PROVERA 100 mg tabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Provera 100 mg tabletta

Provera 500 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Provera 100 mg tabletta

100 mg medroxiprogeszteron-acetátot tartalmaz tablettánként.

Provera 500 mg tabletta

500 mg medroxiprogeszteron-acetátot tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

Provera 100 mg tabletta: 0,139 mg nátrium-benzoátot tartalmaz tablettánként.

Provera 500 mg tabletta: 0,694 mg nátrium-benzoátot tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Provera 100 mg tabletta: fehér, kerek, lapos tabletta egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán „U 467” jelzéssel van ellátva.

A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére, és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a tablettát egyenlő adagokra ossza.

Provera 500 mg tabletta: fehér, hosszúkás alakú, domború tabletta, amely egyik oldalán „UPJOHN 717” jelzéssel van ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hormondependens carcinomák:

• Rekurrens és/vagy metasztatizáló emlőcarcinoma postmenopausában.

• Rekurrens és/vagy metasztatizáló endometrium carcinoma.

• Rekurrens és/vagy metasztatizáló vesecarcinoma.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A szokásos adag posztmenopausalis rekurrens és/vagy metasztatizáló emlőcarcinomában: 400‑1200 mg/nap.

A szokásos adag rekurrens és/vagy metasztatizáló endometrialis és vesecarcinomában 100‑600 mg/nap.

A kezelés hatása 8-10 hét után várható.

A kezelés során fellépő gyors tumorprogresszió esetén a Provera‑kezelést azonnal abba kell hagyni.

Májkárosodás

Nincsenek a májbetegségnek a medroxiprogeszteron-acetát (MPA) farmakokinetikájára gyakorolt hatásait értékelő klinikai vizsgálatok. Azonban az MPA majdnem kizárólag hepaticus metabolizmus útján eliminálódik, és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a szteroidhormonok csak kis mértékben metabolizálódhatnak (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

Nincsenek a vesebetegségnek az MPA farmakokinetikájára gyakorolt hatásait értékelő klinikai vizsgálatok. Mivel azonban az MPA majdnem kizárólag hepaticus metabolizmus útján eliminálódik, súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő nőknél nem szükséges az adagolás módosítása.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Lezajlott vagy meglévő thromboemboliás betegségek.

• Súlyos májműködési zavarok vagy aktív májbetegség.

• Terhesség vagy terhesség gyanúja.

• Szoptatás.

• Nem diagnosztizált vaginalis vérzés.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Provera-kezelés megkezdése előtt a beteg státuszát gondosan értékelni kell. A terhességet ki kell zárni.

• A terápia alatt jelentkező nem várt vaginalis vérzést ki kell vizsgálni.

• A MPA bizonyos fokú folyadékretenciót okozhat, ezért elővigyázatosság ajánlott azoknak a betegeknek a kezelésekor, akiknél a folyadékretenció az alapbetegségükre kedvezőtlen hatást gyakorolhat.

• Különösen a magas adagok testtömeg‑gyarapodást okozhatnak. Erre a kezelés előtt figyelni kell, főleg akkor, ha erre hajlamosító egyéb tényezők is fennállnak.

• Epilepszia, migrén, asthma, szív- vagy vesebetegség fennállása esetén a kezelést gondos megfigyelés mellett kell végezni.

• Az MPA-kezelésben részesülő betegeknél csökkenhet a glükóztolerancia. A diabeteses betegeket szorosan ellenőrizni kell a kezelés alatt.

• Az MPA-kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében major depresszió miatti kezelés szerepel. (Néha premenstruációs depresszió tünetei észlelhetők).

• Endometrialis vagy endocervicalis szövettani vizsgálat esetén a patológust tájékoztatni kell a Provera-kezelésről.

• A kezelőorvost vagy laboratóriumot tájékoztatni kell, hogy az MPA alkalmazása csökkentheti a következő endokrin biomarkerek szintjét:

1. plazma-/vizelet-szteroidok (pl. kortizol, ösztrogén, pregnándiol, progeszteron, tesztoszteron);

2. plazma-/vizelet-gonadotropinok (pl. LH és FSH);

3. nemihormonkötő globulin.

• Az MPA a következő laboratóriumi teszteket is befolyásolja: glükóztolerancia‑teszt és metiraponteszt.

