PRODUODOPA 240 mg/ml + 12 mg/ml oldatos infúzió betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Produodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml oldatos infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

240 mg foszlevodopát és 12 mg foszkarbidopát tartalmaz milliliterenként.

2400 mg foszlevodopát és 120 mg foszkarbidopát tartalmaz 10 milliliterenként.

A foszlevodopa és a foszkarbidopa milliliterenként körülbelül 170 mg levodopával és 9 mg karbidopával egyenértékű előanyagok (prodrug).

Ismert hatású segédanyag

A Produodopa körülbelül 1,84 mmol (42,4 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos infúzió (infúzió).

A Produodopa tiszta vagy enyhén opálos oldat injekciós üvegben. Az oldatnak részecskéktől mentesnek kell lennie. A Produodopa színe a színtelentől a sárgán keresztül a barnáig terjedhet, esetenként lila vagy piros színárnyalattal. Az előforduló színváltozatok nem befolyásolják a készítmény minőségét. Az oldat sötétebb színűvé válhat az injekciós üveg dugójának az átszúrásakor, vagy amíg a fecskendőben van.

A pH-érték körülbelül 7,4. Az ozmolalitás hozzávetőlegesen 2200-2500 mOsmol/kg, de elérheti a 2700 mOsmol/kg értéket is.

4. Klinikai jellemzők

4.1 Terápiás javallatok

Levodopára reagáló, súlyos motoros fluktuációval és hyperkinesiával vagy dyskinesiával járó, előrehaladott Parkinson-kór olyan esetei, amikor az antiparkinson szerek rendelkezésre álló gyógyszer-kombinációi nem hoznak kielégítő eredményt.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Produodopát folyamatos subcutan infúzióként napi 24 órán keresztül alkalmazzák.

A Produodopa javasolt infúziós sebességének meghatározásához a nappali levodopa-bevitelt levopoda-egyenértékre (LE) kell átszámítani, majd a kapott értéket a 24 órás alkalmazással arányosan megnövelni (lásd: A kezelés megkezdése). A dózis beállítható olyan klinikai válasz elérésére, amely maximalizálja a funkcionális „On” időtartamokat, valamint minimalizálja az „Off” epizódok számát és időtartamát, illetve a kellemetlen dyskinesiával járó „On” időtartamokat. A foszlevodopa ajánlott maximális napi dózisa 6000 mg (vagy napi 25 ml Produodopa, ami körülbelül napi 4260 mg levodopával egyenértékű).

A Produodopa helyettesíti a levodopa-tartalmú gyógyszereket és a katekol-O-metil-transzferáz- (COMT-) gátlókat. Szükség szerint más gyógyszercsoportba tartozó antiparkinson szerek is alkalmazhatók egyidejűleg.

A kezelés megkezdése

A Produodopa-kezelésre kiválasztott betegeknek képesnek kell lenniük az adagolórendszer megértésére, valamint önálló vagy ápoló segítségével történő használatára.

A betegeket be kell tanítani a Produodopa és az adagolórendszer megfelelő használatára (lásd: Az alkalmazás módja) a Produodopával való kezelés megkezdése előtt, valamint – szükség szerint – azt követően.

A Produodopával való kezelés megkezdéséhez három lépés szükséges.

• 1. lépés: Az LE kiszámítása a beteg ébrenléti ideje alatt alkalmazott levodopa-tartalmú gyógyszerek alapján.

• 2. lépés: A Produodopa óránkénti infúziós sebességének a meghatározása.

• 3. lépés: A töltődózis mennyiségének a meghatározása.

1. lépés: Az LE kiszámítása a beteg ébrenléti ideje alatt alkalmazott levodopa-tartalmú gyógyszerek alapján.

A napi ébrenléti idő (jellemzően 16 óra/nap) alatt alkalmazott, összes levodopa-tartalmú készítményből a levodopa mennyiségét át kell alakítani LE-értékre az 1. táblázat szerinti, megfelelő dózissokszorozó tényező használatával, majd azt összesíteni kell. Ehhez a számításhoz kizárólag a levodopát és a COMT-gátlókat vegye figyelembe. Ne számolja bele a sürgősségi levodopát vagy bármely más antiparkinson gyógyszert vagy terápiát, beleértve az ébrenléti időn kívül alkalmazott gyógyszereket (pl. az éjszakai dózisokat). Ha 24 órás időszakon belül bármilyen COMT-gátlót alkalmaznak – tekintet nélkül a COMT-gátló dózisára –, korrekciós tényezőt kell alkalmazni az LE összegére az 1. táblázat szerint.

1. táblázat: A levodopa-egyenértékek (LE) kiszámítása

Levodopa készítmény	Dózissokszorozó tényező
Azonnali hatóanyag-leadású készítmény, beleértve az enteralis szuszpenziót is	1
Tartós hatóanyag-leadású, szabályozott hatóanyag-leadású vagy retard készítményeka	0,75
Bármely COMT-gátló alkalmazása esetén a fentiekben kiszámított LE összegét szorozza meg a következővel: 1,33a
a A kombinált LD/CD/COMT-gátló készítményekben lévő levodopa azonnali hatóanyag-leadásúnak számít, és azt hozzá kell adni a levodopa minden más forrásából kiszámolt LE-értékhez, mielőtt az összeget megszorozná a COMT-gátlókra vonatkozó korrekciós tényezővel (azaz ne egyetlen LE‑értékre alkalmazza a COMT korrekciós tényezőt). CD = karbidopa; LD = levodopa; COMT = katekol-O-metil-transzferáz; LE = levodopa-egyenérték.

2. lépés: A Produodopa óránkénti infúziós sebességének a meghatározása.

A 2. táblázatban tekintse át a Produodopa javasolt, az 1. lépésben kiszámolt LE-értéken alapuló, kiinduló infúziós sebességeit.

A Produodopa 2. táblázatban feltüntetett óránkénti infúziós sebességének alapja a beteg LE-bevitele a jellemző 16 órás ébrenléti idő alatt (LE₁₆).

Ha az 1. lépésben meghatározott LE alapját 16 óránál hosszabb vagy rövidebb ébrenléti idő képezte, az LE értékét a 16 órás időszakhoz kell igazítani. A 16 órás időszakhoz való igazítás érdekében az 1. lépésben meghatározott LE-értéket ossza el a beteg által jellemzően ébren töltött idő óraszámával, majd azt szorozza meg 16-tal. A 2. táblázatban tekintse át a Produodopa javasolt kiinduló infúziós sebességeit. Alternatív megoldásként a kezdő óránkénti infúziós sebességet a 2. táblázatban megadott képlet szerint lehet kiszámítani, ahol X a beteg által naponta ébren töltött órák száma.

Az ebben a lépésben meghatározott óránkénti infúziós sebességet Alap infúziós sebességként kell megadni a pumpa programozásakor (a részleteket a pumpa használati útmutatójában tekintse át).

