PROVERA 10 mg tabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Provera 5 mg tabletta

Provera 10 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Provera 5 mg tabletta

5 mg medroxiprogeszteron-acetátot tartalmaz tablettánként.

Provera 10 mg tabletta

10 mg medroxiprogeszteron-acetátot tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

Provera 5 mg tabletta:

84,2 mg laktóz-monohidrátot és 1,47 mg szacharózt tartalmaz tablettánként.

Provera 10 mg tabletta:

110 mg laktóz-monohidrátot és 2 mg szacharózt tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Provera 5 mg tabletta: világoskék, kerek, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán bemetszéssel és a bemetszés mindkét oldalán „286” jelzéssel, a másik oldalán „U” jelzéssel.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

Provera 10 mg tabletta: fehér, kerek, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán bemetszéssel, a másik oldalán „UPJOHN 50” jelzéssel.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Diagnosztikai céllal:

• elsődleges és másodlagos amenorrhoea elkülönítése.

Terápiás céllal:

• diszfunkcionális (anovulációs) méhvérzés,

• endometriosis,

• menopausában az ösztrogén endometriumra gyakorolt hatásának ellensúlyozása, valamint a menopausalis vasomotor-tünetek enyhítése (az ösztrogénterápia kiegészítéseként).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Minden terápiás indikációban az előírt adagolást be kell tartani.

Az indikációtól és az alkalmazás módjától függetlenül a medroxiprogeszteron-acetát egyszeri adagja nem haladhatja meg a 10 mg-ot.

Progeszteron-elégtelenségben a szokásos adagja napi 5-20 mg.

A gyógyszert ajánlott az étkezések között, és lehetőleg este lefekvéskor bevenni.

Adagolás

Diagnosztika – elsődleges és másodlagos amenorrhoea elkülönítése: napi 2,5‑10 mg 5‑10 napon át

• Diszfunkcionális (anovulációs) méhvérzés:

Napi 5-10 mg 10 napon át adva a vérzés fokozatos megszűnéséhez vezet. A megvonásos vérzés a Provera-kezelés abbahagyása utáni 3-7. napon következik be. Napi 5-10 mg-os Provera-adag 10 napon át történő alkalmazását meg lehet ismételni, a ciklus 16. napján kezdve, 2-3 cikluson keresztül, majd félbeszakítani annak megállapítására, hogy a diszfunkció rendeződött-e.

• Endometriosis:

A szokásos adag napi 3-szor 10 mg 3 hónapon át, azaz 90 egymást követő napon, a ciklus első napjától kezdve. Áttöréses vérzés a betegek 30-40%-ánál fordul elő. Kezelésére kiegészítő hormonkezelés nem szükséges, mivel rendszerint spontán rendeződik.

• Postmenopausában:

Az ösztrogénnel kezelt nők méhére gyakorolt ösztrogénhatás ellensúlyozására 5-10 mg Provera legalább 10 egymást követő napon, minden 28 napos ciklusban a ciklus 16. napján kezdve.

Menopausalis vasomotor tünetek kezelése: A szokásos napi adag 10-20 mg, folyamatosan (az ösztrogénterápia kiegészítéseként).

A kombinált ösztrogén/progesztogén-kezelés elkezdésére és folytatására a legalacsonyabb hatékony adagot kell alkalmazni a lehető legrövidebb ideig és az előny/kockázat arányát időszakosan újra mérlegelni kell.

Májkárosodás

Nincsenek a májbetegségnek a medroxiprogeszteron-acetát (MPA) farmakokinetikájára gyakorolt hatásait értékelő klinikai vizsgálatok. Azonban az MPA majdnem kizárólag hepaticus metabolizmus útján eliminálódik, és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a szteroid hormonok csak kis mértékben metabolizálódhatnak (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

Nincsenek a vesebetegségnek az MPA farmakokinetikájára gyakorolt hatásait értékelő klinikai vizsgálatok. Mivel azonban az MPA majdnem kizárólag hepaticus metabolizmus útján eliminálódik, súlyos vesekárosodásban szenvedő nőknél nem szükséges az adagolás módosítása.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Súlyos májbetegség.