• Ezen kívül részleges mellékvese-elégtelenség léphet fel a metiraponteszt során (csökkent hipofízis-mellékvese-tengely-válasz). Ezért a mellékvesekéreg ACTH-ra adott válaszát a metirapon adása előtt igazolni kell.

• Az MPA Cushing-szerű tüneteket okozhat, ezért nagy adagok adásakor és tartós kezeléskor erre fokozottan figyelni kell.

• Néhány MPA-kezelésben részesülő betegnél csökkent mellékvesefunkció jelentkezhet. A készítmény csökkentheti az ACTH és a hidrokortizon vérszintjét.

• Emlőcarcinoma kezelése során hypercalcaemia fordult elő.

• A gyógyszer alkalmazását fel kell függeszteni a kivizsgálás alatt, ha a kezelés során hirtelen fellépő részleges vagy teljes látásvesztés jelentkezik, vagy hirtelen fellépő exophtalmus, diplopia vagy migrén alakul ki. Ha a vizsgálat papillaoedemát vagy a retina vascularis laesioját igazolja, a gyógyszer szedése nem folytatható.

• Az MPA-t nem hozták ok-okozati összefüggésbe thromboticus vagy thromboemboliás megbetegedések kialakulásával, azonban az MPA alkalmazása nem javasolt azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében vénás thromboembolia (VTE) szerepel. Az MPA-kezelés megszakítása javasolt azoknál a betegeknél, akiknél az MPA-kezelés során alakul ki VTE.

A csont ásványianyag‑sűrűségének (Bone Mineral Density, BMD) csökkenése

Per os alkalmazott MPA a csont ásványianyag‑sűrűségére (bone mineral density, BMD) kifejtett hatását tanulmányozó vizsgálatok nem állnak rendelkezésre.

A depo-medroxiprogeszteron-acetát- (DMPA-) injekció használata csökkenti a szérum ösztrogénszintjét premenopausában lévő nőknél és a BMD statisztikailag szignifikáns csökkenésével jár, mivel az alacsonyabb ösztrogénszintek miatt a csontátépülés mértéke csökken. A csontveszteség fokozódhat az injekcióhasználat időtartamának növekedésével, és esetenként nem feltétlenül teljesen reverzibilis. Nem ismert, hogy a DMPA-injekció alkalmazása serdülőknél és fiatal felnőtteknél, a csontfejlődés kritikus időszakában csökkenti-e a csont maximális tömegét. Mind felnőtt, mind serdülő nőknél a kezelés során fellépő BMD-csökkenés nagy mértékben reverzibilisnek tűnik a DMPA-injekció alkalmazásának abbahagyását és az ovarium ösztrogéntermelésének növekedését követően (lásd 5.1 pont). A DMPA-injekció alkalmazásának abbahagyása után, serdülőknél a BMD teljes visszaállása a gerinc lumbalis szakasza esetében 1,2 évbe, a teljes csípő és a combnyak esetében egyaránt 4,6 évbe telt (lásd 5.1 pont).

Felnőtteknél a DMPA-injekció abbahagyását követően két éven keresztül figyelték a BMD alakulását, és a teljes csípő, a combnyak és a gerinc lumbalis szakasza esetén az átlagos BMD-nek az alapértékre történő részleges visszaállását figyelték meg (lásd 5.1 pont).

Javasolt, hogy valamennyi betegnél megfelelő legyen a kalcium- és D‑vitamin-bevitel.

MPA tartós alkalmazásakor a BMD értékelése egyes betegeknél szükséges lehet.

Segédanyagok

A Provera 100 mg tabletta 0,139 mg nátrium-benzoátot tartalmaz tablettánként.

A Provera 500 mg tabletta 0,694 mg nátrium-benzoátot tartalmaz tablettánként (lásd 2. pont). A benzoátok növelhetik a nem konjugált bilirubin szintjét a bilirubin albuminról történő leszorításával, ami növelheti az újszülöttkori sárgaságot. Az újszülöttkori hyperbilirubinaemia magicterushoz (a nem konjugált bilirubin lerakódása az agyszövetben) és encephalopathiához vezethet. Mivel azonban ez a gyógyszer nem javallott gyermekeknek, ez a figyelmeztetés kizárólag a teljesség kedvéért kerül itt feltüntetésre.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Aminoglutetimid egyidejű alkalmazása nagy dózisú medroxiprogeszteron-acetáttal jelentősen csökkentette a medroxiprogeszteron-acetát szérumkoncentrációját. A nagy dózisú MPA-t szedő betegeket figyelmeztetni kell a hatásosság csökkenésének lehetőségére aminoglutetimiddel történő egyidejű alkalmazás esetén.

