1. A GYÓGYSZER NEVE

Protamin 1000 NE/ml oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5000 NE protamin-hidrokloridot tartalmaz 5 ml-es ampullában.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció

Tiszta, színtelen vagy halványsárga, steril oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

• Heparin inaktiválása – extracorporalis keringés és haemodialysis befejezése után.

• Heparin inaktiválása – heparin intravénás vagy subcutan alkalmazását követően fellépett súlyos vérzés esetében.

4.2 Adagolás és alkalmazás módja

Az aktuálisan szükséges protamin mennyiség a vérben lévő, közömbösítendő heparin mennyiségétől (vagyis az alkalmazott heparin adagtól és az injekció beadása óta eltelt időtől) függ.

Ismeretlen heparin-koncentráció esetén kezdő adagként nem ajánlatos 1 ml-nél nagyobb mennyiséget beadni.

Heparin inaktiválás - extracorporalis keringés alkalmazása után

Az extracorporalis keringés megszüntetése után a heparin inaktiválása céljából adott protamin adagját a véralvadási vizsgálatok (úgy mint trombin idő, aktivált parciális tromboplasztin idő) alapján kell meghatározni. A dózist az ismételt vizsgálatok eredményei szerint kell módosítani.

Heparin inaktiválás - nem frakcionált heparin neutralizálása

Heparin beadás után jelentkező súlyos vérzés esetén a heparin kezelést azonnal abba kell hagyni és az antagonista protamin-hidrokloridot kell adni az alábbiak szerint:

Egy ampulla Protamin 1000 NE/ml oldatos injekció intravénásan. A vérzés súlyosságától függően szükség lehet a Protamin 1000 NE/ml oldatos injekció ismételt adására (mely néhányszor, 15 percenként megismételhető).

Az aktuálisan szükséges protamin mennyisége a vérben lévő, közömbösítendő heparin típusától és mennyiségétől függ.

A szív és érműtétek során alkalmazandó protamin adag meghatározásánál az aktivált parciális tromboplasztin időt (aPTT) kell figyelembe venni, mivel azt az alkalmazott heparin adag és az injekció beadása óta eltelt idő egyaránt befolyásolja.

Egy ml Protamin 1000 NE/ml oldatos injekció kb. 1000 NE nem frakcionált heparint neutralizál.

Minthogy a heparin felezési ideje nagyon rövid, ezért az idő múlásával a vérben lévő heparin mennyisége csökken, így az aktuálisan szükséges protamin hidroklorid adag alacsonyabb lehet.

Heparin inaktiválás - alacsony molekulasúlyú heparinok(LMWH) neutralizálása

Az alacsony molekulasúlyú heparinok neutralizálásakor az LMWH-k IIa faktor elleni aktivitásának gyors és majdnem teljes neutralizálásának lehetőségére tekintettel kell lenni.

Protamin adásakor az alacsony molekulasúlyú heparinok típusától függően a Xa faktor elleni aktivitás 40-80% a megmarad.

A különböző LMWH készítmények neutralizálásához szükséges protamin-hidroklorid adagot az alábbi táblázat tartalmazza:

Hatóanyag	Dózis
nadroparin-Ca	1 mg vagy 100 anti-heparin egység protamin-hidroklorid kb. 160 NE anti Xa faktor nadroparin aktivitást neutralizál
dalteparin-Na	1 mg vagy 100 anti-heparin egység protamin-hidroklorid 100 NE dalteparin-Na aktivált parciális thromboplastin időre (aPTT) gyakorolt hatását neutralizálja.
enoxaparin-Na	1 mg vagy 100 anti-heparin egység protamin-hidroklorid 0.01 ml enoxaparin által indukált IIa faktor elleni aktivitást neutralizál
reviparin-Na	1 mg vagy 100 anti-heparin egység protamin-hidroklorid kb.  82 E anti Xa faktor reviparin-Na aktivitást neutralizál.
tinzaparin-Na	Intravénás inj: 1 mg vagy 100 anti-heparin egység protamin 100 NE anti-Xa factor tinzaparin aktivitást neutralizál.
certoparin-Na	1 mg vagy 100 anti-heparin egység i.v beadott protamin-hidroklorid 200 NE certoparin‑Na parciális thromboplastin időre (aPTT) és vérzési időre gyakorolt antikoaguláns hatását gyorsan és teljesen neutralizálja.

Súlyos vérzés esetén a protamin hidroklorid készítmény alkalmazása előtt a heparin készítmények hatályos alkalmazási előírásának 4.9 Túladagolás pontjában leírtakat is tanácsos figyelembe venni.

Időskorúak

Jelenleg nincs arra bizonyíték, hogy ebben a korcsoportban szükséges lenne a dózismódosítás.

