POSACONAZOLE MSN 100 mg gyomornedv-ellenálló tabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Posaconazole MSN 100 mg gyomornedv-ellenálló tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 mg pozakonazolt tartalmaz gyomornedv-ellenálló tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Gyomornedv-ellenálló tabletta.

Sárga színű, kapszula formájú, texturált felületű, mindkét oldalán domború, körülbelül 18 mm hosszúságú gyomornedv-ellenálló tabletta, egyik oldalán mélynyomású „MP 1” jelöléssel, másik oldala sima.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Posaconazole MSN a következő gombafertőzés kezelésére javallott felnőtteknél (lásd 4.2 és 5.1 pont):

• invazív aspergillosis.

A Posaconazole MSN a következő gombafertőzések kezelésére javallott 40 kg-nál nagyobb testtömegű, legalább 2 éves gyermekeknél és serdülőknél, valamint felnőtteknél (lásd 4.2 és 5.1 pont):

• invazív aspergillosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amfotericin B-re vagy itrakonazolra rezisztens, illetve akik ezeket a gyógyszereket nem tolerálják;

• fusariosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amfotericin B-re rezisztens, illetve akik az amfotericin B-t nem tolerálják;

• chromoblastomycosis és mycetoma, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége itrakonazolra rezisztens, illetve akik az itrakonazolt nem tolerálják;

• coccidioidomycosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amfotericin B-re, itrakonazolra vagy flukonazolra rezisztens, illetve akik ezeket a gyógyszereket nem tolerálják;

Rezisztencia akkor állapítható meg, ha a terápiás dózisban előzetesen legalább 7 napon át adott hatásos antifungális kezelés mellett a fertőzés rosszabbodik, vagy nem javul.

A Posaconazole MSN javallott továbbá invazív gombafertőzések megelőzésére 40 kg-nál nagyobb testtömegű, legalább 2 éves gyermekeknek és serdülőknek, valamint felnőtteknek (lásd 4.2 és 5.1 pont) a következő esetekben:

• olyan betegeknek, akik akut myeloid leukaemia (AML) vagy myelodysplasiás szindróma (MDS) miatt remisszió-indukció kemoterápiában részesülnek, mely várhatóan elhúzódó neutropeniához vezet, és akiknél az invazív gombafertőzés kialakulásának nagy a kockázata;

• haemopoeticus őssejt-transzplantációban (HSCT) részesült betegeknek, akik graft versus host reakció miatt nagy dózisú immunszuppresszív kezelést kapnak, és akiknél az invazív gombafertőzés kialakulásának nagy a kockázata.

Kérjük, olvassa el a pozakonazol belsőleges szuszpenziós készítmények alkalmazási előírását az oropharyngealis candidiasis esetén történő alkalmazásra vonatkozólag.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést olyan orvosnak kell elkezdenie, aki jártas a gombafertőzések kezelésében, vagy olyan nagy kockázatú betegek szupportív ellátásában, akiknél a pozakonazol profilaktikus alkalmazása javallott.

A pozakonazol tabletta és a pozakonazol belsőleges szuszpenzió nem helyettesíthető egymással.

A tabletta nem helyettesíthető a belsőleges szuszpenzióval, mert a két gyógyszerforma alkalmazásának gyakorisága, étkezés közben történő alkalmazhatósága és elért plazmakoncentrációja különbözik. Ezért mindegyik gyógyszerformánál a specifikus adagolási javaslatot kell követni.

Adagolás

A pozakonazol 40 mg/ml-es belsőleges szuszpenzió, 300 mg-os koncentrátum oldatos infúzióhoz és 300 mg gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformában is hozzáférhető. A pozakonazol tabletta általában magasabb gyógyszerexpozíciót biztosít a plazmában, mint a pozakonazol belsőleges szuszpenzió mind telt gyomri, mind pedig éhomi állapotban. Emiatt, a plazmakoncentráció optimalizálásához a tabletta a választandó gyógyszerforma a belsőleges szuszpenzió helyett.

A legalább 2 éves és 40 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekek és serdülők, valamint felnőttek részére javasolt adagolást az 1. táblázat tartalmazza.

A legalább 2 éves és 40 kg vagy annál kisebb testtömegű gyermekek és serdülők kezelésére a pozakonazol gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma ajánlott. Az adagolással kapcsolatos további információk a gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma alkalmazási előírásában találhatók.

1. táblázat: Javasolt dózis legalább 2 éves és 40 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekek és serdülők, valamint felnőttek esetében, indikációk szerint

Javallat	Dózis és kezelési időtartam (lásd 5.2 pont)
Invazív aspergillosis kezelése (kizárólag felnőtteknél)	A telítő dózis 300 mg (három darab 100 mg-os tabletta vagy 300 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz) naponta kétszer az első napon, ezt követően 300 mg (három darab 100 mg-os tabletta vagy 300 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz) naponta egyszer. A tabletták étkezéstől függetlenül is bevehetők. A kezelés javasolt teljes időtartama 6–12 hét. Lehet váltani az intravénás és az orális alkalmazás között, amennyiben ez klinikailag indokolt.
Rezisztens, invazív gombafertőzés (IGF)/ az elsővonalbeli kezelésre intoleráns IGF-es betegek	A telítő dózis 300 mg (három darab 100 mg-os tabletta) kétszer az első napon, ezt követően 300 mg (három darab 100 mg-os tabletta) naponta egyszer. Minden dózis bevehető étkezéstől függetlenül. A kezelés időtartama az alapbetegség súlyosságától, az immunszuppresszióból való felépüléstől és a klinikai választól függ.
Invazív gombafertőzés megelőzése	A telítő dózis 300 mg (három darab 100 mg-os tabletta) kétszer az első napon, ezt követően 300 mg (három darab 100 mg-os tabletta) naponta egyszer. Minden dózis bevehető étkezéstől függetlenül. A kezelés időtartama a neutropeniából vagy az immunszuppresszióból való felépüléstől függ. Akut myeloid leukaemiás vagy myelodysplasiás szindrómában szenvedő betegek esetében a pozakonazol profilaktikus alkalmazását több nappal a neutropenia feltételezett kialakulását megelőzően meg kell kezdeni, és a neutrofilszám mm3-enként 500 sejt fölé való emelkedését követő további 7 napig folytatni.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A vesekárosodás a pozakonazol farmakokinetikáját várhatóan nem befolyásolja, a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

A májkárosodásnak (beleértve a krónikus májbetegség Child-Pugh C stádiumát is) a pozakonazol farmakokinetikájára gyakorolt hatásáról szóló korlátozott adatok azt mutatják, hogy a normál májműködésű betegeknél mérthez képest a plazmaexpozíció nő, ez azonban az adagolás módosítását nem teszi szükségessé (lásd 4.4 és 5.2 pont). A magasabb plazmaexpozíció lehetősége miatt elővigyázatosság javasolt.

Gyermekek és serdülők

A pozakonazol biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A gyomornedv-ellenálló tabletta étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül egyaránt bevehető (lásd 5.2 pont). A tablettát egészben, vízzel kell lenyelni, nem szabad összetörni, szétrágni vagy széttörni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Együttadás ergot-alkaloidokkal (lásd 4.5 pont).

Együttadás a CYP3A4-szubsztrátokhoz tartozó terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddel, pimoziddal, halofantrinnal vagy kinidinnel, mivel az együttadás ezen gyógyszerek plazmakoncentrációinak emelkedését eredményezheti, és QTc-megnyúláshoz, valamint ritkán torsades de pointes kialakulásához vezethet (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Együttadás a HMG-KoA-reduktáz-inhibitor szimvasztatinnal, lovasztatinnal és atorvasztatinnal (lásd 4.5 pont).

Együttadás venetoklaxszal a venetoklax-kezelés kezdeti szakaszában és a venetoklax dózisának titrálása alatt, krónikus lymphoid leukaemiában (CLL) szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenység

A pozakonazol és más azol típusú antifungális szerek közötti keresztérzékenységre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre információk. Elővigyázatosság szükséges, ha a pozakonazolt olyan betegeknek rendelik, akik túlérzékenyek más azolszármazékokra.

Májtoxicitás

Májreakciókról (pl. enyhe vagy közepes fokú emelkedés a GPT, GOT [ALAT, ASAT], alkalikus foszfatáz, összbilirubin szintjében és/vagy klinikailag megnyilvánuló hepatitis) számoltak be a pozakonazol-kezelés alatt. Az emelkedett májfunkciós értékek a kezelés leállítását követően általában normalizálódtak, és néhány esetben ez a kezelés megszakítása nélkül is bekövetkezett. Ritkán súlyosabb májreakciókat jelentettek, melyek kimenetele halálos volt.

A pozakonazol májkárosodásban szenvedő betegeknél – a korlátozott klinikai tapasztalat és annak lehetősége miatt, hogy ezeknél a betegeknél a pozakonazol-plazmaszintek emelkedettek lehetnek –, csak óvatosan alkalmazható (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A májfunkció monitorozása

A májfunkciós eredményeket a pozakonazol-kezelés elkezdésekor és annak teljes ideje alatt folyamatosan értékelni kell. Azokat a betegeket, akiknél a pozakonazol-kezelés alatt kóros májfunkciós eredmények jelentkeznek, rutinszerűen monitorozni kell a súlyosabb májkárosodás kialakulásának észlelése érdekében. A betegek kezelésének magában kell foglalnia a májfunkció laboratóriumi értékelését (különösen a májfunkciós értékekét és a bilirubinét). Meg kell fontolni a pozakonazol alkalmazásának leállítását, ha a klinikai jelek és tünetek májbetegség kialakulására utalnak.