• Gyanított vagy bizonyított terhesség.

• Ismeretlen eredetű hüvelyi vérzés.

• Az emlő és a nemi szervek ismert vagy gyanított malignus betegségei.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A fent megadott dózisokban a medroxiprogeszteronnak nincs fogamzásgátló hatása.

Az MPA-kezelés alatt jelentkező váratlan vaginalis vérzést ki kell vizsgálni.

A kezelés megkezdése előtt ki kell zárni a nemi szervek és az emlő daganatos elváltozását.

Az MPA bizonyos fokú folyadékretenciót okozhat, ezért elővigyázatossággal adható olyan betegeknek, akiknek meglévő betegségét a folyadékretenció hátrányosan befolyásolhatja.

Figyelembe kell venni, hogy a Provera tabletta – különösen a más indikációban alkalmazott nagy dózisú készítmények – testtömeg-gyarapodást eredményezhet.

Korábban depresszió miatt kezelt betegeket az MPA-kezelés alatt szorosan monitorozni kell.

Egyes, MPA-kezelésben részesülő betegeknél csökkent glükóztolerancia alakulhat ki. A diabeteses betegeket az MPA-kezelés alatt szorosan monitorozni kell.

Amennyiben endometrialis vagy cervix-szövetet küldenek szövettani vizsgálatra, a patológust (laboratóriumot) tájékoztatni kell arról, hogy a beteg MPA-kezelésben részesül (lásd 4.8 pont).

A kezelőorvost, illetve a laboratóriumot tájékoztatni kell arról, hogy az MPA csökkentheti az alábbi endokrin biomarkerek szintjét:

a. plazma-/vizeletszteroidok (pl. kortizol, ösztrogén, pregnándiol, progeszteron, tesztoszteron);

b. plazma-/vizelet-gonadotropinok (pl. LH és FSH);

c. nemihormonkötő globulin.

Ha hirtelen kialakuló részleges vagy teljes látásvesztés, illetve exophtalmus, diplopia vagy migrén alakul ki, akkor a vizsgálatok elvégzéséig a kezelést fel kell függeszteni. Amennyiben a vizsgálatok papilla oedemát vagy a retina vascularis laesioját igazolják, a gyógyszert nem szabad ismét alkalmazni.

Az MPA-t nem hozták ok-okozati összefüggésbe thromboticus vagy thromboemboliás megbetegedések kialakulásával, azonban az MPA alkalmazása nem javasolt azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében vénás thromboembolia (VTE) szerepel. Az MPA-kezelés megszakítása javasolt azoknál a betegeknél, akiknél a MPA-kezelés során alakul ki VTE.

Emlődaganat

Postmenopausában lévő nők kombinált, per os alkalmazott ösztrogén/progesztogén-szedéséről leírták, hogy fokozza az emlődaganat kockázatát. Egy randomizált, placebokontrollos vizsgálat, a WHI‑vizsgálat (Women’s Health Initiative trial) és epidemiológiai vizsgálatok eredményei a hormonterápiaként több évig ösztrogén/progesztogén-kombinációkat szedő nőknél az emlődaganat megnövekedett kockázatáról számoltak be. A konjugált, lóeredetű ösztrogén (conjugated equine estogen, CEE) és MPA kombinációját értékelő WHI-vizsgálatban, valamint megfigyeléses vizsgálatokban a megnövekedett kockázat az alkalmazás idejével emelkedett. Az ösztrogén és progesztogén alkalmazásáról szintén leírták, hogy a további kivizsgálást igénylő rendellenes mammográfiás leletek számának emelkedését eredményezi.

