POZAKONAZOL MYLAN 100 mg gyomornedv-ellenálló tabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Pozakonazol Mylan 100 mg gyomornedv-ellenálló tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 mg pozakonazolt tartalmaz gyomornedv-ellenálló tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Gyomornedv-ellenálló tabletta.

Sárga bevonatú, kapszula formájú, kb. 17,5 mm hosszúságú és 6,7 mm szélességű tabletta, egyik oldalán „100P” mélynyomású jelzéssel ellátva, másik oldala jelzés nélküli.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Pozakonazol Mylan gyomornedv-ellenálló tabletta a következő gombafertőzések kezelésére javallott felnőtteknél (lásd 5.1 pont):

• invazív aspergillosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amfotericin B-re vagy itrakonazolra rezisztens, illetve akik ezeket a gyógyszereket nem tolerálják;

• fusariosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amfotericin B-re rezisztens, illetve akik az amfotericin B-t nem tolerálják;

• chromoblastomycosis és mycetoma, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége itrakonazolra rezisztens, illetve akik az itrakonazolt nem tolerálják;

• coccidioidomycosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amfotericin B-re, itrakonazolra vagy flukonazolra rezisztens, illetve akik ezeket a gyógyszereket nem tolerálják.

Rezisztencia akkor állapítható meg, ha a terápiás dózisban legalább 7 napon át adott hatásos antifungalis kezelés mellett a fertőzés rosszabbodik, vagy nem javul.

A Pozakonazol Mylan gyomornedv-ellenálló tabletta javallott továbbá invazív gombafertőzések megelőzésére a következő betegeknek:

• olyan betegeknek, akik akut myeloid leukaemia (AML) vagy myelodysplasiás szindróma (MDS) miatt remisszió-indukció kemoterápiában részesülnek, mely várhatóan elhúzódó neutropeniához vezet, és akiknél az invazív gombafertőzés kialakulásának nagy a kockázata;

• haemopoetikus őssejt-transzplantációban (HSCT) részesült betegeknek, akik graft versus host reakció miatt nagy dózisú immunszuppresszív kezelést kapnak, és akiknél az invazív gombafertőzés kialakulásának nagy a kockázata.

Kérjük, tanulmányozza át a pozakonazol belsőleges szuszpenzió gyógyszerformájú készítményeinek alkalmazási előírását az oropharyngealis candidiasis esetén történő alkalmazásra vonatkozólag.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A pozakonazol tabletta és a pozakonazol belsőleges szuszpenzió nem helyettesíthető egymással

A tabletta és a belsőleges szuszpenzió nem helyettesíthető egymással, mert a két gyógyszerforma adásának gyakorisága, étellel való alkalmazhatósága és a plazmában elért koncentrációja különbözik. Ezért mindegyik gyógyszerformánál a specifikus adagolási javaslatot kell követni.

A kezelést a gombafertőzések kezelésében, illetve a pozakonazol profilaktikus javallatát képező nagy kockázatú betegek szupportív terápiájában jártas orvosnak kell megkezdenie.

Adagolás

A pozakonazol 40 mg/ml-es hatáserősségű belsőleges szuszpenzió és 300 mg-os hatáserősségű koncentrátum oldatos infúzióhoz gyógyszerformában is hozzáférhető. A pozakonazol belsőleges szuszpenzió helyett a pozakonazol tabletta a választandó gyógyszerforma a plazmakoncentráció optimalizálásához és általában a magasabb plazma gyógyszer-expozíció biztosításához.

A javasolt adagolást az 1. táblázat tartalmazza.

1. táblázat: Javasolt dózis indikációk szerint

Javallat	Dózis és kezelési időtartam (lásd 5.2 pont).
Rezisztens invazív gombafertőzés (IGF)/az első vonalbeli kezelésre intoleráns IGF-es betegek	A telítő adag 300 mg (három db 100 mg-os tabletta) naponta kétszer az első napon, ezt követően 300 mg (három db 100 mg-os tabletta) naponta egyszer. Minden adag bevehető étkezéstől függetlenül. A kezelés időtartama az alapbetegség súlyosságától, az immunszuppresszióból való felépüléstől és a klinikai választól függ.
Invazív gombafertőzés megelőzése	A telítő adag 300 mg (három db 100 mg-os tabletta) naponta kétszer az első napon, ezt követően 300 mg (három db 100 mg-os tabletta) naponta egyszer. Minden adag bevehető étkezéstől függetlenül. A kezelés időtartama a neutropeniából, illetve az immunszuppresszióból való felépüléstől függ. Akut myeloid leukaemiás vagy myelodysplasiás szindrómában szenvedő betegek esetében a pozakonazol profilaktikus alkalmazását több nappal a neutropenia feltételezett kialakulását megelőzően meg kell kezdeni, és a neutrofilszám mm3-enként 500 sejt fölé való emelkedését követő további 7 napig folytatni.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A vesekárosodás a pozakonazol farmakokinetikáját várhatóan nem befolyásolja, a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

A májkárosodásnak (beleértve a krónikus májbetegség Child-Pugh szerinti C stádiumát is) a pozakonazol farmakokinetikájára gyakorolt hatásáról szóló korlátozott adatok azt mutatják, hogy a normál májműködésű betegeknél mérthez képest a plazma-expozíció nő, de az adagolás módosítását nem teszi szükségessé (lásd 4.4 és 5.2 pont). A magasabb plazma-expozíció lehetősége miatt elővigyázatosság javasolt.

Gyermekek és serdülők

A pozakonazol biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 és 5.2 pontban található, de nem adható az adagolásra vonatkozó javaslat.

Nincsenek adatok a tabletta gyógyszerformára vonatkozóan.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A gyomornedv-ellenálló tabletta étellel vagy anélkül egyaránt bevehető (lásd 5.2 pont). A tablettát egészben, vízzel kell lenyelni, nem szabad összetörni, szétrágni vagy széttörni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Együttadás ergot alkaloidokkal (lásd 4.5 pont).

Együttadás a CYP3A4 szubsztrátokhoz tartozó terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddel, pimoziddal, halofantrinnal vagy kinidinnel, mivel az együttadás e gyógyszerek plazmakoncentrációinak emelkedését eredményezheti, és QTc-megnyúláshoz, valamint ritkán torsades de pointes kialakulásához vezethet (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Együttadás a HMG-KoA-reduktázinhibitor szimvasztatinnal, lovasztatinnal és atorvasztatinnal (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenység

A pozakonazol és az egyéb azoltípusú antifungalis szerek közötti keresztérzékenységre vonatkozó információ nem áll rendelkezésre. Elővigyázatosság szükséges, ha a pozakonazolt olyan betegeknek rendelik, akik túlérzékenyek más azolszármazékokra.

Májtoxicitás

Májreakciókról (pl. enyhe vagy közepes fokú emelkedés az GPT (ALT), GOT (AST), alkalikus foszfatáz, összbilirubin szintjében és/vagy klinikailag megnyilvánuló hepatitis) számoltak be a pozakonazol-kezelés alatt. Az emelkedett májfunkciós értékek a kezelés leállítását követően általában normalizálódtak, és néhány esetben ez a kezelés megszakítása nélkül is bekövetkezett. Ritkán súlyosabb májreakciókat jelentettek, melyek kimenetele halálos volt.

A pozakonazol májkárosodásban szenvedő betegeknél a korlátozott klinikai tapasztalat és annak lehetősége miatt, hogy ezeknél a betegeknél a pozakonazol plazmaszintek emelkedettek lehetnek, csak óvatosan alkalmazható (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A májfunkció monitorozása

A májfunkciós eredményeket a pozakonazol-kezelés elkezdésekor és annak teljes ideje alatt folyamatosan értékelni kell. Azokat a betegeket, akiknél a pozakonazol-kezelés alatt kóros májfunkciós eredmények jelentkeznek, rutinszerűen monitorozni kell a súlyosabb májkárosodás kialakulásának észlelése érdekében. A betegek kezelésének magában kell foglalnia a májfunkció laboratóriumi értékelését (különösen a májfunkciós értékekét és a bilirubinét). Meg kell fontolni a pozakonazol leállítását, ha a klinikai jelek és tünetek májbetegség kialakulására utalnak.

