (egy CYP450 -induktor) csökkentheti a pozakonazol plazmakoncentrációit. A

pozakonazol és a flukloxacillin együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott

előny nem múlja felül a kockázatot (lásd 4.4 pont).

Efavirenz

Az efavirenz (400 mg naponta egyszer) a pozakonazol C_max-értékét 45%-kal és AUC-értékét 50%-kal csökkentette. A pozakonazol és az efavirenz együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot.

Foszamprenavir

Pozakonazol és foszamprenavir együttes alkalmazása a pozakonazol plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Amennyiben együttes alkalmazás szükséges, az áttöréses gombafertőzések gondos monitorozása javasolt. A foszamprenavir ismételt adagolása (naponta kétszer 700 mg 10 napon át) a pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg egyszer az 1. napon, 200 mg kétszer a 2. napon, aztán naponta kétszer 400 mg 8 napon át) C_max-értékét 21%-kal és AUC-értékét 23%-kal csökkentette. Nem ismert a pozakonazol foszamprenavir szintjére gyakorolt hatása, amikor a foszamprenavirt ritonavirrel együtt adják.

Fenitoin

A fenitoin (200 mg naponta egyszer) a pozakonazol C_max-értékét 41%-kal és AUC-értékét 50%-kal csökkentette. A pozakonazol és a fenitoin vagy a hasonló induktorok (pl. karbamazepin, fenobarbitál, primidon) együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot.

H₂-receptor-antagonisták és protonpumpa-inhibitorok

A pozakonazol plazmakoncentrációi (C_max és AUC) 39%-kal csökkentek, ha a pozakonazolt cimetidinnel adták együtt (400 mg naponta kétszer), feltehetően a gyomorsavtermelés csökkenése következtében kialakuló csökkent felszívódás miatt. A pozakonazol H₂-receptor-antagonistákkal történő együttadását, ha lehet, kerülni kell.

Hasonlóképpen a 400 mg pozakonazol és napi 40 mg ezomeprazol együttes alkalmazása az átlagos C_max 46%-os és az AUC 32%-os csökkenését eredményezte a 400 mg pozakonazol önmagában történő alkalmazásához képest.

A pozakonazol protonpumpa-inhibitorokkal történő együtt adását, ha lehet, kerülni kell.

Étel

A pozakonazol felszívódását az étel jelentősen fokozza (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A pozakonazol hatásai más gyógyszerekre

A pozakonazol a CYP3A4 hatásos inhibitora. A pozakonazolnak CYP3A4-szubsztráttal való együttadása a CYP3A4-szubsztrát expozíció nagyfokú növekedését eredményezheti, amit a takrolimuszra, szirolimuszra, atazanavirra és midazolámra kifejtett hatása szemléltet az alábbiakban. Elővigyázatosság ajánlott a pozakonazolnak az intravénásan adagolt CYP3A4- szubsztráttal való együttadásakor, továbbá a CYP3A4-szubsztrát adagjának csökkentésére is szükség lehet. Amennyiben a pozakonazolt olyan CYP3A4-szubsztráttal adják együtt, amelyet szájon át adagolnak, és amely esetében a plazmakoncentráció megemelkedése elfogadhatatlan mellékhatásokkal járhat, a CYP3A4-szubsztrát plazmakoncentrációját és/vagy a mellékhatásokat szorosan monitorozni, és a dózist szükség szerint módosítani kell. Számos interakciós vizsgálatot végeztek egészséges önkénteseken, akiknél magasabb a pozakonazol expozíciója, szemben a hasonló dózissal kezelt betegekénél. A pozakonazolnak a CYP3A4-szubsztrátra kifejtett hatása betegek esetén valamivel alacsonyabb lehet annál, mint amit egészséges önkénteseken figyeltek meg, és ez a hatás a betegek közötti eltérő pozakonazol-expozíciónak köszönhetően várhatóan eltérő lesz a betegek között. Egy betegen belül is eltérő lehet a pozakonazollal való együttes alkalmazásnak a CYP3A4-szubsztrát plazmaszintjére gyakorolt hatása, kivéve, ha a pozakonazolt szigorúan standardizált módon adják az étkezéshez képest, mivel az étkezésnek nagy hatása van a pozakonazol-expozícióra (lásd 5.2 pont).

Terfenadin, asztemizol, ciszaprid, pimozid, halofantrin és kinidin (CYP3A4-szubsztrátok)

A pozakonazol és a terfenadin, asztemizol, ciszaprid, pimozid, halofantrin vagy kinidin együttadása ellenjavallt. Az együttadás fokozhatja ezen gyógyszerek plazmakoncentrációit, ami QTc-megnyúláshoz és ritkán torsades de pointes kialakulásához vezethet (lásd 4.3 pont).

Ergotalkaloidok

A pozakonazol emelheti az ergotalkaloidok (ergotamin és dihidroergotamin) plazmakoncentrációit, ami ergotizmushoz vezethet. A pozakonazol és az ergotalkaloidok együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

CYP3A4 által metabolizált HMG-KoA-reduktáz-inhibitorok (pl. szimvasztatin, lovasztatin és atorvasztatin)

A pozakonazol jelentősen növelheti azoknak a HMG-KoA-reduktáz-inhibitoroknak a plazmaszintjét, amelyeket a CYP3A4 metabolizál. Ezen HMG-KoA-reduktáz-inhibitorokkal történő kezelést abba kell hagyni a pozakonazol-kezelés idején, mivel az emelkedett plazmaszinteket rhabdomyolysissel hozták összefüggésbe (lásd 4.3 pont).

Vinka alkaloidok

A vinka alkaloidok (pl. vinkrisztin és vinblasztin) többsége a CYP3A4-szubsztrátja. Az azol típusú antifungalis szerek, beleértve a pozakonazolt is, vinkrisztinnel történő együttes alkalmazását súlyos mellékhatásokkal hozták összefüggésbe (lásd 4.4 pont). A pozakonazol emelheti a vinka alkaloidok plazmakoncentrációit, ami neurotoxicitást és egyéb súlyos mellékhatásokat okozhat. Ezért az azol típusú antifungalis szereket – beleértve a pozakonazolt is – olyan, vinka alkaloidot – köztük vinkrisztint is – kapó betegek számára kell fenntartani, akiknél nincs más antifungalis kezelési lehetőség.