QTc-megnyúlás

Néhány azolszármazékkal kapcsolatban a QTc-intervallum megnyúlását észlelték. A pozakonazol nem adható együtt olyan gyógyszerekkel, amelyek a CYP3A4 szubsztrátjai, és ismerten megnyújtják a QTc-intervallumot (lásd 4.3 és 4.5 pont). A pozakonazol csak elővigyázatossággal adható a következő proaritmiás állapotok esetén:

• veleszületett vagy szerzett QTc-megnyúlás;

• cardiomyopathia, különösen szívelégtelenség fennállása esetén;

• sinus bradycardia;

• fennálló szimptómás ritmuszavarok;

• egyidejűleg adott olyan gyógyszerek, amelyek ismerten megnyújtják a QTc-intervallumot (a 4.3 pontban említetteken túl).

Az elektrolitzavarokat, különösen a kálium-, magnézium- vagy kalciumszintet érintő eltéréseket, a pozakonazol-kezelés előtt és annak ideje alatt monitorozni, és szükség szerint korrigálni kell.

Gyógyszerkölcsönhatások

A pozakonazol a CYP3A4 inhibitora, és kizárólag bizonyos körülmények fennállása esetén alkalmazható a CYP3A4 által metabolizált más gyógyszerekkel folytatott kezelés idején (lásd 4.5 pont).

Midazolám és egyéb benzodiazepinek

Az elhúzódó szedáció és a lehetséges légzésdepresszió kockázata miatt a pozakonazol csak akkor adható együtt bármelyik, a CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinnel (pl. midazolám, triazolám, alprazolám), ha az valóban szükséges. A CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinek dózismódosítása megfontolandó (lásd 4.5 pont).

Vinkrisztin-toxicitás

Az azol típusú antifungális szerek – beleértve a pozakonazolt is – vinkrisztinnel történő együttes alkalmazását neurotoxicitással és egyéb súlyos mellékhatásokkal hozták összefüggésbe, beleértve a görcsrohamokat, a perifériás neuropathiát, a nem megfelelő antidiuretikushormon-szekréció szindrómát és a paraliticus ileust is. Az azol típusú antifungális szereket (beleértve a pozakonazolt is) olyan, vinka-alkaloidokat (köztük vinkrisztint is) kapó betegek számára kell fenntartani, akiknél nincs alternatív antifungális kezelési lehetőség (lásd 4.5 pont).

Venetoklax-toxicitás

Erős CYP3A4-inhibitorok – beleértve a pozakonazolt is – venetoklaxszal (egy CYP3A4-szubsztrát) történő együttes alkalmazása növelheti a venetoklax alkalmazásával összefüggő toxicitások, beleértve a tumorlízis-szindróma (TLS) és a neutropenia kockázatát is (lásd 4.3 és 4.5 pont). Részletes információk a venetoklax alkalmazási előírásában találhatók.

Rifamicin antibakteriális szerek (rifampicin, rifabutin), flukloxacillin, bizonyos antikonvulzánsok (fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, primidon) és efavirenz

Ezekkel kombinációban a pozakonazol koncentrációja jelentősen csökkenhet, ezért a pozakonazollal történő egyidejű alkalmazást kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot (lásd 4.5 pont).

Fényérzékenységi reakció

A pozakonazol alkalmazásakor növekedhet a fényérzékenységi reakció előfordulásának kockázata. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy a kezelés ideje alatt csak abban az esetben tartózkodjanak napon, ha gondoskodtak a megfelelő fényvédelemről – például napfény elleni védőruházat viselésével és magas fényvédő faktorú (SPF) készítmény használatával.

Plazmaexpozíció

A pozakonazol tabletta alkalmazását követő plazmakoncentrációk általában magasabbak, mint a belsőleges szuszpenziókkal elért koncentrációk. A pozakonazol tabletta alkalmazását követő pozakonazol plazmakoncentrációk egyes betegeknél egy idő után emelkedhetnek (lásd 5.2 pont).

Emésztőrendszeri működészavar

Farmakokinetikai adatok csak korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre a súlyos emésztőrendszeri működészavarban (mint pl. súlyos hasmenés) szenvedő betegek esetében. A súlyos hasmenéstől, illetve hányástól szenvedő betegeket az áttöréses gombafertőzés kockázata miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz gyomornedv-ellenálló tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más gyógyszerek hatása a pozakonazolra

A pozakonazol UDP-glükuronidáción keresztül metabolizálódik (2. fázisú enzimek), és szubsztrátja a P-glikoproteinen (P-gp) keresztül történő kiáramlásnak in vitro. Ezért az ezen eliminációs utakat gátló (pl. verapamil, ciklosporin, kinidin, klaritromicin, eritromicin stb.) vagy indukáló szerek (pl. rifampicin, rifabutin, bizonyos antikonvulzánsok stb.) növelhetik, illetve csökkenthetik a pozakonazol plazmakoncentrációit.

Rifabutin

A rifabutin (300 mg naponta egyszer) a pozakonazol C_max- (maximális plazmakoncentráció) értékét 57%-ra, AUC- (a plazmakoncentráció–idő görbe alatti terület) értékét 51%-ra csökkentette. A pozakonazol és a rifabutin, valamint hasonló induktorok (pl. rifampicin) együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot. A pozakonazol hatását a rifabutin plazmaszintjeire lásd alább.

Efavirenz

Az efavirenz (400 mg naponta egyszer) a pozakonazol C_max-értékét 45%-kal, AUC-értékét 50%‑kal csökkentette. A pozakonazol és az efavirenz együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot.

Foszamprenavir

Pozakonazol és foszamprenavir együttes alkalmazása a pozakonazol plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Amennyiben együttes alkalmazás szükséges, az áttöréses gombafertőzések gondos monitorozása javasolt. A foszamprenavir ismételt adagolása (naponta kétszer 700 mg 10 napon át) a pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg egyszer az 1. napon, 200 mg kétszer a 2. napon, aztán naponta kétszer 400 mg 8 napon át) C_max-értékét 21%-kal, AUC-értékét 23%-kal csökkentette. A pozakonazol foszamprenavir szintjére gyakorolt hatása nem ismert, amikor a foszamprenavirt ritonavirrel együtt adják.

Fenitoin

A fenitoin (200 mg naponta egyszer) a pozakonazol C_max-értékét 41%-kal, AUC-értékét 50%-kal csökkentette. A pozakonazol és a fenitoin, vagy hasonló induktorok (pl. karbamazepin, fenobarbitál, primidon) együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot.

Flukloxacillin

A flukloxacillin (egy CYP450-induktor) csökkentheti a pozakonazol plazmakoncentrációit. A pozakonazol és a flukloxacillin együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot (lásd 4.4 pont).

H₂-receptor-antagonisták és protonpumpa-inhibitorok

A pozakonazol tabletta antacidumokkal, H₂-receptor-antagonistákkal, illetve protonpumpa-gátlókkal történő együttadásakor nem észleltek klinikailag releváns hatásokat. A pozakonazol tabletta dózismódosítására nincs szükség antacidumokkal, H₂‑receptor‑antagonistákkal, illetve protonpumpa-gátlókkal történő együttadásakor.

A pozakonazol hatásai más gyógyszerekre

A pozakonazol a CYP3A4 erős inhibitora. A pozakonazolnak CYP3A4-szubsztráttal való együttadása a CYP3A4-szubsztrát expozíciójának nagyfokú növekedését eredményezheti, amit a takrolimuszra, szirolimuszra, atazanavirra és midazolámra kifejtett hatása szemléltet az alábbiakban. Elővigyázatosság ajánlott a pozakonazol intravénásan adagolt CYP3A4-szubsztráttal való együttadásakor, továbbá a CYP3A4-szubsztrát adagjának csökkentésére is szükség lehet. Amennyiben a pozakonazolt olyan CYP3A4-szubsztráttal adják együtt, amelyet szájon át adagolnak, és amely esetében a plazmakoncentráció emelkedése elfogadhatatlan mellékhatásokkal járhat, a CYP3A4-szubsztrát plazmakoncentrációját és/vagy a mellékhatásokat szorosan monitorozni, és a dózist szükség szerint módosítani kell. Számos interakciós vizsgálatot végeztek olyan egészséges önkéntesekkel, akiknél magasabb a pozakonazol expozíciója, mint a hasonló dózissal kezelt betegeknél. A pozakonazol CYP3A4-szubsztrátokra kifejtett hatása betegek esetében valamivel kisebb lehet annál, mint amit egészséges önkénteseknél figyeltek meg, és a betegek közötti eltérő pozakonazol-expozíciónak köszönhetően várhatóan eltérő lesz a betegek között. Egy betegen belül is eltérő lehet a pozakonazollal való együttes alkalmazás CYP3A4-szubsztrát plazmaszintjére gyakorolt hatása.

Terfenadin, asztemizol, ciszaprid, pimozid, halofantrin és kinidin (CYP3A4-szubsztrátok)

A pozakonazolnak terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, pimoziddal, halofantrinnal vagy kinidinnel történő együttadása ellenjavallt. Az együttadás fokozhatja ezen gyógyszerek plazmaszintjeit, ami QTc-megnyúláshoz és ritkán torsades de pointes kialakulásához vezethet (lásd 4.3 pont).

Ergot-alkaloidok

A pozakonazol emelheti az ergot alkaloidok (ergotamin és dihidroergotamin) plazmaszintjeit, ami ergotizmushoz vezethet. A pozakonazol és az ergot-alkaloidok együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

CYP3A4 által metabolizált HMG-KoA-reduktáz-inhibitorok (pl. szimvasztatin, lovasztatin és atorvasztatin)

A pozakonazol jelentősen növelheti azoknak a HMG-KoA-reduktáz-inhibitoroknak a plazmaszintjét, amelyeket a CYP3A4 metabolizál. Ezen HMG-KoA-reduktáz-inhibitorokkal történő kezelést abba kell hagyni a pozakonazol-kezelés idején, mivel az emelkedett plazmaszinteket rhabdomyolysissel hozták összefüggésbe (lásd 4.3 pont).