Az MPA in vitro elsődlegesen hidroxiláció útján, a CYP3A4 segítségével metabolizálódik. Az MPA és a CYP3A4-induktorok vagy -inhibitorok klinikai hatását vizsgáló specifikus gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat nem végeztek, ezért a CYP3A4-induktorok és -inhibitorok klinikai hatása ismeretlen.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A gyógyszer alkalmazása terhesség és szoptatás idején ellenjavallt.

Egyes esetismertetések arra utalnak, hogy a terhesség első trimeszterében bekövetkezett intrauterin progesztogénexpozíció, valamint a fiú- és leánymagzatoknál kialakult, a genitáliákat érintő fejlődési rendellenességek között kapcsolat van.

Az MPA szuszpenziós injekció alkalmazását követő 1-2 hónapon belül bekövetkező terhességekből születő újszülöttek az alacsony születési testtömeg kockázatának lehetnek kitéve, ami viszont az újszülöttkori halálozás megnövekedett kockázatával társul. A tényleges kockázat alacsony, mert MPA‑kezelés során a teherbe esés nem gyakori. Az egyéb MPA-gyógyszerformákra vonatkozóan nincsenek idevonatkozó, konkrét információk.

Ha a beteg a kezelés alatt lesz terhes, tájékoztatni kell őt a lehetséges magzati veszélyekről.

Szoptatás

A medroxiprogeszteron és metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. Nincs arra utaló adat, hogy ez az anyatejjel táplált csecsemőre nézve veszélyt jelentene.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásaira a szakmai követelményeknek megfelelő vizsgálatokat nem végeztek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Szervrendszer	Gyakori ≥1/100 – <1/10	Nem gyakori ≥1/1000 – <1/100	Ritka ≥1/10 000 – <1/1000	Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
Immunrendszeri betegségek és tünetek			gyógyszer-túlérzékenység	anaphylaxiás reakció, anaphylactoid reakció
Endokrin betegségek és tünetek		kortikoidhormon­szerű hatások (pl. Cushing-szerű tünetek)		hosszan tartó anovuláció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	testtömeg ingadozása, fokozott étvágy	diabetes mellitus exacerbatiója, hypercalcaemia
Pszichiátriai kórképek	álmatlanság	depresszió, eufória, csökkent libido	idegesség	zavartság
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás, szédülés, tremor		agyi infarktus, aluszékonyság	koncentrációhiány, adrenergszerű hatások
Szembetegségek és szemészeti tünetek				retina embolia és thrombosis, diabeteses cataracta, látáskárosodás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		pangásos szívelégtelenség	myocardialis infarctus	tachycardia, palpitatio
Érbetegségek és tünetek		thrombophlebitis	embolisatio és thrombosis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		pulmonalis embolia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	hányás, székrekedés, hányinger	hasmenés, szájszárazság
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek			sárgaság
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	hyperhidrosis	angiooedema, acne, hirsutismus	alopecia, bőrkiütés	urticaria, pruritus
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		izomgörcsök
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek				glycosuria
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	erectilis dysfunctio	dysfunctionalis méhvérzés (rendszertelen, megnövekedett, csökkent), emlőfájdalom		amenorrhoea, cervicalis erosiók, cervix-váladékozás, galactorrhoea
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	oedema/ folyadék­retenció, fáradtság		rossz közérzet, pyrexia
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei			csökkent glükóztolerancia, emelkedett vérnyomás	kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, emelkedett fehérvérsejtszám, emelkedett thrombocytaszám

A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során jelentett további mellékhatások

Intramuscularis gyógyszerformák

A forgalomba hozatalt követően ritkán osteoporosis eseteiről, köztük osteoporosisos törésekről számoltak be im. MPA-kezelésben részesülő betegeknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Akut esetet nem észleltek. Napi 400 mg-os vagy nagyobb adagot szedő betegek glükokortikoid-túladagolásra jellemző tüneteket mutathatnak, ezért a dózis csökkentése szükséges lehet. A napi 3 g-os per os adagokat a betegek jól tolerálták.