Néhány epidemiológiai vizsgálat során az emlődaganat tekintetében összességében nem találtak emelkedett kockázatot a depo-progesztogén injekciókat alkalmazó betegeknél az azokat nem alkalmazókkal összehasonlítva. Relatív kockázatnövekedést (pl. egy vizsgálatban 2,0) találtak azonban azoknál a nőknél, akik aktuálisan, vagy csak néhány évvel korábban alkalmaztak depo-progesztogén injekciót. Ezekből az adatokból nem lehet arra következtetni, hogy az MPA-t aktuálisan alkalmazók között az emlődaganat diagnózisának megemelkedett aránya az aktuálisan kezeltek fokozott ellenőrzésének, vagy az injekcióban adott progesztogének biológiai hatásának, vagy ezen okok kombinációjának a következménye-e.

Cardiovascularis betegségek

Cardiovascularis betegségek megelőzésére ösztrogén, progesztogénekkel kombinálva vagy azok nélkül, nem alkalmazható. Számos randomizált, prospektív, a postmenopausában lévő nőknél a kombinált ösztogén/progesztogén-kezelés hosszú távú hatásait tanulmányozó klinikai vizsgálat leírta a cardiovascularis események, mint például a szívinfarktus, coronaria-betegség, stroke vagy vénás thromboembolia fokozott kockázatát.

Demencia

A WHIMS (azaz a Women’s Health Initiative Memory Study) vizsgálat, amely a WHI CEE/MPA alvizsgálata, a várható demencia kockázatának emelkedéséről számolt be 65 éves vagy 65 évnél idősebb, postmenopausában lévő nőknél. Továbbá, a CEE/MPA-terápia nem előzi meg ezeknél a nőknél az enyhe kognitív zavart (MCI, Mild Cognitive Impairment). A hormonterápia (HT) alkalmazása a demencia vagy az enyhe kognitív zavar megelőzésére 65 éves vagy 65 évnél idősebb nőknél nem javasolt.

Ovarium carcinoma

Néhány epidemiológiai vizsgálatban, az önmagában ösztrogént vagy ösztrogént és progesztogént is tartalmazó gyógyszerek legalább öt éve tartó aktuális szedése postmenopausában lévő nőknél az ovarium carcinoma emelkedett kockázatával társult. A korábban önmagában ösztrogént vagy ösztrogént és progesztogént is szedő nők nem voltak az ovarium carcinoma emelkedett kockázatának kitéve. Más vizsgálatok szignifikáns kapcsolatot nem mutattak ki. A WHI CEE/MPA-vizsgálat beszámolt arról, hogy az ösztrogén és progesztogén fokozta az ovarium carcinoma kockázatát, de ez a kockázat statisztikailag nem volt szignifikáns. Egy vizsgálatban a hormonpótló terápiát alkalmazó nők a halálos kimenetelű ovarium carcinoma fokozott kockázatának voltak kitéve.

A csont ásványianyag‑sűrűségének (Bone Mineral Density, BMD) csökkenése

Per os alkalmazott MPA‑nak a csont ásványianyag‑sűrűségére (bone mineral density, BMD) kifejtett hatását tanulmányozó klinikai vizsgálatok nem állnak rendelkezésre.

A depo-medroxiprogeszteron-acetát- (DMPA-) injekció használata csökkenti a szérum ösztrogénszintjét premenopausában lévő nőknél és a BMD statisztikailag szignifikáns csökkenésével jár, mivel az alacsonyabb ösztogénszint miatt a csontátépülés mértéke csökken. A csontveszteség fokozódhat az injekcióhasználat időtartamának növekedésével, és esetenként nem feltétlenül teljesen reverzibilis. Nem ismert, hogy a DMPA-injekció alkalmazása serdülőkorban és fiatal felnőttkorban, a csontfejlődés kritikus időszakában csökkenti-e a csont maximális tömegét. Mind felnőtt, mind serdülőkorú nőknél a kezelés során fellépő BMD-csökkenés nagy mértékben reverzibilisnek tűnik a DMPA-injekció alkalmazásának abbahagyását és az ovarium ösztrogéntermelésének növekedését követően (lásd 5.1 pont). A DMPA-injekció alkalmazásának abbahagyása után serdülőknél a BMD teljes visszaállása a gerinc lumbalis szakasza esetében 1,2 évbe, a teljes csípő esetén 4,6 évbe, és a combnyak esetében 4,6 évbe telt (lásd 5.1 pont).