QTc-megnyúlás

Néhány azolszármazékkal kapcsolatban a QTc-intervallum megnyúlását észlelték. A pozakonazol nem adható együtt olyan gyógyszerekkel, amelyek a CYP3A4 szubsztrátjai és ismerten megnyújtják a QTc-intervallumot (lásd 4.3 és 4.5 pont). A pozakonazol csak óvatosan adható a következő proaritmiás állapotok esetén:

• veleszületett vagy szerzett QTc-megnyúlás

• cardiomyopathia, különösen szívelégtelenség fennállása esetén

• sinus bradycardia

• fennálló szimptómás ritmuszavarok

• egyidejűleg adott olyan gyógyszerek, amelyek ismerten megnyújtják a QTc-intervallumot (a 4.3 pontban említetteken túl).

Az elektrolitzavarokat, különösen a kálium-, magnézium- vagy kalciumszintet érintő eltéréseket, a pozakonazol-kezelés előtt és annak ideje alatt monitorozni, és szükség szerint korrigálni kell.

Gyógyszerkölcsönhatások

A pozakonazol a CYP3A4 inhibitora, és kizárólag bizonyos körülmények fennállása esetén alkalmazható a CYP3A4 által metabolizált más gyógyszerekkel folytatott kezelés idején (lásd 4.5 pont).

Midazolám és egyéb benzodiazepinek

Az elnyújtott sedatio és a lehetséges légzésdepresszió kockázata miatt a pozakonazol csak akkor adható együtt bármelyik, a CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinnel (pl.: midazolám, triazolám, alprazolám), ha az valóban szükséges. A CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinek dózismódosítása megfontolandó (lásd 4.5 pont).

Vinkrisztin toxicitás

Az azol típusú antifungalis szerek – beleértve a pozakonazolt is – vinkrisztinnel történő együttes alkalmazását neurotoxicitással és egyéb súlyos mellékhatásokkal hozták összefüggésbe, beleértve a görcsrohamokat, a perifériás neuropathiát, a nem megfelelő antidiuretikus hormon szekréció szindrómát és a paraliticus ileust is. Az azol típusú antifungalis szereket – beleértve a pozakonazolt is – olyan, vinka alkaloidokat – köztük vinkrisztint is – kapó betegek számára kell fenntartani, akiknél nincs alternatív antifungalis kezelési lehetőség (lásd 4.5 pont).

Rifamicin antibakteriális szerek (rifampicin, rifabutin), bizonyos antikonvulzánsok (fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, primidon) és efavirenz

Ezekkel kombinációban a pozakonazol koncentrációja jelentősen csökkenhet; ezért a pozakonazollal történő egyidejű alkalmazást kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot (lásd 4.5 pont).

Plazma-expozíció

A pozakonazol tabletta alkalmazását követő plazma-koncentrációk általában magasabbak, mint a belsőleges szuszpenziókkal elért koncentrációk. A pozakonazol tabletta alkalmazását követő pozakonazol plazmakoncentrációk egyes betegeknél egy idő után emelkedhetnek (lásd 5.2 pont). A pozakonazol tablettával elért magasabb expozíciós szintekkel kapcsolatos biztonságossági adatok jelenleg korlátozottak.

Emésztőrendszeri működészavar

Farmakokinetikai adatok csak korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre a súlyos emésztőrendszeri működészavarban (mint pl. súlyos hasmenés) szenvedő betegek esetében. A súlyos hasmenéstől, illetve hányástól szenvedő betegeket az áttöréses gombafertőzés veszélye miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani.

A Pozakonazol Mylan nátriumot tartalmaz

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más gyógyszerek hatása a pozakonazolra

A pozakonazol UDP glükuronidáción keresztül metabolizálódik (2. fázisú enzimek), és szubsztrátja a P-glikoproteinen (P-gp) keresztül történő kiáramlásnak in vitro. Ezért az ezen eliminációs utakat gátló (pl. verapamil, ciklosporin, kinidin, klaritromicin, eritromicin stb.) vagy indukáló szerek (pl. rifampicin, rifabutin, bizonyos antikonvulzánsok stb.) növelhetik, illetve csökkenthetik a pozakonazol plazmakoncentrációit.

Rifabutin

A rifabutin (300 mg naponta egyszer) a pozakonazol C_max- (maximális plazmakoncentráció) értékét 57%-ra, AUC- (a plazmakoncentráció – idő görbe alatti terület) értékét 51%-ra csökkentette. A pozakonazol és a rifabutin, valamint hasonló induktorok (pl. rifampicin) együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot. A pozakonazol hatását a rifabutin plazmaszintjeire lásd alább.

Efavirenz

Az efavirenz (400 mg naponta egyszer) a pozakonazol C_max-értékét 45%-kal, AUC-értékét pedig 50%-kal csökkentette. A pozakonazol és az efavirenz együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot.

Foszamprenavir

Pozakonazol és foszamprenavir együttes alkalmazása a pozakonazol plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Amennyiben együttes alkalmazás szükséges, az áttöréses gombafertőzések gondos monitorozása javasolt. A foszamprenavir ismételt adagolása (naponta kétszer 700 mg 10 napon át) a pozakonazol (200 mg egyszer az 1. napon, 200 mg kétszer a 2. napon, aztán naponta kétszer 400 mg 8 napon át) C_max-értékét 21%-kal, AUC-értékét 23%-kal csökkentette. Nem ismert a pozakonazol foszamprenavir szintjére gyakorolt hatása, amikor a foszamprenavirt ritonavirrel együtt adják.

Fenitoin

A fenitoin (200 mg naponta egyszer) a pozakonazol C_max-értékét 41%-kal, AUC-értékét pedig 50%-kal csökkentette. A pozakonazol és a fenitoin vagy hasonló induktorok (pl. karbamazepin, fenobarbitál, primidon) együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot.

H₂-receptor-antagonisták és protonpumpa-inhibitorok

A pozakonazol tabletta antacidumokkal, H₂-receptor-antagonistákkal, illetve protonpumpagátlókkal történő együttadásakor nem észleltek klinikailag releváns hatásokat. A pozakonazol tabletta dózismódosítására nincs szükség a pozakonazol tabletta antacidumokkal, H₂-receptor-antagonistákkal, illetve protonpumpagátlókkal történő együttadásakor.

A pozakonazol hatásai más gyógyszerekre

A pozakonazol a CYP3A4 erős inhibitora. A pozakonazolnak CYP3A4-szubsztráttal való együttadása a CYP3A4-szubsztrát expozíciójának nagyfokú növekedését eredményezheti, amit a takrolimuszra, szirolimuszra, atazanavirra és midazolámra kifejtett hatása szemléltet az alábbiakban. Elővigyázatosság ajánlott a pozakonazolnak az intravénásan adagolt CYP3A4-szubsztráttal való együttadásakor, továbbá a CYP3A4-szubsztrát adagjának csökkentésére is szükség lehet. Amennyiben a pozakonazolt olyan CYP3A4-szubsztráttal adják együtt, amelyet szájon át adagolnak, és amely esetében a plazmakoncentráció megemelkedése elfogadhatatlan mellékhatásokkal járhat, a CYP3A4-szubsztrát plazmakoncentrációját és/vagy a mellékhatásokat szorosan monitorozni, és az adagot szükség szerint módosítani kell. Számos interakciós vizsgálatot végeztek egészséges önkénteseken, akikben magasabb a pozakonazol expozíciója, szemben a hasonló adaggal kezelt betegekénél. A pozakonazolnak a CYP3A4-szubsztrátra kifejtett hatása betegek esetében valamivel kisebb lehet annál, mint amit egészséges önkénteseken figyeltek meg, és mivel a pozakonazol-expozíció a betegek között is variabilitást mutat, beteg és beteg között is eltérés lehet. A pozakonazollal való együttes alkalmazásnak a CYP3A4-szubsztrátok plazmaszintjére gyakorolt hatása egy beteg esetében is variabilitást mutathat.

Terfenadin, asztemizol, ciszaprid, pimozid, halofantrin és kinidin (CYP3A4-szubsztrátok)

A pozakonazolnak terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, pimoziddal, halofantrinnal vagy kinidinnel történő együttadása ellenjavallt. Az együttadás fokozhatja ezen gyógyszerek plazmaszintjeit, ami QTc-megnyúláshoz és ritkán torsades de pointes kialakulásához vezethet (lásd 4.3 pont).

Ergot alkaloidok

A pozakonazol emelheti az ergot alkaloidok (ergotamin és dihidroergotamin) plazmaszintjeit, ami ergotizmushoz vezethet. A pozakonazol és az ergot alkaloidok együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

CYP3A4 által metabolizált HMG-KoA-reduktáz-inhibitorok (pl. szimvasztatin, lovasztatin és atorvasztatin)

A pozakonazol jelentősen növelheti azoknak a HMG-KoA-reduktáz-inhibitoroknak a plazmaszintjét, amelyeket a CYP3A4 metabolizál. Az ezen HMG-KoA-reduktáz-inhibitorokkal történő kezelést abba kell hagyni a pozakonazol-kezelés idején, mivel az emelkedett plazmaszinteket rhabdomyolysissel hozták összefüggésbe (lásd 4.3 pont).

