1. A GYÓGYSZER NEVE

Protamin-szulfát LEO Pharma 1400 NE/ml oldatos injekció/infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1400 anti‑heparin NE – Onchorhynchus keta (ketalazac) spermájából kivont – protamin-szulfátot tartalmaz milliliterenként (ami megfelel 10 mg/ml‑nek).

1400 anti‑heparin NE protamin‑szulfátot (10 mg) tartalmaz milliliterenként.

7000 anti‑heparin NE protamin‑szulfátot (50 mg) tartalmaz 5 milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció/infúzió

Tiszta, színtelen oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A protamin-szulfát alkalmazható:

- heparinnal vagy alacsony molekulatömegű heparinnal (Low Molecular Weight Heparin; LMWH) való kezelés során fellépő túladagolás vagy vérzés kezelésére,

- heparin vagy LMWH véralvadásgátló hatásának semlegesítésére sürgősségi műtét előtt,

- a heparin véralvadásgátló hatásának felfüggesztésére cardiopulmonalis bypass eljárások során.

4.2 Adagolás és alkalmazás módja

Adagolás

A protamin-szulfátot lassú intravénás injekció formájában, kb. 10 perc alatt, vagy állandó, lassú intravénás infúzió formájában kell beadni. A legnagyobb, egyszeri dózisban adott injekció (bolus dózis) nem haladhatja meg az 5 ml‑t (7000 anti‑heparin NE/50 mg protamin-szulfát). A dózist lehetőség szerint véralvadási vizsgálatok alapján kell meghatározni. Az aktivált parciális tromboplasztinidő (aPTI), illetve az aktivált alvadási idő (activated clotting time; ACT) mérésére szolgáló tesztek, továbbá az anti‑Xa-teszt és az ágy melletti protamin‑neutralizációs teszt megfelelőek erre a célra. A véralvadási vizsgálatokat általában a protamin-szulfát beadása után 5‑15 perccel kell elvégezni. További dózisokra is szükség lehet, mivel a protamin-szulfát gyorsabban kiürül a vérből, mint a heparin, és különösen gyorsabban, mint az LMWH. A heparin vagy LMWH szubkután beadását követő, elhúzódó felszívódás is azt jelezheti, hogy ismételt adagok beadására van szükség.

Heparin semlegesítése:

1 ml Protamin-szulfát LEO Pharma (10 mg protamin-szulfát) körülbelül 1400 NE heparint közömbösít. Mivel intravénás alkalmazás esetén a heparin felezési ideje viszonylag rövid (30 perc – 2 óra), a protamin-szulfát dózisát a heparin intravénás adagolásának abbahagyása óta eltelt idő alapján módosítani kell. A beadott heparin mennyisége alapján számolt protamin-szulfát-dózist csökkenteni kell, ha több mint 15 perc telt el a heparin intravénás injekciójának leállítása óta.

Alacsony molekulatömegű heparin (LMWH) semlegesítése:

1000 anti‑Xa NE LMWH alkalmazásakor általában 1 ml Protamin-szulfát LEO Pharma-dózis (10 mg protamin-szulfát) ajánlott. A protamin-szulfát különböző mértékben semlegesíti a különböző LMWH‑kat, ezért túladagolás esetén minden egyes LMWH‑ra vonatkozóan a gyártó saját iránymutatásait kell követni (lásd 5.1 pont).

A protamin-szulfát csak részben képes semlegesíteni az LMWH Xa-faktor elleni aktivitását, és a semlegesítés nem lesz hatékonyabb az ajánlottnál nagyobb dózisú protamin-szulfát alkalmazásakor.

Szubkután beadott LMWH semlegesítésénél fennáll a kockázata, hogy a semlegesítés nem lesz teljes a protamin-szulfát egyetlen injekciójával. Az injekció beadásának helyéről történő felszívódás során ilyenkor további LMWH jut a keringésbe (úgynevezett „depóhatás”). Ezekben az esetekben a protamin-szulfát ismételt adására, vagy folyamatos, lassú intravénás infúzió alkalmazására lehet szükség. Az LMWH‑k felezési idejét is szem előtt kell tartani, amikor a protamin-szulfát szükséges dózisát az utolsó LMWH‑dózis óta eltelt idő alapján megbecsülik.

Cardiopulmonalis bypass eljárások:

A protamin-szulfát dózisát véralvadási vizsgálatok alapján ajánlott meghatározni. Az aktivált parciális tromboplasztinidő (aPTI), illetve az aktivált alvadási idő (ACT) mérésére szolgáló tesztek, az anti‑Xa‑teszt és az ágy melletti protamin‑neutralizációs teszt megfelelőek erre a célra. A véralvadási vizsgálatokat általában a protamin-szulfát beadása után 5‑15 perccel kell elvégezni. Általában minden 100 egység beadott heparinra 0,1‑0,2 ml (1‑2 mg) Protamin-szulfát LEO Pharma‑t kell intravénásan alkalmazni.