Vinka-alkaloidok

A vinka-alkaloidok (pl. vinkrisztin és vinblasztin) többsége a CYP3A4 szubsztrátja. Az azol típusú antifungális szerek, beleértve a pozakonazolt is, vinkrisztinnel történő együttes alkalmazását súlyos mellékhatásokkal hozták összefüggésbe (lásd 4.4 pont). A pozakonazol emelheti a vinka alkaloidok plazmakoncentrációit, ami neurotoxicitást és egyéb súlyos mellékhatásokat okozhat. Ezért az azol típusú antifungális szereket – beleértve a pozakonazolt is – olyan, vinka-alkaloidot, pl. vinkrisztint kapó betegek számára kell fenntartani, akiknél nincs alternatív antifungális kezelési lehetőség.

Rifabutin

A pozakonazol a rifabutin C_max-értékét 31%-kal, AUC-értékét 72%-kal emelte. A pozakonazol és rifabutin együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot (a rifabutin hatását a pozakonazol plazmaszintjeire lásd fentebb). Ezen gyógyszerek együttadása esetén a teljes vérkép és az emelkedett rifabutin-szintekkel összefüggő mellékhatások (pl. uveitis) gondos monitorozása javasolt.

Szirolimusz

Az ismételt dózisban alkalmazott pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer, 16 napon át) a szirolimusz (2 mg egyszeri dózisban) C_max-értékét átlagosan 6,7-szeresére, AUC-értékét 8,9-szeresére (tartomány: 3,1–17,5-szeres) emelte egészséges egyéneknél. A pozakonazol szirolimuszra kifejtett hatása a betegeknél nem ismert, de a pozakonazol expozíciójának variabilitása miatt a betegeknél változékonyság várható. Nem ajánlott a pozakonazol szirolimusszal való együttes alkalmazása, és ezt, amikor csak lehetséges, el kell kerülni. Ha az együttes alkalmazást elkerülhetetlennek tartják, a pozakonazol-kezelés elkezdésekor a szirolimusz dózisának nagymértékű csökkentése javasolt, és nagyon gyakran ellenőrizni kell a szirolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben. Meg kell határozni a szirolimusz koncentrációját a pozakonazollal történő kezelés elkezdésekor, az együttes alkalmazás idején, valamint a kezelés leállításakor, és a szirolimusz dózisát a kapott értékek alapján megfelelően módosítani kell. Megjegyzendő, hogy pozakonazollal történő együttes alkalmazáskor a szirolimusz mélyponti koncentrációja és AUC-je közötti kapcsolat megváltozik. Ennek eredményeképp, a szokásos terápiás tartományba eső mélyponti szirolimusz-koncentrációk szubterápiás szinteket eredményezhetnek. Ezért a szokásos terápiás tartomány felső felébe eső mélyponti koncentrációkat kell megcélozni, és gondosan figyelni kell a klinikai jeleket és tüneteket, a laboratóriumi paramétereket és a szövetbiopsziák eredményeit.

Ciklosporin

Stabil dózisú ciklosporinnal kezelt, szívtranszplantált betegeknél a naponta egyszer 200 mg-os dózisban adagolt pozakonazol belsőleges szuszpenzió olyan mértékben emelte a ciklosporin koncentrációkat, ami dóziscsökkentést tett szükségessé. Klinikai hatásossági vizsgálatok során az emelkedett ciklosporin-szintek következtében kialakult súlyos mellékhatásokkal járó eseteket, köztük nephrotoxicitást és egy esetben halálos kimenetelű leukoencephalopathiát jelentettek. A már ciklosprin-kezelésben részesülő betegek esetében a pozakonazol-kezelés megkezdésekor a ciklosporin dózisát csökkenteni kell (pl. az aktuális dózis háromnegyedére). Ezt követően a ciklosporin vérszintjét gondosan monitorozni kell a pozakonazollal történő együttes alkalmazás idején, valamint a pozakonazol-kezelés leállításakor, és a ciklosporin dózisát szükség szerint kell változtatni.

Takrolimusz

A pozakonazol a takrolimusz (0,05 mg/ttkg egyszeri dózisban) C_max-értékét 121%-kal, AUC-értékét 358%-kal emelte. A klinikai hatásossági vizsgálatok során kórházi felvételt és/vagy a pozakonazol-kezelés leállítását szükségessé tevő, klinikailag jelentős kölcsönhatásokat észleltek. A pozakonazol-kezelés elkezdésekor már takrolimuszt kapó betegeknél a takrolimusz dózisának csökkentése javasolt (pl. az aktuális dózis kb. egyharmadára). A takrolimusz vérszintjét ezután gondosan monitorozni kell a pozakonazollal történő együttes alkalmazás idején, valamint a kezelés leállításakor, és a takrolimusz dózisát szükség szerint kell változtatni.

HIV-proteáz-inhibitorok

Mivel a HIV-proteáz-inhibitorok a CYP3A4 szubsztrátjai, a pozakonazol várhatóan emeli ezen retrovírus elleni készítmények plazmaszintjét. Pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer) és atazanavir (300 mg naponta egyszer) 7 napon át egészséges egyéneknek történő egyidejű alkalmazását követően az atazanavir C_max-értéke átlagosan 2,6-szeresével, AUC-értéke 3,7-szeresével (tartomány: 1,2–26-szoros) emelkedett. Pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer) és atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg naponta egyszer) 7 napon át egészséges egyéneknek történő egyidejű adását követően az atazanavir C_max-értéke átlagosan 1,5-szeresével, AUC-értéke 2,5‑szeresével (tartomány: 0,9–4,1-szeres) emelkedett. A pozakonazol, atazanavirral vagy atazanavir/ritonavirral történő kezeléshez való hozzáadása a plazma bilirubinszintjének emelkedésével járt együtt. Pozakonazollal történő egyidejű alkalmazáskor javasolt a retrovírus elleni készítmények – melyek a CYP3A4 szubsztrátjai – mellékhatásainak és toxicitásának gyakori monitorozása.

Midazolám és egyéb CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinek

A pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg naponta egyszer 10 napon át) 83%-kal emelte az intravénásan adott midazolám (0,05 mg/ttkg) expozícióját (AUC) egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban. Egy másik, egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a pozakonazol belsőleges szuszpenzió ismételt dózisú alkalmazása (200 mg naponta kétszer 7 napon át) az intravénásan adott midazolám (0,4 mg egyszeri dózisban) C_max-értékét átlagosan 1,3-szeresével, AUC‑értékét 4,6-szeresével (tartomány: 1,7–6,4-szeres) emelte. A 7 napon át napi kétszer 400 mg dózisban adagolt pozakonazol belsőleges szuszpenzió az intravénásan adott midazolám C_max-értékét 1,6-szeresével, AUC-értékét 6,2-szeresével (tartomány:1,6–7,6-szeres) emelte. A pozakonazol mindkét dózisa a szájon át adott midazolám (2 mg egyszeri per os dózis) C_max-értékét 2,2-szeresével, AUC-értékét 4,5-szeresével emelte. Ezen kívül, egyidejű adagolás idején a pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg vagy 400 mg) 3–4 óráról mintegy 8–10 órára nyújtotta a midazolám átlagos terminális felezési idejét.

Amikor a pozakonazolt valamilyen, a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó benzodiazepinnel (pl. midazolám, triazolám, alprazolám) adják együtt, a szedáció elhúzódásának kockázata miatt javasolt a dózis módosításának mérlegelése (lásd 4.4 pont).

CYP3A4-en keresztül metabolizálódó kalciumcsatorna-blokkolók (pl. diltiazem, verapamil, nifedipin, nizoldipin)

A kalciumcsatorna-blokkolókkal kapcsolatos mellékhatások és toxicitás gyakori monitorozása javasolt pozakonazol egyidejű alkalmazása során. Szükség lehet a kalciumcsatorna-blokkoló dózisának módosítására.

Digoxin

Más azolszármazékok alkalmazását összefüggésbe hozták a digoxin-szintek emelkedésével. Tehát a pozakonazol emelheti a digoxin plazmakoncentrációját, ezért a digoxin-szinteket a pozakonazol-kezelés elkezdésekor és leállításakor monitorozni kell.

Szulfonilureák

A glükózkoncentráció csökkent néhány egészséges önkéntesnél, ha a glipizidet együtt adták pozakonazollal. Diabeteses betegeknél a glükózkoncentráció monitorozása javasolt.

All-transz retinsav (all-trans retinoic acid, ATRA) vagy tretinoin

Mivel az ATRA a hepaticus CYP450-enzimeken, főleg a CYP3A4-en keresztül metabolizálódik, együttes alkalmazása a pozakonazollal – amely egy erős CYP3A4-inhibitor – fokozott toxicitást (különösen hypercalcaemiát) eredményező, emelkedett tretinoin-expozícióhoz vezethet. Monitorozni kell a szérumkalcium-szinteket, és amennyiben szükséges, a tretinoin dózisának megfelelő módosítását fontolóra kell venni a pozakonazollal történő kezelés ideje alatt, valamint a kezelést követő napok során.

Venetoklax

Az önmagában alkalmazott 400 mg venetoklaxhoz képest a 300 mg pozakonazol – amely egy erős CYP3A-inhibitor – 50 mg és 100 mg venetoklaxszal történő együttes alkalmazása 7 napon át, 12 betegnél a venetoklax C_max-értékét 50 mg venetoklax esetén 1,6-szeresére, és 100 mg venetoklax esetén 1,9-szeresére, az AUC-értékét pedig 50 mg venetoklax esetén 1,9-szeresére, és 100 mg venetoklax esetén 2,4-szeresére növelte (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Lásd a venetoklax alkalmazási előírását.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A pozakonazol terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatosan nem áll rendelkezésre elegendő információ. Az állatokkal végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A potenciális humán kockázat nem ismert.

Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt. A pozakonazolt nem szabad terhesség alatt alkalmazni, kivéve, ha a kezelésből származó előny az anya szempontjából egyértelműen felülmúlja a magzatot érintő lehetséges kockázatot.

Szoptatás

A pozakonazol kiválasztódik a laktáló patkányok tejébe (lásd 5.3 pont). A pozakonazol emberi anyatejbe való kiválasztódását nem vizsgálták. A pozakonazol-kezelés elkezdésekor a szoptatást abba kell hagyni.

Termékenység

A legfeljebb 180 mg/ttkg-os pozakonazol-dózisok nem voltak hatással a hím patkányok termékenységére (ez a dózis – az emberben mért dinamikus egyensúlyi [steady-state] plazmakoncentrációk alapján – a 300 mg-os tabletta 3,4-szeresének felel meg), illetve a legfeljebb 45 mg/ttkg-os dózisok nem voltak hatással a nőstény patkányok termékenységére sem (ez a dózis – az emberben mért dinamikus egyensúlyi [steady-state] plazmakoncentrációk alapján – a 300 mg-os tabletta 2,6-szeresének felel meg). A pozakonazol emberi termékenységre gyakorolt hatásának felméréséhez nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Tekintettel arra, hogy a pozakonazol alkalmazásakor jelentettek olyan mellékhatásokat (pl. szédülés, aluszékonyság stb.), amelyek potenciálisan befolyásolhatják a gépjárművezetést, illetve a gépek kezelését, ezért elővigyázatosság szükséges.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A biztonságossági adatok főként a belsőleges szuszpenzióval végzett vizsgálatokból származnak.

A pozakonazol belsőleges szuszpenzió biztonságosságát a klinikai vizsgálatokba bevont több mint 2400 betegnél és egészséges önkéntesnél, valamint a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján értékelték. A leggyakrabban jelentett, kezeléssel összefüggő, súlyos mellékhatások közé tartozik a hányinger, a hányás, a hasmenés, a láz és az emelkedett bilirubinszint.

Pozakonazol tabletta

A pozakonazol tabletta biztonságosságát 104 egészséges önkéntes és 230 beteg bevonásával értékelték egy gomba elleni profilaxist célzó klinikai vizsgálatban.

A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz és a pozakonazol tabletta biztonságosságát 288 beteg bevonásával értékelték egy aspergillosis kezelését célzó klinikai vizsgálatban, amelyben 161 beteg kapta a koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt, 127 beteg pedig a tabletta gyógyszerformát.

A tabletta gyógyszerformát csak AML-ben és MDS-ben szenvedő betegeknél vizsgálták, akiknél HSCT-kezelést követően graft versus host betegség (Graft versus Host Disease – GVHD) alakult ki vagy a betegség kialakulásának kockázata merült fel. A tabletta gyógyszerforma esetén az expozíció maximális időtartama rövidebb volt, mint a belsőleges szuszpenzió esetén. A tabletta gyógyszerforma hatására kialakult plazmaexpozíció magasabb volt a belsőleges szuszpenzióval megfigyeltnél.

A pozakonazol tabletta biztonságosságát a kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálatba bevont 230 betegnél értékelték. Gomba elleni profilaxisként pozakonazol tablettát kapó betegeket vontak be a tabletta összehasonlítás nélküli (nem komparatív) farmakokinetikai és biztonságossági vizsgálatába. A legyengült immunrendszerű betegek a következő alapbetegségekben szenvedtek: malignus haematológiai betegség, kemoterápiát követő neutropenia, GVHD, HSCT utáni állapot. A pozakonazol-kezelés medián időtartama 28 nap volt. Húsz beteg kapott 200 mg-os napi dózist, és 210 beteg kapott 300 mg-os napi dózist (minden egyes kohorszban az első napon történt kétszeri adagolást követően).

A pozakonazol tabletta és koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmények biztonságosságát egy, az invazív aspergillosis kezelését célzó kontrollos vizsgálatban is tanulmányozták. Az invazív aspergillosis-kezelés maximális időtartama hasonló volt a belsőleges szuszpenzió alkalmazásával végzett mentő- („salvage”) kezelés vizsgálatának időtartamához, és hosszabb volt a tabletta vagy a koncentrátum oldatos infúzióhoz profilaktikus alkalmazása esetében vizsgáltnál.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások a következő előfordulási gyakoriság szerint vannak csoportosítva: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2. táblázat Mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint, amelyeket a klinikai vizsgálatok során és/vagy a forgalomba hozatalt követően jelentettek*

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori:	neutropenia
Nem gyakori:	thrombocytopenia, leukopenia, anaemia, eosinophilia, lymphadenopathia, lépinfarktus
Ritka:	haemolyticus uraemiás szindróma, thromboticus thrombocytopeniás purpura, pancytopenia, véralvadási zavar, haemorrhagia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori:	allergiás reakció
Ritka:	túlérzékenységi reakció
Endokrin betegségek és tünetek
Ritka:	mellékvese-elégtelenség, csökkent szérumgonadotropin-szint, pseudoaldosteronismus
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Gyakori:	elektrolitegyensúly-zavar, étvágytalanság, csökkent étvágy, hypokalaemia, hypomagnesaemia
Nem gyakori:	hyperglykaemia, hypoglykaemia
Pszichiátriai kórképek
Nem gyakori:	szokatlan álmok, zavartság, alvászavar
Ritka:	pszichés zavarok, depresszió
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori:	paraesthesia, szédülés, aluszékonyság, fejfájás, dysgeusia
Nem gyakori:	konvulziók, neuropathia, hypaesthesia, tremor, aphasia, insomnia
Ritka:	cerebrovascularis történés, encephalopathia, perifériás neuropathia, ájulás
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nem gyakori:	homályos látás, photophobia, csökkent látásélesség
Ritka:	diplopia, scotoma
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Ritka:	halláskárosodás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nem gyakori:	hosszú QT-szindróma§, kóros elektrokardiogram§, palpitatio, bradycardia, supraventricularis extrasystolék, tachycardia
Ritka:	torsades de pointes, hirtelen halál, kamrai tachycardia, keringési-légzési rendszer leállása, szívelégtelenség, myocardialis infarctus
Érbetegségek és tünetek
Gyakori:	hypertensio
Nem gyakori:	hypotensio, vasculitis
Ritka:	tüdőembólia, mélyvénás trombózis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nem gyakori:	köhögés, orrvérzés, csuklás, orrdugulás, mellhártyafájdalom, tachypnoe
Ritka:	pulmonalis hypertensio, interstitialis pneumonia, pneumonitis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	hányinger
Gyakori:	hányás, hasi fájdalom, hasmenés, dyspepsia, szájszárazság, flatulencia, székrekedés, anorectalis diszkomfort érzés
Nem gyakori:	pancreatitis, haspuffadás, enteritis, gyomortáji diszkomfort érzés, böfögés, gastroesophagealis refluxbetegség, szájüregi oedema
Ritka:	gastrointestinalis vérzés, ileus
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Gyakori:	emelkedett májfunkciós értékek (emelkedett GPT- [ALAT-] szint, emelkedett GOT- [ASAT-] szint, emelkedett bilirubinszint, emelkedett alkalikus foszfatázszint, emelkedett GGT-szint)
Nem gyakori:	hepatocellularis károsodás, hepatitis, icterus, hepatomegalia, cholestasis, májtoxicitás, rendellenes májfunkció
Ritka:	májelégtelenség, cholestaticus hepatitis, hepatosplenomegalia, májérzékenység, csillagnaevusok
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori:	bőrkiütés, pruritus
Nem gyakori:	szájfekély, alopecia, dermatitis, erythema, petechiák
Ritka:	Stevens–Johnson-szindróma, vesicularis bőrkiütés
Nem ismert:	fényérzékenységi reakció§
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nem gyakori:	hátfájás, nyakfájás, izom- és csontfájdalom, végtagfájdalom
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem gyakori:	akut veseelégtelenség, veseelégtelenség, emelkedett szérum kreatininszint
Ritka:	renalis tubularis acidosis, interstitialis nephritis
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Nem gyakori:	menstruációs zavar
Ritka:	emlőfájdalom
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori:	láz, asthenia, fáradtság
Nem gyakori:	ödéma, fájdalom, hidegrázás, rossz közérzet, mellkasi diszkomfort, gyógyszerintolerancia, remegésérzés, nyálkahártya-gyulladás
Ritka:	nyelvödéma, arcödéma
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nem gyakori:	megváltozott gyógyszerszintek, csökkent szérum foszforszint, mellkasröntgen-felvételen megjelenő kóros elváltozás

*A belsőleges szuszpenziónál, a gyomornedv-ellenálló tablettánál, az oldatos infúzióhoz való koncentrátumnál és a gyomornedv-ellenálló por es oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítménynél megfigyelt mellékhatások alapján.

§ Lásd 4.4 pont.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

A pozakonazol belsőleges szuszpenzió forgalomba hozatalát követően halálos kimenetelű májkárosodást jelentettek (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A pozakonazol tabletta túladagolására vonatkozóan nincs tapasztalat.

A klinikai vizsgálatokban azok a betegek, akik a pozakonazol belsőleges szuszpenziót legfeljebb 1600 mg/nap dózisban kapták, nem tapasztaltak olyan mellékhatásokat, melyek különböztek volna az alacsonyabb dózisok esetén jelentett mellékhatásoktól. Véletlen túladagolást egy betegnél jeleztek, aki 1200 mg pozakonazol belsőleges szuszpenziót vett be naponta kétszer, három napon át. A vizsgáló nem észlelt mellékhatást.