Felnőtteknél a DMPA-injekció abbahagyását követően két éven keresztül figyelték a BMD alakulását, és a teljes csípő, a combnyak és a gerinc lumbalis szakasza esetén az átlagos BMD-nek az alapértékre történő részleges visszaállását figyelték meg (lásd 5.1 pont).

Javasolt, hogy valamennyi beteg megfelelő mennyiségben fogyasszon kalciumot és D-vitamint.

MPA tartós alkalmazásakor a BMD értékelése néhány betegnél szükséges lehet.

Kórtörténeti és fizikális vizsgálati ajánlások

Teljes körű orvosi és családi kórtörténeti kivizsgálást kell végezni bármilyen hormonterápia megkezdése előtt.

A kezelés előtti és az időszakos orvosi vizsgálatoknak tartalmazniuk kell a következőekre vonatkozó vizsgálatokat is: vérnyomás, az emlő, a has, a kismedencei szervek és a cervix szövettani vizsgálatát is.

A készítmény laktózt és szacharózt tartalmaz segédanyagként, ezért ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorbcióban, továbbá ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Hosszan tartó (3 hónapnál tovább fennálló) barbiturát-, karbamazepin-, hidantoinokkal történő vagy rifampicin-kezelés és a Provera egyidejű alkalmazásakor a felsorolt vegyületek csökkenthetik a Provera hatásosságát (pl. csökkenthetik az endometrium védelmét az elhúzódó ösztrogénstimulációval szemben).

A nagy dózisú MPA-val egyidejűleg alkalmazott aminoglutetimid jelentősen csökkentheti a medroxiprogeszteron-acetát szérumkoncentrációját. A nagy dózisú, per os alkalmazott MPA-t szedőket figyelmeztetni kell arra, hogy aminoglutetimid egyidejű adásakor az MPA hatékonysága csökkenhet.

Bár kevés adat áll rendelkezésre, valószínűsíthető, hogy az aktív szén és a grizeofulvin is csökkentheti a Provera hatásosságát.

A Provera növelheti a ciklosporin, teofillinek és troleandomicin terápiás, farmakológiai és toxikológiai hatásait.

Az MPA in vitro elsődlegesen hidroxiláció útján, a CYP3A4 segítségével metabolizálódik. Az MPA és a CYP3A4-induktorok vagy -inhibitorok klinikai hatását vizsgáló specifikus gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat nem végeztek, ezért a CYP3A4-induktorok és -inhibitorok klinikai hatása ismeretlen.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A gyógyszer alkalmazása terhesség és szoptatás idején nem javallt.

Egyes esetismertetések arra utalnak, hogy a terhesség első trimeszterében bekövetkezett intrauterin progesztogénexpozíció, valamint a fiú- és leánymagzatoknál kialakult, a genitáliákat érintő fejlődési rendellenességek között kapcsolat van.

A terhesség második és harmadik trimeszterében azonban a progeszteronszármazékok használata hepatocelluláris májbetegséghez vagy terhességi cholestaticus sárgaság kialakulásához vezethet.

Nem tervezett, az MPA-injekció adását követő 1-2 hónapon belül bekövetkező terhességekből születő újszülöttek az alacsony születési testtömeg megnövekedett kockázatának lehetnek kitéve, ami viszont az újszülöttkori halálozás magasabb kockázatával jár. A tényleges kockázat azonban alacsony, mivel MPA-kezelés során a teherbe esés nem gyakori. Az MPA egyéb gyógyszerformáira vonatkozó egyértelmű információ nem áll rendelkezésre (lásd 5.2 pont).