2. táblázat: A Produodopa javasolt kiinduló infúziós sebessége óránként

LE16 (az összes szájon át, a 16 órás ébrenléti idő alatt alkalmazott, LD tartalmú gyógyszer LE-értéke [mg])	A Produodopa javasolt kiinduló infúziós sebessége óránként (ml/óra)a 24 órán keresztüli alkalmazással
< 400	0,15
400–499	0,15–0,17
500–599	0,17–0,20
600–699	0,20–0,24
700–799	0,24–0,27
800–899	0,27–0,30
900–999	0,30–0,34
1000–1099	0,34–0,37
1100–1199	0,37–0,40
1200–1299	0,40–0,44
1300–1399	0,44–0,47
1400–1499	0,47–0,51
1500–1599	0,51–0,54
1600–1699	0,54–0,57
1700–1799	0,57–0,61
1800–1899	0,61–0,64
1900–1999	0,64–0,68
2000–2099	0,68–0,71
2100–2199	0,71–0,74
2200–2299	0,74–0,78
2300–2399	0,78–0,81
2400–2499	0,81–0,84
2500–2599	0,84–0,88
2600–2699	0,88–0,91
2700–2799	0,91–0,94
2800–2899	0,94–0,98
2900–2999	0,98–1,01
3000–3099	1,01–1,04
>3100	1,04
a Az óránkénti infúziós sebesség az alábbi képlettel számítható ki, ahol az X a beteg által ébren töltött órák száma, amelyet az LE meghatározásához használnak (pl. a fenti táblázatban X=16). Óránkénti infúziós sebesség (ml/óra) = [(LE ∙ 0,92 ∙ 1,41) ∕ 240] ∕ X Feltevések a „Produodopa javasolt kiinduló infúziós sebessége óránként” megállapításához: A 16 órára kiterjedő teljes napi LE-értéket 50%-kal növelik a 24 órás adagoláshoz. A subcutan foszlevodopa biohasznosulása 8%-kal jobb, mint az enteralisan felszívódó levodopáé. A foszlevodopa és a levodopa közötti molekulasúlybeli arány 1,41:1. A Produodopa 240 mg foszlevodopát és 12 mg foszkarbidopát tartalmaz milliliterenként. A Parkinson-kórban szenvedő betegek többségét szájon át szedhető Parkinson-kór (Parkinson’s Disease, PD) elleni gyógyszerekkel kezelik az ébrenlét ideje alatt (jellemzően 16 óra/nap kezelési időtartam); a 16 órás időszakra szükséges foszlevodopa kiszámítását követően az értéket elosztják 240 mg-mal a 16 órás időtartamra szükséges, milliliterben meghatározott mennyiség megállapítása érdekében, azt elosztják 16 órával az óránkénti infúziós sebesség meghatározásához. LE = levodopa-egyenértékek; LD = levodopa.

3. lépés: A töltődózis mennyiségének a meghatározása

Töltődózist közvetlenül az óránkénti infúzió megkezdése előtt lehet beadni a tünetek kontrollálásának gyors elérése érdekében, a Produodopa-terápia kezdetekor, „Off” állapotban (vagy amennyiben a pumpa 3 órát meghaladóan kikapcsolt állapotban volt). A töltődózisok vagy a pumpán keresztül, vagy szájon át alkalmazható, azonnali hatóanyag-leadású karbidopa-levodopa tabletták formájában adhatók be.

A 3. táblázat ismerteti a Produodopa töltődózisnak a pumpán beprogramozandó (a részleteket lásd a pumpa használati útmutatójában), ajánlott mennyiségét (ml), valamint az azonnali hatóanyag-leadású levodopa ennek megfelelő mennyiségét (mg), tekintet nélkül az ezzel együtt alkalmazott DOPA-dekarboxiláz perifériás inhibitorára (pl. karbidopa, benszerazid).

3. táblázat: A töltődózishoz ajánlott Produodopa-mennyiség meghatározása

A pumpán beprogramozandó töltődózis ajánlott mennyiségének (ml) meghatározása	A levodopa ennek megfelelő, hozzávetőleges mennyisége (mg)
0,6	100
0,9–1,2	150–200
1,5–1,8	250–300
2,0	350
0,1 ml Produodopa 24 mg foszlevodopát (körülbelül 17 mg levodopával egyenértékű mennyiség) tartalmaz. A pumpa 0,1 ml-es lépésközökben 0,1 ml és legfeljebb 3,0 ml közötti mennyiségű töltődózis leadására képes.

Optimalizálás és karbantartás

Az egészségügyi szakember módosíthatja a kiinduló óránkénti infúziós sebességet, hogy a beteg esetében optimális klinikai választ érjen el. Az óránkénti infúziós sebességet folyamatosan kell leadni a 24 órás napi infúziós időszak alatt. Igény szerint az egészségügyi szakember beprogramozhat és engedélyezhet két alternatív (alacsony/magas) óránkénti infúziós sebességet. Minden infúziós sebesség 0,01 ml/óra (ami óránként körülbelül 1,7 mg levodopával egyenértékű) lépésközökben módosítható, és azok mértéke nem haladhatja meg a 1,04 ml/óra értéket (vagy körülbelül napi 4260 mg levodopa [napi 6000 mg foszlevodopa] értéket). A pumpa része a dóziskonfiguráláshoz való biztonságos hozzáférés, hogy a betegek ne végezzenek változtatásokat az előre beprogramozott áramlási sebességeken vagy az Extra dózis funkción.

A Produodopa alkalmazható önállóan, vagy szükség szerint más, egyidejűleg alkalmazott antiparkinson szerekkel együtt az egészségügyi szakember megítélése alapján. A Produodopa infúziója során mérlegelhető az egyéb, egyidejűleg alkalmazott antiparkinson szerek alkalmazásának csökkentése, majd a Produodopa dózis módosítása. A Produodopa más, levodopa-tartalmú gyógyszerekkel vagy a szinaptikus dopaminszinteket számottevően szabályozó gyógyszerekkel (pl. COMT-gátlókkal) való egyidejű alkalmazását nem vizsgálták.

Alternatív áramlási sebesség

A pumpa továbbá lehetővé teszi két alternatív (alacsony/magas) infúziós sebességopció beprogramozását beteg általi használatra. Az alternatív infúziós sebességeket az egészségügyi szakembernek kell engedélyeznie és előre beprogramoznia, illetve a betegek választhatják ki a funkcionális igényeik változtatásaira adott válaszként, pl. az éjszakai dózis csökkentésére vagy hosszan tartó, intenzív tevékenység esetén a dózis növelésére (a részleteket lásd a pumpa használati útmutatójában).

Extra dózisok

Ha azt az egészségügyi szakember engedélyezi, a betegek Extra dózist adhatnak be maguknak a folyamatos infúzió alkalmazása közben tapasztalt akut „off” tünetek kezelésére. Az Extra dózis mennyisége 5 lehetőség közül választható ki (lásd: 4. táblázat). Az Extra dózis funkció óránként legfeljebb 1 extra dózisban korlátozott. Ha a 24 órás/napi kezelési időszak alatt a beteg 5 vagy több extra dózist használ fel, mérlegelni kell az Alap infúziós sebesség felülvizsgálatát. E funkció engedélyezésének a lehetőségét, valamint az extra dózisok között szükséges minimális időt az egészségügyi szakember határozza meg, és azt a beteg nem módosíthatja (az Extra dózis funkció beprogramozásával kapcsolatos részleteket lásd a pumpa használati útmutatójában).

4. táblázat: Extra dózis opció a Produodopához

Produodopa mennyisége (ml)	Levodopa-egyenértékek (mg)
0,10	17
0,15	25,5
0,20	34
0,25	42,5
0,30	51

Az alkalmazás módja

A Produodopa alkalmazása subcutan történik, lehetőleg a hasba, a köldök körüli 5 cm sugarú területet elkerülve. A készítmény előkészítésekor és alkalmazásakor használjon aszeptikus technikát. Az infúziós szerelék (kanül) legfeljebb 3 napig maradhat a helyén, amikor a gyógyszer infundálása folyamatosan történik. Váltogassa az infúzió beadásának a helyét, és használjon új infúziós szereléket legalább 3 naponta. Ajánlott, hogy az infúzió új beadási helye legalább 2,5 cm-re legyen az elmúlt 12 napban használt helyektől. A Produodopa nem infundálható olyan területen, amely érzékeny, megsérült, piros vagy tapintásra kemény. A Produodopa beadására kizárólag a Vyafuser‑pumpa használható (a részleteket lásd a pumpa használati útmutatójában) steril, egyszer használatos, használatra minősített infúziós alkotóelemek (fecskendő, infúziós szerelék és injekciósüveg-csatlakozó) alkalmazása mellett. A betegeket be kell tanítani a Produodopa és az adagolórendszer (pumpa, oldatot tartalmazó injekciós üveg, injekciósüveg-csatlakozó, fecskendő, infúziós szerelék, hordozóeszköz, újratölthető akkumulátor és töltő) használatára a Produodopa-kezelés megkezdése előtt, illetve szükség szerint azt követően.

Egy keresztezett farmakokinetikai vizsgálatban a Produodopa alkalmazása a karon és a combon keresztül közel egyenértékű kitettséget okozott a hason keresztül való alkalmazáshoz képest (lásd: 5.2 pont, Felszívódás). A karba és combba való alkalmazás hosszú távú biztonságosságát és hatásosságát nem értékelték.