Gyermekek

A protamin-hidroklorid gyermekeknél történő alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat.

Az alkalmazás módja

Intravénás alkalmazás

Kizárólag nagyon lassú (kb. 10 perc) intravénás injekcióban, vagy hígitás után megfelelő infúziós szereléken keresztül lassú infúzióban adható (l. 6.6 pont).

Az anaphylaxiás reakciók elkerülése érdekében az arra hajlamos betegeknél a protamin injekciót lassan, lehetőleg 100-200 ml fiziológiás sóoldattal hígítva, csepp infúnzióban kell beadni (lásd.4.4 pont).

Az elkészített infúziót hígitás után azonnal fel kell használni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A protamin hidroklorid, a propil-parahidroxi-benzoát, és a metil-parahidroxi-benzoát anaphylaxiás sokkot/túlérzékenységi reakciót okozhat aminek tünetei : broncospasmus, keringési schock, ami szívmegálláshoz vezethet. Ezért a protamin kezelés alatt a beteget megfelelő cardiovasculáris megfigyelés alatt kell tartani és biztosítani kell a súlyos anaphylaxiás reakciók azonnali kezeléséhez szükséges erőforrásokat (szakember, gyógyszer, készülékek) .

Az anaphylaxiás reakciók előfordulásának a kockázata nagyobb azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisben hal-allergia, vasectomia, protamin-cink-inzulinnal végzett kezelés, valamint heparin inaktiválása céljából történt protamin-expozíció szerepel.

Az anaphylaxiás reakciók elkerülése érdekében, az arra hajlamos betegeknél a protamin injelciót lassan, lehetőleg fiziológiás sóoldattal hígítva csepp infúnzióban kell beadni (l. 4.2 és 6.6 pont). Ha protaminallergia lehetősége merül fel, a protamin beadását megelőzően szükség van tesztdózis adására, valamint kielégítő antiallergiás alapterápiára és az esetleges sokk leküzdéséhez elengedhetetlen szerek előkészítésére.

A protamin cardiovascularis szövődményeket is okozhat. A klinikai alkalmazás és a nem klinikai vizsgálatok megfigyelései alapján, a heparin protaminnal történő neutralizálása során a tüdő artériában a nyomás megemelkedhet, míg a systolés valamint a diastolés vérnyomás, a szívizom oxygén felhasználása, a szív által kilökött vérmennyiség, a szívfrekvencia és a systemás vasculáris ellenállás csökkenhet.

A protamin alkalmazását megelőzően biztosítani kell, hogy a beteg vértérfogata megfelelő legyen. A hypovolaemia növelheti a perifériás vazodilatáció veszélyét, ami cardiovascularis collapsushoz vezethet, különösen akkor, ha a protamint gyorsan adták be.

A protamin-hidroklorid, különösen nagy dózisban, maga is anti-koaguláns hatású lehet és a túladagolása fokozott vérzést okozhat Az esetleges protamin-túlsúly elkerülése érdekében csak addig szabad adni, amíg a trombinidő ismét normalizálódik.

A protamint kizárólag heparin neutralizálására szabad használni.

A kumarin-típusú antikoagulánsok hatását a protamin nem szünteti meg. Más protamin-sókkal ellen-tétben a protaminkloriddal kapcsolatban nem figyeltek meg „heparin-rebound” jelenséget (azaz a heparin inaktivációjának csökkenését a heparin-protamin komplex kiválasztódása előtt, extracorporalis keringés alkalmazását követően).

A protamint nem szabad a cefazolinnal közös infúziós szerelékben beadni, mert az kicsapódáshoz vezethet.

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg)/ampulla nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummenntes.

Gyermekkori biztonságos és hatásos alkalmazásra vonatkozóan nincs elegendő tapasztalat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A protamin a heparinnal inaktív komplexet képez, ezáltal semlegesíti azt.

Nem szabad más gyógyszerekkel – különösen antibiotikumokkal(pl cefazolin) vagy röntgen-kontrasztanyagokkal – elegyítve alkalmazni, mert ez kicsapódáshoz vezethet. (lásd 6.2 pont)

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A protamin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatokon reprodukciós vizsgálatokat nem végeztek.A humán kockázatok nem ismertek.

Terhességben a készítmény csak az előny/kockázat gondos mérlegelésével alkalmazható.

Szoptatás

Nem ismeretes, hogy a protamin kiválasztódik-e az anyatejbe. Amennyiben a protamin alkalmazása elengedhetetlen, a szoptatást fel kell függeszteni.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem értelmezhető. A készítményt rendszerint olyan klinikai állapotú betegeknél alkalmazzák, ahol a a gépjárművezetés lehetősége nem merül fel.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Hányinger, hányás, melegségérzés, kipirulás, bradycardia, dyspnoea, súlyos hypotónia és hypertónia jelentkezhet, különösen túl gyors intravénás beadás esetén.