Ha a beteg a kezelés alatt terhes lesz, tájékoztatni kell őt a lehetséges magzati veszélyekről.

Szoptatás

A medroxiprogeszteron-acetát és metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy ez az anyatejjel táplált gyermekre veszélyt jelentene.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A gyógyszer bevételét követően néhány óráig – a betegek kis hányadánál – álmosságot és/vagy szédülést okozhat, ilyenkor a gépek használata és a közlekedésben való részvétel fokozott körültekintést követel.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az alábbi táblázatban felsorolásra kerültek azok a mellékhatások – előfordulási gyakorisággal együtt –, amelyeket az MPA nőgyógyászati alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát értékelő, 3. fázisú klinikai vizsgálatokban figyeltek meg, a bármely okból bekövetkező nemkívánatos események adatai alapján. A leggyakrabban (>5%) jelentett mellékhatások a következők voltak: diszfunkcionális méhvérzés (18%), fejfájás (12%), hányinger (10%), hátfájás (6%) és arthralgia (5%).

Szervrendszer	Nagyon gyakori ≥1/10	Gyakori ≥1/100 – <1/10	Nem gyakori ≥1/1000 – <1/100	Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
Immunrendszeri betegségek és tünetek		Gyógyszer-hypersensitivitas		Anaphylaxiás reakció, anaphylactoid reakció, angiooedema
Endokrin betegségek és tünetek				Hosszan tartó anovuláció
Pszichiátriai kórképek		Depresszió, insomnia, idegesség
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás	Szédülés		Somnolentia
Érbetegségek és tünetek		Kipirulás		Embolisatio és thrombosis
Emésztőrend-szeri betegségek és tünetek	Hányinger
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek				Sárgaság, cholestaticus icterus
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Alopecia, acne, urticaria, viszketés	Hirsutismus	Kiütés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		Hátfájás, izomgörcsök, arthralgia
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Diszfunkcionális méhvérzés (szabálytalan, erős, csökkent, pecsételő)	Cervix-váladékozás, mastodynia, emlőérzékenység	Galactorrhoea	Amenorrhoea, méhnyak-erosio
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		Pyrexia, kimerültség	Oedema, folyadék-retentio
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		Testtömeg-növekedés		Csökkent glükóztolerancia, testtömegcsökkenés

A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során jelentett további mellékhatások

Intramuscularis gyógyszerformák:

A forgalomba hozatalt követően ritkán osteoporosis eseteiről, köztük osteoporosisos törésekről számoltak be im. MPA-kezelésben részesülő betegeknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A medroxiprogeszteron-acetát napi legfeljebb 3 g-os adagját jól tolerálták. Túladagolás esetén a szteroid hányingert, hányást, pecsételő vérzést okozhat.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: nemi hormonok és a genitális rendszer modulátorai – progesztogének, ATC‑kód: G03D A02

A medroxiprogeszteron-acetát (17-alfa-hidroxi-6-alfa-metilprogeszteron-acetát) a progeszteron származéka.

Hatásmechanizmus

Az MPA szintetikus progesztogénmolekula (az endogén progeszteronhormon strukturális analógja), amelyről kimutatták, hogy többféle farmakológiai hatása is van az endokrin rendszerre:

• a hypophysis gonadotropinjainak gátlása (FSH, LH);

• az ACTH és a hidrokortizon vérszintjének csökkentése;

• a keringő tesztoszteron csökkentése;

• a keringő ösztrogén csökkentése (ez az FSH-gátlás és a hepaticus reduktáz enzim indukciójának együttes következménye, ami a tesztoszteron fokozott kiürüléséhez és következésképpen az androgén-ösztrogén átalakulás csökkenéséhez vezet).

Mindezek a hatások az alábbiakban felsorolt farmakológiai hatásokhoz vezetnek.