Rifabutin

A pozakonazol a rifabutin C_max-értékét 31%-kal, AUC-értékét 72%-kal emelte. A pozakonazol és rifabutin együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot (a rifabutin hatását a pozakonazol plazmaszintjeire, lásd előbb). Ezen gyógyszerek együttadása esetén a teljes vérkép és az emelkedett rifabutin-szintekkel összefüggő mellékhatások (pl. uveitis) gondos monitorozása javasolt.

Szirolimusz

Az ismételt dózisú pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer, 16 napon át) a szirolimusz (2 mg egy dózisban) C_max- és AUC-értékét átlagosan 6,7, illetve 8,9-szeresére (tartomány: 3,1-szerestől 17,5-szeresig) emelte egészséges egyéneknél. A pozakonazol szirolimuszra kifejtett hatása a betegekben nem ismert, de a pozakonazol expozíciójának variabilitása miatt a betegekben változékonyság várható. Nem ajánlott a pozakonazol szirolimusszal való együttes alkalmazása, és ezt, amikor csak lehetséges, el kell kerülni. Ha az együttes alkalmazást elkerülhetetlennek tartják, a pozakonazol-kezelés elkezdésekor a szirolimusz adagjának nagymértékű csökkentése javasolt, és nagyon gyakran ellenőrizni kell a szirolimusz minimális koncentrációját a teljes vérben.

Meg kell határozni a szirolimusz koncentrációját a pozakonazollal történő kezelés elkezdésekor, az együttes alkalmazás idején, valamint a kezelés leállításakor, és a szirolimusz adagját ennek megfelelően módosítani kell. Megjegyzendő, hogy pozakonazollal történő együttes alkalmazáskor a szirolimusz minimális koncentrációja és AUC-je közötti kapcsolat megváltozik. Ennek eredményeképp a terápiás értékhatárok közé eső minimális szirolimusz-koncentrációk szubterápiás szinteket eredményezhetnek. Ezért a szokásos terápiás tartomány felső felébe eső minimális koncentrációkat kell megcélozni, és gondosan figyelni kell a klinikai jeleket és tüneteket, laboratóriumi paramétereket és szövetbiopsziákat.

Ciklosporin

Stabil ciklosporin-dózist kapó szívtranszplantált betegeknél a naponta egyszer 200 mg-os dózisban adagolt pozakonazol belsőleges szuszpenzió olyan mértékben emelte a ciklosporin-koncentrációkat, ami dóziscsökkentést tett szükségessé. Klinikai hatásossági vizsgálatok során emelkedett ciklosporin-szintek következtében kialakult súlyos mellékhatásokkal járó eseteket, köztük nephrotoxicitást és egy esetben halálos kimenetelű leukoencephalopathiát jelentettek. A ciklosprin-kezelésben részesülő betegek esetében a pozakonazol-kezelés megkezdésekor a ciklosporin dózisát csökkenteni kell (pl. az aktuális dózis háromnegyedére). Ezt követően a ciklosporin vérszintjét gondosan monitorozni kell a pozakonazollal történő együttes alkalmazás idején, valamint a pozakonazol-kezelés leállításakor, és a ciklosporin dózisát szükség szerint kell változtatni.

Takrolimusz

A pozakonazol a takrolimusz (0,05 mg/ttkg egyszeri dózisban) C_max-értékét 121%-kal és AUC-értékét 358%-kal emelte. A klinikai hatásossági vizsgálatok során kórházi felvételt és/vagy a pozakonazol leállítását szükségessé tevő, klinikailag jelentős kölcsönhatásokat észleltek. A pozakonazol-kezelés elkezdésekor már takrolimuszt kapó betegeknél a takrolimusz dózisának csökkentése javasolt (pl. az aktuális dózis kb. egyharmadára). A takrolimusz vérszintjét ezután gondosan monitorozni kell a pozakonazollal történő együttes alkalmazás idején, valamint a pozakonazol-kezelés leállításakor, és a takrolimusz dózisát szükség szerint kell változtatni.

HIV-proteáz-inhibitorok

Mivel a HIV-proteáz-inhibitorok a CYP3A4-szubsztrátjai, a pozakonazol várhatóan emeli ezen retrovírus elleni készítmények plazmaszintjét. Pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer) és atazanavir (300 mg naponta egyszer) 7 napon át egészséges egyéneknél történő egyidejű alkalmazását követően az atazanavir C_max-értéke átlagosan 2,6-szeresével és AUC-értéke átlagosan 3,7-szeresével (tartomány: 1,2-szerestől 26-szorosig) emelkedett. Pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer) és atazanavir (300 mg naponta egyszer), valamint ritonavir (100 mg naponta egyszer) 7 napon át egészséges egyéneknek történő egyidejű adását követően az atazanavir C_max-értéke átlagosan 1,5-szeresével és AUC-értéke átlagosan 2,5-szeresével (tartomány: 0,9-szerestől 4,1-szeresig) emelkedett. A pozakonazolnak az atazanavir-terápiához, vagy atazanavir- és ritonavir-terápiához történő hozzáadása a plazma bilirubinszintjének emelkedésével járt együtt. Pozakonazollal történő egyidejű alkalmazáskor javasolt a retrovírus elleni készítmények – melyek a CYP3A4-szubsztrátjai – mellékhatásainak és toxicitásának gyakori monitorozása.

Midazolám és egyéb CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinek

A pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg naponta egyszer 10 napon át) 83%-kal emelte az intravénásan adott midazolám (0,05 mg/ttkg) expozícióját (AUC) egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban. Egy másik, egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban az ismételt dózisú, pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg naponta kétszer 7 napon át) az intravénásan adott midazolám (0,4 mg egyszeri dózisban) C_max-értékét átlagosan 1,3-szeresével és AUC-értékét átlagosan 4,6-szeresével (tartomány: 1,7-szerestől 6,4-szeresig) emelte. A 7 napon át napi kétszer 400 mg dózisban adagolt pozakonazol belsőleges szuszpenzió az intravénásan adott midazolám C_max-érétkét 1,6-szeresével és AUC-értékét 6,2-szeresével (tartomány: 1,6-szerestől 7,6-szeresig) emelte. A pozakonazol mindkét dózisa a szájon át adott midazolám (2 mg egyszeri per os dózis) C_max-értékét 2,2-szeresével és AUC-értékét 4,5-szeresével emelte. Ezen kívül egyidejű adagolás idején a pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg vagy 400 mg) körülbelül 3-4 óráról mintegy 8-10 órára nyújtotta meg a midazolám átlagos terminális felezési idejét.