A gyógyszert a 6.4 pont, Különleges tárolási előírások részben leírtak szerint kell tárolni és kezelni. A készítményt tartalmazó injekciós üvegek kizárólag egyszer használatosak. Miután az adott injekciós üveg tartalmát átvitték a fecskendőbe, a fecskendő tartalmát 24 órán belül be kell adni. A használt gyógyszeres injekciós üvegeket és fecskendőket a helyi szabályozásoknak megfelelően kell kidobni. A fecskendőket az egészségügyi szakember utasításainak megfelelően akkor is ki kell dobni, ha azokban készítmény marad (lásd: 6.6 pont, A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk).

A kezelés megszakítása

Alternatív dopaminerg terápia alkalmazása nélkül általánosságban kerülendő a Produodopa-kezelés hirtelen abbahagyása vagy a gyors dóziscsökkentés (lásd: 4.4 pont).

A Produodopa alkalmazása további teendők nélkül megszakítható rövidebb időtartamokra, például amikor a beteg zuhanyzik. Az 1 óránál hosszabb megszakítások esetén új infúziós szereléket (csővezetéket és kanült) kell használni, és másik beadási helyre kell váltani. Az infúzió 3 óránál hosszabb időre való megszakítása esetén, a tünetek kontrollálásának helyreállítása érdekében a beteg töltődózist is beadhat magának, amennyiben azt az egészségügyi szakember engedélyezte.

Ha a Produodopával való kezelést hosszabb időre (>24 órára) megszakítják vagy tartósan abbahagyják, az egészségügyi szakembernek kell meghatároznia a megfelelő alternatív dopaminerg-kezelést (pl. szájon át alkalmazott levodopa/karbidopa). A Produodopával történő kezelés bármikor újraindítható a Produodopa-kezelés megkezdésére vonatkozó utasítások betartása mellett (lásd: 4.2 pont, A kezelés megkezdése).

Különleges betegcsoportok

A Produodopa farmakokinetikáját nem értékelték egyetlen különleges betegcsoportban sem. A Produodopa olyan Parkinson-kórban szenvedő betegeknél használatos, akik a szájon át alkalmazandó levopodából már stabil dózist kapnak. Az expozícióbeli eltérések klinikailag nem minősülnek szignifikánsnak, mert miután a betegek megkezdik a terápiát, a Produodopát optimalizálják. Ezért nem várható, hogy kovariációs hatások befolyásolnák a klinikai hatásosságot vagy biztonságosságot. Tekintse át az 5.2 pontot a levodopa és karbidopa különleges betegcsoportokban mutatott farmakokinetikájáról további tudnivalókért.

4.3 Ellenjavallatok

A Produodopa alkalmazása ellenjavallt:

• a készítmény a hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység,

• zárt zugú glaucoma,

• súlyos szívelégtelenség,

• akut stroke,

• súlyos szívritmuszavar,

• nem szelektív MAO-gátlók, valamint szelektív MAO-A-gátlók együttes alkalmazása Produodopával ellenjavallt. Ezeknek a gátlószereknek az alkalmazását legalább két héttel a Produodopa-terápia megkezdése előtt le kell állítani. A Produdodopa együtt alkalmazható a gyártó által ajánlott dózisban adott, B típusú MAO-ra szelektív MAO-gátlóval (pl. szelegilin-hidroklorid) (lásd 4.5 pont).

• olyan állapotok, amelyekben ellenjavallt az adrenerg szerek alkalmazása, pl. pheochromocytoma, hyperthyreosis és Cushing-kór.

Mivel a levodopa melanoma malignumot aktiválhat, a Produodopa nem alkalmazható, ha a beteg bőrén gyanús, nem diagnosztizált bőrelváltozások láthatók, vagy melanoma szerepel a kórelőzményében.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Különleges figyelmeztetések és a Produodopával kapcsolatos óvintézkedések

Az alábbi figyelmeztetések és óvintézkedések között több olyan is szerepel, amely általánosan vonatkozik a levodopára és ezért a Produodopára is.

• A Produodopát nem ajánlott gyógyszer által kiváltott extrapiramidalis reakciók kezelésére alkalmazni.

• A Produodopa-kezelést csak óvatosan szabad alkalmazni olyan betegek esetében, akik súlyos cardiovascularis vagy tüdőbetegségben, asthma bronchialéban, vese-, máj- vagy endokrin betegségben szenvednek, vagy akik kórelőzményében peptikus fekély vagy görcsroham szerepel.

• Myocardialis infarctus kórelőzménye esetén, ha pitvari, nodalis vagy kamrai arrhythmiák maradtak vissza, a kezdeti dózisbeállítás időszakában különösen gondosan kell monitorozni a szívműködést.

• A Produodopával kezelt betegeknél gondosan figyelni kell az elmeállapot változásait, az öngyilkossági tendenciákkal járó depressziót és egyéb súlyos mentális zavarokat. Az aktuálisan pszichotikus betegeket, vagy akiknek a kórelőzményében pszichózis fordult elő, körültekintően kell kezelni. A dopamin-agonistákkal kezelt és/vagy egyéb levodopát tartalmazó dopaminerg-kezelésben (beleértve a Produodopát) részesülő betegeknél gyakrabban fordulhatnak elő hallucinációk. Amennyiben ezen tünetek bármelyike kialakul, a kezelés felülvizsgálata javasolt.

• Dopaminreceptor-blokkoló tulajdonságokkal rendelkező antipszichotikumokat, különösen a D₂‑receptor‑antagonistákat, csak körültekintéssel szabad egyidejűleg alkalmazni, és a beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani, mert csökkenhet a gyógyszer antiparkinson hatása, illetve súlyosbodhatnak a parkinsonismus tünetei (lásd 4.5 pont).

• Krónikus, nyitott zugú glaucomában szenvedő betegek megfelelő ellenőrzés mellett kezelhetők Produodopával, az intraocularis nyomás megfelelő kontrollálása és változásainak gondos monitorozása mellett.

• A Produodopa orthostaticus hypotensiót válthat ki. Emiatt a Produodopa csak kellő elővigyázatossággal adható olyan betegeknek, akik más olyan gyógyszereket is szednek, amelyek előidézhetnek orthostaticus hypotensiót (lásd 4.5 pont).

• Parkinson-kórban szenvedő betegeknél a levodopa alkalmazását álmossággal és hirtelen elalvási epizódokkal hozták összefüggésbe, ezért gépjárművezetés és gépek kezelése során körültekintés szükséges (lásd 4.7 pont).

• Olyan esetekben, amikor antiparkinson szereket hirtelen megvontak, malignus neuroleptikus szindrómára (NMS) emlékeztető tünetegyüttesről számoltak be izommerevséggel, lázzal és a mentális állapot változásaival (pl. izgatottság, zavartság, coma), valamint emelkedett szérum kretain-foszfokináz szinttel. Ritkán malignus neuroleptikus szindrómával (NMS) járó szekunder rhabdomyolysis, vagy súlyos dyskinesiák előfordulását is megfigyelték Parkinson-kórban szenvedő betegeknél. Emiatt gondos megfigyelés alatt kell tartani azokat a betegeket, akiknél a levodopa/karbidopa kombináció dózisát hirtelen lecsökkentik vagy teljesen leállítják a kezelést – különösen, ha ezek a betegek antipszichotikumokat is szednek. A Produodopával kapcsolatban nem jelentettek sem malignus neuroleptikus szindrómát, sem rhabdomyolysist.

• A betegeket rendszeresen monitorozni kell az impulzuskontroll-zavarok kialakulása szempontjából. A betegeket és a gondozóikat tájékoztatni kell arról, hogy a dopamin-agonistákkal kezelt és/vagy egyéb levodopát tartalmazó dopaminerg-kezelésben (beleértve a Produodopát) részesülő betegeknél az impulzuskontroll-zavarokra jellemző viselkedésbeli tünetek alakulhatnak ki, beleértve a kóros játékszenvedélyt, fokozott libidót és hiperszexualitást, a kényszeres költekezést vagy vásárlást, falási rohamokat és a kényszeres evést. Amennyiben ezen tünetek bármelyike kialakul, a kezelés felülvizsgálata javasolt.

• Epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy Parkinson-betegek esetében nagyobb a melanoma kialakulásának kockázata, mint az általános népességben. Nem világos, hogy a fokozott kockázat a Parkinson-kórra, vagy más tényezőkre (pl. a Parkinson-kór kezelésére szolgáló gyógyszerekre) vezethető-e vissza. Emiatt a betegeknek és az egészségügyi szolgáltatóknak tanácsos rendszeres időközönként monitorozni a melanomák kialakulását, amikor bármilyen javallat alapján Produodopát alkalmaznak. Ideális esetben, a bőr időszakos vizsgálatát megfelelően képesített szakembernek (pl. bőrgyógyásznak) kell elvégeznie.