A megfelelő endogén ösztrogénszinttel rendelkező nőknél a javasolt adagban, per os alkalmazott MPA a proliferatív endometrium szekréciós átalakulását eredményezi. Androgén és anabolikus hatásokat leírtak, de a gyógyszer jelentős ösztrogénhatástól mentes. Míg a parenteralisan alkalmazott MPA gátolja a gonadotrop hormonok termelését, ami viszont gátolja a tüszőérést és a tüszőrepedést (anovulációt idézve elő), a rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy ez a hatás nem jelentkezik, ha a javasolt per os dózist napi egyszeri adagban alkalmazzák.

A medroxiprogeszteron-acetát tipikus gesztagén változásokat hoz létre a méhnyak nyálkahártyájában, és növeli az intermedier sejtszámot a hüvelyhám érési indexében. A progeszteronhoz hasonlóan termogén.

Klinikai vizsgálatok

A csont ásványianyag‑sűrűségére (Bone Mineral Density, BMD) vonatkozó vizsgálatok

A BMD változása felnőtt nőknél

Egy nem randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatban 5 évig fogamzásgátlás céljából DMPA-val (150 mg im.) kezelt felnőtt nők adatait hasonlították össze nem hormonális fogamzásgátlást alkalmazó nőkével. 42 nő kapta 5 éven keresztül végig a DMPA-kezelést, és a DMPA elhagyása után legalább 1 utánkövetéses BMD-vizsgálatot végeztek náluk. A DMPA-t használóknál a BMD a kezelés első két évében csökkenést mutatott, a következő években kicsit kisebb mértékű csökkenéssel. A gerinc lumbalis szakaszán mért ásványianyag-sűrűség átlagos változása az első évet követően ‑2,86%, a második évet követően ‑4,11%, a harmadik évet követően ‑4,89%, a negyedik évet követően ‑4,93% és az ötödik évet követően ‑5,38% volt. A teljes csípő, illetve a combnyak átlagos BMD-csökkenése hasonló volt. A kontrollcsoportban levő nőknél nem volt jelentős változás a BMD-ben ugyanakkora időtartam alatt.

A BMD helyreállása kezelést követően felnőtt nőknél

Ugyanazon vizsgálati populációban a DMPA-injekció (150 mg im.) abbahagyását követő 2 éves időszakban a csont ásványianyag-sűrűsége részlegesen helyreállt, közelítve a kiindulási értékeket.

A DMPA-injekcióval (150 mg im.) való 5 éves kezelés után a kiindulási értékhez képest az átlagos %‑os BMD-változás a gerinc esetében ‑5,4% volt, a teljes csípő esetén ‑5,2%, a combnyak esetében ‑6,1%, míg a kezelést nem kapó nők kontrollcsoportjában ugyanekkora időtartam alatt a kiinduláshoz képest az átlagos változás +/‑ 0,5% vagy azalatt volt a csontrendszer ugyanazon részein. Két évvel a DMPA-injekció abbahagyása után az átlagos BMD a csontrendszer mindhárom részén növekedett, de a kiindulásihoz képest csökkent maradt: ‑3,1%-kal a gerinc esetén, ‑1,3%-kal a teljes csípőnél és ‑5,4%‑kal a combnyaknál. Ugyanebben az időpontban a kontrollcsoportban levő nőknél a kiindulási értékhez képest a BMD-középérték változása a gerinc esetében 0,5%, a teljes csípő esetén 0,9%, a combnyak esetében pedig ‑0,1% volt.