A túladagolás kezelése tüneti és szupportív terápia.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: endokrin terápia – hormonok és rokon vegyületek, ATC kód: L02AB02

A medroxiprogeszteron-acetát (17-alfa-hidroxi-6-alfa-metilprogeszteron-acetát) egy progeszteronszármazék.

Hatásmechanizmus

Androgén és ösztrogén aktivitása nincs.

Az MPA egy szintetikus progesztogén (szerkezetileg az endogén progeszteronhormonhoz hasonló), számos hatást gyakorol az endokrin rendszerre:

• gátolja a hypophysis-eredetű gonadotróp hormonokat (FSH, LH), ezáltal megakadályozza a tüszőérést és az ovulációt;

• csökkenti a vér ACTH- és hidrokortizonszintjét;

• csökkenti a keringő tesztoszteron szintjét, a Leydig sejtek működésének szuppressziója által;

• csökkenti a keringő ösztrogén szintjét (mind az FSH gátlása, mind a hepaticus reduktáz enzim indukciója eredményeként, megnövelve a tesztoszteron-clearance-t és következményesen csökkentve az androgén-ösztrogén átalakulást).

Az MPA per os alkalmazása tipikus gesztagén változásokat hoz létre a méhnyak nyálkahártyájában, és növeli az intermedier sejtszámot a hüvelyhám érési indexében.

Az MPA tumorellenes hatással rendelkezik. Ha az MPA-t nagy dózisban (akár per os akár intramuscularis injekció formájában) alkalmazzák, hatásos a hormonszenzitív malignus tumorok palliatív kezelésére. Daganatellenes hatása valószínűleg összefügg a hypothalamus‑hypophysis‑gonad tengelyre, az ösztrogénreceptorokra és a szteroidok szöveti anyagcseréjére kifejtett hatásával. Beszámoltak androgén és anabolikus hatásokról is, emellett a gyógyszer jelentős ösztrogénhatással nem rendelkezik. Termogén hatású, mint a progeszteron.

Klinikai vizsgálatok

A csont ásványianyag‑sűrűségére (Bone Mineral Density, BMD) vonatkozó vizsgálatok

A BMD változása felnőtt nőknél

Egy nem randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatban 5 évig fogamzásgátlás céljából DMPA-val (150 mg im.) kezelt felnőtt nők adatait hasonlították össze nem hormonális fogamzásgátlást alkalmazó nőkével. 42 nő kapta 5 éven keresztül végig a DMPA-kezelést, és a DMPA elhagyása után legalább 1 utánkövetéses BMD-vizsgálatot végeztek náluk. A DMPA-t használóknál a BMD a kezelés első két évében csökkenést mutatott, a következő években kicsit kisebb mértékű csökkenéssel. A gerinc lumbalis szakaszán mért ásványianyag-sűrűség átlagos változása az első évet követően -2,86%, a második évet követően -4,11%, a harmadik évet követően -4,89%, a negyedik évet követően -4,93% és az ötödik évet követően -5,38% volt. A teljes csípő, illetve a combnyak átlagos BMD-csökkenése hasonló volt. A kontrollcsoportban levő nőknél nem volt jelentős változás a BMD-ben ugyanakkora időtartam alatt.

A BMD helyreállása kezelést követően felnőtt nőknél

Ugyanazon vizsgálati populációban a DMPA-injekció (150 mg im.) abbahagyását követő 2 éves időszakban a csont ásványianyag‑sűrűsége részlegesen helyreállt, közelítve a kiindulási értékeket.

A DMPA-injekcióval (150 mg im.) való 5 éves kezelés után a kiindulási értékhez képest az átlagos %‑os BMD-változás a gerinc esetében ‑5,4% volt, a teljes csípő esetén ‑5,2%, a combnyak esetében ‑6,1%, míg a kezelést nem kapó nők kontrollcsoportjában ugyanekkora időtartam alatt a kiinduláshoz képest az átlagos változás +/‑ 0,5% vagy azalatt volt a csontrendszer ugyanazon részein. Két évvel a DMPA-injekció abbahagyása után az átlagos BMD a csontrendszer mindhárom részén növekedett, de a kiindulásihoz képest csökkent maradt: ‑3,1%-kal a gerinc esetében, ‑1,3%-kal a teljes csípőnél és ‑5,4%-kal a combnyaknál. Ugyanebben az időpontban a kontrollcsoportban levő nőknél a kiindulási értékhez képest a BMD-középérték változása a gerinc esetében 0,5%, a teljes csípő esetén 0,9%, a combnyak esetében pedig ‑0,1% volt.