Amikor pozakonazolt valamilyen, a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó benzodiazepinnel (pl. midazolám, triazolám, alprazolám) adják együtt, a szedáció megnyúlásának kockázata miatt javasolt a dózis módosításának a mérlegelése (lásd 4.4 pont).

CYP3A4-en keresztül metabolizálódó kalciumcsatorna-blokkolók (pl. diltiazem, verapamil, nifedipin, nizoldipin)

A kalciumcsatorna-blokkolókkal kapcsolatos mellékhatások és toxicitás gyakori monitorozása javasolt pozakonazol egyidejű alkalmazása során. Szükség lehet a kalciumcsatorna-blokkoló dózisának módosítására.

Digoxin

Más azolszármazékok alkalmazását összefüggésbe hozták a digoxin-szintek emelkedésével. Tehát a pozakonazol emelheti a digoxin plazmakoncentrációját, ezért a digoxin-szinteket a pozakonazol-kezelés elkezdésekor és leállításakor monitorozni kell.

Szulfonilureák

A glükózkoncentráció csökkent néhány egészséges önkéntesnél, ha a glipizidet együtt adták pozakonazollal. Diabeteses betegeknél a glükózkoncentráció monitorozása javasolt.

All-transz retinsav (all-trans retinoic acid, ATRA) vagy tretinoin

Mivel az ATRA a hepaticus CYP450 enzimeken, főleg a CYP3A4 en keresztül metabolizálódik, együttes alkalmazása a pozakonazollal – amely egy erős CYP3A4-inhibitor - fokozott toxicitást (különösen hypercalcaemiát) eredményező, emelkedett tretinoin-expozícióhoz vezethet. Monitorozni kell a szérumkalcium-szinteket, és amennyiben szükséges, a tretinoin adagjának megfelelő módosítását fontolóra kell venni a pozakonazollal történő kezelés ideje alatt, valamint a kezelést követő napok során.

Venetoklax

Az önmagában alkalmazott 400 mg venetoklaxhoz képest a 300 mg pozakonazol - amely egy erős CYP3A inhibitor - 50 mg és 100 mg venetoklaxszal történő együttes alkalmazása 7 napon át, 12 betegnél a venetoklax Cmax-értékét 50 mg venetoklax esetén 1,6-szorosára, és 100 mg venetoxlax esetén 1,9-szeresére, az AUC-értékét pedig 50 mg venetoklax esetén 1,9-szeresére, és 100 mg venetoxlax esetén 2,4-szeresére növelte (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Lásd a venetoklax alkalmazási előírását is.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

6. Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A pozakonazol terhes nőkön történő alkalmazásával kapcsolatosan nem áll rendelkezésre elegendő információ. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális kockázat nem ismert.

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt. A Posaconazole Genepharm nem alkalmazható a terhesség alatt, hacsak az anyai előny nem múlja felül egyértelműen a lehetséges magzati kockázatot.

Szoptatás

A pozakonazol kiválasztódik a laktáló patkányok tejébe (lásd 5.3 pont). A pozakonazol emberi anyatejbe való kiválasztódását nem vizsgálták. A szoptatást a pozakonazol-kezelés kezdetekor abba kell hagyni.

Termékenység

A pozakonazolnak legfeljebb 180 mg/ttkg-ig (egészséges önkénteseknél a naponta kétszer 400 mg- os adagolási rend mellett mért dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció 1,7-szerese) nem volt hatása a hím patkányok termékenységére, illetve legfeljebb 45 mg/ttkg-ig (a naponta kétszer 400 mg-os adagolási séma melletti 2,2-szerese) a nőstény patkányok termékenységére. A pozakonazol emberi termékenységre gyakorolt hatásának felméréséhez nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat.

6. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Tekintettel arra, hogy a pozakonazol alkalmazásakor jelentettek olyan mellékhatásokat (pl. szédülés, aluszékonyság stb.), melyek potenciálisan befolyásolhatják a gépjárművezetést, illetve a gépek kezelését, ezért elővigyázatosság szükséges.

6. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A pozakonazol belsőleges szuszpenzió biztonságosságát a klinikai vizsgálatokba bevont több mint 2400 betegen és egészséges önkéntesen, valamint a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján értékelték. A leggyakrabban jelentett, kezeléssel összefüggő mellékhatások közé tartozik a hányinger, a hányás, a hasmenés, a láz és az emelkedett bilirubinszint.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások a következő előfordulási gyakoriság szerint vannak csoportosítva (nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – < 1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2. táblázat Mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint, amelyeket a klinikai vizsgálatok során és/vagy a forgalomba hozatalt követően jelentettek*