Vinka alkaloidok

A vinka alkaloidok (pl. vinkrisztin és vinblasztin) többsége a CYP3A4 szubsztrátja. Az azol típusú antifungalis szerek, beleértve a pozakonazolt is, vinkrisztinnel történő együttes alkalmazását súlyos mellékhatásokkal hozták összefüggésbe (lásd 4.4 pont). A pozakonazol emelheti a vinka alkaloidok plazmakoncentrációit, ami neurotoxicitást és egyéb súlyos mellékhatásokat okozhat. Ezért az azol típusú antifungalis szereket – beleértve a pozakonazolt is – olyan, vinka alkaloidot, pl. vinkrisztint kapó betegek számára kell fenntartani, akiknél nincs alternatív antifungalis kezelési lehetőség.

Rifabutin

A pozakonazol a rifabutin C_max-értékét 31%-kal, AUC-értékét 72%-kal emelte. Pozakonazol és rifabutin együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot (lásd még fent a rifabutinnak a pozakonazol plazmaszintjeire kifejtett hatását leíró részt). Ezen gyógyszerek együttadása esetén a teljes vérkép és az emelkedett rifabutinszintekkel összefüggő mellékhatások (pl. uveitis) gondos monitorozása javasolt.

Szirolimusz

A pozakonazol belsőleges szuszpenzió ismételt dózisú alkalmazása (400 mg naponta kétszer, 16 napon át) a szirolimusz (2 mg egy dózisban) C_max-értékét átlagosan 6,7-szeresére, AUC-értékét 8,9‑szeresére (tartomány: 3,1 – 17,5-szeres) emelte egészséges egyéneknél. A pozakonazol szirolimuszra kifejtett hatása betegek esetében nem ismert, de mivel a pozakonazol expozíciója a betegek között variabilitást mutat, ezért esetükben is variabilitás várható. Nem ajánlott a pozakonazol szirolimusszal való együttes alkalmazása, és ezt, amikor csak lehetséges, el kell kerülni. Ha az együttes alkalmazást elkerülhetetlennek tartják, a pozakonazol-kezelés elkezdésekor a szirolimusz adagjának nagymértékű csökkentése javasolt, és nagyon gyakran ellenőrizni kell a szirolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben. Meg kell határozni a szirolimusz koncentrációját a pozakonazollal történő kezelés elkezdésekor, az együttes alkalmazás idején, valamint a kezelés leállításakor, és a szirolimusz adagját a kapott értékek alapján megfelelően módosítani kell. Megjegyzendő, hogy pozakonazollal történő együttes alkalmazáskor a szirolimusz mélyponti koncentrációja és AUC-je közötti kapcsolat megváltozik. Ennek eredményeképp, a szokásos terápiás tartományba eső mélyponti szirolimusz-koncentrációk szubterápiás szinteket eredményezhetnek. Ezért a szokásos terápiás tartomány felső felébe eső mélyponti koncentrációkat kell megcélozni, és gondosan figyelni kell a klinikai jelekre és tünetekre, a laboratóriumi paraméterekre és a szövetbiopsziák eredményeire.

Ciklosporin

Stabil dózisú ciklosporinnal kezelt szívtranszplantált betegeknél a naponta egyszer 200 mg-os dózisban adagolt pozakonazol belsőleges szuszpenzió olyan mértékben emelte a ciklosporin koncentrációkat, ami dóziscsökkentést tett szükségessé. Klinikai hatásossági vizsgálatok során emelkedett ciklosporinszintek következtében kialakult súlyos mellékhatásokkal járó eseteket, köztük nephrotoxicitást és egy esetben halálos kimenetelű leukoencephalopathiát jelentettek. A ciklosprin-kezelésben részesülő betegek esetében a pozakonazol-kezelés megkezdésekor a ciklosporin adagját csökkenteni kell (pl. az aktuális adag háromnegyedére). Ezt követően a ciklosporin vérszintjét gondosan monitorozni kell a pozakonazollal történő együttes alkalmazás idején, valamint a pozakonazol-kezelés leállításakor, és a ciklosporin dózisát szükség szerint kell változtatni.

Takrolimusz

A pozakonazol a takrolimusz (0,05 mg/ttkg egy dózisban) C_max-értékét 121%-kal, AUC-értékét 358%-kal emelte. A klinikai hatásossági vizsgálatok során kórházi felvételt és/vagy a pozakonazol leállítását szükségessé tevő, klinikailag jelentős kölcsönhatásokat észleltek. A pozakonazol-kezelés elkezdésekor már takrolimuszt kapó betegeknél a takrolimusz dózisának csökkentése javasolt (pl. az aktuális dózis kb. egyharmadára). A takrolimusz vérszintjét ezután gondosan monitorozni kell a pozakonazollal történő együttes alkalmazás idején, valamint a kezelés leállításakor, és a takrolimusz dózisát szükség szerint kell változtatni.

HIV-proteáz-inhibitorok

Mivel a HIV-proteáz-inhibitorok a CYP3A4 szubsztrátjai, a pozakonazol várhatóan emeli ezen retrovírus elleni készítmények plazmaszintjét. Pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer) és atazanavir (300 mg naponta egyszer) 7 napon át egészséges egyéneknek történő egyidejű alkalmazását követően az atazanavir C_max-értéke átlagosan 2,6-szeresével, AUC-értéke 3,7-szeresével (tartomány: 1,2 – 26-szoros) emelkedett. Pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer) és atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg naponta egyszer) 7 napon át egészséges egyéneknek történő egyidejű adását követően az atazanavir C_max-értéke átlagosan 1,5-szeresével, AUC-értéke 2,5-szeresével (tartomány: 0,9 – 4,1-szeres) emelkedett. A pozakonazolnak az atazanavirral vagy atazanavir/ritonavirral történő kezeléshez való hozzáadása a plazma bilirubinszintjének emelkedésével járt együtt. Pozakonazollal történő egyidejű alkalmazáskor javasolt a retrovírus elleni készítmények – melyek a CYP3A4 szubsztrátjai – mellékhatásainak és toxicitásának gyakori monitorozása.

Midazolám és egyéb, CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinek

A pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg naponta egyszer 10 napon át) 83%-kal emelte az intravénásan adott midazolám (0,05 mg/kg) expozícióját (AUC) egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban. Egy másik, egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban a pozakonazol belsőleges szuszpenzió ismételt dózisú alkalmazása (200 mg naponta kétszer 7 napon át) az intravénásan adott midazolám (0,4 mg egy dózisban) C_max-értékét átlagosan 1,3-szeresével, AUC-értékét 4,6-szeresével (tartomány: 1,7 – 6,4-szeres) emelte. A 7 napon át napi kétszer 400 mg dózisban adagolt pozakonazol belsőleges szuszpenzió az intravénásan adott midazolám C_max-értékét 1,6-szeresével, AUC-értékét 6,2-szeresével (tartomány: 1,6 – 7,6-szeres) emelte. A pozakonazol mindkét dózisa a szájon át adott midazolám (2 mg egyszeri per os dózis) C_max-értékét 2,2-szeresével, AUC-értékét 4,5-szeresével emelte. Ezen kívül, egyidejű adagolás idején a pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg vagy 400 mg) 3 – 4 óráról mintegy 8 – 10 órára nyújtotta meg a midazolám átlagos terminális felezési idejét.

Amikor pozakonazolt valamilyen, a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó benzodiazepinnel (pl. midazolám, triazolám, alprazolám) adják együtt, a szedáció elhúzódásának veszélye miatt javasolt a dózis módosításának a mérlegelése.

CYP3A4-en keresztül metabolizálódó kalciumcsatorna-blokkolók (pl. diltiazem, verapamil, nifedipin, nizoldipin)

A kalciumcsatorna-blokkolókkal kapcsolatos mellékhatások és toxicitás gyakori monitorozása javasolt pozakonazol egyidejű alkalmazása során. Szükség lehet a kalciumcsatorna-blokkoló dózisának módosítására.

Digoxin

Más azolszármazékok alkalmazását összefüggésbe hozták a digoxinszintek emelkedésével. Tehát a pozakonazol emelheti a digoxin plazmakoncentrációját, ezért a digoxinszinteket a pozakonazol-kezelés elkezdésekor és leállításakor monitorozni kell.