Túlérzékenységi reakciók (angioedema, anaphylaxiás sokk) ritkán fordultak elő, de egyes betegekben ennek fokozott a kockázata.

Prediszponáló tényezők: hal-allergia az anamnézisben, vasectomia, protamin-cink-inzulinnal végzett kezelés diabeteses betegeknél, valamint heparin inaktiválása céljából történt protamin-expozíció (lásd 4.4 pont).

A szervrendszerenkénti csoportosításban a mellékhatások gyakoriság szerint ( kerülnek megadásra az alábbi kategóriák szerint:

nagyon gyakori ( 1/10);

gyakori (1/100, - <1/10);

nem gyakori (1/1000, - < 1/100);

ritka (1/10 000, - < 1/1,000);

nagyon ritka (<1/10 000);

nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer	Gyakori	Nem gyakori	Ritka
Immunrendszeri betegségek és tünetek	anaphylaxiás és anaphylactoid reakciók (pl. urticaria)		angioedema, anaphylaxiás sokk
Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek			jobb kamrai elégtelenség vagy szívelégtelenség pulmonaris hypertonia következményeként, bradycardia
Érbetegségek és tünetek	hypotonia, vasodilatáció, kipirulás		súlyos hypotonia, és hypertonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	bonchospasmus		tüdő artériában hypertonia, tüdő oedema, dyspnoea
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek			hányinger, hányás
Általános tünetek az alkalmazás helyén fellépő reakciók	melegségérzés

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A heparin-neutralizációs kezelés alatt kerülni kell a protamin túladagolás lehetőságét.

Tünetek: vérzések (a protamin saját véralvadásgátló hatása következtében).

Kezelés: a vérzés megállítható (heparin ellenőrzött adása, a trombinidő normalizálódásáig).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

A protaminok különböző lazacfajták testiséből előállított, erősen bázikus, nagy arginintartalmú, kis molekulatömegű fehérjék.

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: minden egyéb terápiás készítmény, antidotumok; ATC-kód: V03AB14

Hatásmechanizmus

A protamin egy erősen bázikus tulajdonságú polipeptid (az aminosavak 67%-a arginin). A protamin a „savas” tulajdonságú nem frakcionált heparinnal interakcióba lépve inaktív – anticoagulans hatással nem rendelkező – komplexeket képeznek.

In vitro egy ml Protamin 1000 NE/ml oldatos injekció kb. 1000 NE heparint neutralizál.

In vivo kisebb adag szükséges, mivel a protamin maga is anti-koaguláns hatású.

Intravénás adagolást követően néhány percen belül hat. A protamin-hidroklorid, különösen nagy dózisban alkalmazva, maga is anti-koaguláns hatású lehet.

Az alacsony molekulasúlyú frakcionált heparinok nem neutralizálhatók teljes mértékben protamin-hidrokloriddal.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Megoszlás

Állatokban intravénás adást követően a legmagasabb protamin koncentráció a májban és a vesében volt mérhető.

Biotranszformáció

A protamin a plazmában enzimatikus úton inaktiválódik, valószínüleg heparin-protamin komplexek bontása során heparin szabadul fel.

Elimináció

Elsősorban a vesén keresztül, kis részben a májon és epén keresztül választódik ki. Intravénás beadás után a heparin-protamin komplexek felezési ideje 24 perc.

5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei

Mutagenitási, karcinogenitási, és reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálatokat a protamin –hidrokloriddal nem végeztek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-klorid, sósav, nátrium-hidroxid, injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

A protamin –hidroklorid a heparinnal komplexet képez, így inaktiválja azt.

A protamin hidrokloid más gyógyszerekkel – különösen bizonyos antibiotikumokkal (pl. cefazolin) vagy röntgen-kontrasztanyagokkal – nem elegyíthető, és nem adható közös infúziós szereléken keresztül, mivel kicsapódás következhet be.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25^oC-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

5 ml kék törőponttal és zöld-piros kódgyűrűkkel ellátott, színtelen, forrasztott, 5 ml-es üvegampullába töltve.

1 ampulla műanyag tálcában és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A protamin injekció amennyiben szükséges, 100-200 ml fiziológiás sóoldattal hígítható (lásd.4.2 és 4.4 pont).

A fiziológiás sóoldattal hígitott infúziót elkészítés után azonnal fel kell használni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Viatris Healthcare Limited

Damastown Industrial Park

Mulhuddart

Dublin 15

DUBLIN

Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-5574/01

9 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1997. január 1.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. november 6.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. augusztus 02.