Szervrendszer	Gyakoriság	Preferált kifejezés
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Neutropenia
Nem gyakori	Thrombocytopenia, leukopenia, anaemia, eosinophilia, lymphadenopathia, lépinfarktus
Ritka	Haemolyticus uraemiás szindróma, thromboticus thrombocytopeniás purpura, pancytopenia, véralvadási zavar, haemorrhagia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	Allergiás reakció
Ritka	Túlérzékenységi reakció
Endokrin betegségek és tünetek	Ritka	Mellékvese-elégtelenség, csökkent szérum-gonadotropin, pseudoaldosteronismus
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori	Elektrolitegyensúly-zavar, anorexia, étvágycsökkenés, hypokalaemia, hypomagnesaemia
Nem gyakori	Hyperglykaemia, hypoglykaemia
Pszichiátriai kórképek	Nem gyakori	Szokatlan álmok, zavartság, alvászavar
Ritka	Pszichés zavarok, depresszió
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Paraesthesia, szédülés, aluszékonyság, fejfájás, dysgeusia
Nem gyakori	Konvulziók, neuropathia, hypaesthesia, tremor, aphasia, insomnia
Ritka	Cerebrovascularis történés, encephalopathia, perifériás neuropathia, ájulás
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Nem gyakori	Homályos látás, photophobia, csökkent látásélesség
Ritka	Diplopia, scotoma
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Ritka	Halláskárosodás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem gyakori	Hosszú QT-szindróma§, kóros elektrokardiogram§, palpitatio, bradycardia, supraventricularis extrasystolia, tachycardia
Ritka	Torsade de pointes, hirtelen halál, kamrai tachycardia, keringés- és légzésleállás, szívelégtelenség, myocardialis infarctus
Érbetegségek és tünetek	Gyakori	Hypertonia
Nem gyakori	Hypotensio, vasculitis
Ritka	Tüdőembólia, mélyvénás trombózis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nem gyakori	Köhögés, epistaxis, csuklás, orrdugulás, mellhártyafájdalom, tachypnoe
Ritka	Pulmonalis hypertonia, interstitialis pneumonia, pneumonitis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hányinger
Gyakori	Hányás, hasi fájdalom, hasmenés, dyspepsia, szájszárazság, flatulencia, székrekedés, anorectalis diszkomfortérzés
Nem gyakori	Pancreatitis, hasi distensio, enteritis, gyomortáji diszkomfortérzés, böfögés, gastrooesopagealis refluxbetegség, szájüregi oedema
Ritka	Gastrointestinalis vérzés, ileus
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Gyakori	Emelkedett májfunkciós értékek (emelkedett GPT, emelkedett GOT, emelkedett bilirubin, emelkedett alkalikus foszfatáz, emelkedett GGT)
Nem gyakori	Hepatocellularis károsodás, hepatitis, sárgaság, hepatomegalia, cholestasis, májtoxicitás, abnormális májfunkció
Ritka	Májelégtelenség, cholestaticus hepatitis, hepatosplenomegalia, májérzékenység, asterixis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori	Bőrkiütés, pruritus
Nem gyakori	Szájfekély, alopecia, dermatitis, erythema, petechiák
Ritka	Stevens–Johnson-szindróma, vesicularis bőrkiütés
Nem ismert	fényérzékenységi reakció§
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nem gyakori	Hátfájás, nyakfájás, izom- és csontfájdalom, végtagfájdalom
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nem gyakori	Akut veseelégtelenség, veseelégtelenség, emelkedett kreatininszint
Ritka	Renalis tubularis acidosis, interstitialis nephritis
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Nem gyakori	Menstruációs zavar
Ritka	Emlőfájdalom
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori	Láz, asthenia, fáradtság
Nem gyakori	Ödéma, fájdalom, hidegrázás, rossz közérzet, mellkasi diszkomfort, gyógyszerintolerancia, remegésérzés, nyálkahártya-gyulladás
Ritka	Nyelvödéma, arcödéma
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Nem gyakori	Megváltozott gyógyszerszintek, csökkent foszforszint, abnormális mellkas-röntgen

* A pozakonazol összes gyógyszerformájánál megfigyelt mellékhatások alapján.

^§ Lásd 4.4 pont.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

A pozakonazol belsőleges szuszpenzió forgalomba hozatalát követő felügyelet kapcsán halálos kimenetelű májkárosodást jelentettek (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

6. Túladagolás

A klinikai vizsgálatokban azok a betegek, akik a pozakonazol belsőleges szuszpenziót legfeljebb 1600 mg/nap dózisban kapták, nem tapasztaltak olyan mellékhatásokat, melyek különböztek volna az alacsonyabb dózisok esetén jelentett mellékhatásoktól.

Véletlen túladagolást egy betegnél jeleztek, aki 1200 mg pozakonazol belsőleges szuszpenziót vett be naponta kétszer három napon át. A vizsgáló nem észlelt mellékhatást.

A pozakonazol nem távolítható el hemodialízissel. Pozakonazol-túladagolás esetén speciális kezelés nem áll rendelkezésre. Szupportív terápia alkalmazandó.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

1. Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás gomba elleni szerek, triazolszármazékok, ATC kód: J02AC04.

Hatásmechanizmus

A pozakonazol gátolja a lanoszterol-14-alfa-demetiláz enzimet (CYP51), amely az ergoszterol-bioszintézis egyik alapvető lépését katalizálja.

Mikrobiológia

A pozakonazol in vitro a következő mikroorganizmusokkal szemben hatásos: Aspergillus fajok (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida fajok (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata,

C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi és Fusarium, Rhizomucor, Mucor, valamint Rhizopus fajok. A mikrobiológiai adatok arra utalnak, hogy a pozakonazol hatásos a Rhizomucor, Mucor, valamint Rhizopus fajokkal szemben; a klinikai adatok azonban túlságosan korlátozottak jelenleg, hogy a pozakonazol hatásosságát meg lehessen ítélni ezekkel a kórokozókkal szemben.

Az alábbi in vitro adatok állnak rendelkezésre, ám ezek klinikai jelentősége nem ismert. Egy, a 2010

és 2018 közötti időszakból származó > 3000 klinikai penészgomba izolátummal végzett gyógyszerbiztonsági vizsgálatban a nem Aspergillus gombák 90%-a az alábbi in vitro minimális gátló koncentrációt (MIC; minimal inhibitory concentration) mutatta: Mucorales spp (n=81) 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n=15) 0,5 mg/l, és Purpureocillium lilacinum (n=21) 1 mg/l.

Rezisztencia

Azonosítottak olyan klinikai izolátumokat, amelyek pozakonazollal szemben csökkent érzékenységet mutattak. A rezisztencia fő mechanizmusa a szubsztitúció a célfehérjén, a CYP51-en.

Aspergillus spp-re vonatkozó epidemiológiai határértékek (Cut-off Values) (ECOFF)

A pozakonazolra vonatkozó ECOFF-értékeket, amelyek a vad típusú (wild type) populációt a szerzett rezisztenciával rendelkező izolátumoktól megkülönböztetik, az EUCAST módszerrel határozták meg.

EUCAST ECOFF-értékek:

• Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

• Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l

• Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

• Aspergillus niger: 0,5 mg/l

• Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat az Aspergillus spp. klinikai határértékeinek megállapításához. Az ECOFF-értékek nem egyenértékűek a klinikai határértékekkel.

Határérték koncentrációk

EUCAST minimális gátló koncentráció (MIC; minimal inhibitory concentration) határérték koncentrációk pozakonazolra [érzékeny (S); rezisztens (R)]:

• Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

• Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

• Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

• Candida dubliniensis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat egyéb Candida fajok klinikai határérték koncentrációinak megállapításához.