• A dopamin diszregulációs szindróma (DDS) a karbidopa/levodopával kezelt egyes betegeknél megfigyelt addikciós zavar, amely a készítmény túlzott használatát eredményezi. A kezelés megkezdése előtt a betegeket és gondozóikat figyelmeztetni kell a DDS kialakulásának potenciális kockázatára.

• Előfordulhat, hogy a Produodopa dózisát csökkenteni kell a levodopa által indukált dyskinesia elkerülése céljából.

• Hosszan tartó Produodopa-terápia során ajánlatos rendszeresen ellenőrizni a májfunkciót, a haemopoetikus, szív-érrendszeri, és veseműködést.

• A Produodopa hidrazint tartalmaz (a foszkarbidopa bomlásterméke), ami genotoxikus és esetleg karcinogén is lehet. A Produodopa napi dózisának mediánja körülbelül 2541 mg/nap foszlevodopa és 127 mg/nap foszkarbidopa. Az ajánlott maximális napi dózis 6000 mg foszlevodopa és 300 mg foszkarbidopa. Ezzel a hidrazin expozíció medián értéke legfeljebb 0,2 mg/nap, maximális értéke 0,5 mg/nap. Ennek a hidrazin-expozíciónak a klinikai jelentősége nem ismert.

• A beadó rendszer kezelésének korlátozott képessége szövődményekhez vezethet. Az ilyen betegek esetében gondozónak (pl. a beteg gondozását végző egészségügyi szakembernek vagy a a beteg közeli rokonának) kell segítenie a beteget.

• A bradykinesia hirtelen vagy fokozatos súlyosbodása bármely okból kialakult dugulást jelezhet az eszközben, amit ki kell vizsgálni.

• Levodopa/karbidopa-tartalmú készítményekkel kezelt betegeknél polyneuropathiát jelentettek. A kezelés megkezdése előtt, majd ezt követően rendszeres időközönként ellenőrizni kell, hogy a beteg kórtörténetében szerepel-e a polyneuropathia vagy mutatkoznak-e annak jelei és fennállnak-e az ismert kockázati tényezői.

• A Produodopát kapó betegeknél az infúzió beadási helyén jelentkező eseményeket (lásd 4.8 pont) jelentettek. A kockázat mérséklése érdekében ennek a gyógyszernek az alkalmazása során aszeptikus technikák alkalmazása és az infúzió beadási helyének gyakori váltogatása javasolt. Klinikai vizsgálatokban néhány, az infúzió beadási helyén reakciókról beszámoló beteg az infúzió beadási helyén jelentkező fertőzéseket is tapasztalt. Ezért az infúzió beadási helyén jelentkező reakciók és az az infúzió beadási helyén kialakuló fertőzések gondos monitorozása javasolt.

A Produodopa nátriumot tartalmaz

A Produodopa 42,4 mg (körülbelül 1,84 mmol) nátriumot tartalmaz milliliterenként, ami megfelel a WHO által ajánlott táplálékkal történő maximális napi nátriumbevitel 2,1%-ának. Ennek a gyógyszernek a maximális napi dózisa a WHO által ajánlott táplálékkal történő maximális napi nátriumbevitel 54%-át tartalmazza.

A Produodopa nátriumban gazdag. Ezt mérlegelni kell, különösen az alacsony sótartalmú étrendet tartó betegeknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Produodopával nem végeztek gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat. Az alábbi kölcsönhatásokat a generikus levodopa/karbidopa kombinációval észlelték.

Körültekintés szükséges a Produodopa és az alábbi gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor:

Antihipertenzívumok

Tünetekkel járó posturalis hypotonia jelentkezhet, ha levodopa és dekarboxiláz-inhibitor kombinációjával egészítik ki a vérnyomáscsökkentőket már szedő betegek kezelését. Szükségessé válhat a vérnyomáscsökkentő dózisának módosítása.

Antidepresszánsok

Ritkán beszámoltak triciklusos antidepresszánsok (pl. amoxapin és trimipramin) és karbidopa/levodopa készítmények egyidejű alkalmazásából eredő mellékhatásokról, többek között hypertensióról és dyskinesiáról.

COMT-gátlók (pl. tolkapon, entakapon, opikapon)

COMT- (katekol-O-metil-transzferáz-) gátlók és Produodopa együttes alkalmazása fokozhatja a levodopa biohasznosulását. Szükségessé válhat a Produodopa dózisának módosítása.

Egyéb gyógyszerek

A dopaminreceptor-antagonisták (egyes antipszichotikumok, pl. fenotiazinok, butirofenonok és riszperidon, valamint antiemetikumok, pl. metoklopramid), a benzodiazepinek, izoniazid, fenitoin és papaverin csökkenthetik a levodopa terápiás hatását. Azokat a betegeket, akik ezeket a gyógyszereket szedik a Produodopával együtt, gondosan meg kell figyelni a terápiás válasz esetleges csökkenése miatt.

A MAO-gátlók ellenjavalltak Produodopát alkalmazó betegeknél, kivéve a szelektív MAO-B-gátlókat. A B típusú MAO-ra szelektív MAO-gátló hozzáadásakor a Produodopa dózisának csökkentésére lehet szükség.

Szelegilin és levodopa/karbidopa egyidejű alkalmazása súlyos orthostaticus hypotensióval járhat.

Az amantadin és a levodopa szinergista hatásúak, és az amantadin fokozhatja a levodopa mellékhatásait. A Produodopa dózisának módosítása válhat szükségessé.

A szimpatomimetikumok (pl. adrenerg gyógyszerek, többek között a szalbutamol, fenilefrin, izoproterenol, dobutamin) fokozhatják a levodopa cardiovascularis mellékhatásait.

A foszkarbidopát a CYP1A2 potenciális induktoraként azonosították in vitro környezetben. Óvatossággal kell eljárni a Produodopa a CYP1A2 szenzitív szubsztrátjaival (pl. fluvoxamin, klozapin, koffein, teofillin, duloxetin és melatonin) való együttes felírásakor. E megállapítás klinikai jelentőségének értékelésére klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat nem végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Produodopa terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatokon levodopával és karbidopával végzett kísérletek reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Produodopa nem ajánlott a terhesség alatt, továbbá fogamzóképes, fogamzásgátlást nem alkalmazó nők esetében sem – kivéve, ha az anya állapotának javulásától várható előny felül nem múlja a magzatot fenyegető lehetséges kockázatot.

Szoptatás

A levodopa és feltehetően a levodopa metabolitjai kiválasztódnak a humán anyatejbe. Bizonyított, hogy a tejtermelés csökken a levodopa-kezelés alatt.

Nem ismert, hogy a karbidopa vagy a metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Állatkísérletek adatai szerint a karbidopa kiválasztódik az állatok tejébe.

A Produodopa vagy metabolitjai újszülött gyermekre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez elégtelen mennyiségű információ áll rendelkezésre. A Produodopa alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

Reprodukciós vizsgálatokban a levodopát/karbidopát kapó patkányoknál nem figyeltek meg a termékenységet befolyásoló hatásokat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Produodopa nagymértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A levodopa és karbidopa szédülést és orthostaticus hypotensiót okozhat. Ezért gépjárművezetés vagy gépek kezelése során körültekintően kell eljárni. Amennyiben a Produodopával kezelt betegek aluszékonyságról és/vagy hirtelen elalvási epizódokról számolnak be, tanácsolni kell nekik, hogy ne vezessenek, és ne végezzenek olyan tevékenységeket, amelyek során az éberség csökkenése miatt súlyos sérülés veszélyének vagy életveszélynek tennék ki magukat vagy másokat (pl. gépek kezelése), míg ezek a visszatérő epizódok és az aluszékonyság el nem múlik (lásd még 4.4 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakoribb (≥10%) mellékhatások, amelyeket az összes III. fázisú vizsgálatban jelentettek a Produodopa-expozíciónak kitett betegeknél, a következők voltak: az infúzió beadási helyén jelentkező események (erythema az infúzió beadási helyén, cellulitis az infúzió beadási helyén, csomó az infúzió beadási helyén, fájdalom az infúzió beadási helyén, oedema az infúzió beadási helyén, reakció az infúzió beadási helyén és fertőzés az infúzió beadási helyén), hallucináció, elesés és szorongás.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az összes III. fázisú vizsgálatban Produodopa-expozíciónak kitett betegeknél (379 beteg, 414,3 személyév teljes expozícióval, 230 beteg ≥ 6 hónapos expozícióval, 204 beteg ≥ 12 hónapos expozícióval) bejelentett vagy a Duodopa intesztinális gél vizsgálatai során gyűjtött adatokból származó mellékhatásokat a kezelés hatására jelentkező gyakoriságok alapján, tekintet nélkül az azokhoz rendelt ok-okozati összefüggésekre, az 5. táblázat mutatja be a MedDRA szerinti szervrendszeri kategóriáknak megfelelően. A mellékhatások gyakoriságai az alábbi megegyezés szerint kerültek meghatározásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 és < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 és < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 és < 1/1000) vagy nagyon ritka (< 1/10 000).