A pozakonazol nem távolítható el hemodialízissel. Pozakonazol-túladagolás esetén speciális kezelés nem áll rendelkezésre. Szupportív terápia alkalmazandó.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás gomba elleni szerek, triazol- és tetrazolszármazékok, ATC kód: J02AC04.

Hatásmechanizmus

A pozakonazol gátolja a lanoszterol-14-alfa-demetiláz enzimet (CYP51), amely az ergoszterol-bioszintézis egyik alapvető lépését katalizálja.

Mikrobiológia

A pozakonazol in vitro a következő mikroorganizmusokkal szemben hatásos: Aspergillus fajok (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida fajok (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi és Fusarium, Rhizomucor, Mucor, valamint Rhizopus fajok. A mikrobiológiai adatok arra utalnak, hogy a pozakonazol hatásos a Rhizomucor, Mucor, valamint Rhizopus fajokkal szemben; a klinikai adatok azonban túlságosan korlátozottak jelenleg, hogy a pozakonazol hatásosságát meg lehessen ítélni ezekkel a kórokozókkal szemben.

Az alábbi in vitro adatok állnak rendelkezésre, ám ezek klinikai jelentősége nem ismert. Egy, a 2010 és 2018 közötti időszakból származó, > 3000 klinikai penészgomba-izolátummal végzett surveillance vizsgálatban a nem Aspergillus gombák 90%-a az alábbi in vitro minimális gátló koncentrációt (MIC; minimal inhibitory concentration) mutatta: Mucorales spp (n = 81) 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n = 65) 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n = 15) 0,5 mg/l, és Purpureocillium lilacinum (n = 21) 1 mg/l.

Rezisztencia

Azonosítottak olyan klinikai izolátumokat, amelyek pozakonazollal szemben csökkent érzékenységet mutattak. A rezisztencia fő mechanizmusa a célfehérjén, a CYP51-en végbemenő szubsztitúció.

Aspergillus fajokra vonatkozó epidemiológiai határértékek (Cut-off Values) (ECOFF)

A pozakonazolra vonatkozó ECOFF-értékeket, amelyek a vad típusú (wild type) populációt a szerzett rezisztenciával rendelkező izolátumoktól megkülönböztetik, az EUCAST módszerrel határozták meg.

EUCAST ECOFF-értékek:

• Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

• Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l

• Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

• Aspergillus niger: 0,5 mg/l

• Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat az Aspergillus spp. klinikai határérték-koncentrációinak megállapításához. Az ECOFF-értékek nem egyenértékűek a klinikai határértékekkel.

Határérték-koncentrációk

EUCAST minimális gátló koncentrációk (MIC; minimal inhibitory concentration) határértékei pozakonazol esetében [érzékeny (É); rezisztens (R)]:

• Candida albicans: É ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

• Candida tropicalis: É ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

• Candida parapsilosis: É ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

• Candida dubliniensis: É ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat egyéb Candida-fajok klinikai határérték-koncentrációinak megállapításához.

Kombináció más antifungális szerekkel

A kombinációs antifungális kezelések alkalmazása várhatóan nem csökkenti sem a pozakonazol, sem az egyéb kezelések hatásosságát; jelenleg azonban nem áll rendelkezésre arra vonatkozó klinikai bizonyíték, hogy a kombinációs kezelés további előnyt jelentene.

Klinikai tapasztalat

A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz és tabletta vizsgálatának összefoglalása az invazív aspergillosis esetében

Az invazív aspergillosisban szenvedő betegek kezelésére alkalmazott pozakonazol biztonságosságát és hatásosságát egy kettős vak, kontrollos vizsgálatban (69-es vizsgálat) értékelték 575, az EORTC/MSG kritériumai szerint igazoltan, valószínűleg vagy esetleg invazív gombafertőzésben szenvedő beteg bevonásával.

A betegek (n = 288) 300 mg-os dózisban kaptak pozakonazol-kezelést koncentrátum oldatos infúzióhoz vagy tabletta gyógyszerforma alkalmazásával, naponta egyszer (naponta kétszer az első napon). A kontrollcsoportba tartozó betegek (n = 287) vorikonazolt kaptak vagy 6 mg/ttkg dózisban, intravénásan, naponta kétszer az első napon, majd a továbbiakban 4 mg/ttkg-ot naponta kétszer, vagy orálisan 300 mg-ot naponta kétszer az első napon, majd ezt követően 200 mg-ot naponta kétszer. A kezelés medián időtartama 67 nap (pozakonazol) és 64 nap (vorikonazol) volt.

A beválasztás szerinti (intent-to-treat, ITT-) populációban (valamennyi beteg, aki a vizsgálati készítmény legalább egy dózisát megkapta) 288 beteg kapott pozakonazolt és 287 beteg kapott vorikonazolt. A teljes elemzési halmazhoz (full analysis set, FAS) tartozó populáció az ITT-populáción belül egy olyan alcsoport, ami valamennyi azon vizsgálati alanyt magában foglalja, akiket független megítélés alapján igazoltan vagy valószínűleg invazív aspergillosisban szenvedő betegként soroltak be: 163 vizsgálati alanyt a pozakonazol-karra és 171 vizsgálati alanyt a vorikonazol-karra. Erre a két csoportra vonatkozóan az összmortalitást a 3. táblázat, a globális klinikai választ a 4. táblázat tartalmazza.

3. táblázat: Pozakonazol invazív aspergillosis kezelésére, 1. vizsgálat: összmortalitás a 42. napon és a 84. napon az ITT- és a FAS-populációban

	Pozakonazol		Vorikonazol
Populáció	N	n (%)	N	n (%)	Különbség* (95%-os CI)
Mortalitás az ITT-populációban a 42. napon	288	44 (15,3)	287	59 (20,6)	–5,3% (–11,6; 1,0)
Mortalitás az ITT-populációban a 84. napon	288	81 (28,1)	287	88 (30,7)	–2,5% (–9,9; 4,9)
Mortalitás a FAS-populációban a 42. napon	163	31 (19,0)	171	32 (18,7)	0,3% (–8,2; 8,8)
Mortalitás a FAS-populációban a 84. napon	163	56 (34,4)	171	53 (31,0)	3,1% (–6,9; 13,1)
* A Miettinen- és Nurminen-módszer alapján korrigált kezelési eltérés randomizációs tényező (mortalitás/gyenge eredmény kockázata) alapján stratifikálva, a Cochran–Mantel–Haenszel súlyozási séma felhasználásával.

4. táblázat: Pozakonazol invazív aspergillosis kezelésére, 1. vizsgálat: a 6. héten és a 12. héten adott globális klinikai válasz a FAS-populációban

	Pozakonazol		Vorikonazol
Populáció	N	Siker (%)	N	Siker (%)	Különbség* (95%-os CI)
Globális klinikai válasz a FAS-populációban a 6. héten	163	73 (44,8)	171	78 (45,6)	–0,6% (–11,2; 10,1)
Globális klinikai válasz a FAS-populációban a 12. héten	163	69 (42,3)	171	79 (46,2)	–3,4% (–13,9; 7,1)
* A sikeres globális klinikai választ részleges vagy teljes válasszal társult túlélésként határozták meg. A Miettinen- és Nurminen-módszer alapján korrigált kezelési eltérés randomizációs tényező (mortalitás/gyenge eredmény kockázata) alapján stratifikálva, a Cochran–Mantel–Haenszel súlyozási séma felhasználásával.

A pozakonazol tabletta áthidaló (bridging) vizsgálatának összefoglalása

Az 5615-ös számú vizsgálat egy, a pozakonazol tabletta farmakokinetikai tulajdonságainak, biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése céljából végzett, nem összehasonlító, többcentrumos vizsgálat volt. Az 5615-ös számú vizsgálatot, a korábban, a pozakonazol belsőleges szuszpenzióval végzett kulcsfontosságú (pivotális) klinikai program során vizsgált betegpopulációhoz hasonló betegpopuláción végezték el. Az 5615-ös számú vizsgálatból származó farmakokinetikai és biztonságossági adatok felhasználásával áthidalást készítettek a belsőleges szuszpenzióval végzett vizsgálatok meglévő adataihoz (beleértve a hatásossági adatokat is).

A vizsgált populáció a következő volt: 1) AML-ben vagy MDS-ben szenvedő betegek, akik nem sokkal korábban kaptak kemoterápiát, és akiknél már jelentős neutropenia alakult ki, vagy várható volt, hogy ki fog alakulni, vagy 2) HSCT-n átesett betegek, akik a GvDH megelőzése vagy kezelése céljából immunszupresszív kezelést kaptak. Két különböző adagolásban részesülő csoportot értékeltek: 200 mg kétszer az 1. napon, majd ezt követően 200 mg naponta egyszer (1.A rész), és 300 mg kétszer az 1. napon, majd ezt követően 300 mg naponta egyszer (1.B rész és 2. rész).

Minden 1. részhez tartozó betegtől és a 2. részhez tartozó betegek egy alcsoportjától sorozatos farmakokinetikai mintákat gyűjtöttek az 1. napon, majd a 8. napon, dinamikus egyensúlyi állapotban. Ezen felül, nagyobb vizsgálati betegpopulációtól, több napon keresztül, kisebb gyakorisággal is gyűjtöttek farmakokinetikai mintákat a dinamikus egyensúlyi állapot során, a következő dózis alkalmazása előtt (C_min). Az átlagos C_min-koncentrációk alapján ki lehetett számolni a becsült átlagkoncentrációt (C_av) annál a 186 betegnél, akik 300 mg-os dózist kaptak. A C_av-számoláshoz beválasztott betegek farmakokinetikai analízisénél azt találták, hogy a napi 300 mg-os dózissal kezelt betegek 81%-a érte el a dinamikus egyensúlyi állapotot 500–2500 ng/ml-es becsült C_av-értékkel. Az egyik betegnél (< 1%) a becsült C_av 500 ng/ml alatt volt, és a betegek 19%-ánál a becsült C_av 2500 ng/ml felett volt. A betegek az átlagos becsült C_av-értéket az 1970 ng/ml-es dinamikus egyensúlyi állapotnál érték el.