Kombináció más antifungalis szerekkel

A kombinált antifungalis kezelések alkalmazása várhatóan nem csökkenti sem a pozakonazol, sem az egyéb kezelések hatásosságát; jelenleg azonban nem áll rendelkezésre arra vonatkozó klinikai bizonyíték, hogy a kombinációs kezelés további előnyt jelentene.

Farmakokinetikai / farmakodinámiás összefüggések

A MIC-értékkel osztott teljes gyógyszer-expozíció (AUC/MIC) és a klinikai kimenetel között összefüggést találtak. Aspergillus-szal fertőzött betegek esetében a kritikus arány ~200 volt. Az Aspergillus-szal fertőzött betegeknél különösen fontos a maximális plazmaszintek elérésének biztosítása (lásd 4.2 és 5.2 pontban a javasolt adagolási rendet és a tápláléknak a felszívódásra kifejtett hatását).

Klinikai tapasztalat

A pozakonazol belsőleges szuszpenzióval végzett vizsgálatok összefoglalása

Invazív aspergillosis

A szájon át adott, napi 800 mg, több részletre elosztott pozakonazol belsőleges szuszpenziót az invazív aspergillosis kezelésére olyan betegeknél vizsgálták, akik amfotericin B-re (a liposzómás gyógyszerformákat is beleértve) vagy itrakonazolra rezisztens betegségben szenvedtek, illetve akik intoleránsak voltak ezen gyógyszerekkel szemben, egy nem összehasonlító, mentő („salvage”) kezelési vizsgálatban (0041. számú vizsgálat). A klinikai kimenetelt egy egészségügyi adatok retrospektív áttekintéséből származó külső kontrollcsoport eredményeivel hasonlították össze. A külső kontrollcsoport 86, a rendelkezésre álló terápiával (lásd az előbbiekben) nagyjából ugyanabban az időben és ugyanazokon a helyszíneken kezelt betegből állt, mint a pozakonazollal kezelt betegek. Az aspergillosisos esetek nagy részét mind a pozakonazol-csoportban (88%), mind a külső kontrollcsoportban (79%) a megelőző kezelésre rezisztensnek tekintették.

Amint a 3. táblázat mutatja, sikeres választ (teljes vagy részleges gyógyulás) a kezelés végén a pozakonazollal kezelt betegek 42%-ánál észleltek, szemben a külső csoport 26%-ával. Ez azonban nem egy prospektív, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálat volt, ezért a külső kontrollcsoporttal történő miden összehasonlítást körültekintően kell értékelni.

3. táblázat. A pozakonazol belsőleges szuszpenzió összesített hatásossága invazív aspergillosisban a kezelés végén, külső kontrollcsoporttal összehasonlítva

	Pozakonazol belsőleges szuszpenzió		Külső kontrollcsoport
Összesített válasz	45/107 (42%)		22/86 (26%)
Sikeresség fajonként Minden eset mikológiailag megerősítve Aspergillus spp.1	34/76	(45%)	19/74	(26%)
A. fumigatus	12/29	(41%)	12/34	(35%)
A. flavus	10/19	(53%)	3/16	(19%)
A. terreus	4/14	(29%)	2/13	(15%)
A. niger	3/5	(60%)	2/7	(29%)

¹ Tartalmazza az egyéb, kevésbé gyakori vagy ismeretlen fajokat is.

Fusarium spp.

24, igazoltan vagy feltételezhetően fusariosisban szenvedő betegből 11-et kezeltek sikeresen, több részre osztott napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzióval, középértéken 124 napig, legfeljebb 212 napig. Az amfotericin B-t vagy itrakonazolt nem toleráló, vagy ezekre rezisztens fertőzésben szenvedő tizennyolc betegből hetet a reagálók közé soroltak.

Chromoblastomycosis/Mycetoma

11 betegből 9-et kezeltek sikeresen, több részre osztott napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzióval, középértéken 268 napig, legfeljebb 377 napig. Ezek közül a betegek közül ötnek volt chromoblastomycosisa, amit Fonsecaea pedrosoi okozott, és négynek mycetomája, amit főleg Madurella fajok okoztak.

Coccidioidomycosis

16 betegből 11-et kezeltek sikeresen (a kiinduláskor észlelt jelek és tünetek teljes vagy részleges megszűnése a kezelés végén) napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzióval több részre osztva középértéken 296 napig, legfeljebb 460 napig.

Azolérzékeny oropharyngealis candidiasis (OPC) kezelése

Egy randomizált, az értékelő szempontjából vak, kontrollos vizsgálatot végeztek HIV-vel fertőzött betegeknél, akiknek azolérzékeny oropharyngealis candidiasisa volt (a legtöbb vizsgált betegből a kiinduláskor Candida albicans-t izoláltak). Az elsődleges hatásossági változó a klinikai siker aránya volt (definíció szerint gyógyulás vagy javulás) 14 napos kezelés után. A betegeket pozakonazol vagy flukonazol belsőleges szuszpenzióval kezelték (mind a pozakonazolt, mind a flukonazolt a következőképpen adagolták: 100 mg kétszer az első nap, majd 100 mg naponta egyszer 13 napon keresztül).

A fenti vizsgálatból származó klinikai válasz arányokat az alábbi 4. táblázat mutatja.

A pozakonazol nem bizonyult kevésbé hatásosnak, mint a flukonazol a klinikai siker arányt tekintve a 14. napon, valamint 4 héttel a kezelés befejezését követően.

3. táblázat Klinikai siker arányok oropharyngealis candidiasis esetén

Végpont	Pozakonazol	Flukonazol
Klinikai siker arány a 14. napon	91,7% (155/169)	92,5% (148/160)
Klinikai siker arány 4 héttel a kezelés befejezése után	68,5% (98/143)	61,8% (84/136)

A klinikai siker arányt meghatározás szerint az értékelés szerint klinikai választ (gyógyulás vagy javulás) mutató esetek és az értékelésre alkalmas összes eset számának hányadosa adta.

Az invazív gombafertőzések (IGF) profilaxisa (316-os és 1899-es vizsgálat)

Két randomizált, kontrollos, profilaxis-vizsgálatot végeztek invazív gombafertőzések kialakulása szempontjából nagy kockázatú betegek körében.