5. táblázat: A mellékhatások felsorolása

Szervrendszeri kategória	Gyakoriság	Mellékhatások
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nagyon gyakori	cellulitis az infúzió beadási helyén fertőzés az infúzió beadási helyén húgyúti fertőzésb
Gyakoria	tályog az infúzió beadási helyén
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	anaemiab
Nem gyakori	leukopeniab thrombocytopeniab
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nem ismert	anaphylaxiás reakciób,e
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori	csökkent étvágy
Pszichiátriai kórképek	Nagyon gyakori	szorongás depresszió hallucinációc
Gyakori	kóros álmokb izgatottságb zavart állapot téveszmék impulzuskontroll-zavar insomnia paranoia psychotikus zavar alvásrohamokb alvászavarb öngyilkos gondolatok
Nem gyakori	befejezett öngyilkosságb demenciab dezorientációb dopamin diszregulációs szindróma emelkedett hangulatb félelemb fokozott libidob rémálmokb öngyilkossági kísérletb
Ritka	abnormális gondolkozásb
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	cognitiv rendellenesség szédülés posturalis szédülés dyskinesia dystonia fejfájás hypaesthesia on-off jelenség paraesthesia polyneuropathiad aluszékonyság syncope tremorb
Nem gyakori	ataxiab görcsrohamb járászavarb
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Nem gyakori	zárt zugú glaucomab blepharospasmusb diplopiab ischaemiás opticus neuropathiab homályos látásb
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Gyakori	rendszertelen szívverésb
Nem gyakori	palpitatio
Érbetegségek és tünetek	Gyakori	hypertensio hypotensio orthostatikus hypotensio
Nem gyakori	phlebitisb
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Gyakori	nehézlégzés oropharyngealis fájdalomb
Nem gyakori	dysphoniab
Ritka	kóros légzésb
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	abdominalis distensiob abdominalis fájdalom székrekedés hasmenés szájszárazság ízérzés zavarab dyspepsiab dysphagiab flatulentiab émelygés hányás
Nem gyakori	nyál-hypersecretiob
Ritka	fogcsikorgatásb nyál elszíneződéseb glossodyniab csuklásb
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori	kontakt dermatitisb hyperhidrosisb pruritus bőrkiütés
Nem gyakori	alopeciab erythemab urticariab
Ritka	verejték elszíneződéseb melanoma malignumb
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünete	Gyakori	izomgörcsök nyakfájdalomb
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Gyakori	vizeletincontinencia vizelet-retentio
Nem gyakori	chromaturiab
Ritka	priapismusb
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	erythema az infúzió helyén reakció az infúzió beadási helyén csomó az infúzió beadási helyén oedema az infúzió beadási helyén fájdalom az infúzió beadási helyén
Gyakoria	asthenia kimerültség bevérzés az infúzió beadási helyén extrafolatio az infúzió beadási helyén extravasatio az infúzió beadási helyén haematoma az infúzió beadási helyén haemorrhagia az infúzió beadási helyén induratio az infúzió beadási helyén gyulladás az infúzió beadási helyén irritáció az infúzió beadási helyén terime az infúzió beadási helyén papula az infúzió beadási helyén viszketés az infúzió beadási helyén kiütés az infúzió beadási helyén duzzanat az infúzió beadási helyén rossz közérzet peripheriás oedema fájdalomb
Nem gyakori	mellkasi fájdalomb
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Gyakori	emelkedett aminosavszint (emelkedett metilmalonsav-szint)b emelkedett homociszteinszint a vérbenb csökkent B6-vitamin-szint B12-vitamin hiányb csökkent testtömeg megnövekedett testtömegb
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Nagyon gyakori	elesés
a Beleértve az infúzió beadási helyén jelentkező eseményekre vonatkozó gyakori nemkívánatos reakciókat, ha ≥2%. b Ezeket a mellékhatásokat a Duodopa intesztinális gél esetében a gyógyszerrel összefüggő eseményekként azonosították. Jóllehet ezeket az eseményeket nem tekintették a Produodopára vonatkozó nemkívánatos eseményeknek. c A hallucináció fogalmába beletartozik a vizuális, hallási, szaglási, tactilis és kevert hallucináció. d A polyneuropathia fogalmába beletartozik a perifériás polyneuropathia, csökkent vibrációs érzés, perifériás szenzoros neuropathia, érzészavar és érzésvesztés. e A forgalomba hozatalt követő adatok alapján.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Események az infúzió beadási helyén

A III. fázisú vizsgálatokban a Produodopával összefüggő leggyakoribb mellékhatások az infúzió beadásának helyén fellépő reakciók (77,6%; n=294) és az infúzió beadási helyén jelentkező fertőzések (41,4%; n=157) voltak. Klinikai vizsgálatokban a Produodopával kapcsolatban megfigyeltek az infúzió beadási helyén jelentkező reakciót és fertőzést, melyeket gyakran tapasztalnak subcutan infúziók esetén. Az infúzió beadási helyén jelentkező események többsége nem volt súlyos, illetve súlyosságát tekintve enyhe vagy közepes súlyosságú volt, valamint spontán vagy kezeléssel, pl. antiobiotikumokkal és/vagy incisióval és drenázzsal megszűnt. Három betegnél, akiknél az infúzió beadási helyén fertőzés alakult ki, sepsises szövődmény jelentkezett, ami hospitalizációt eredményezett. Monitorozni kell bármely, az infúzió beadási helyén jelentkező, potenciális fertőzésre utaló bőrelváltozást, például melegségérzettel összefüggő vörösséget, duzzadást, fájdalmat vagy elszíneződést nyomás hatására. Ennek a gyógyszernek a használata során aszeptikus technikát kell alkalmazni, valamint mérlegelni kell az infúzió helyének váltogatását gyakrabban, mint három napononta, új infúziós szerelék használata mellett, amennyiben ezek a bőrelváltozások jelentkeznek. Ajánlott, hogy az infúzió új beadási helye legalább 2,5 cm-re legyen az elmúlt 12 napban használt helyektől.

Laboratóriumi értékek: Levodopa/karbidopa kombinációval végzett kezelés során a laboratóriumi értékek alábbi eltéréseiről számoltak be, és ezeket a betegek Produodopa-kezelése során is figyelembe kell venni: emelkedett karbamid-nitrogén-szint, alkalikus-foszfatáz-szint, GOT-szérumszint, GPT-szérumszint, LDH-szint, bilirubinszint, vércukorszint, kreatininszint, húgysavszint és pozitív Coombs-teszt; csökkent hemoglobin és hematokrit érték. Beszámoltak leukociták, baktériumok és vér megjelenéséről is a vizeletben. A levodopa/karbidopa és így a Produodopa álpozitív reakciót okozhat, amikor tesztcsíkot használnak a vizelet ketontartalmának kimutatására. Ez a reakció a vizeletminta felforralása után sem változik. A glükóz-oxidáz módszer alkalmazása álnegatív eredményt adhat a glycosuria tesztelésénél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Produodopa túladagolása esetén az infúziót haladéktalanul le kell állítani. A Produodopa akut túladagolásának kezelése általában megegyezik a levodopa akut túladagolásásának a kezelésével, azonban a piridoxin nem alkalmas a Produodopa hatásának semlegesítésére. A beteg EKG-monitorozása és gondos megfigyelése szükséges arra az esetre, ha szívritmuszavarok jelentkeznének; szükség esetén megfelelő antiarrhythmiás terápiát kell alkalmazni. A betegeket a hypotensio tekintetében is monitorozni kell. Figyelembe kell venni azt a lehetőséget is, hogy a beteg más gyógyszereket is bevehetett a Produodopa alkalmazása mellett.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antiparkinson szerek, foszlevodopa és dekarboxiláz-inhibitorok