Az 5. táblázatban a pozakonazol tabletta és a pozakonazol belsőleges szuszpenzió betegeknek, terápiás dózisban történő adása után kialakuló expozícióinak (C_av) összehasonlítása látható, kvartilis analízisben ábrázolva. A tabletta alkalmazása utáni expozíciók általában magasabbak, mint a pozakonazol belsőleges szuszpenzió alkalmazása utáni expozíciók, de van átfedés.

5. táblázat: Pozakonazol tablettával és belsőleges szuszpenzióval betegeken végzett pivotális vizsgálatok C_av kvartilis analízisei

	Pozakonazol tabletta	Pozakonazol belsőleges szuszpenzió
	Profilaxis AML és HSCT esetén 5615. sz. vizsgálat	Profilaxis GvHD esetén 316. sz. vizsgálat	Profilaxis neutropenia esetén 1899. sz. vizsgálat	Kezelés Invazív Aspergillosis 0041. sz. vizsgálat
	300 mg naponta egyszer (1. napon 300 mg kétszer)*	200 mg naponta háromszor	200 mg naponta háromszor	200 mg naponta négyszer (hospitalizált), majd 400 mg naponta kétszer
Kvartilis	pCav-tartomány (ng/ml)	Cav-tartomány (ng/ml)	Cav-tartomány (ng/ml)	Cav-tartomány (ng/ml)
Q1	442–1223	22–557	90–322	55–277
Q2	1240–1710	557–915	322–490	290–544
Q3	1719–2291	915–1563	490–734	550–861
Q4	2304–9523	1563–3650	734–2200	877–2010
pCav: becsült Cav Cav = a dinamikus egyensúlyi állapotban mért átlagkoncentráció *20 beteg kapott 200 mg-ot naponta egyszer (1. napon kétszer 200 mg-ot)

A pozakonazol belsőleges szuszpenzióval végzett vizsgálatok összefoglalása

Invazív aspergillosis

Az invazív aspergillosis kezelésére szájon át adott, napi több részletre elosztott 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenziót olyan betegeknél vizsgálták, akik amfotericin B-re (a liposzómás gyógyszerformákat is beleértve) vagy itrakonazolra rezisztens betegségben szenvedtek, illetve akik intoleránsak voltak ezen gyógyszerekkel szemben, egy nem összehasonlító, mentő („salvage”) kezelési vizsgálatban (0041 számú vizsgálat). A klinikai kimenetelt egy külső kontrollcsoport egészségügyi adatainak retrospektív áttekintéséből származó eredményeivel hasonlították össze. A külső kontrollcsoport 86, a rendelkezésre álló terápiával (lásd az előbbiekben) nagyjából ugyanabban az időben és ugyanazokon a helyszíneken kezelt betegből állt, mint a pozakonazollal kezelt betegek. Az aspergillosisos esetek nagy részét mind a pozakonazol-csoportban (88%), mind a külső kontrollcsoportban (79%) a megelőző kezelésre rezisztensnek tekintették.

Amint azt a 6. táblázat mutatja, sikeres választ (teljes vagy részleges gyógyulás) a kezelés végén a pozakonazollal kezelt betegek 42%-ánál észleltek, szemben a külső csoport 26%-ával. Ez azonban nem egy prospektív, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálat volt, ezért a külső kontrollcsoporttal történő minden összehasonlítást körültekintően kell értékelni.

6. táblázat: A pozakonazol belsőleges szuszpenzió összesített hatásossága invazív aspergillosisban a kezelés végén, külső kontrollcsoporttal összehasonlítva

	Pozakonazol belsőleges szuszpenzió			Külső kontrollcsoport
Összesített válasz	45/107	(42%)		22/86	(26%)
Sikeresség fajonként Minden eset mikológiailag igazolt
Aspergillus fajok1	34/76		(45%)	19/74	(26%)
A. fumigatus	12/29		(41%)	12/34	(35%)
A. flavus	10/19		(53%)	3/16	(19%)
A. terreus	4/14		(29%)	2/13	(15%)
A. niger	3/5		(60%)	2/7	(29%)

¹ Tartalmazza az egyéb, kevésbé gyakori vagy ismeretlen fajokat is.

Fusarium-fajok

Huszonnégy, igazoltan vagy feltételezhetően fusariosisban szenvedő betegből 11-et kezeltek sikeresen, több részre osztott napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzióval 124 napig (középérték), legfeljebb 212 napig. Az amfotericin B-t vagy itrakonazolt nem toleráló, vagy ezekre rezisztens fertőzésben szenvedő tizennyolc betegből hetet a reagálók közé soroltak.

Chromoblastomycosis/Mycetoma

Tizenegy betegből 9-et kezeltek sikeresen, több részre osztott napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzióval 268 napig (középérték), legfeljebb 377 napig. Ezek közül a betegek közül ötnek volt chromoblastomycosisa, amit Fonsecaea pedrosoi okozott, és négynek mycetomája, amit főleg Madurella-fajok okoztak.

Coccidioidomycosis

Tizenhat betegből 11-et kezeltek sikeresen (a kiinduláskor észlelt jelek és tünetek teljesen vagy részlegesen megszűntek a kezelés végén) több részre osztott napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzióval 296 napig (középérték), legfeljebb 460 napig.

Az invazív gombafertőzések (IGF) profilaxisa (316-os és 1899-es vizsgálat)

Két randomizált, kontrollos, profilaxis-vizsgálatot végeztek invazív gombafertőzések kialakulása szempontjából nagy kockázatú betegek körében.

A 316-os egy randomizált, kettős vak vizsgálat volt, melyben pozakonazol belsőleges szuszpenziót (200 mg naponta háromszor) hasonlítottak össze flukonazol kapszulával (400 mg naponta egyszer) graft versus host betegségben (GvHD) szenvedő, allogén haemopoeticus őssejt-transzplantációban részesült betegek körében. Az elsődleges hatásossági végpont az igazolt/valószínű IGF incidenciája volt a randomizációt követő 16. héten, amit egy független, a terápiás besorolást nem ismerő, külső szakértői testület határozott meg. Egy lényeges másodlagos végpont az igazolt/valószínű IGF-incidencia volt a kezelés időtartama alatt (a vizsgálati készítmény első dózisától az utolsó dózisáig + 7 nap). A bevont betegek többségénél (377/600, [63%]) akut 2-es vagy 3-as fokú vagy krónikus extenzív (195/600, [32,5%]) GvHD szerepelt a vizsgálat kezdetén. A kezelés átlagos időtartama 80 nap volt a pozakonazol, és 77 nap a flukonazol esetében.

Az 1899-es egy randomizált, az értékelő szempontjából vak vizsgálat volt, melyben pozakonazol belsőleges szuszpenziót (200 mg naponta háromszor) hasonlítottak össze flukonazol belsőleges szuszpenzióval (400 mg naponta egyszer) vagy itrakonazol belsőleges oldattal (200 mg naponta kétszer) neutropeniás betegek körében, akik akut myeloid leukaemia vagy myelodysplasiás szindróma miatt citotoxikus kemoterápiában részesültek. Az elsődleges hatásossági végpont az igazolt/valószínű IGF-incidencia volt a kezelési időtartam alatt, amit egy független, a terápiás besorolást nem ismerő, külső szakértői testület határozott meg. Egy lényeges másodlagos végpont az igazolt/valószínű IGF-incidencia volt a randomizációt követő 100 nap múlva. A leggyakoribb alapbetegség az újonnan diagnosztizált akut myeloid leukaemia volt (435/602, [72%]). A kezelés átlagos időtartama 29 nap volt a pozakonazol, és 25 nap a flukonazol/itrakonazol esetében.

Mindkét profilaxis-vizsgálatban az aspergillosis volt a leggyakoribb, áttöréses infekció. A két vizsgálat eredményeit lásd a 7. és 8. táblázatban. A pozakonazol-profilaxisban részesült betegeknél a kontrollcsoporthoz viszonyítva ritkábban fordult elő áttöréses Aspergillus-fertőzés.

7. táblázat: Az invazív gombafertőzés (IGF) profilaxisának klinikai vizsgálati eredményei

Vizsgálat	Pozakonazol belsőleges szuszpenzió	Kontrolla	p-érték
Az igazoltan/valószínűleg IGF-es betegek százaléka (%)
Kezelési időtartamb
1899d	7/304 (2)	25/298 (8)	0,0009
316e	7/291 (2)	22/288 (8)	0,0038
Fix időtartamc
1899d	14/304 (5)	33/298 (11)	0,0031
316d	16/301 (5)	27/299 (9)	0,0740

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol.

1. FLU/ITZ (1899); FLU (316).

2. Az 1899-es vizsgálat esetében ez az intervallum a randomizációtól a vizsgált készítmény utolsó dózisának beadását követő 7. napig tartott; a 316-os vizsgálat esetében ez az intervallum a vizsgált készítmény első dózisától az utolsó dózis beadását követő 7. napig tartott.

3. Az 1899-es vizsgálat esetében ez az intervallum a randomizációtól a randomizációt követő 100. napig tartott; a 316-os vizsgálat esetében ez az intervallum a kiindulástól a kiindulást követő 111. napig tartott.