Szulfonilureák

A glükózkoncentráció csökkent néhány egészséges önkéntesnél, ha a glipizidet együtt adták pozakonazollal. Diabeteses betegeknél glükózkoncentráció monitorozása javasolt.

All-transz retinsav (all-trans retinoic acid, ATRA) vagy tretinoin

Mivel az ATRA a hepaticus CYP450 enzimeken, főleg a CYP3A4-en keresztül metabolizálódik,

együttes alkalmazása a pozakonazollal – amely egy erős CYP3A4-inhibitor - fokozott toxicitást

(különösen hypercalcaemiát) eredményező, emelkedett tretinoin-expozícióhoz vezethet. Monitorozni

kell a szérumkalcium-szinteket, és amennyiben szükséges, a tretinoin adagjának megfelelő módosítását fontolóra kell venni a pozakonazollal történő kezelés ideje alatt, valamint a kezelést követő napok során.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A pozakonazol terhes nőkön történő alkalmazásával kapcsolatosan nem áll rendelkezésre elegendő információ. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).

Emberben a potenciális veszély nem ismert.

Fogamzóképes nőknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt. A pozakonazolt nem szabad terhesség alatt alkalmazni, kivéve, ha a kezelésből származó előny az anyára nézve egyértelműen nagyobb, mint annak lehetséges kockázata a magzatra nézve.

Szoptatás

A pozakonazol kiválasztódik a laktáló patkányok tejébe (lásd 5.3 pont). A pozakonazol emberi anyatejbe való kiválasztódását nem vizsgálták. A szoptatást a pozakonazol-kezelés kezdetekor abba kell hagyni.

Termékenység

A pozakonazolnak 180 mg/ttkg-ot meg nem haladó adagok mellett nem volt hatása a hím patkányok termékenységére (ez a dózis – az emberben mért dinamikus egyensúlyi [steady-state] plazmakoncentrációk alapján – a 300 mg tabletta 3,4-szeresének felel meg), illetve 45 mg/ttkg-ot meg nem haladó adagok mellett nem volt hatása a nőstény patkányok termékenységére sem (ez a dózis – az emberben mért dinamikus egyensúlyi [steady-state] plazmakoncentrációk alapján – a 300 mg tabletta 2,6-szeresének felel meg). A pozakonazol emberi termékenységre gyakorolt hatásának felméréséhez nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Tekintettel arra, hogy a pozakonazol alkalmazásakor jelentettek olyan mellékhatásokat (pl. szédülés, aluszékonyság stb.), melyek potenciálisan befolyásolhatják a gépjárművezetést, illetve a gépek kezelését, ezért elővigyázatosság szükséges.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági adatok főként a belsőleges szuszpenzióval végzett vizsgálatokból származnak.

A tabletta gyógyszerformát csak AML-ben és MDS-ben szenvedő betegeknél vizsgálták, akiknél HSCT-kezelést követően graft versus host betegség (Graft versus Host Disease – GvHD) alakult ki vagy a betegség kialakulásának veszélye merült fel.

A tabletta gyógyszerforma esetén az expozíció maximális időtartama rövidebb volt, mint a belsőleges szuszpenzió esetén. A tabletta gyógyszerforma hatására kialakult plazma-expozíció magasabb volt a belsőleges szuszpenzióval megfigyeltnél. A mellékhatások magasabb előfordulási gyakorisága nem zárható ki.

A biztonságossági profil összefoglalása

Pozakonazol tabletta

A pozakonazol tabletta biztonságosságát 230, pivotális klinikai vizsgálatba bevont betegen értékelték. Gomba elleni profilaxisként pozakonazol tablettát kapó betegeket vontak be a tabletta nem komparatív farmakokinetikai és biztonságossági vizsgálatába. A legyengült immunrendszerű betegek a következő alapbetegségekben szenvedtek: malignus haematológiai betegség, kemoterápiát követő neutropenia, GvHD, HSCT utáni állapot. A pozakonazol-kezelés medián időtartama 28 nap volt. Húsz beteg kapott 200 mg-os napi adagot és 210 beteg kapott 300 mg-os napi adagot (minden egyes kohorszban, az első napon történt kétszeri adagolást követően).

A pozakonazol tabletta és belsőleges szuszpenzió biztonságossága

A pozakonazol belsőleges szuszpenzió biztonságosságát a klinikai vizsgálatokba bevont több mint 2400 betegen és egészséges önkéntesen, valamint a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján értékelték. A leggyakrabban jelentett, súlyos, kezeléssel összefüggő mellékhatás a hányinger, a hányás, a hasmenés, a láz és az emelkedett bilirubinszint volt.

A pozakonazol tabletta biztonságosságát a klinikai vizsgálatokba bevont 336 betegen és egészséges önkéntesen értékelték. A tabletta biztonságossági profilja a belsőleges szuszpenzióéhoz hasonló volt.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások a következő előfordulási gyakoriság szerint vannak csoportosítva: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – <1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2. táblázat Mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint*

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori:	neutropenia
Nem gyakori:	thrombocytopenia, leukopenia, anaemia, eosinophilia, lymphadenopathia, lépinfarktus
Ritka:	haemolyticus uraemiás szindróma, thromboticus thrombocytopeniás purpura, pancytopenia, véralvadási zavar, haemorrhagia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori:	allergiás reakció
Ritka:	túlérzékenységi reakció
Endokrin betegségek és tünetek
Ritka: Nem ismert:	mellékvese-elégtelenség, csökkent szérumgonadotropin-szint pseudoaldosteronismus
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Gyakori:	elektrolitegyensúly-zavar, étvágytalanság, hypokalaemia, hypomagnesaemia
Nem gyakori:	hyperglykaemia, hypoglykaemia
Pszichiátriai kórképek
Nem gyakori:	szokatlan álmok, zavartság, alvászavar
Ritka:	pszichés zavarok, depresszió
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori:	paraesthesia, szédülés, aluszékonyság, fejfájás, dysgeusia
Nem gyakori:	konvulziók, neuropathia, hypaesthesia, tremor, aphasia, insomnia
Ritka:	cerebrovascularis történés, encephalopathia, perifériás neuropathia, ájulás
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nem gyakori:	homályos látás, photophobia, csökkent látásélesség
Ritka:	diplopia, scotoma
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Ritka:	halláskárosodás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nem gyakori:	hosszú QT-szindróma§, kóros elektrokardiogram§, palpitatio, bradycardia, supraventricularis extrasystolia, tachycardia
Ritka:	torsades de pointes, hirtelen halál, kamrai tachycardia, keringési-légzési rendszer leállása, szívelégtelenség, myocardialis infarctus
Érbetegségek és tünetek
Gyakori:	hypertonia
Nem gyakori:	hypotonia, vasculitis
Ritka:	tüdőembólia, mélyvénás trombózis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nem gyakori:	köhögés, epistaxis, csuklás, orrdugulás, mellhártyafájdalom, tachypnoe
Ritka	pulmonalis hypertonia, interstitialis pneumonia, pneumonitis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	hányinger
Gyakori:	hányás, hasi fájdalom, hasmenés, dyspepsia, szájszárazság, flatulencia, székrekedés, anorectalis discomfort érzés
Nem gyakori:	pancreatitis, haspuffadás, enteritis, gyomortáji discomfort érzés, böfögés, gastrooesopagealis refluxbetegség, szájüregi oedema
Ritka:	gastrointestinalis vérzés, ileus
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Gyakori:	emelkedett májfunkciós értékek (emelkedett GPT- [ALT], emelkedett GOT- [AST] szint, emelkedett bilirubinszint, emelkedett alkalikus foszfatázszint, emelkedett GGT-szint)
Nem gyakori:	hepatocellularis károsodás, hepatitis, icterus, hepatomegalia, cholestasis, májtoxicitás, abnormális májfunkció
Ritka:	májelégtelenség, cholestaticus hepatitis, hepatosplenomegalia, májérzékenység, csillagnaevusok
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori:	bőrkiütés, pruritus
Nem gyakori:	szájfekély, alopecia, dermatitis, erythema, petechiák
Ritka:	Stevens–Johnson-szindróma, vesicularis bőrkiütés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nem gyakori:	hátfájás, nyakfájás, izom- és csontfájdalom, végtagfájdalom
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem gyakori:	akut veseelégtelenség, veseelégtelenség, emelkedett szérum kreatininszint
Ritka:	renalis tubularis acidosis, interstitialis nephritis
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Nem gyakori:	menstruációs zavar
Ritka	emlőfájdalom
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori:	láz, asthenia, fáradtság
Nem gyakori:	ödéma, fájdalom, hidegrázás, rossz közérzet, mellkasi diszkomfort, gyógyszerintolerancia, remegésérzés, nyálkahártya-gyulladás
Ritka	nyelvödéma, arcödéma
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nem gyakori:	megváltozott gyógyszerszintek, csökkent szérum foszforszint, mellkasröntgen-felvételen megjelenő kóros elváltozás

* A belsőleges szuszpenziónál, a gyomornedv-ellenálló tablettánál és az oldatos infúzióhoz való koncentrátumnál megfigyelt mellékhatások alapján.