ATC kód: N04BA07

Hatásmechanizmus

A Produodopa (foszlevodopa/foszkarbidopa) milliliterenként 240 mg/12 mg oldatos infúzió a levodopa-monofoszfát és karbidopa-monofoszfát egy (20:1 arányú) oldat formájú prodrug‑kombinációja napi 24 órás folyamatos subcutan infúzióhoz olyan előrehaladott Parkinson-kórban szenvedő betegek számára, akiknél az aktuálisan alkalmazott orvosi terápia nem megfelelően kontrollálja az állapotot. A foszlevodopa és foszkarbidopa in vivo körülmények között levodopává és karbidopává alakul át. A levodopa enyhíti a Parkinson-kór tüneteit, miután az agyban dopaminná dekarboxilálódik. A karbidopa, amely nem jut át a vér-agy gáton, extracerebrálisan gátolja a levodopa dekarboxilációját, ez azt jelenti, hogy a levodopának nagyobb mennyisége juthat az agyba és alakulhat dopaminná.

Farmakodinámiás hatások

A Produodopa subcutan alkalmazásáról kimutatták, hogy a Duodopa intestinalis alkalmazásához hasonló levodopa C_max, AUC paramétereket, illetve hasonló mértékű fluktuációt eredményez, ami alátámasztja a hasonló hatásossági profilt. Mivel a Duodopával azonos levodopa-koncentrációkat ér el, a Produodopa mérsékli a motoros fluktuációkat, és növeli az „On” időszakokat előrehaladott Parkinson-kórban szenvedő, levopodára reagáló betegeknél. A motoros fluktuációk és a hyperkinesia vagy dyskinesia csökkenése annak a ténynek tulajdonítható, hogy a levodopa plazmakoncentrációja stabil szinten marad az egyéni terápiás ablakon belül. A motoros tünetekre gyakorolt terápiás hatás („On” állapot) már a kezelés első napján kialakul.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Vizsgálatok a Duodopa intesztinális gél készítménnyel

A Duodopa intesztinális gél hatásosságát két, egymással azonos felépítésű, III. fázisú, 12 hetes, randomizált, kettős vak, kettős placebót és aktív kontrollt alkalmazó, párhuzamos betegcsoportokon elvégzett multicentrikus vizsgálatban igazolták; a vizsgálatok a 100/25 mg-os levodopa/karbidopa tablettákéval hasonlították össze a Duodopa intesztinális gél rendszer hatásosságát, biztonságosságát és tolerálhatóságát. A vizsgálatokat összesen 71, előrehaladott Parkinson-kóros, levodopára reagáló betegen végezték, akiknél az optimalizált, szájon át adott levodopa/karbidopa kombinációval és más, jelenleg hozzáférhető antiparkinson gyógyszerekkel végzett kezelés ellenére folytonosan jelentkeztek motoros fluktuációk. A két vizsgálat eredményeit összevonták, és egyetlen elemezést végeztek.

Az elsődleges hatásossági végpont, a Parkinson-kórról vezetett napló (PD napló) adatain alapuló, a kezelés alatti utolsó megfigyelés szerint megállapított, normalizált „Off” időszak (kiindulástól a végpont eléréséig) statisztikailag szignifikáns eltérést igazolt a legkisebb négyzetek (LS) átlagában a Duodopa kezelési csoport javára (6. táblázat).

Az elsődleges végponttal kapcsolatos eredményeket a kiindulástól az egyes vizsgálati vizitekig bekövetkezett változást értékelő MMRM (Mixed-Model Repeated Measures) elemzés is alátámasztotta. Az aktív kontroll szerrel kezelt csoporthoz viszonyítva az „Off” időszakoknak ez az elemzése a Duodopával kezelt csoportban statisztikailag szignifikánsan nagyobb javulást bizonyított a 4. héten, és ez a javulás a 8., 10. és 12. héten is statisztikailag szignifikáns maradt.

A PD naplók adatai alapján, az „Off” időszakok ezen változása mellett, a kellemetlen dyskinesiától mentes, normalizált „On” időszakok napi átlagának a kiinduláshoz képest mutatkozó, LS módszerrel meghatározott átlagos különbsége is szignifikánsan különbözött a Duodopa intesztinális géllel kezelt csoportban, illetve az aktív kontroll szerrel kezelt csoportban. A kiindulási adatokat a randomizálás előtt három nappal és az orális kezelés standardizálása után 28 nappal gyűjtötték.

6. táblázat: Az „Off” időszakok és a kellemetlen dyskinesiától mentes „On” időszakok változása a kiindulástól a végpont eléréséig

Kezelési csoport	N	Átlagérték kiinduláskor (SD) (óra)	Átlagérték végpont (SD) (óra)	A változás LS átlaga (SE) (óra)	A különbség LS átlaga (SE) (óra)	P-érték
Elsődleges mutató: „Off” időszak
Aktív kontrolla	31	6,90 (2,06)	4,95 (2,04)	-2,14 (0,66)
Duodopa intesztinális gél	35	6,32 (1,72)	3,05 (2,52)	-4,04 (0,65)	-1,91 (0,57)	0,0015
Fő másodlagos mutató: „On” időszak kellemetlen dyskinesia nélkül
Aktív kontroll	31	8,04 (2,09)	9,92 (2,62)	2,24 (0,76)
Duodopa intesztinális gél	35	8,70 (2,01)	11,95 (2,67)	4,11 (0,75)	1,86 (0,65)	0,0059
SD = szórás; SE = standard hiba a.Aktív kontroll kezelés, szájon át adandó levodopa/karbidopa 100/25 mg tabletták (kapszulába helyezett Sinemet tabletták)

A többi másodlagos hatásossági végpont – a hierarchikus teszteljárás sorrendjében elvégzett – elemzése a Duodopa intesztinális gél statisztikailag szignifikáns előnyét mutatta az orális levodopa/karbidopa kombinációval szemben a 39 tételes PDQ (Parkinson’s Disease Questionnaire-39) Összesített Index (Parkinson-kórral összefüggő Életminőségi Index), a CGI-I (Clinical Global Impression-Improvement, klinikai összbenyomás-javulás) skála pontszáma és az UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, egységesített Parkinson-betegség pontozó skála) II. részének (mindennapi életvitel tevékenységeit értékelő [ADL]) pontszáma alapján is. A PDQ-39 Összesített Index a 12. héten 10,9 pontos csökkenést mutatott a kiinduláshoz képest a Duodopa intesztinális géllel kezelt csoport esetében. A többi másodlagos végpont, azaz az UPDRS III. rész pontszáma, EQ-5D (EuroQol 5-dimensions Questionnaire), az Összesített Index és ZBI (Zarit Burden Interview) összpontszám a hierarchikus teszteljárás kritériumai alapján statisztikailag nem volt szignifikáns.

Egy III. fázisú, nyílt, egykaros, multicentrikus vizsgálat 354 betegen, 12 hónapon át értékelte a Duodopa hosszú távú biztonságosságát és tolerálhatóságát. A vizsgálati populáció előrehaladott Parkinson-kórban szenvedő, levodopára reagáló betegekből állt, akiknél a rendelkezésre álló antiparkinson szerekkel végzett, optimalizált kezelés ellenére motoros fluktuációk jelentkeztek. A normalizált „Off” időszak napi átlaga a kiindulástól a végpontig -4,44 órával csökkent (a kiinduláskor mért 6,77 óráról a végpont elérésekor mért 2,32 órára), és emellett 4,8 órával hosszabbodott meg a kellemetlen dyskinesiától mentes „On” időszak.