A BMD változása serdülő lányoknál (12-18 év)

A DMPA-injekció (150 mg im.) legfeljebb 240 hetes (4,6 év) alkalmazásának BMD-re való hatását vizsgálták egy nyílt, nem összehasonlító klinikai vizsgálatban, amelyben 159 serdülő lány (12‑18 éves) vett részt, akik akkor kezdték a DMPA-val való kezelést. A 159 résztvevő közül 114-nél a DMPA-t folyamatosan alkalmazták (4 injekciót minden 60 hetes periódus során) és a 60. héten BMD‑mérést végeztek náluk. A BMD az alkalmazás első két éve során csökkent, a következő években kisebb változással. A DMPA használata után 60 héttel, az átlagos BMD %-os változása a kiindulási értékhez képest a gerinc esetében ‑2,5%, a teljes csípő esetén ‑2,8%, a combnyak esetében pedig ‑3,0% volt. Összesen 73 résztvevő folytatta a DMPA alkalmazását 120 héten keresztül, a BMD átlagos változása a kiindulási értékhez képest a gerinc esetében ‑2,7%, a teljes csípő esetén ‑5,4%, a combnyak esetében pedig ‑5,3% volt. Összesen 28 résztvevő folytatta a DMPA alkalmazását 240 héten keresztül, a BMD átlagos változása a kiindulási értékhez képest a gerinc esetében ‑2,1%, a teljes csípő esetén ‑6,4%, a combnyak esetében pedig ‑5,4% volt.

A BMD helyreállása kezelést követően serdülőknél

Ugyanabban a vizsgálatban 98 serdülő résztvevő kapott legalább 1 DMPA-injekciót, és végeztetett legalább egy utánkövető BMD-mérést a DMPA-használat abbahagyása után. A DMPA‑kezelés legfeljebb 240 hétig (ez 20 DMPA-injekciónak felel meg), és a kezelés utáni utánkövetés az utolsó injekciót követő legfeljebb 240 hétig tartott. A kezelési fázis során kapott injekciók számának középértéke 9 volt. Az utolsó DMPA-injekció beadásakor a BMD kiindulási értékhez viszonyított %-os változása a gerinc esetében ‑2,7%, teljes csípő esetén ‑4,1%, a combnyak esetében pedig ‑3,9% volt. Hosszabb idő elteltével a DMPA abbahagyása után az átlagos BMD‑csökkenés teljesen helyreállt. A teljes helyreállás a gerinc lumbalis szakasza esetében 1,2 év, a teljes csípő és a combnyak esetében pedig egyaránt 4,6 év volt. Hosszabb időtartamú kezelés és a dohányzás lassabb felépülést eredményezett (lásd 4.4 pont).

Összefüggés a törések előfordulása és a DMPA-injekció (150 mg im.) alkalmazása között, összehasonlítva a DMPA-t nem alkalmazó nőkkel

A DMPA-injekció alkalmazása és a csonttörések előfordulása közötti összefüggés értékelésére egy retrospektív kohorszvizsgálatot végeztek 312 395 fogamzásgátlót használó nő bevonásával Nagy-Britanniában. A törések előfordulási gyakoriságát összehasonlították DMPA használatának kezdete előtt és után, valamint DMPA-t használó nők, illetve más fogamzásgátlót használó nők között, akik esetében a nyilvántartásban DMPA-használat nem szerepelt.

Analízis	Előfordulási gyakoriság (Incident Rate Ratio: IRR)
DMPA hatása a csonttörés kockázatára: kockázat a DMPA-kezelés előtt/után	1,01 (95%-os konfidenciaintervallum [CI]: 0,92; 1,11)
DMPA-t használók vs. nem használók: A DMPA-használat megkezdése előtt*	1,28 (95%-os CI: 1,07; 1,53)
DMPA-t használók vs. nem használók: A DMPA-használat megkezdését követően**	1,23 (95%-os CI: 1,16; 1,30)
DMPA-t használók vs. nem használók: A gerincre, csípőre és medencecsontra vonatkozó törési kockázat*** (DMPA‑használatot követően)	0,95 (95%-os CI: 0,74; 1,23)

*legfeljebb 2 éves megfigyelés az első DMPA-injekciót megelőzően (indexálás dátuma), **15 éves utánkövetés az első DMPA-injekciót követően. ***a gerinc, a csípő és a medencecsont az általában azonosított helyek az osteoporosisos törések estén osteoporosisban szenvedő nőknél.