A BMD változása serdülő lányoknál (12-18 év)

A DMPA-injekció (150 mg im.) legfeljebb 240 hetes (4,6 év) alkalmazásának BMD-re való hatását vizsgálták egy nyílt, nem összehasonlító klinikai vizsgálatban, amelyben 159 serdülő lány (12‑18 éves) vett részt, akik akkor kezdték a DMPA-val való kezelést. A 159 résztvevő közül 114-nél a DMPA-t folyamatosan alkalmazták (4 injekciót minden 60 hetes periódus során) és a 60. héten BMD‑mérést végeztek náluk. A BMD az alkalmazás első két éve során csökkent, a következő években kisebb változással. A DMPA használata után 60 héttel, az átlagos BMD %-os változása a kiindulási értékhez képest a gerinc esetében ‑2,5%, a teljes csípő esetén ‑2,8%, a combnyak esetében pedig ‑3,0% volt. Összesen 73 résztvevő folytatta a DMPA alkalmazását 120 héten keresztül, a BMD átlagos változása a kiindulási értékhez képest a gerinc esetében ‑2,7%, a teljes csípő esetén ‑5,4%, a combnyak esetében pedig ‑5,3% volt. Összesen 28 résztvevő folytatta a DMPA alkalmazását 240 héten keresztül, a BMD átlagos változása a kiindulási értékhez képest a gerinc esetében ‑2,1%, a teljes csípő esetén ‑6,4%, a combnyak esetében pedig ‑5,4% volt.

A BMD helyreállása kezelést követően serdülőknél

Ugyanabban a vizsgálatban 98 serdülőkorú résztvevő kapott legalább 1 DMPA-injekciót, és végeztetett legalább egy utánkövető BMD-mérést a DMPA-használat abbahagyása után. A DMPA‑kezelés legfeljebb 240 hétig (ez 20 DMPA-injekciónak felel meg), és a kezelés utáni utánkövetés az utolsó injekciót követő legfeljebb 240 hétig tartott. A kezelési fázis során kapott injekciók számának középértéke 9 volt. Az utolsó DMPA-injekció beadásakor a BMD kiindulási értékhez viszonyított %‑os változása a gerinc esetében ‑2,7%, a teljes csípő esetén ‑4,1%, a combnyak esetében pedig ‑3,9% volt. Hosszabb idő elteltével, a DMPA abbahagyása után az átlagos BMD‑csökkenés teljesen helyreállt. A teljes helyreállás a gerinc lumbalis szakasza esetében 1,2 év, a teljes csípő és a combnyak esetében pedig egyaránt 4,6 év volt. Hosszabb időtartamú kezelés és a dohányzás lassabb felépülést eredményezett (lásd 4.4 pont).

Összefüggés a törések előfordulása és a DMPA-injekció (150 mg im.) alkalmazása között, összehasonlítva a DMPA-t nem alkalmazó nőkkel

A DMPA-injekció alkalmazása és a csonttörések előfordulása közötti összefüggés értékelésére egy retrospektív kohorszvizsgálatot végeztek 312 395, fogamzásgátlót használó nő bevonásával Nagy-Britanniában. A törések előfordulási gyakoriságát összehasonlították DMPA használatának kezdete előtt és után, valamint DMPA-t használó nők, illetve más fogamzásgátlót használó nők között, akik esetében a nyilvántartásban DMPA-használat nem szerepelt.

Analízis	Előfordulási gyakoriság (Incident Rate Ratio: IRR)
DMPA hatása a csonttörés kockázatára: kockázat a DMPA-kezelés előtt/után	1,01 (95%-os konfidenciaintervallum [CI]: 0,92; 1,11)
DMPA-t használók vs. nem használók: A DMPA-használat megkezdése előtt*	1,28 (95%-os CI: 1,07; 1,53)
DMPA-t használók vs. nem használók: A DMPA-használat megkezdését követően**	1,23 (95%-os CI: 1,16; 1,30)
DMPA-t használók vs. nem használók: A gerincre, csípőre és medencecsontra vonatkozó törési kockázat*** (DMPA‑használatot követően)	0,95 (95%-os CI: 0,74; 1,23)

*Legfeljebb 2 éves megfigyelés az első DMPA-injekciót megelőzően (indexálás dátuma), **15 éves utánkövetés az első DMPA-injekciót követően, ***a gerinc, a csípő és a medencecsont az általában azonosított helyek az osteoporosisos törések estén osteoporosisban szenvedő nőknél.