A 316-os számú vizsgálat egy randomizált, kettős vak vizsgálat volt, melyben pozakonazol belsőleges szuszpenziót (200 mg naponta háromszor) hasonlítottak össze flukonazol kapszulával (400 mg naponta egyszer) graft versus host (GVH) reakcióban szenvedő, allogén haemopoeticus őssejt-transzplantációban részesült betegek körében. Az elsődleges hatásossági végpont az igazolt/valószínű IGF incidenciája volt a randomizációt követő 16. héten, amit egy független, a terápiás besorolást nem ismerő, külső szakértői testület határozott meg. Egy lényeges másodlagos végpont az igazolt/valószínű IGF incidencia volt a kezelés időtartama alatt (a vizsgálati készítmény első adagolásától az utolsó adagolásig + 7 nap). A bevont betegek többségénél (377/600, [63%]) akut 2-es vagy 3-as fokú vagy krónikus extenzív (195/600, [32,5%] GVH reakció volt a vizsgálat kezdetén. A kezelés átlagos időtartama 80 nap volt a pozakonazol és 77 nap a flukonazol esetében.

Az 1899-es számú vizsgálat egy randomizált, az értékelő szempontjából vak vizsgálat volt, melyben pozakonazol belsőleges szuszpenziót (200 mg naponta háromszor) hasonlítottak össze flukonazol belsőleges szuszpenzióval (400 mg naponta egyszer) vagy itrakonazol belsőleges szuszpenzióval (200 mg naponta kétszer) neutropeniás betegek körében, akik akut myeloid leukaemia vagy myelodysplasiás szindróma miatt citotoxikus kemoterápiában részesültek. Az elsődleges hatásossági végpont az igazolt/valószínű IGF incidencia volt a kezelési időtartam alatt, amit egy független, a terápiás besorolást nem ismerő, külső szakértői testület határozott meg. Egy lényeges másodlagos végpont az igazolt/valószínű IGF incidencia volt a randomizációt követő 100 nap múlva. A leggyakoribb alapbetegség az újonnan diagnosztizált akut myeloid leukaemia volt (435/602, [72%]). A kezelés átlagos időtartama 29 nap volt a pozakonazol és 25 nap a flukonazol/itrakonazol esetében.

Mindkét profilaxis-vizsgálatban az aspergillosis volt a leggyakoribb, áttörő infekció. A két vizsgálat eredményeit lásd az 5. és 6. táblázatban. A pozakonazol-profilaxisban részesült betegeknél a kontrollcsoporthoz viszonyítva ritkábban fordult elő áttörő Aspergillus-fertőzés.

3. táblázat: Az invazív gombafertőzés profilaxisának klinikai vizsgálati eredményei

Vizsgálat	Pozakonazol belsőleges szuszpenzió	Kontrolla	P-érték
Az igazolt/valószínű IGF-es betegek százaléka (%)
Kezelési időtartamb
1899d	7/304 (2)	25/298 (8)	0,0009
316e	7/291 (2)	22/288 (8)	0,0038
Rögzített időtartamc
1899d	14/304 (5)	33/298 (11)	0,0031
316d	16/301 (5)	27/299 (9)	0,0740

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol.

a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: Az 1899-es számú vizsgálat esetében ez az intervallum a randomizációtól a vizsgált készítmény utolsó adagolását követő további 7 napig terjedt; a 316-os számú vizsgálat esetében ez az intervallum a vizsgált készítmény első adagolásától az utolsó adagolást követő további 7 napig terjedt.

c: Az 1899-es számú vizsgálat esetében ez az intervallum a randomizációtól a randomizációt követő 100 napig terjedt; a 316-os számú vizsgálat esetében ez az intervallum a kiindulástól a kiindulást követő 111 napig terjedt.

d: Összes randomizált

e: Összes kezelt

3. táblázat: Az invazív gombafertőzés profilaxisának klinikai vizsgálati eredményei

Vizsgálat	Pozakonazol belsőleges szuszpenzió	Kontrolla
Az igazolt/valószínű aspergillosisos betegek százaléka (%)
Kezelési időtartamb
1899d	2/304 (1)	20/298 (7)
316e	3/291 (1)	17/288 (6)
Rögzített időtartamc
1899d	4/304 (1)	26/298 (9)
316d	7/301 (2)	21/299 (7)

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol.

a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: Az 1899-es számú vizsgálat esetében ez az intervallum a randomizációtól a vizsgált készítmény utolsó adagolását követő további 7 napig terjedt; a 316-os számú vizsgálat esetében ez az intervallum a vizsgált készítmény első adagolásától az utolsó adagolást követő további 7 napig terjedt.

c: Az 1899-es számú vizsgálat esetében ez az intervallum a randomizációtól a randomizációt követő 100 napig terjedt; a 316-os számú vizsgálat esetében ez az intervallum a kiindulástól a kiindulást követő 111 napig terjedt.

d: Összes randomizált

e: Összes kezelt

Az 1899-es számú vizsgálatban szignifikáns csökkenés mutatkozott a bármely okból bekövetkező halálozásban a pozakonazol javára [POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%) p = 0,048]. A Kaplan–Meier-féle becslés alapján a randomizációt követő legfeljebb 100 napig a túlélés valószínűsége a pozakonazolt kapók körében szignifikánsan nagyobb volt. Ez a túlélési előny akkor is megmutatkozott, ha az értékelés a bármely okból bekövetkezett halálozást (P = 0,0354), illetve akkor is, ha az IGF-hez kapcsolódó halálozást (P = 0,0209) vette figyelembe.

A 316-os számú vizsgálatban az összhalálozás hasonló volt (POS, 25%; FLU, 28%); azonban az IGF-hez kapcsolódó halálozás szignifikánsan alacsonyabb volt a POS-csoportban (4/301) a FLU-csoporttal összehasonlítva (12/299; P = 0,0413).

Gyermekek és serdülők

Nincs a pozakonazol belsőleges szuszpenziónak olyan adagja, amely javasolt gyermekek és serdülők részére. Azonban a pozakonazol más gyógyszerformáinak biztonságosságát és hatásosságát igazolták 2 - < 18 éves gyermekeknél és serdülőknél. További információk ezen gyógyszerformák alkalmazási előírásában találhatóak.