4. Összes randomizált

5. Összes kezelt

8. táblázat: Az invazív gombafertőzés profilaxisának klinikai vizsgálati eredményei

Vizsgálat	Pozakonazol belsőleges szuszpenzió	Kontrolla
Az igazoltan/valószínűleg aspergillosisos betegek százaléka (%)
Kezelési időtartamb
1899d	2/304 (1)	20/298 (7)
316e	3/291 (1)	17/288 (6)
Fix időtartamc
1899d	4/304 (1)	26/298 (9)
316d	7/301 (2)	21/299 (7)

F LU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol.

1. FLU/ITZ (1899); FLU (316).

2. Az 1899-es vizsgálat esetében ez az intervallum a randomizációtól a vizsgált készítmény utolsó dózisának beadását követő 7. napig tartott; a 316-os vizsgálat esetében ez az intervallum a vizsgált készítmény első dózisától az utolsó dózis beadását követő 7. napig tartott.

3. Az 1899-es vizsgálat esetében ez az intervallum a randomizációtól a randomizációt követő 100. napig tartott; a 316-os vizsgálat esetében ez az intervallum a kiindulástól a kiindulást követő 111. napig tartott.

4. Összes randomizált

5. Összes kezelt

Az 1899-es vizsgálatban szignifikáns csökkenés mutatkozott a bármely okból bekövetkező halálozásban a pozakonazol javára [POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%) p = 0,048]. A Kaplan–Meier-féle becslés alapján a randomizációt követő legfeljebb 100 napig a túlélés valószínűsége a pozakonazolt kapók körében szignifikánsan nagyobb volt. Ez a túlélési előny akkor is megmutatkozott, ha az értékelés az összes halálozási okot figyelembe vette (p = 0,0354), az IGF-hez kapcsolódó haláleseteket (p = 0,0209) is beleértve.

A 316-os vizsgálatban az összmortalitás hasonló volt (POS: 25%; FLU: 28%); azonban az IGF-hez kapcsolódó halálozás szignifikánsan alacsonyabb volt a POS-csoportban (4/301) a FLU-csoporttal összehasonlítva (12/299; P = 0,0413).

Gyermekek és serdülők

A pozakonazol tabletta gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásával kapcsolatban korlátozott a tapasztalat.

Az invazív aspergillosis kezelésének vizsgálatában három, 14–17 éves beteg részesült 300 mg/nap dózisú (az első napon naponta kétszer, majd a továbbiakban naponta egyszer) pozakonazol-kezelésben, koncentrátum oldatos infúzióhoz és tabletta gyógyszerforma alkalmazásával.

A pozakonazol (gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz; koncentrátum oldatos infúzióhoz) biztonságosságát és hatásosságát igazolták 2 és betöltött 18. életév közötti gyermekeknél és serdülőknél. A pozakonazol alkalmazását ezekben a korcsoportokban a felnőttek bevonásával végzett, célzott és megfelelő kontrollal végzett pozakonazol-vizsgálatok eredményei, valamint a gyermekek és felnőttek bevonásával végzett vizsgálatokból származó farmakokinetikai és biztonságossági adatok támasztják alá (lásd 5.2 pont). A gyermekek és serdülők bevonásával végzett vizsgálatokban a pozakonazol alkalmazásával összefüggésben nem azonosítottak új biztonsági szignálokat a gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan (lásd 4.8 pont).

A pozakonazol biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Elektrokardiogram-értékelés

Egy 12 órás időtartam alatt többször készítettek időzített EKG-t a pozakonazol belsőleges szuszpenzió adagolása előtt és alatt (400 mg naponta kétszer, magas zsírtartalmú táplálékkal) 173 egészséges, 18 és 85 év közötti önkéntes férfinál és nőnél. Nem figyeltek meg klinikailag releváns változást az átlagos QTc- (Fridericia) intervallumban a kiinduláshoz képest.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések

A MIC-értékkel osztott teljes gyógyszerexpozíció (AUC/MIC) és a klinikai kimenetel között összefüggést találtak. Aspergillus-szal fertőzött betegek esetében a kritikus arány ~200 volt. Az Aspergillus-szal fertőzött betegeknél különösen fontos a maximális plazmaszintek elérésének biztosítása (lásd 4.2 és 5.2 pontban a javasolt adagolási rendet).

Felszívódás

A pozakonazol tabletta megközelítőleg 4–5 órás t_max idővel (középérték) szívódik fel, és 300 mg dózisig dózisarányos farmakokinetikát mutat egyszeri és többszöri adagolást követően.

Egészséges önkénteseknél, magas zsírtartalmú étel elfogyasztása után, 300 mg pozakonazol tabletta egyszeri adását követően az AUC_0–72 óra és a C_max magasabb volt, mint éhgyomorra történő alkalmazás esetén (51% az AUC_0–72 óra és 16% a C_max). Populációs farmakokinetikai modell alapján az étkezés közben alkalmazott pozakonazol C_av-értéke 20%-kal emelkedett az éhomi állapothoz képest.

A pozakonazol tabletta alkalmazását követő pozakonazol-plazmakoncentrációk egy idő után egyes betegek esetében emelkedhetnek. Ennek az idővel való összefüggésnek az oka nem teljesen ismert.

Eloszlás

A pozakonazol átlagos látszólagos eloszlási térfogata 394 liter (42%) a tabletta alkalmazása után; az egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatok során az értékek a 294–583 liter közötti tartományba estek.

A pozakonazol nagymértékben (> 98%) kötődik fehérjékhez, elsősorban szérumalbuminhoz.

Biotranszformáció

A pozakonazolnak nincs jelentős keringő metabolitja, és a CYP450-enzim inhibitorai valószínűleg nem befolyásolják a kialakuló koncentrációit. A keringő metabolitok nagy része a pozakonazol glükuronid-konjugátumai, és csak kis mennyiségben figyeltek meg (CYP450 által mediált) oxidált metabolitokat. A vizelettel és széklettel ürülő metabolitok a radioizotóppal jelölt dózis mintegy 17%‑át teszik ki.

Elimináció

A tabletta bevétele után a pozakonazol lassan eliminálódik, az átlagos felezési ideje (t_½) 29 óra (26‑31 óra között), és az átlagos látszólagos clearance határértékei 7,5–11 l/óra között változnak. ¹⁴C‑gyel jelölt pozakonazol beadását követően a radioaktivitás elsősorban a székletből volt kimutatható (az izotóppal jelölt dózis 77%-a), aminek a fő összetevője az anyavegyület volt (az izotóppal jelölt dózis 66%-a). A vesén keresztül történő kiválasztás alárendelt jelentőségű, az izotóppal jelölt dózis 14%‑a ürül ki a vizelettel (az izotóppal jelölt dózis < 0,2%‑a az anyavegyület). A dinamikus egyensúlyi állapot plazmakoncentrációja 300 mg-os dózis mellett (telítő dózisként az első napon kétszer adva, majd a továbbiakban naponta egyszer) a 6. napra érhető el.

Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál

A pozakonazol dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentrációit egy, a pozakonazol farmakokinetikáját értékelő populációs farmakokinetikai modell alapján becsülték meg olyan betegek esetében, akik invazív aspergillosis kezelésére és invazív gombafertőzések profilaktikus kezelésére – az első napon naponta kétszer, a továbbiakban naponta egyszer – részesültek 300 mg dózisú pozakonazol-kezelésben, koncentrátum oldatos infúzióhoz vagy tabletta gyógyszerformában.

9. táblázat: A pozakonazol dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentrációinak populáció szerint becsült medián (10. percentilis, 90. percentilis) értékei olyan betegeknél, akik naponta egyszer 300 mg-os (az első napon naponta kétszer) pozakonazol-kezelésben részesültek, koncentrátum oldatos infúzióhoz vagy tabletta gyógyszerforma alkalmazásával

Kezelési rend	Populáció	Cav (ng/ml)	Cmin (ng/ml)
Tabletta (éhomi)	Profilaxis	1550 (874; 2690)	1330 (667; 2400)
Invazív aspergillosis kezelése	1780 (879; 3540)	1490 (663; 3230)
Koncentrátum oldatos infúzióhoz	Profilaxis	1890 (1100; 3150)	1500 (745; 2660)
Invazív aspergillosis kezelése	2240 (1230; 4160)	1780 (874; 3620)

A pozakonazol betegekre vonatkoztatott populációs farmakokinetikai elemzése azt mutatja, hogy a rassznak, a nemnek, a vesekárosodásnak és a terápia jellegének (profilaktikus alkalmazás vagy kezelés) nincs klinikailag jelentős hatása a pozakonazol farmakokinetikájára.

Gyermekek és serdülők (< 18 év)

A pozakonazol tabletta gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásával kapcsolatban korlátozott (n = 3) a tapasztalat.

A pozakonazol belsőleges szuszpenzió farmakokinetikáját vizsgálták gyermek- és serdülőkorú betegek esetében.

Napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzió több részletben történő, invazív gombafertőzés kezelésére történő adását követően az átlagos mélyponti plazmakoncentráció tizenkét, 8. és betöltött 18. életév közötti betegnél (776 ng/ml) hasonló volt a százkilencvennégy, 18 és 64 év közötti betegnél észlelthez (817 ng/ml). Nem állnak rendelkezésre 8 évesnél fiatalabb betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok. Hasonlóképpen, a profilaktikus vizsgálatokban a pozakonazol átlagos dinamikus egyensúlyi koncentrációja (C_av) a felnőtteknél (≥ 18 éves) tapasztaltakéhoz hasonló volt a tíz (13–17 éves) gyermeknél és serdülőnél.

Nem

A pozakonazol tabletta farmakokinetikája hasonló férfiaknál és nőknél.

Idősek

Általánosságban semmilyen gyógyszerbiztonsággal kapcsolatos különbséget nem észleltek a fiatal és az idős betegek esetében.