^§ Lásd 4.4 pont.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

A pozakonazol belsőleges szuszpenzió forgalomba hozatalát követő felügyelet kapcsán halálos kimenetelű májkárosodást jelentettek (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A pozakonazol tabletta túladagolására vonatkozóan nincs tapasztalat.

A klinikai vizsgálatokban azok a betegek, akik a pozakonazol belsőleges szuszpenziót legfeljebb 1600 mg/nap dózisban kapták, nem tapasztaltak olyan mellékhatásokat, melyek különböztek volna az alacsonyabb dózisok esetén jelentett mellékhatásoktól. Véletlen túladagolást egy betegnél jeleztek, aki 1200 mg pozakonazol belsőleges szuszpenziót vett be naponta kétszer, három napon át. A vizsgáló nem észlelt mellékhatást.

A pozakonazol nem távolítható el hemodialízissel. Pozakonazol túladagolás esetén speciális kezelés nem áll rendelkezésre. Szupportív terápia alkalmazandó.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás gomba elleni szerek, triazolszármazékok, ATC kód: J02AC04.

Hatásmechanizmus

A pozakonazol gátolja a lanoszterol-14α-demetiláz enzimet (CYP51), amely az ergoszterol-bioszintézis egyik alapvető lépését katalizálja.

Mikrobiológia

A pozakonazol in vitro a következő mikroorganizmusokkal szemben hatásos: Aspergillus fajok (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida fajok (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi és Fusarium, Rhizomucor, Mucor, valamint Rhizopus fajok. A mikrobiológiai adatok arra utalnak, hogy a pozakonazol hatásos a Rhizomucor, Mucor, valamint Rhizopus fajokkal szemben; a klinikai adatok azonban túlságosan korlátozottak jelenleg, hogy a pozakonazol hatásosságát meg lehessen ítélni ezekkel a kórokozókkal szemben.

Rezisztencia

Azonosítottak olyan klinikai izolátumokat, amelyek pozakonazollal szemben csökkent érzékenységet mutattak. A rezisztencia fő mechanizmusa a célfehérjén, a CYP51-en végbemenő szubsztitúció.

Aspergillus spp-re vonatkozó epidemiológiai határértékek (Cut-off Values) (ECOFF)

A pozakonazolra vonatkozó ECOFF értékeket, amelyek a vad típusú (wild type) populációt a szerzett rezisztenciával rendelkező izolátumoktól megkülönböztetik, az EUCAST módszerrel határozták meg.

EUCAST ECOFF értékek:

• Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

• Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

• Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

• Aspergillus niger: 0,5 mg/l

• Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Az ECOFF értékek nem egyenértékűek a klinikai határértékekkel.

Határérték koncentrációk

EUCAST minimális gátló koncentrációk (MIC; minimal inhibitory concentration) határértékei pozakonazol esetében [érzékeny (É); rezisztens (R)]:

• Aspergillus fumigatus^1,2: É ≤0,13 mg/l, R >0,25 mg/l

• Aspergillus terreus^1,2: É ≤0.13 mg/l, R >0,25 mg/l

• Candida albicans: É ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

• Candida dubliniensis: É ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

• Candida tropicalis: É ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

• Candida parapsilosis: É ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

¹ A gombás fertőzéssel kezelt betegek esetében az azol mélyponti koncentrációjának monitorozása javasolt.

² Megfelelő gyógyszerexpozíciót biztosít, amit terápiás gyógyszerszint monitorozással (therapeutic drug monitoring – TDM) igazoltak. Még marad némi bizonytalanság azon pozakonazol-koncentráció határértékeket illetően, amelyek alapján elkülöníthetők azok a betegek, akiknél nagy valószínűséggel jelentkezik a klinikai siker, azoktól, akiknél a klinikai siker valószínűsége alacsony. Bizonyos körülmények között (például tartós és súlyos neutropeniában szenvedő betegek, nagy léziók vagy gyenge klinikai kimenetellel járó egyéb jellemzőkkel rendelkező betegek esetében) viszonylag magas mélyponti koncentrációt kell elérni. A preklinikai és klinikai adatok azt mutatják, hogy ennek az értéknek> 1 mg/l-nek kell lennie dinamikus egyensúlyi állapotban. Más betegcsoportok esetében az alacsonyabb koncentráció elfogadható. Megelőzés céljából a javasolt célkoncentráció: > 0,7 mg/l (EUCAST klinikai határértékpont a v9.0 gombák esetében).

Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat egyéb Candida vagy Aspergillus fajok klinikai határérték koncentrációinak megállapításához.

Kombináció más antifungalis szerekkel

A kombinációs antifungalis kezelések alkalmazása várhatóan nem csökkenti sem a pozakonazol, sem a többi kezelés hatásosságát; jelenleg azonban nem áll rendelkezésre arra vonatkozó klinikai bizonyíték, hogy a kombinációs kezelés további előnyt jelentene.

Klinikai tapasztalat

A pozakonazol tabletta áthidaló (bridging) vizsgálatának összefoglalása

Az 5615-ös számú vizsgálat egy, a pozakonazol tabletta farmakokinetikai tulajdonságainak, biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése céljából végzett, nem összehasonlító, többcentrumos vizsgálat volt. Az 5615-ös számú vizsgálatot, a korábban, a pozakonazol belsőleges szuszpenzióval végzett pivotális klinikai program során vizsgált betegpopulációhoz hasonló betegpopuláción végezték el. Az 5615-ös számú vizsgálatból származó farmakokinetikai és biztonságossági adatainak felhasználásával áthidalást készítettek a belsőleges szuszpenzióval végzett vizsgálatok meglévő adataihoz (beleértve a hatásossági adatokat is).

A vizsgált populáció a következő volt: 1) AML-ben vagy MDS-ben szenvedő betegek, akik nem sokkal korábban kaptak kemoterápiát és akiknél kialakult vagy várható volt, hogy ki fog alakulni jelentős neutropenia, vagy 2) HSCT-n átesett betegek, akik a GvDH megelőzése vagy kezelése céljából immunszupresszív kezelést kaptak. Két különböző adagolásban részesülő csoportot értékeltek: 200 mg kétszer az 1. napon, majd ezt követően 200 mg naponta egyszer (1.A rész) és 300 mg kétszer az 1. napon, majd ezt követően 300 mg naponta egyszer (1.B rész és 2. rész).

Minden 1. részhez tartozó betegtől és a 2. részhez tartozó betegek egy alcsoportjától sorozatos farmakokinetikai mintákat gyűjtöttek az 1. napon, majd a 8. napon a dinamikus egyensúlyi állapotban. Ezen felül, nagyobb vizsgálati betegpopulációtól, több napon keresztül, gyérített gyakorisággal is gyűjtöttek PK mintákat a dinamikus egyensúlyi állapot során, a következő adag alkalmazása előtt (C_min). Az átlagos C_min koncentrációk alapján ki lehetett számolni a becsült átlag koncentrációt (C_av) 186, 300 mg-os adagot kapó betegnél. A C_av számoláshoz beválasztott betegek PK analízisénél azt találták, hogy a napi 300 mg-os adaggal kezelt betegek 81%-a érte el a dinamikus egyensúlyi állapotot 500-2500 ng/ml-es becsült C_av értékkel. Az egyik betegnél (<1%) a becsült C_av 500 ng/ml alatt volt, és a betegek 19%-ánál a becsült C_av 2500 ng/ml felett volt. A betegek az átlagos becsült C_av értéket az 1970 ng/ml-es dinamikus egyensúlyi állapotnál érték el.

A 3. táblázatban a pozakonazol tabletta és a pozakonazol belsőleges szuszpenzió betegeknek, terápiás dózisban történő adása után kialakuló expozícióinak (C_av) összehasonlítása látható, kvartilis analízisben ábrázolva. A tabletta alkalmazása után kialakuló expozíciók általában magasabbak, mint a pozakonazol belsőleges szuszpenzió alkalmazása utáni expozíciók, de van átfedés.