Gyermekek és serdülők

A protamin-szulfát biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták, lásd 4.8 pont.

Vese- és májkárosodás

A protamin-szulfát vese- vagy májelégtelenségben szenvedő betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre információ.

Idősek

A protamin-szulfát időseknél történő alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre információ.

Az alkalmazás módja

A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A protamin-szulfát alkalmazása anafilaxiás reakciókat okozhat, ezért az újraélesztéshez és a sokk kezeléséhez szükséges eszközöknek rendelkezésre kell állniuk.

A protamin-szulfát alkalmazása, különösen túl gyorsan történő beadás esetén, súlyos hypotensiót okozhat.

A protamin-szulfáttal szembeni túlérzékenység (beleértve az anafilaxiás reakciókat is) kockázati tényezői:

• halallergia,

• protamin-inzulinnal (NPH-inzulinnal), protamin-szulfáttal vagy protamin-kloriddal végzett korábbi kezelés,

• meddőség férfiaknál,

• vasectomia (pl. sterilizálás) az anamnézisben.

Ezért, ha a protamin-szulfátot olyan betegnél alkalmazzák életmentő intézkedésként, akinél a fentiek bármelyike fennáll, a beteget szorosabb felügyelet mellett kell kezelni.

A protamin-szulfát túl nagy dózisban történő adagolása, illetve heparin vagy LMWH alkalmazása nélkül történő adása, megnyújthatja a véralvadási időt, mivel a protamin-szulfát önmagában is véralvadásgátló hatású.

Alkalmanként beszámoltak a heparin/LMWH vérzéssel járó rebound antikoaguláns hatásáról, a heparin protamin-szulfáttal történő kezdeti megfelelő semlegesítése ellenére.

Ez gyakrabban fordul elő cardiovascularis műtétek során alkalmzott extracorporalis keringés esetén, a protamin-szulfát beadását követő 30. perctől 18. óráig terjedő időszakban. Ez a rebound vérzés reagál a protamin-szulfát további adagjaira.

Rebound vérzés a protamin-szulfát szubkután alkalmazott heparin vagy LMWH semlegesítésére történő alkalmazásakor is előfordulhat, ami arra utal, hogy a heparin vagy LMWH folyamatosan szabadul fel a depóként működő szubkután injekciós helyekről.

A protamin-szulfát ismételt adagolásával járó, elhúzódó eljárásokon átesett betegeknél gondosan ellenőrizni kell az alvadási paramétereket, pl. az aktivált alvadási időt (ACT), és mivel a protamin-szulfát súlyosbíthatja az extracorporalis keringés miatti thrombocytopeniát, ezért monitorozni kell a vérlemezkeszámot.

Heparin-túladagolás esetén, nyilvánvaló vérzés hiányában komolyan meg kell fontolni, hogy szükséges-e a protamin-szulfát alkalmazása, és mérlegelni kell a kockázat/haszon arányt az adott beteg esetében. Az értékelés során figyelembe kell venni a heparin viszonylag rövid felezési idejét (különösen intravénás alkalmazáskor), és a protamin-szulfát alkalmazásának lehetséges kockázatát.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 5 ml‑enként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A heparinnal és LMWH‑val végzett vizsgálatokon kívül egyéb kölcsönhatási vizsgálatokat nem végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A protamin-szulfát terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre.

Az állatokkal végzett vizsgálatokból nem áll rendelkezésre elegendő adat a reprodukciós toxicitás megítéléséhez.

A protamin-szulfát alkalmazása nem javasolt terhesség alatt, és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a protamin-szulfát alkalmazását.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a protamin-szulfát kiválasztódik-e az anyatejbe. A csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A protamin-szulfát alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

A protamin-szulfáttal kapcsolatban nem állnak rendelkezésre termékenységre vonatkozó klinikai vagy nem klinikai vizsgálatok.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A protamin-szulfát nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatások gyakorisága nem ismert, mivel a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg.

A legsúlyosabb jelentett mellékhatások a hypotensio, a pulmonalis hypertonia és az anafilaxiás reakciók.

A mellékhatások a MedDRA szervrenszeri kategóriái szerint kerülnek felsorolásra. Az egyes szervrenszeri kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak feltüntetve.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hányás

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Anafilaxiás reakció (beleértve az akár halálos kimenetelű anafilaxiás sokkot)

Túlérzékenység

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Hátfájás

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Pulmonalis hypertonia

Érbetegségek és tünetek

Hypotensio (beleértve a vérnyomás csökkenését)*

Vérzés

*A jelentett hypotensiós események egy részének anafilaxiás háttere lehet.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Túlérzékenység, beleértve az immunmediált allergiás reakciókat (a lehetséges kockázati tényezőket lásd a 4.4 pontban).

Olyan tüneteket figyeltek meg, mint csalánkiütés vagy más bőrkiütés, perifériás értágulat, dyspnoe vagy angiooedema, és a súlyosabb reakciók közé tartozik a bronchospasmus, hypotensio szív- és keringési változásokkal, eszméletvesztés és izomgörcsök. Protamin beadása után halálos kimenetelű anafilaxiás sokk is előfordult.