Ezek az adatok azt mutatták, hogy a DMPA-t használók törési kockázati profilja alapjában véve különbözött a DMPA-t nem használókétól.

A maximális utánkövetési időtartam 15 év volt ebben a vizsgálatban, ezért a DMPA 15 éven túli lehetséges hatásait nem lehet meghatározni.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A per os alkalmazott medroxiprogeszteron-acetát gyorsan felszívódik a gastrointestinalis traktusból, 2‑4 órán belül éri el a maximális koncentrációt. 500 mg medroxiprogeszteron-acetát szájon át történő bevételét követően kb. 4,5 órával, egészséges önkéntesekben 78,7-121,0 ng/ml csúcsértéket figyeltek meg. A per os alkalmazott az MPA felezési ideje 17 óra. Terminális felezési ideje kb. 30‑60 óra.

Étkezés közben vagy táplálékkal együtt történő alkalmazása megnöveli az MPA biohasznosulását. A per os, közvetlenül étkezés előtt alkalmazott 10 mg MPA az átlagos C_max-értéket 51%-kal, az átlagos AUC‑értéket 18%-kal, a per os, közvetlenül étkezés után alkalmazott 10 mg MPA az átlagos C_max‑értéket 77%-kal, az átlagos AUC-értéket 33%-kal növelte. A táplálék nem befolyásolta az MPA felezési idejét.

Eloszlás

A medroxiprogeszteron-acetát kb. 90-95%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. A nemihormonkötő globulinokhoz nem kötődik. A nem kötött állapotban található MPA megváltoztatja a farmakológiai választ.

Biotranszformáció

Per os alkalmazását követően az MPA nagymértékben metabolizálódik a májban, az A-gyűrű és/vagy az oldallánc hidroxilációjával, következményes konjugációval és vizelettel történő eliminációval. Körülbelül 16 metabolitot mutattak ki. Egy, az MPA metabolizációját tanulmányozó klinikai vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a humán máj mikroszomáinak citokróm P450 3A4-enzimje vesz részt elsődlegesen az MPA metabolizációjában.

Elimináció

A legtöbb MPA-metabolit glükuronidkonjugátum formájában, és csak kis mennyiségben szulfátkonjugátum formájában választódik ki a vizelettel. Zsírmájban szenvedő betegeknél átlagos százalékos értékben kifejezve, 10 mg-os adag esetén 7,3%, 100 mg-os adag esetén 6,4% választódott ki változatlan MPA formájában a 24 órás vizelettel. Szájon át történő adagolást követően a medroxiprogeszteron eliminációja bi- és tri-exponenciális farmakokinetikával jellemezhető. A per os alkalmazott MPA eliminációs felezési ideje 12-17 óra. Fő metabolitjai a széklettel, epeúti kiválasztással ürülnek, a per os alkalmazott adag 44%-a választódik ki a vizelettel.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Karcinogenitás, mutagenezis, és a termékenység károsodása

A hosszú távon, im. alkalmazott medroxiprogeszteron-acetátról kimutatták, hogy emlőtumor kialakulásához vezet beagle kutyákban. Egereknél és patkányoknál nincs bizonyíték a per os alkalmazott MPA-hoz társuló karcinogén hatásra vonatkozóan. Az in vitro és in vivo genetikai toxicitási vizsgálatokban a MPA nem volt mutagén. Az MPA nagy dózisban fogamzásgátló hatású gyógyszer, ezért nagy dózisok alkalmazása során a fertilitás károsodása várható a kezelés megszakításáig.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

magnézium-sztearát

nátrium-dokuzát (85%) [nátrium-benzoát (15%)] (E211)

makrogol 400

karboximetilkeményítő-nátrium (A típus)

hidrolizált zselatin

kukoricakeményítő

mikrokristályos cellulóz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

100 db 100 mg-os vagy 20 db 500 mg-os tabletta PVC//PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./2. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Kft.

1123 Budapest

Alkotás u. 53.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-1242/01 100× (100 mg tabletta)

OGYI-T-1242/02 20× (500 mg tabletta)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1986. január 1.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. szeptember 2.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. január 13.