3. táblázat: Pozakonazol tablettával és belsőleges szuszpenzióval betegeken végzett pivotális vizsgálatok C_av kvartilis analízisei

	Pozakonazol tabletta	Pozakonazol belsőleges szuszpenzió
	Profilaxis AML és HSCT esetén 5615. sz. vizsgálat	Profilaxis GvHD esetén 316. sz. vizsgálat	Profilaxis neutropenia esetén 1899. sz. vizsgálat	Kezelés - Invazív Aspergillosis 0041. sz. vizsgálat
	300 mg naponta egyszer (1. napon 300 mg kétszer)*	200 mg naponta háromszor	200 mg naponta háromszor	200 mg naponta négyszer (hospitalizált), aztán 400 mg naponta kétszer
Kvartilis	pCav tartomány (ng/ml)	Cav tartomány (ng/ml)	Cav tartomány (ng/ml)	Cav tartomány (ng/ml)
Q1	442 – 1223	22 – 557	90 – 322	55 – 277
Q2	1240 – 1710	557 – 915	322 – 490	290 – 544
Q3	1719 – 2291	915 – 1563	490 – 734	550 – 861
Q4	2304 – 9523	1563 – 3650	734 – 2200	877 – 2010
pCav: becsült Cav Cav = a dinamikus egyensúlyi állapotkor mért átlagkoncentráció *20 beteg kapott 200 mg-ot naponta egyszer (1. napon kétszer 200 mg-ot)

A pozakonazol belsőleges szuszpenzióval végzett vizsgálatok összefoglalása

Invazív aspergillosis

A szájon át adott, napi 800 mg, több részletre elosztott pozakonazol belsőleges szuszpenziót az invazív aspergillosis kezelésére olyan betegeknél vizsgálták, akik amfotericin B-re (a liposzómás gyógyszerformákat is beleértve) vagy itrakonazolra rezisztens betegségben szenvedtek, illetve akik intoleránsak voltak ezen gyógyszerekkel szemben, egy nem összehasonlító, mentő („salvage”) kezelési vizsgálatban (0041 számú vizsgálat). A klinikai kimenetelt egy külső kontrollcsoport egészségügyi adatainak retrospektív áttekintéséből származó eredményeivel hasonlították össze. A külső kontrollcsoport 86, a rendelkezésre álló terápiával (lásd az előbbiekben) nagyjából ugyanabban az időben és ugyanazokon a helyszíneken kezelt betegből állt, mint a pozakonazollal kezelt betegek. Az aspergillosisos esetek nagy részét mind a pozakonazol-csoportban (88%), mind a külső kontrollcsoportban (79%) a megelőző kezelésre rezisztensnek tekintették.

Amint a 4. táblázat mutatja, sikeres választ (teljes vagy részleges gyógyulás) a kezelés végén a pozakonazollal kezelt betegek 42%-ánál észleltek, szemben a külső csoport 26%-ával. Ez azonban nem egy prospektív, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálat volt, ezért a külső kontrollcsoporttal történő minden összehasonlítást körültekintően kell értékelni.

4. táblázat: A pozakonazol belsőleges szuszpenzió összesített hatásossága invazív aspergillosisban a kezelés végén, külső kontrollcsoporttal összehasonlítva

	Pozakonazol belsőleges szuszpenzió		Külső kontrollcsoport
Összesített válasz	45/107 (42%)		22/86 (26%)
Sikeresség fajonként Minden eset mikológiailag igazolt
Aspergillus spp1	34/76	(45%)	19/74	(26%)
A. fumigatus	12/29	(41%)	12/34	(35%)
A. flavus	10/19	(53%)	3/16	(19%)
A. terreus	4/14	(29%)	2/13	(15%)
A. niger	3/5	(60%)	2/7	(29%)

¹ Tartalmazza az egyéb, kevésbé gyakori vagy ismeretlen fajokat is

Fusarium spp.

Huszonnégy, igazoltan vagy feltételezhetően fusariosisban szenvedő betegből 11-et kezeltek sikeresen, több részre osztott napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzióval 124 napig (középérték), legfeljebb 212 napig. Az amfotericin B-t vagy itrakonazolt nem toleráló vagy ezekre rezisztens fertőzésben szenvedő tizennyolc betegből hetet a reagálók közé soroltak.

Chromoblastomycosis/Mycetoma

Tizenegy betegből 9-et kezeltek sikeresen, több részre osztott napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzióval 268 napig (középérték), legfeljebb 377 napig. Ezek közül a betegek közül ötnek volt chromoblastomycosisa, amit Fonsecaea pedrosoi okozott, és négynek mycetomája, amit főleg Madurella fajok okoztak.

Coccidioidomycosis

Tizenhat betegből 11-et kezeltek sikeresen (a kiinduláskor észlelt jelek és tünetek teljesen vagy részlegesen megszűntek a kezelés végén) több részre osztott napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzióval 296 napig (középérték), legfeljebb 460 napig.

Az invazív gombafertőzések (IGF) profilaxisa (316-os és 1899-es vizsgálat)

Két randomizált, kontrollos profilaxis vizsgálatot végeztek invazív gombafertőzések kialakulása szempontjából nagy kockázatú betegek körében.

A 316-os egy randomizált, kettős vak vizsgálat volt, melyben pozakonazol belsőleges szuszpenziót (200 mg naponta háromszor) hasonlítottak össze flukonazol kapszulával (400 mg naponta egyszer) graft versus host betegségben (GvHD) szenvedő, allogén haemopoeticus őssejt-transzplantációban részesült betegek körében. Az elsődleges hatásossági végpont az igazolt/valószínű IGF incidenciája volt a randomizációt követő 16. héten, amit egy független, a terápiás besorolást nem ismerő, külső szakértői testület határozott meg.

Egy lényeges másodlagos végpont az igazolt/valószínű IGF incidencia volt a kezelés időtartama alatt (a vizsgálati készítmény első adagolásától az utolsó adagolásig + 7 nap). A bevont betegek többségénél (377/600, [63%]) akut 2-es vagy 3-as fokú vagy krónikus extenzív (195/600, [32,5%]) GvHD szerepelt a vizsgálat kezdetén. A kezelés átlagos időtartama 80 nap volt a pozakonazol és 77 nap a flukonazol esetében.

Az 1899-es egy randomizált, az értékelő szempontjából vak vizsgálat volt, melyben pozakonazol belsőleges szuszpenziót (200 mg naponta háromszor) hasonlítottak össze flukonazol belsőleges szuszpenzióval (400 mg naponta egyszer) vagy itrakonazol belsőleges oldattal (200 mg naponta kétszer) neutropeniás betegek körében, akik akut myeloid leukaemia vagy myelodysplasiás szindróma miatt citotoxikus kemoterápiában részesültek. Az elsődleges hatásossági végpont az igazolt/valószínű IGF incidencia volt a kezelési időtartam alatt, amit egy független, a terápiás besorolást nem ismerő, külső szakértői testület határozott meg. Egy lényeges másodlagos végpont az igazolt/valószínű IGF incidencia volt a randomizációt követő 100 nap múlva. A leggyakoribb alapbetegség az újonnan diagnosztizált akut myeloid leukaemia volt (435/602, [72%]). A kezelés átlagos időtartama 29 nap volt a pozakonazol és 25 nap a flukonazol/itrakonazol esetében.

Mindkét profilaxis vizsgálatban az aspergillosis volt a leggyakoribb, áttöréses infekció. A két vizsgálat eredményeit lásd az 5. és 6. táblázatban. A pozakonazol-profilaxisban részesült betegeknél a kontrollcsoporthoz viszonyítva ritkábban fordult elő áttöréses Aspergillus fertőzés.