A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz és tabletta populációs farmakokinetikai modellje azt mutatja, hogy a pozakonazol clearance-e összefüggésben van az életkorral. A pozakonazol C_av-értéke a fiatal és az idős (≥ 65 éves) betegeknél általában hasonló; azonban a nagyon időseknél (≥ 80 éves) a C_av-érték 11%-kal nő. Emiatt a nagyon idős (≥ 80 éves) betegek szoros monitorozása javasolt a nemkívánatos események észlelése érdekében.

A pozakonazol tabletta farmakokinetikája a fiatal és az idős (≥ 65 éves) vizsgálati alanyoknál hasonló.

Az életkor szerinti farmakokinetikai különbségek nem tekinthetőek klinikailag relevánsnak, így dózismódosításra nincs szükség.

Rassz

A pozakonazol tablettával kapcsolatosan nem áll rendelkezésre elegendő adat a különböző rasszokra vonatkozólag.

A pozakonazol belsőleges szuszpenzió AUC- és C_max-értéke mérsékelten csökkent (16%) fekete bőrű vizsgálati alanyoknál a kaukázusiakhoz viszonyítva. A pozakonazol biztonságossági profilja azonban fekete bőrű és kaukázusi alanyok között hasonló volt.

Testtömeg

A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz és tabletta populációs farmakokinetikai modellje azt mutatja, hogy a pozakonazol clearance-e és a testtömeg között összefüggés van. A 120 kg-nál nagyobb testtömegű betegeknél a C_av-érték 25%-kal csökkent, az 50 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél pedig a C_av-érték 19%-kal emelkedett.

Emiatt a 120 kg-nál nagyobb testtömegű betegeket az áttöréses gombafertőzések észlelése érdekében szorosan monitorozni kell.

Vesekárosodás

Egyetlen dózis pozakonazol belsőleges szuszpenzió beadásakor az enyhe és közepes fokú vesekárosodás (n = 18, Cl_cr ≥ 20 ml/perc/1,73 m²) nem befolyásolta a pozakonazol farmakokinetikáját; így dózismódosítás nem szükséges. Súlyos fokú vesekárosodásban (n = 6, Cl_cr < 20 ml/perc/1,73 m²) szenvedő alanyoknál a pozakonazol AUC-értéke nagymértékben variábilis volt [> 96% CV (variancia-koefficiens)] az egyéb vesekárosodási fokozatú csoportokkal összehasonlítva [< 40% CV]. Mivel azonban a pozakonazol nem választódik ki a vesén keresztül jelentős mértékben, a súlyos vesekárosodás várhatóan nincs hatással a pozakonazol farmakokinetikájára, így a dózis módosítása nem javasolt. A pozakonazol nem távolítható el hemodialízissel.

A pozakonazol tablettára hasonló ajánlások vonatkoznak, a pozakonazol tablettával specifikus vizsgálatot azonban nem végeztek.

Májkárosodás

Enyhe (Child–Pugh A stádium), közepes (Child–Pugh B stádium) vagy súlyos (Child–Pugh C stádium) fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (csoportonként hat fő) egyetlen 400 mg-os pozakonazol belsőleges szuszpenzió-dózis szájon át történő beadását követően az átlagos AUC 1,3‑1,6-szer magasabb volt, mint a normál májfunkciójú, egyebekben hasonló tulajdonságú kontrollbetegeknél. A nem kötött frakció koncentrációit nem mérték, így nem zárható ki, hogy a nem kötött pozakonazol-expozíció nagyobb mértékben növekedett, mint az össz-AUC esetén megfigyelt 60%-os növekedés. Az eliminációs felezési idő (t_½) a csoportok adott sorrendjében kb. 27 óráról legfeljebb ~43 órára növekedett. A dózis módosítása az enyhétől a súlyos fokúig terjedő májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt, de a magasabb plazmaexpozíció lehetősége miatt elővigyázatosság ajánlott.

A pozakonazol tablettára hasonló ajánlások vonatkoznak, a pozakonazol tablettával specifikus vizsgálatot azonban nem végeztek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A többi azoltípusú gomba elleni szerhez hasonlóan, a szteroidhormonok szintézisének gátlásával összefüggő hatásokat észleltek a pozakonazollal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban. Mellékvese-szuppressziós hatásokat figyeltek meg a patkányokkal és kutyákkal végzett toxicitási vizsgálatokban az emberi terápiás dózisok esetén létrejövő vagy annál nagyobb expozíció esetén.

Neuronalis phospholipidosis jelentkezett kutyáknál ≥ 3 hónapos kezelés esetén, melynek során a szisztémás expozíció a humán terápiás dózisok mellett kialakuló szintnél alacsonyabb volt. Ezt az eltérést egy éven át kezelt majmoknál nem észlelték. Tizenkét hónapos, kutyákkal és majmokkal végzett neurotoxicitási vizsgálatokban nem figyeltek meg a központi vagy a perifériás idegrendszerre kifejtett funkcionális hatásokat a terápiás értéknél nagyobb szisztémás expozíció esetén.

Az alveolusok dilatációját és obstrukcióját eredményező pulmonalis phospholipidosist figyeltek meg egy kétéves, patkányokkal végzett vizsgálatban. Az eltérések alapján nem lehet feltétlenül következtetni az embernél kialakuló funkcionális változások lehetőségére.

Nem észleltek az elektrokardiogramra kifejtett hatásokat, a QT- és QTc-intervallumot is beleértve, egy majmokkal végzett, ismételt dózisú biztonságossági farmakológiai vizsgálatban az emberi terápiás dózisok esetén kialakuló koncentrációknál 8,5-szer nagyobb maximális plazmakoncentrációk esetén. Az echocardiographia nem igazolt kardiális dekompenzációt egy patkányokkal végzett, ismételt dózisú biztonságossági farmakológiai vizsgálatban a terápiásan kialakulónál 2,1-szer nagyobb szisztémás expozíció esetén. Patkányoknál és majmoknál emelkedett szisztolés és artériás vérnyomást észleltek (legfeljebb 29 Hgmm) a humán terápiás dózisok esetén kialakulónál 2,1-szer, illetve 8,5-szer nagyobb szisztémás expozíciók esetén.

Reprodukciós, peri- és postnatalis fejlődési vizsgálatokat patkányokkal végeztek. Az emberi terápiás dózisok esetén kialakulónál alacsonyabb expozíció esetén a pozakonazol csontvázeltéréseket és malformációt, dystokiát, megnyúlt vemhességet, csökkent átlagos alomméretet és csökkent postnatalis életképességet okozott. Nyulaknál a pozakonazol embriotoxikusnak bizonyult a terápiás dózisok esetén kialakulónál nagyobb expozíció mellett. A többi azoltípusú gomba elleni szerhez hasonlóan ezeket a reprodukcióra kifejtett hatásokat a kezeléssel összefüggő, a szteroid-bioszintézisre kifejtett hatásokra vezetik vissza.

A pozakonazol nem volt genotoxikus az in vitro és in vivo vizsgálatokban. A karcinogenitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Egy nem klinikai, nagyon fiatal kutyákkal (2–8 hetes kortól adagolva) végzett vizsgálatban, a pozakonazolt intravénásan adagolva, az agykamra megnagyobbodásának nagyobb előfordulási gyakoriságát figyelték meg a kezelt állatoknál, a kontroll állatokhoz képest. Nem figyeltek meg különbséget az agykamra megnagyobbodásának incidenciájában a kontrollállatok és a kezelt állatok között a következő 5 hónapos terápiamentes időszak után. Nem volt neurológiai, viselkedésbeli vagy fejlődési abnormalitás az ilyen eltéréssel rendelkező kutyáknál, és nem tapasztaltak hasonló agyi abnormalitást sem a fiatal kutyáknak (4 napostól a 9 hónapos korig) per os adott pozakonazol, sem a fiatal kutyáknak (10 hetestől a 23 hetes korig) intravénásan adott pozakonazol alkalmazása mellett. Ennek az eltérésnek a klinikai jelentősége nem ismert.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

hipromellóz-acetát-szukcinát

mikrokristályos cellulóz

hidroxipropilcellulóz (E463)

kroszkarmellóz-nátrium (E468)

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

magnézium-sztearát (E470b)

Tablettabevonat

poli(vinil-alkohol) (E1203)

titán-dioxid (E171)

makrogol 4000 (E1521)

talkum (E553b)

sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás

24 db, 48 db vagy 96 db gyomornedv-ellenálló tabletta PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolásban és dobozban, vagy 24 × 1, 48 × 1 vagy 96 × 1 gyomornedv-ellenálló tabletta adagonként perforált PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolás

24 db, 48 db vagy 96 db gyomornedv-ellenálló tabletta PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban, vagy 24 × 1, 48 × 1 vagy 96 × 1 gyomornedv-ellenálló tabletta adagonként perforált PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Al//Al buborékcsomagolás

24 db, 48 db vagy 96 db gyomornedv-ellenálló tabletta Al//Al buborékcsomagolásban és dobozban, vagy 24 × 1, 48 × 1 vagy 96 × 1 gyomornedv-ellenálló tabletta adagonként perforált Al//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:   (két kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

6. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

MSN Labs Europe Limited

KW20A, Corradino Park

Paola PLA 3000

Málta

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24477/01 24× PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24477/02 24× PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24477/03 24× Al//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24477/04 24×1 PVC/PCTFE//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24477/05 24×1 PVC/PE/PVdC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24477/06 24×1 Al//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24477/07 48× PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24477/08 48× PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24477/09 48× Al//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24477/10 48×1 PVC/PCTFE//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24477/11 48×1 PVC/PE/PVdC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24477/12 48×1 Al//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24477/13 96× PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24477/14 96× PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24477/15 96× Al//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24477/16 96×1 PVC/PCTFE//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24477/17 96×1 PVC/PE/PVdC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24477/18 96×1 Al//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. október 30.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. október 30.