Elektrokardiogram-értékelés

Egy 12 órás időszakban többször készítettek időzített EKG-t a pozakonazol belsőleges szuszpenzió adagolása előtt és alatt (400 mg naponta kétszer, magas zsírtartalmú táplálékkal egyidejűleg) 173 egészséges, 18 és 85 év közötti önkéntes férfinál és nőnél. Nem figyeltek meg klinikailag releváns változást az átlagos QTc- (Fridericia) intervallumban a kiinduláshoz képest.

2. Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A pozakonazol ~3 órás t_max (medián érték) szívódik fel (étkezés után). A pozakonazol farmakokinetikája lineáris egy vagy több dózis adását követően 800 mg-ig, ha magas zsírtartalmú étellel veszik be. Az expozíció további növekedését nem figyelték meg, ha 800 mg feletti napi dózist adtak betegeknek és egészséges önkénteseknek. Éhgyomri állapotban a 200 mg feletti dózisoknál az AUC növekedése arányában kisebb volt. Egészséges önkénteseken éhgyomri körülmények között kimutatták, hogy a napi dózis (800 mg) négy 200 mg-os dózisra történő elosztása a napi kétszer 400 mg-mal összehasonlítva a pozakonazol-expozíciót 2,6-szeresére növelte.

Az étkezés hatása az orális adást követő felszívódásra egészséges önkénteseken

A pozakonazol felszívódása az étkezés előtt történt adáshoz képest jelentősen növekedett, ha a 400 mg pozakonazolt (napi egyszeri adagolás) magas zsírtartalmú (~50 g zsír) táplálék fogyasztása közben, illetve közvetlenül azt követően adták, ami a C_max kb. 330%-os és az AUC kb. 360%-os növekedését eredményezte. A pozakonazol AUC-je az éhgyomri állapothoz képest 4-szer nagyobb, ha magas zsírtartalmú (~50 g zsír) étellel adják, és körülbelül 2,6-szer nagyobb, ha zsírmentes táplálékkal vagy tápszerrel adják (14 g zsír) (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Eloszlás

A pozakonazol lassan szívódik fel és lassan eliminálódik, nagy látszólagos megoszlási térfogata van (1774 liter), és nagymértékben kötődik (> 98%) fehérjékhez, elsősorban szérumalbuminhoz.

Biotranszformáció

A pozakonazolnak nincs jelentős keringő metabolitja, és a koncentrációit valószínűleg nem változtatják meg a CYP450 enzim inhibitorai. A keringő metabolitok nagy része a pozakonazol glükuronid-konjugátuma, és csak kis mennyiségben figyeltek meg oxidatív (CYP450 által mediált) metabolitokat. A vizelettel és széklettel ürülő metabolitok a radioizotóppal jelölt dózis mintegy 17%-át teszik ki.

Elimináció

A pozakonazol lassan eliminálódik, az átlagos felezési ideje (t_½) 35 óra (20 és 66 óra között). ¹⁴C-gyel jelölt pozakonazol adását követően a radioaktivitás elsősorban a székletből volt kimutatható (az izotóppal jelölt dózis 77%-a), aminek a fő összetevője az anyavegyület volt (az izotóppal jelölt dózis 66%-a). A vesén keresztül történő kiválasztás alárendelt jelentőségű, az izotóppal jelölt dózis 14%-a ürül ki a vizelettel (az izotóppal jelölt dózis < 0,2%-a az anyavegyület). Az egyensúlyi állapot többszörös dózisú alkalmazás esetén 7-10 nap alatt alakul ki.

Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál

Gyermekek és serdülők (<18 év)

Napi 800 mg pozakonazol több részletben történő, invazív gombafertőzés kezelésére történő adását követően az átlagos minimum plazmakoncentráció 12, 8 és 17 év közötti betegnél (776 ng/ml) hasonló volt a 194, 18 és 64 év közötti betegnél észlelthez (817 ng/ml) képest. Úgyszintén, a profilaktikus vizsgálatokban a pozakonazol egyensúlyi, átlagos koncentrációja (Cav) hasonló volt a tíz serdülőnél (13-17 éves) a felnőttekben (≥ 18 éves) tapasztaltakéhoz képest. Egy olyan vizsgálatban, amelyet 136, 11 hónapos – 17 éves, neutropeniában szenvedő gyermekgyógyászati beteg bevonásával végeztek, akiket naponta háromszori adagra elosztott, legfeljebb 18 mg/ttkg/nap pozakonazol belsőleges szuszpenzióval kezeltek, a vizsgálati alanyok 50%-a érte el az előre meghatározott célt (Cav-érték a 7. napon: 500 ng/ml–2500 ng/ml). Az expozíciók általában magasabbnak bizonyultak az idősebb (7 - <18 éves), mint a fiatalabb (2 - <7 éves) betegek esetében.

Nem

A pozakonazol farmakokinetikája hasonló férfiaknál és nőknél.

Idősek

Idős vizsgálati alanyoknál (65 éves és annál idősebb, 24 alany) a C_max (26%) és az AUC (29%) emelkedését figyelték meg a fiatalabb alanyokhoz viszonyítva (18 és 45 év közötti, 24 alany). Azonban a klinikai hatásossági vizsgálatok biztonságossági profilja a fiatal és idős betegeknél hasonló volt.

Rassz

A pozakonazol belsőleges szuszpenzió AUC- és C_max-értéke mérsékelten csökkent (16%) fekete bőrű vizsgálati alanyoknál a kaukázusiakhoz viszonyítva. Azonban a pozakonazol biztonságossági profilja a fekete bőrű és kaukázusi alanyok között hasonló volt.

Testtömeg

A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz és tabletta populációs farmakokinetikai modellje azt

mutatja, hogy a pozakonazol clearance-e és a testtömeg között összefüggés van. A 120 kg-nál

nagyobb testtömegű betegeknél a C_av-érték 25%-kal csökkent, valamint az 50 kg-nál kisebb

testtömegű betegeknél a C_av-érték 19%-kal emelkedett. Ezért a 120 kg-nál nagyobb testtömegű betegeket az áttöréses gombafertőzés észlelése érdekében szoros megfigyelés alatt kell tartani.