5. táblázat: Az invazív gombafertőzés (IGF) profilaxisának klinikai vizsgálati eredményei

Vizsgálat	Pozakonazol belsőleges szuszpenzió	Kontrolla	P-érték
Az igazolt/valószínű IGF-es betegek százaléka (%)
Kezelési időtartamb
1899d	7/304 (2)	25/298 (8)	0,0009
316e	7/291 (2)	22/288 (8)	0,0038
Fix időtartamc
1899d	14/304 (5)	33/298 (11)	0,0031
316d	16/301 (5)	27/299 (9)	0,0740

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol.

a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: Az 1899-es vizsgálat esetében ez az intervallum a randomizációtól a vizsgált készítmény utolsó adagolását követő 7. napig tartott; a 316-os vizsgálat esetében ez az intervallum a vizsgált készítmény első adagolásától az utolsó adagolást követő 7. napig tartott.

c: Az 1899-es vizsgálat esetében ez az intervallum a randomizációtól a randomizációt követő 100. napig tartott; a 316-os vizsgálat esetében ez az intervallum a kiindulástól a kiindulást követő 111. napig tartott.

d: Összes randomizált

e: Összes kezelt

6. táblázat: Az invazív gombafertőzés profilaxisának klinikai vizsgálati eredményei

Vizsgálat		Pozakonazol belsőleges szuszpenzió	Kontrolla
Az igazolt/valószínű aspergillosisos betegek százaléka (%)
Kezelési időtartamb
1899d	2/304 (1)		20/298 (7)
316e	3/291 (1)		17/288 (6)
Fix időtartamc
1899d	4/304 (1)		26/298 (9)
316d	7/301 (2)		21/299 (7)

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol.

a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: Az 1899-es vizsgálat esetében ez az intervallum a randomizációtól a vizsgált készítmény utolsó adagolását követő 7. napig tartott; a 316-os vizsgálat esetében ez az intervallum a vizsgált készítmény első adagolásától az utolsó adagolást követő 7. napig tartott.

c: Az 1899-es vizsgálat esetében ez az intervallum a randomizációtól a randomizációt követő 100. napig tartott; a 316-os vizsgálat esetében ez az intervallum a kiindulástól a kiindulást követő 111. napig tartott.

d: Összes randomizált

e: Összes kezelt

Az 1899-es vizsgálatban szignifikáns csökkenés mutatkozott a bármely okból bekövetkező halálozásban a pozakonazol javára [POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. A Kaplan–Meier-féle becslés alapján a randomizációt követő legfeljebb 100 napig a túlélés valószínűsége a pozakonazolt kapók körében szignifikánsan nagyobb volt. Ez a túlélési előny akkor is megmutatkozott, ha az értékelés az összes halálozási okot figyelembe vette (P= 0,0354), az IGF-hez kapcsolódó haláleseteket (P = 0,0209) is beleértve.

A 316-os vizsgálatban az összmortalitás hasonló volt (POS: 25%; FLU: 28%); azonban az IGF-hez kapcsolódó halálozás szignifikánsan alacsonyabb volt a POS-csoportban (4/301) a FLU-csoporttal összehasonlítva (12/299; P= 0,0413).

Gyermekek és serdülők

Pozakonazol tablettával kapcsolatosan gyermek- és serdülőkorú betegektől származó adat nem áll rendelkezésre.

Egy invazív gombafertőzéses vizsgálat során tizenhat, 8 – 17 éves beteget kezeltek pozakonazol belsőleges szuszpenzióval, 800 mg/nap dózissal. A 16, gyermek- és serdülőkorú betegtől származó adat alapján a biztonságossági jellemzők hasonlóak, mint a ≥ 18 éves betegeknél.

Ezenfelül, tizenkét, 13 – 17 éves beteget kezeltek pozakonazol belsőleges szuszpenzióval, 600 mg/nap dózissal, invazív gombafertőzés megelőzésére (316. és 1899. sz. vizsgálat). A biztonságossági jellemzők ezekben a < 18 éves betegekben hasonlónak mutatkoznak a felnőttekben megfigyelt biztonságossági jellemzőkhöz. A gyermek- és serdülőkorú betegek körébe tartozó 10 beteg farmakokinetikai adatai alapján a farmakokinetikai jellemzők hasonlóak a ≥ 18 éves betegekéhez.

A biztonságosságot és hatásosságot 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

Elektrokardiogram-értékelés

Egy 12 órás időszakban többször készítettek időzített EKG-t a pozakonazol belsőleges szuszpenzió adagolása előtt és alatt (400 mg naponta kétszer, magas zsírtartalmú táplálékkal) 173 egészséges, 18 és 85 év közötti önkéntes férfinál és nőnél. Nem figyeltek meg klinikailag releváns változást az átlagos QTc- (Fridericia) intervallumban a kiinduláshoz képest.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Farmakokinetikai / farmakodinámiás összefüggések

A MIC értékkel osztott teljes gyógyszerexpozíció (AUC/MIC) és a klinikai kimenetel között összefüggést találtak. Aspergillusszal fertőzött betegek esetében a kritikus arány ~200 volt. Az Aspergillusszal fertőzött betegeknél különösen fontos a maximális plazmaszintek elérésének biztosítása (lásd a 4.2 és 5.2 pontban a javasolt adagolási rendet).

Felszívódás

A pozakonazol tabletta 4 – 5 órás T_max idővel (középérték) szívódik fel és 300 mg adagig dózisarányos farmakokinetikát mutat egyszeri és többszöri adagolás esetén.

Egészséges önkénteseknek, magas zsírtartalmú étel elfogyasztása után 300 mg-nyi pozakonazol tabletta egyszeri adását követően az AUC_{0-72 óra} és a C_max magasabb volt, mint éhgyomorra történő alkalmazás esetén (51% az AUC_{0-72 óra} és 16% a C_max).

A pozakonazol tabletta alkalmazását követő pozakonazol plazma-koncentrációk egy idő után egyes betegek esetében emelkedhetnek. Ennek az idővel való összefüggésnek az oka nem teljesen ismert.

Eloszlás

A pozakonazol átlagos látszólagos eloszlási térfogata 394 liter (42%) a tabletta alkalmazása után; az egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatok során az értékek a 294 – 583 liter közötti tartományba estek.

A pozakonazol nagymértékben kötődik (> 98%) fehérjékhez, elsősorban szérumalbuminhoz.

Biotranszformáció

A pozakonazolnak nincs jelentős keringő metabolitja, és a CYP450 enzim inhibitorai valószínűleg nem befolyásolják a kialakuló koncentrációit. A keringő metabolitok nagy része a pozakonazol glükuronid-konjugátumai, és csak kis mennyiségben figyeltek meg (CYP450 által mediált) oxidált metabolitokat. A vizelettel és széklettel ürülő metabolitok a radioizotóppal jelölt dózis mintegy 17%- át teszik ki.

Elimináció

A tabletta bevétele után a pozakonazol lassan eliminálódik, az átlagos felezési ideje (t_½) 29 óra (26 ‑ 31 óra között), és az átlagos látszólagos clearance értékei 7,5 – 11 l/óra között vannak. A ¹⁴C-gyel jelölt pozakonazol adását követően a radioaktivitás elsősorban a székletből volt kimutatható (az izotóppal jelölt dózis 77%-a), aminek a fő összetevője az anyavegyület volt (az izotóppal jelölt dózis 66%-a). A vesén keresztül történő kiválasztás alárendelt jelentőségű, az izotóppal jelölt dózis 14%-a ürül ki a vizelettel (az izotóppal jelölt dózis < 0,2%-a az anyavegyület). A dinamikus egyensúlyi állapot plazma-koncentrációja 300 mg adag mellett (telítő dózisként az első napon kétszer adva, majd a továbbiakban naponta egyszer) a 6. napra érhető el.

Farmakokinetika különleges betegcsoportokban

Gyermekek (< 18 év)

Pozakonazol tablettával kapcsolatosan gyermek- és serdülőkorú betegektől származó adat nem áll rendelkezésre.

Pozakonazol belsőleges szuszpenzió farmakokinetikáját vizsgálták gyermek- és serdülőkorú betegek esetében.

Napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzió több részletben történő, invazív gombafertőzés kezelésére történő adását követően az átlagos mélyponti plazmakoncentráció tizenkét, 8 és 17 év közötti betegnél (776 ng/ml) hasonló volt a százkilencvennégy, 18 és 64 év közötti betegnél észlelthez (817 ng/ml). Nem állnak rendelkezésre 8 évesnél fiatalabb betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok. Úgyszintén, a profilaktikus vizsgálatokban a pozakonazol átlagos dinamikus egyensúlyi koncentrációja (C_av) tíz serdülőnél (13-17 éves) hasonló volt a felnőtteknél (≥ 18 éves) tapasztalt C_av értékekhez.

Nem

A pozakonazol tabletta farmakokinetikája hasonló férfiakban és nőkben.

Idősek

A pozakonazol tabletta farmakokinetikája fiatal és idős vizsgálati alanyok esetén hasonló.

Általánosságban semmiféle gyógyszerbiztonsággal kapcsolatos különbséget nem észleltek a fiatal és az idős betegek esetében, ezért nincs szükség az idős betegek adagjának módosítására.