Egy III. fázisú, nyílt, randomizált, multicentrikus vizsgálatban 61 betegnél, 12 héten át értékelték a Duodopa intesztinális gél dyskinesiára kifejtett hatását az optimalizált gyógyszeres kezeléssel összehasonlítva. A vizsgálati populáció előrehaladott Parkinson-kórban szenvedő, levodopára reagáló betegekből állt, akiknél a motoros fluktuációkat nem sikerült megfelelően kontrollálni az optimalizált gyógyszeres kezeléssel, és akiknek a kiinduláskor az UdysRS (Unified Dyskinesia Rating Scale) összpontszáma ≥30 volt. Az UDysRS összpontszámnak a kiindulástól a 12. hétig elért változása (az elsődleges hatásossági végpont) a legkisebb négyzetek átlagának módszerével mérve statisztikailag szignifikáns különbséget mutatott (-15,05; p < 0,0001) a Duodopával kezelt csoport javára, az optimalizált gyógyszeres terápiában részesülő csoporttal szemben. Másodlagos hatásossági végpontok fix sorrendű tesztelési eljárással történő elemzése statisztikailag szignifikáns eredményeket mutatott ki a Duodopa javára az optimalizált gyógyszeres kezeléshez képest a következő területeken: kellemetlen dyskinesiától mentes „On” időszak a PD napló alapján, a PDQ-8 (Parkinson's Disease Questionnaire‑8) összesített index, CGI-C (Clinical Global Impression Change) pontszám, UPDRS II. rész pontszáma, valamint „Off” időszak a PD napló alapján. Az UPDRS III. részpontszám tekintetében nem ért el statisztikailag szignifikáns szintet.

Produodopával végzett vizsgálatok

A Produodopa a levodopa-monofoszfát és karbidopa-monofoszfát (20:1 arányú) oldat formájú produg-kombinációja napi 24 órás folyamatos subcutan infúzióhoz. A Produodopa subcutan alkalmazásáról kimutatták, hogy a Duodopa intestinalis alkalmazásához hasonló levodopa C_max és AUC paramétereket eredményez, ami alátámasztja a hasonló hatásossági profilt. A vizsgálat stabil levodopának való expozíciót mutatott a Produodopa esetén 0,262 és a Duodopa esetében 0,404 fluktuációs értékekkel.

A Produodopa egészséges önkénteseknél való alkalmazását követően gyorsan, általában 2 órán belül elérték a levodopa stabil állapotát, majd azt az infúziós időszak során fenntartották. Az alábbi 1. táblázat a levodopa-expozíciót mutatja a Produodopa 24 órás alkalmazása után.

1. ábra: Átlagos levodopa-expozíció 24 órás Produodopa infúziót követően

Idő (óra)

Átlagos levodopa-plazmakoncentráció (ng/ml)

Produodopa

Egy további PK összehasonlító vizsgálat eredményei igazolták, hogy a levodopának való kitettség hasonlóan alakult a Produodopa és a Duodopa esetében, amikor mindkettőt 24 órás időszakon keresztül alkalmazták.

Egy III. fázisú, kettős vak, kettős placebót alkalmazó, randomizált, aktív kontrollos, multicentrikus, 12 hetes vizsgálatot végeztek a Produodopa hatásának értékelésére előrehaladott PD-ben szenvedő betegeknél. Összesen 145 beteget randomizáltak 1:1 arányban, és 141 beteg kapott vagy napi 24 órás folyamatos subcutan Produodopát plusz orális placebo kapszulát (n=74), vagy napi 24 órás folyamatos subcutan placebo oldatot és orális kapszulázott karbidopa-levodopa IR (azonnali hatóanyagleadású) tablettát (n=67).

A vizsgálati populációt levodopára reagáló PD-ben szenvedő betegek alkották, akiknél a jelenleg alkalmazott gyógyszerek nem kontrollálták megfelelően a motoros fluktuációkat, és akik legalább 2,5 óra "Off" időt tapasztaltak naponta a PD naplók értékelése alapján.

A Produodopa statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a kiindulás és a 12. hét között a kellemetlen dyskinesia nélküli „On” időben és az „Off” időben az orális IR karbidopa-levodopa csoporthoz képest (7. táblázat). Egyéb másodlagos végpontok, a mindennapi élet motoros tapasztalatai, a reggeli akinesia, az alvás és az életminőség mutatói a hierarchikus tesztelési eljárás alapján nem feleltek meg a statisztikai szignifikanciának.

7. táblázat: Az elsődleges és fő másodlagos mutatók változása a kiindulástól a végpont eléréséig

Kezelési csoport	n	Átlagérték kiinduláskor (SD)	Átlagos változás a kiindulástól a végpont eléréséig (SD)	A változás LS átlaga	A különbség LS átlaga	p-érték (95%-os konfidencia intervallum)
Elsődleges mutató
“On” időszak kellemetlen dyskinesia nélkül (óra)a
Oralis IR karbidopa-levodopab	67	9,49 (2,62)	0,85 (3,46)	0,97
Produodopa	73	9,20 (2,42)	3,36 (3,62)	2,72	1,75	0,0083 (0,46; 3,05)
Másodlagos mutató
“Off” időszak (óra)a
Oralis IR karbidopa-levodopab	67	5,91 (1,88)	-0,93 (3,31)	-0,96
Produodopa	73	6,34 (2,27)	-3,41 (3,76)	-2,75	-1,79	0,0054 (-3,03; -0,54)
SD = standard deviáció a Parkinson-kór (PD) naplóból származó. b Oralis, azonnali hatóanyag-leadású karbidopa-levodopa tabletták.

Összesen 110 beteg fejezte be a vizsgálatot. A kettős vak kezelési időszak alatt az orális IR karbidopa-levodopa csoportban a betegek 7,5%-a (n=5), a Produodopa csoportban pedig 35,1%-a (n=26) idő előtt abbahagyta a kezelést. A kezelés abbahagyásának leggyakoribb oka a Produodopa csoportban a nemkívánatos események voltak a betegek 18,9%-ánál (n=14). A Produodopa-csoport 74 betegének egyikét kizárták az elemzésből, mert az alany nem rendelkezett érvényes kiindulási adatokkal a hatásossági modellhez (n=73 a 7. táblázatban). J2R érzékenységi elemzést is végeztek az elemzési eredmények konzervatívabb feltételezés alapján történő értékelésére. A J2R érzékenységi elemzés eredményei összhangban voltak az elsődleges elemzés eredményeivel.

Egy III. fázisú, nyílt, egykaros vizsgálatot végeztek a Produodopa folyamatos subcutan infúziójának való 24 órás expozíció biztonságosságának és tolerálhatóságának az értékelésére 52 héten keresztül, 244 betegnél. A vizsgálati populáció olyan levodopára reagáló Parkinson-beteg volt, akiknél a motoros tüneteket az aktuálisan kapott kezelés nem megfelelően kontrollálta, és akik naponta legalább 2,5 óra „Off” időt tapasztaltak a Parkinson-kórhoz (PD) vezetett naplóik értékelése szerint. A vizsgálatot összesen 137 beteg fejezte be. A kezelés abbahagyásának leggyakoribb okai a nemkívánatos események (26%) és a beleegyezés visszavonása (16%) voltak. A vizsgálati alanyok ≥10%-ánál jelentett nemkívánatos események az infúzió beadásának helyén bekövetkező események, hallucináció, elesés, szorongás és szédülés voltak. A Produodopával kapcsolatos leggyakoribb nemkívánatos események az infúzió beadásának helyén bekövetkező események voltak, amelyek intenzitásukban nem súlyosak, enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, és megszűntek. E vizsgálat alapján a Produodopa biztonságossági profiljának az összefoglalóját a 4.8 pont ismerteti (lásd: 4.8 pont, Nemkívánatos hatások, mellékhatások).

Gyermekek és serdülők

A Produodopa biztonságosságát 18 év alatti betegeknél nem állapították meg, és alkalmazása 18 év alatti betegek esetében nem ajánlott.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A Produodopa beadása közvetlenül a subcutan térbe történik, ahonnan gyorsan felszívódik, és levodopává és karbidopává alakul át. Egy I. fázisú vizsgálatban, egészséges önkéntesekben a levodopa és karbidopa 30 percen belül kimutatható volt a plazmában az első farmakokinetikai mintavételi ponton. Az alanyok többségénél 2 órán belül elérték az egyensúlyi állapotot, amikor a töltődózist követő folyamatos infúzióként adagolták a Produodopát.