Vesekárosodás

Egyetlen dózis pozakonazol belsőleges szuszpenzió adását követően az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás (n=18, Cl_cr ≥ 20 ml/perc/1,73 m²) nem befolyásolta a pozakonazol farmakokinetikáját; így dózismódosítás nem szükséges. Súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál (n=6, Cl_cr < 20 ml/perc/1,73 m²) a pozakonazol AUC-je nagymértékben variábilis volt [> 96% CV (variancia-koefficiens)] a más mértékű vesekárosodásban szenvedő csoportokkal összehasonlítva [< 40% CV]. Mivel azonban a pozakonazol nem választódik ki a vesén keresztül jelentős mértékben, a súlyosan károsodott veseműködés várhatóan nem hat a pozakonazol farmakokinetikájára, így a dózis módosítása nem javasolt. A pozakonazol nem távolítható el hemodialízissel.

Májkárosodás

Enyhe (Child-Pugh A stádium), közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium) vagy súlyos (Child-Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél (csoportonként hat fő) egyetlen 400 mg-os, szájon át adott pozakonazol belsőleges szuszpenzió adagot követően az átlagos AUC 1,3–1,6-szer magasabb volt, mint a normális májfunkciójú, egyebekben hasonló tulajdonságú kontroll betegeknél. A szabad koncentrációkat nem mérték, így nem zárható ki, hogy a szabad pozakonazol-expozíció nagyobb mértékben növekedett, mint az össz-AUC esetén megfigyelt 60%-os növekedés. Az eliminációs felezési idő (t_½) a csoportok adott sorrendjében kb. 27 óráról legfeljebb ~43 órára növekedett. Az adag módosítása az enyhétől a súlyosig terjedő májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt, de a magasabb plazmaexpozíció lehetősége miatt elővigyázatosság ajánlott.

3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A többi azoltípusú gomba elleni szerhez hasonlóan, a szteroidhormonok szintézisének gátlásával összefüggő hatásokat észleltek a pozakonazollal végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban. Mellékvese-szuppressziós hatásokat figyeltek meg a patkányokon és kutyákon végzett toxicitási vizsgálatokban az emberi terápiás dózisok esetén létrejövő vagy annál nagyobb expozíció esetén.

Neuronalis phospholipidosis jelentkezett kutyáknál ≥3 hónapos kezelés esetén, melynek során a szisztémás expozíció a humán terápiás dózisok esetén kialakuló szintnél alacsonyabb volt. Ezt az eltérést egy éven át kezelt majmoknál nem észlelték. Tizenkét hónapos, kutyákon és majmokon végzett neurotoxicitási vizsgálatokban nem figyeltek meg a központi vagy a perifériás idegrendszerre kifejtett funkcionális hatásokat a terápiás értéknél nagyobb szisztémás expozíció esetén.

Az alveolusok dilatációját és obstrukcióját eredményező pulmonalis phospholipidosist figyeltek meg egy kétéves, patkányokon végzett vizsgálatban. Az eltérések alapján nem lehet feltétlenül következtetni az emberben kialakuló funkcionális változások lehetőségére.

Nem észleltek az elektrokardiogramra kifejtett hatásokat, a QT- és QTc-intervallumot is beleértve, egy majmokon végzett, ismételt dózisú biztonságossági farmakológiai vizsgálatban az emberi terápiás dózisok esetén kialakuló koncentrációknál 4,6-szer nagyobb szisztémás expozíció esetén. Az echocardiographia nem igazolt kardiális dekompenzációt egy patkányokon végzett, ismételt dózisú biztonságossági farmakológiai vizsgálatban a terápiásan kialakulónál 1,4-szer nagyobb szisztémás expozíció esetén. Patkányoknál és majmoknál emelkedett szisztolés és artériás vérnyomást észleltek (legfeljebb 29 Hgmm) a humán terápiás dózisok esetén kialakulónál 1,4-szer, illetve 4,6-szer nagyobb szisztémás expozíciók esetén.

Reprodukciós, peri- és postnatalis fejlődési vizsgálatokat patkányokon végeztek. Az emberi terápiás dózisok esetén kialakulónál alacsonyabb expozíció esetén a pozakonazol csontvázeltéréseket és malformációt, dystokiát, megnyúlt vemhességet, csökkent átlagos alomméretet és postnatalis életképességet okozott. Nyulaknál a pozakonazol embriotoxikusnak bizonyult a terápiás dózisok esetén kialakulónál nagyobb expozíció mellett. A többi azoltípusú gomba elleni szerhez hasonlóan ezeket a reprodukcióra kifejtett hatásokat a kezeléssel összefüggő, a szteroid-bioszintézisre kifejtett hatásokra vezetik vissza.

A pozakonazol nem volt genotoxikus az in vitro és in vivo vizsgálatokban. A karcinogenitási vizsgálatok az emberre kifejtett különös veszélyt nem igazoltak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

1. Segédanyagok felsorolása

citromsav-monohidrát

vízmentes nátrium-citrát

nátrium-benzoát (E211)

nátrium-lauril-szulfát

szimetikon emulzió 30% (szimetikon, metilcellulóz, szorbinsav, tisztított víz),

glicerin

xantán gumi

glükóz-szirup

titán-dioxid (E171)

cseresznye aroma*

tisztított víz

*A cseresznye aroma minőségi összetétele:

amil-alkohol, benzaldehid, benzil-acetát, fahéj-kéreg olaj, etil-benzoát, etil-butirát, etil-dekanoát, etil-laurát, etil-oktanoát, eugenol, glicerin-triacetát (triacetin), heliotropin, cisz-3-hexenol, 4-hidroxi-2,5-dimetil-3(2H)furanon, 4-(p-hidroxifenil)-2-butanon, alfa-vas, izoamil-acetát, izoamil-izovalerát, izobutil-acetát, citrom-olaj, fenilacetaldehid, tolualdehidek (o, m, p keverék), gamma-undekalakton

2. Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

3. Felhasználhatósági időtartam

3 év

Első felbontás után: 30 nap

4. Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható!

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

105 ml belsőleges szuszpenzió fehér, műanyag, csavaros, LDPE betéttel ellátott, gyermekbiztonsági kupakkal lezárt barna, III-as típusú üvegben. Egy üveg és egy 2,5 ml és 5 ml adagolására alkalmas adagolókanál dobozban.

6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

6. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Genepharm S.A.

18km Marathon Avenue,

153 51, Pallini Attikis,

Görögország

6. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24098/01 1×105 ml barna, III-as típusú üveg és egy adagolókanál

6. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. július 28.

6. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. december 23.