Rassz

Nem áll rendelkezésre elegendő adat a pozakonazol tablettával kapcsolatosan a különböző rasszokra vonatkozólag.

A pozakonazol belsőleges szuszpenzió AUC és C_max értéke mérsékelten csökkent (16%) fekete bőrű vizsgálati alanyoknál a kaukázusiakhoz viszonyítva. Azonban a pozakonazol biztonságossági profilja a fekete bőrű és kaukázusi alanyok között hasonló volt.

Testtömeg

A szájon át alkalmazandó tabletta gyógyszerformával végzett farmakokinetikai modellezés arra enged következtetni, hogy a 120 kg-nál nagyobb testtömegű betegek pozakonazol expozíciója alacsonyabb lehet. Emiatt a 120 kg-nál nagyobb testtömegű betegeket az áttöréses gombafertőzések észlelése érdekében szorosan monitorozni kell.

Különösen a HSCT után pozakonazolt kapó, alacsony testtömegű (< 60 kg) betegek esetében nagyobb a valószínűsége a magasabb pozakonazol plazmakoncentráció kialakulásának, és ezért a mellékhatások észlelése érdekében szorosan monitorozni kell őket.

Vesekárosodás

Egyetlen dózis pozakonazol belsőleges szuszpenzió adását követően az enyhe és mérsékelt fokú vesekárosodás (n=18, Cl_cr ≥ 20 ml/perc/1,73 m²) nem befolyásolta a pozakonazol farmakokinetikáját; így dózismódosítás nem szükséges. Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő alanyoknál (n=6, Cl_cr < 20 ml/perc/1,73 m²) a pozakonazol AUC-je nagymértékben variábilis volt [> 96% CV (variancia-koefficiens)] az egyéb vesekárosodási fokozatú csoportokkal összehasonlítva [< 40% CV]. Mivel azonban a pozakonazol nem választódik ki a vesén keresztül jelentős mértékben, a súlyosan károsodott veseműködés várhatóan nem hat a pozakonazol farmakokinetikájára, így a dózis módosítása nem javasolt. A pozakonazol nem távolítható el hemodialízissel.

A pozakonazol tablettára hasonló ajánlások vonatkoznak, a pozakonazol tablettával specifikus vizsgálatot azonban nem végeztek.

Májkárosodás

Enyhe (Child-Pugh A stádium), közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium) vagy súlyos (Child-Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél (csoportonként hat fő) egyetlen 400 mg-os, szájon át adott pozakonazol belsőleges szuszpenzió adagot követően az átlagos AUC 1,3 – 1,6-szor magasabb volt, mint a normális májfunkciójú, egyebekben hasonló tulajdonságú kontroll betegeknél. A nem kötött frakció koncentrációit nem mérték, így nem zárható ki, hogy a nem kötött pozakonazol expozíciója nagyobb mértékben növekedett, mint az össz AUC esetén megfigyelt 60%-os növekedés. Az eliminációs felezési idő (t_½) a csoportok adott sorrendjében kb. 27 óráról legfeljebb ~43 órára növekedett. Az adag módosítása az enyhétől a súlyos fokúig terjedő májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt, de a magasabb plazmaexpozíció lehetősége miatt elővigyázatosság ajánlott.

A pozakonazol tablettára hasonló ajánlások vonatkoznak, a pozakonazol tablettával specifikus vizsgálatot azonban nem végeztek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A többi azoltípusú gomba elleni szerhez hasonlóan, a szteroidhormonok szintézisének gátlásával összefüggő hatásokat észleltek a pozakonazollal végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban.

Mellékvese-szuppressziós hatásokat figyeltek meg a patkányokon és kutyákon végzett toxicitási vizsgálatokban az emberi terápiás dózisok esetén létrejövő vagy annál nagyobb expozíció esetén.

Neuronalis phospholipidosis jelentkezett kutyáknál ≥ 3 hónapos kezelés esetén, melynek során a szisztémás expozíció a humán terápiás dózisok esetén kialakuló szintnél alacsonyabb volt. Ezt az eltérést egy éven át kezelt majmoknál nem észlelték. Tizenkét hónapos, kutyákon és majmokon végzett neurotoxicitási vizsgálatokban nem figyeltek meg a központi vagy a perifériás idegrendszerre kifejtett funkcionális hatásokat a terápiás értéknél nagyobb szisztémás expozíció esetén.

Az alveolusok dilatációját és obstrukcióját eredményező pulmonalis phospholipidosist figyeltek meg egy kétéves, patkányokon végzett vizsgálatban. Az eltérések alapján nem lehet feltétlenül következtetni az emberben kialakuló funkcionális változások lehetőségére.

Nem észleltek az elektrokardiogramra kifejtett hatásokat, a QT- és QTc-intervallumot is beleértve, egy majmokon végzett, ismételt dózisú biztonságossági farmakológiai vizsgálatban az emberi terápiás dózisok esetén kialakuló koncentrációknál 8,5-szer nagyobb maximális plazmakoncentrációk esetén.

Az echocardiographia nem igazolt kardiális dekompenzációt egy patkányokon végzett, ismételt dózisú biztonságossági farmakológiai vizsgálatban a terápiásan kialakulónál 2,1-szer nagyobb szisztémás expozíció esetén. Patkányoknál és majmoknál emelkedett szisztolés és artériás vérnyomást észleltek (legfeljebb 29 Hgmm) a humán terápiás dózisok esetén kialakulónál 2,1-szer, illetve 8,5-szer nagyobb szisztémás expozíciók esetén.

Reprodukciós, peri- és postnatalis fejlődési vizsgálatokat patkányokon végeztek. Az emberi terápiás dózisok esetén kialakulónál alacsonyabb expozíció esetén a pozakonazol csontvázeltéréseket és malformációt, dystokiát, megnyúlt vemhességet, csökkent átlagos alomméretet és postnatalis életképességet okozott. Nyulaknál a pozakonazol embriotoxikusnak bizonyult a terápiás dózisok esetén kialakulónál nagyobb expozíció mellett. A többi azoltípusú gomba elleni szerhez hasonlóan ezeket a reprodukcióra kifejtett hatásokat a kezeléssel összefüggő, a szteroid-bioszintézisre kifejtett hatásokra vezetik vissza.

A pozakonazol nem volt genotoxikus az in vitro és in vivo vizsgálatokban. A karcinogenitási vizsgálatok az emberre kifejtett különös veszélyt nem igazoltak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

metakrilsav-etil-akrilát kopolimer (1:1) (B típus)

trietil-citrát

xilit

hidroxipropilcellulóz

propil-gallát

mikrokristályos cellulóz

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

kroszkarmellóz-nátrium

nátrium-sztearil-fumarát

Tablettabevonat

poli(vinil-alkohol)

titán-dioxid (E171)

makrogol 3350

talkum

sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Alu-Alu buborékcsomagolás – 24, illetve 96 gyomornedv-ellenálló tabletta nem perforált buborékcsomagolásban, valamint 24×1 és 96×1 tabletta adagonként perforált buborékcsomagolásban.

Fehér, átlátszatlan PVC/PCTFE-Alu buborékcsomagolás – 24, illetve 96 gyomornedv-ellenálló tabletta nem perforált buborékcsomagolásban, valamint 24×1 és 96×1 tabletta adagonként perforált buborékcsomagolásban.

Fehér, átlátszatlan PVC/PE/PVdC-Alu buborékcsomagolás – 24, illetve 96 gyomornedv-ellenálló tabletta nem perforált buborékcsomagolásban, valamint 24×1 és 96×1 tabletta adagonként perforált buborékcsomagolásban.

HDPE tartály polipropilén kupakkal lezárva – 60 gyomornedv-ellenálló tabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:   (két kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Mylan S.A.S

117 Allee Des Parcs

St Priest

Rhone 69800

Franciaország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23611/01 24× Alu-Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-23611/02 24× PVC/PCTFE-Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-23611/03 24× PVC/PE/PVdC-Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-23611/04 24×1 adagonként perforált Alu-Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-23611/05 24×1 adagonként perforált PVC/PCTFE-Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-23611/06 24×1 adagonként perforált PVC/PE/PVdC-Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-23611/07 60× HDPE tartály

OGYI-T-23611/08 96× Alu-Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-23611/09 96× PVC/PCTFE-Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-23611/10 96× PVC/PE/PVdC-Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-23611/11 96×1 adagonként perforált Alu-Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-23611/12 96×1 adagonként perforált PVC/PCTFE-Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-23611/13 96×1 adagonként perforált PVC/PE/PVdC-Alu buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. november 6.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. december 4.