Ezek az adatok azt mutatták, hogy a DMPA-t használók törési kockázati profilja alapjában véve különbözött a DMPA-t nem használókétól.

A maximális utánkövetési időtartam 15 év volt ebben a vizsgálatban, ezért a DMPA 15 éven túli lehetséges hatásait nem lehet meghatározni.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A per os alkalmazott MPA gyorsan felszívódik, 2-4 órán belül éri el a maximális koncentrációt. Per os adva az MPA felezési ideje kb. 17 óra.

Étkezés közben történő alkalmazása megnöveli az MPA biohasznosulását. A per os, közvetlenül étkezés előtt alkalmazott 10 mg MPA az átlagos C_max-értéket 51%-kal, az átlagos AUC-értéket 18%‑kal, a per os, közvetlenül étkezés után alkalmazott 10 mg MPA az átlagos C_max-értéket 77%-kal, az átlagos AUC-értéket 33%-kal növelte. A táplálék nem befolyásolta az MPA felezési idejét.

Eloszlás

Az MPA 90%-ban kötődik a fehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. A nemihormonkötő globulinokhoz nem kötődik. A nem kötött állapotban található MPA modulálja a farmakológiai választ.

Biotranszformáció

Per os adagolást követően az MPA nagymértékben metabolizálódik a májban, az A-gyűrű és/vagy az oldallánc hidroxilációjával, következményes konjugációval és a vizelettel történő eliminációval. Legalább 16 metabolitot azonosítottak. Az MPA metabolizációját tanulmányozó klinikai vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a humán máj mikroszomáinak citokróm P450 3A4-enzimje vesz részt elsődlegesen az MPA metabolizációjában.

Elimináció

A legtöbb MPA-metabolit a vizeletben, glükuronidkonjugátum formájában és – kis mennyiségben – szulfátkonjugátum formájában választódik ki. Zsírmájban szenvedő betegeknél, átlagos százalékos értékben kifejezve, 10 mg-os adag esetén 7,3%, 100 mg-os adag esetén 6,4% választódott ki változatlan MPA formájában a 24 órás vizelettel. A per os alkalmazott MPA eliminációs felezési ideje 12-17 óra.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az MPA akut toxicitása rágcsálóknál, per os vagy szubkután adagolást követően alacsony volt. Az ismételt alkalmazás toxikus hatásait patkánynál, nyúlnál és kutyánál vizsgálták. A toxicitás fő célszervei a női és hímivarszervek, illetve a mellékvesék voltak. Továbbá hepaticus és hematológiai toxicitást és helyi reakciókat figyeltek meg.

Az MPA hat a reproduktív szervekre és parenteralis adagolást követően nyúlnál teratogén volt. Nincs adat az MPA, peri- és postnatalis periódusban, állatoknak történő adagolásáról.

Karcinogenitás, mutagenezis és a termékenység károsodása

A Provera tartós intramuscularis adagolása beagle kutyáknál emlőtumort okozott. Per os adagolt Provera-val kapcsolatban karcinogén hatásra utaló bizonyítékot nem észleltek sem patkánynál, sem egérnél. Az MPA nem volt toxikus in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatokban. A nagy dózisú MPA fogamzásgátló hatású gyógyszer, ezért valószínű, hogy nagyobb adagok adagolásakor a terápia végéig a fertilitás károsodik.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Provera 5 mg tabletta: Brilliant blue CFC, folyékony paraffin, kalcium-sztearát, szacharóz, talkum, kukoricakeményítő, laktóz-monohidrát.

Provera 10 mg tabletta: Folyékony paraffin, kalcium-sztearát, szacharóz, talkum, kukoricakeményítő, laktóz-monohidrát.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30 db tabletta átlátszó vagy fehér, átlátszatlan PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Kft.

1123 Budapest

Alkotás u. 53.

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-1242/03 (5 mg tabletta)

OGYI-T-1242/04 (10 mg tabletta)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1992. január 1.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. november 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. június 3.