Elhúzódó hypotensio, amelyet bradycardia, cianózis, stupor, syncope, eszméletvesztés vagy átmeneti cardialis asystole kísér.

A túl gyors beadás (átmeneti vagy súlyos) hypotensiót vagy bradycardiát okozhat, és növelheti az anafilaxiás reakció kockázatát.

Gyermekek és serdülők

A megfigyelt biztonságossági profil hasonló a gyermekeknél és serdülőknél, valamint a felnőtteknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás klinikai hatása:

A túladagolás vérzést okozhat, mivel a protamin-szulfát önmagában is egy gyenge véralvadásgátló. Ezen kívül, önkénteseknél nagyon nagy dózisú protamin-szulfátot (800 mg/70 ttkg) alkalmazva dózisfüggő hisztaminfelszabadulás tipikus jeleit figyelték meg, például: viszketés, perifériás értágulat, fáradtság, rossz közérzet, hányinger/hányás, fejfájás, hiperventiláció és hőemelkedés.

Túladagolás kezelése:

A protamin-szulfát túladagolása miatt fellépő vérzés esetén a készítmény alkalmazását fel kell függeszteni. Ilyen esetekben annak megállapítására, hogy a protamin-szulfát hozzájárul-e a vérzéshez, a protamin-szulfáttal végzett heparintitrálási teszt és a plazma-trombinidő meghatározása a gyakran használt módszerek. Súlyos vérzés esetén teljes vér vagy friss fagyasztott plazma transzfúziójára, illetve egyéb beavatkozásra is szükség lehet. A hypotensiós betegek további intravénás folyadékpótlást, oxigént, adrenalint, dobutamint vagy dopamint igényelhetnek.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antidotumok; ATC kód: V03AB14.

A protamin-szulfát egy erősen bázikus polikationos peptid, amely főként az arginin (több mint 67%), prolin, szerin és valin bázikus aminosavakból felépülő peptidek szulfátjainak tisztított keverékéből áll. Amikor a protamin-szulfát az erősen savas heparinnal vagy alacsony molekulatömegű heparinnal egyesül, stabil komplex képződik, amely nem rendelkezik véralvadásgátló hatással.

A protamin-szulfát semlegesíti a heparin véralvadásgátló hatását. Csaknem teljesen semlegesíti az alacsony molekulatömegű heparin (LMWH) antitrombin- (anti‑IIa-) aktivitását, és részben semlegesíti annak anti‑Xa-hatását.

A különböző LMWH‑k protamin-szulfát általi semlegesítésének mértékét in vitro határozták meg. Az eredményeket az alábbi táblázat foglalja össze:

	Anti‑Xa-semlegesítés mértéke	Anti‑IIa-semlegesítés mértéke
Reviparin	37%	>84%
Enoxaparin	46%	>87%
Nadroparine	51%	>89%
Dalteparin	59%	>93%
Tinzaparin	81%	>96%

Az anti‑IIa-aktivitás olyan mértékben semlegesítődött, hogy az a mennyiségi meghatározás alsó határa alá került.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A protamin-szulfát hatása gyorsan alakul ki. Intravénás beadást követően a heparin semlegesítése 5‑15 percen belül megtörténik.

A protamin-heparin / protamin-alacsony molekulatömegű heparin komplexek metabolikus sorsa nem ismert.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nincsenek a biztonságossági értékelés szempontjából olyan, releváns preklinikai adatok, amelyek kiegészítenék az alkalmazási előírás más pontjaiban már szereplő adatokat.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium-klorid

injekcióhoz való víz

sósav (pH beállításához)

nátrium-hidroxid (pH beállításához)

6.2 Inkompatibilitások

A protamin-szulfát-oldat inkompatibilis bizonyos antibiotikumokkal, beleértve számos cefalosporint és penicillint.

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

Az ampulla felbontása után azonnal fel kell használni.

Ha a készítményt lassú intravénás infúzióként történő beadáshoz hígítják, az elkészített oldatot azonnal fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

A gyógyszer első felbontás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

5 ml oldat színtelen és átlátszó, kék törőponttal ellátott ampullában (I‑es típusú üveg).

Kiszerelések: 5 × 5 ml vagy 50 × 5 ml.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az ampulla felbontása után azonnal fel kell használni.

Az összes megmaradt oldatot meg kell semmisíteni.

Csak akkor használható fel, ha az oldat tiszta, és az ampulla sértetlen.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

A Protamin-szulfát LEO Pharma lassú intravénás infúzióként is beadható – az ebben a formában történő alkalmazáshoz 9 mg/ml-es nátrium-klorid-oldatot kell felhasználni.

Az ilyen keveréket nem szabad tárolni.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

LEO Pharma A/S

Industriparken 55

DK-2750 Ballerup

Dánia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24513/01 5×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. január 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. január 23.