A Produodopa különböző subcutan helyeken való felszívódásának a meghatározása érdekében egészséges önkénteseknek adtak Produodopát a hasba, karba és combba 3 utas, keresztezett vizsgálati elrendezésben. Ebben a vizsgálatban a farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy a három helyen közel azonos volt a levodopa és karbidopa expozíció, ami arra utalt, hogy a Produodopa felszívódása hasonló az eltérő subcutan beadási helyeken.

A Produodopa elkerüli a bélrendszert, tehát az étkezés nem módosítja a felszívódást vagy a levodopa/karbidopa-expozíciót.

Eloszlás

A levodopa eloszlási térfogata közepesen kicsi. A levodopa vörösvérsejt/vérplazma megoszlási hányadosa hozzávetőleg 1. A levodopa plazmafehérjékhez való kötődése elhanyagolható (< 10%). A levodopát a nagyméretű neutrális aminosavak transzportmechanizmusa juttatja be az agyba.

A karbidopa plazmafehérje kötődése kb. 36%-os. A karbidopa nem hatol át a vér-agy gáton.

A foszlevodopa és a foszkarbidopa egyaránt alacsony szinten kötődik a plazmafehérjékhez (24–26%).

Biotranszformáció és elimináció

A foszlevodopa és foszkarbidopa előanyagok (prodrug), amelyeket alkalikus foszfatázok gyorsan levodopává és karbidopává alakítanak. A levopodát főleg az aromás aminosav dekarboxiláz (AAAD) és a COMT enzimek metabolizálják. A metabolizmus további útjai a transzamináció és az oxidáció. Enzimgátló alkalmazása nélkül a levodopa AAAD általi dekarboxilezése dopaminná a fő enzimatikus anyagcsereút. A levodopa COMT általi O-metilációjával 3-O-metildopa keletkezik. Karbidopával együtt adva, a levodopa eliminációs felezési ideje körülbelül 1,5 óra.

A karbidopa két fő metabolittá alakul át (alfa-metil-3-metoxi-4-hidroxifenilpropionsav és alfa-metil-3,4-dihidroxifenilpropionsav). Ez a két metabolit elsősorban a vizelettel ürül változatlan formában és glükuronid konjugátumokként. A vizeletben ürülő teljes mennyiség 30%-a natív karbidopa. A karbidopa eliminációs felezési ideje körülbelül 2 óra.

Különleges betegcsoportok

A Produodopa olyan Parkinson-kórban szenvedő betegeknél alkalmazandó, akik a per os levopodából már stabil dózist kapnak, és miután a betegek megkezdik a terápiát, a Produodopa dózisát optimalizálják.

Idősek

A Produodopa infúzió alkalmazását követően az életkornak a levodopa farmakokinetikájára gyakorolt hatását külön nem értékelték. A levodopával végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy az életkor előrehaladásával a levodopa-clearance enyhén csökken.

Vese- vagy májkárosodás

A Produodopa farmakokinetikáját vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő alanyoknál nem állapították meg.

A foszlevodopa/foszkarbidopa legnagyobb javasolt klinikai dózisából (napi 6000/300 mg foszlevodopa/foszkarbidopa) eredő, várható napi foszforterhelés hozzávetőlegesen 700 mg, ami lényegesen kisebb, mint az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémiája (United States National Academy of Sciences) szerinti, táplálékkal történő bevitelre vonatkozó referenciabevitel 3000 mg/napos felső határértéke; ugyanakkor a Produodopa kapcsán nincsenek farmakokinetikai vagy biztonságossági adatok dialízist igénylő, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegekre vonatkozóan. Ezért körültekintően kell eljárni az olyan, dialízist kapó, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek esetében, akik Produodopa-kezelést kapnak, a vese csökkent foszfáteliminációs képessége miatt.

Testtömeg

A Produodopa infúzió alkalmazását követően a testtömegnek a levodopa farmakokinetikájára gyakorolt hatását külön nem értékelték. A levodopa korábbi vizsgálatai kimutatták, hogy a testtömeggel nő a megoszlási térfogat, és csökkenhet a levodopa-expozíció.

Nem vagy rassz

A Produodopa alkalmazását követően a karbidopa és levodopa expozíció mind a japán alanyok, mind a han kínai alanyok esetében hasonló volt a kaukázusi alanyoknál tapasztaltakhoz.

A Produodopa infúzió alkalmazását követően a nemnek a farmakokinetikára gyakorolt hatását külön nem értékelték. A nemnek a levodopa farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelték, és a vizsgálatok arra utalnak, hogy nem áll fenn klinikailag értelmezhető, nemmel kapcsolatos eltérés a levodopa-expozícióban. A Produodopa adagolását követően a levodopa-expozíció az AUC alapján hozzávetőlegesen 18%-kal volt magasabb a nőknél, amikor a testtömeget figyelembe vették.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Reprodukciós toxicitási vizsgálatokban mind a levodopa, mind a karbidopa/levodopa kombináció visceralis és csontdeformitást okozott nyulak esetében.

A hidrazin a foszkarbidopa egyik bomlásterméke. Állatkísérletekben a hidrazin jelentős szisztémás toxicitást fejtett ki, különösen, ha inhaláció útján került a szervezetbe. Ezek a vizsgálatok kimutatták, hogy a hidrazin hepatotoxikus, és a központi idegrendszerre is toxikus (bár orális alkalmazás során erről nem számoltak be), továbbá genotoxikus és rákkeltő hatású is (lásd még a 4.4 pontot).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium-hidroxid 10 N (a pH-érték beállítására)

tömény sósav (a pH-érték beállítására)

injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlanul: 20 hónap.

Első felbontás után: azonnal felhasználandó. A készítményt az injekciós üvegből a fecskendőbe való átvitel után 24 órán belül fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtve (2–8 °C-on) tárolandó és szállítandó. Nem fagyasztható!

A töréstől való védelem érdekében az injekciós üvegek a dobozban tárolandók.

Szobahőmérsékleten, legfeljebb 30 °C-on, maximum 28 napos egyszeri időszakra tárolható. Az injekciós üveg szobahőmérsékleten való tárolását követően a készítményt ne rakja vissza a hűtőszekrénybe. A dobozon biztosított helyre jegyezze fel azt a dátumot, amikor a Produodopát először kivette a hűtőszekrényből.

A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

Az infúzió beadása előtt a gyógyszer szobahőmérsékleten tartandó. Használat előtti hűtés esetén az injekciós üveget ki kell venni a hűtőszekrényből, és azt közvetlen napfénytől védve, 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kell hagyni. Hűtött gyógyszer esetén a szobahőmérsékleten való felmelegedésen kívül tilos bármi egyéb módon felmelegíteni (az injekciós üvegben vagy fecskendőben). Például tilos mikrohullámú sütőben vagy forró vízben melegíteni.

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

Összesen 10 ml mennyiség I.-es típusú tiszta, színtelen üvegből készült injekciós üvegben, szürke gumidugóval, rollnizott alumínium kupakkal és türkizkék műanyag lepattintható kupakkal; egy dobozban 7 injekciós üveggel.

A használatra minősített steril, egyszer használatos infúziós szett alkotóelemek (fecskendő, infúziós szerelék és injekciósüveg-csatlakozó) külön biztosítottak.

A Vyafuser pumpa külön biztosított.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az injekciós üvegek kizárólag egyszer használatosak. A beadáshoz az injekciós üveg teljes tartalmát át kell vinni fecskendőbe. Ne hígítsa az oldatot, illetve a fecskendőbe ne töltsön más oldatot. A gyógyszer fecskendőbe való átvitelét követően dobja ki az injekciós üveget.

A kinyitott injekciós üveget újrafelhasználni tilos!

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Dobja ki az injekciós üveget, ha azt a 28 napos szobahőmérsékleten való tárolással érintett időszakon belül nem használja fel.

Dobja ki a fecskendőt és az esetlegesen a fecskendőben felhasználatlanul maradt készítményt, miután a gyógyszer 24 órán keresztül a fecskendőben volt. Ugyanabból az injekciós üvegből vagy ugyanabból a fecskendőből a készítményt 24 órát meghaladóan felhasználni tilos!

A használati utasítás áttekintése a betegtájékoztatóban található.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AbbVie Kft.

1095 Budapest

Lechner Ödön fasor 7.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-10543/02 7×10 ml I-es típusú tiszta, színtelen injekciós üveg

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. szeptember 2.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. március 4.