1. A GYÓGYSZER NEVE

Provosal 0,4 mg módosított hatóanyagleadású kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

0,4 mg tamszulozin-hidrokloridot tartalmaz kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Módosított hatóanyagleadású kemény kapszula.

Narancssárga/olívazöld kapszula. A kapszula fehér vagy csaknem fehér pelleteket tartalmaz.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Provosal felnőtt férfiak számára javallott.

Jóindulatú prosztata-hiperpláziához (BPH) kapcsolódó alsó húgyúti tünetek (LUTS) mono- és kombinált terápiája.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Szájon át történő alkalmazásra.

Naponta egy kapszula javasolt monoterápiában ugyanúgy, mint kombinált terápiában (pl. tesztoszteron-5α-reduktáz inhibitorral, dutaszteriddel, urinális antispasmodikumokkal, oxibutininnel és tolterodinnal), amit a reggeli vagy az első étkezés után kell bevenni.

Idősek

Idős betegeknél nincs szükség az adag módosítására.

Gyermekek

A tamszulozin használatának gyermekeknél és serdülőknél nincs releváns alkalmazása.

A tamszulozin biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évnél fiatalabb serdülőkorúak esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leirata az 5.1 pontban található.

Máj- és/vagy vesekárosodás

Vesebetegeknél nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont).

Enyhe, ill. közepes fokú májkárosodás esetén tamszulozin-kezelés előtt és alatt szorosan kell ellenőrizni a májenzimeket. Jelentős májenzimszint-emelkedés esetén megfontolandó az adag csökkentése (lásd 5.2 pont).

Súlyos májelégtelenségben a tamszulozin-kezelés ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Az alkalmazás módja

A kapszulát egy pohár vízzel kell lenyelni álló vagy ülő (de nem fekvő) helyzetben. Biztonsági okok miatt a gyógyszert a reggeli vagy a nap első étkezése után kell bevenni (lásd 4.4 és 5.2 pont). A kapszulát nem szabad összetörni, kinyitni, szétroppantani vagy szétrágni, mert ez befolyásolhatja az elnyújtott hatóanyag-leadást.

4.3 Ellenjavallatok

- a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység – beleértve a gyógyszer-indukálta angioneuroticus oedemát is;

- orthostaticus hypotensio szerepel a kórtörténetben;

- súlyos májelégtelenség.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Provosal használata során, más α₁-adrenoreceptor antagonistákhoz hasonlóan, egyedi esetekben előfordulhat vérnyomáscsökkenés, aminek következtében ritkán syncope is kialakulhat. Az orthostaticus hypotensio első jeleinél (szédülés, gyengeség) a beteg üljön vagy feküdjön le, amíg meg nem szűnnek a tünetek.

A Provosal-kezelés elkezdése előtt a beteget meg kell vizsgálni, hogy kizárhatóak legyenek olyan egyéb betegségek, amik a benignus prostata hyperplasia tüneteivel megegyezőket okozhatnak. A kezelés előtt és a kezelés ideje alatt rendszeresen rektális digitális vizsgálatot és szükség esetén prostata-specifikus antigén (PSA) meghatározást kell végezni.

Más α-adrenoreceptor antagonistákhoz hasonlóan nagyon ritkán a tamszulozin kezeléshez is társult priapismus. Megfelelő kezelés nélkül a priapismus végleges impotenciához vezethet, ezért fel kell hívni a betegek figyelmét ezen tünet súlyosságára.

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatinin-clearance < 10 ml/perc) kezelését körültekintően kell végezni, mivel ezeket a betegeket nem tanulmányozták.

Tamszulozin szedése után ritkán számoltak be angiooedemáról. A kezelést azonnal abba kell hagyni, a beteget az ödéma eltűnéséig megfigyelés alatt kell tartani, és nem szabad neki újra tamszulozint felírni.

”Intraoperatív Floppy Iris Syndromát˝ (IFIS, a szűk pupilla szindróma variánsa) észleltek szürkehályog és zöldhályog műtét alatt egyes tamszulozin kezelés alatt álló vagy korábban tamszulozinnal kezelt betegeknél. Az IFIS megnövelheti a szemészeti komplikációk kockázatát a műtét során és után.

A tamszulozin-hidroklorid-kezelés elhagyása hasznosnak bizonyult a szürkehályog vagy zöldhályog műtét előtt 1-2 héttel, de a kezelés elhagyásának előnye még nem bizonyított. IFIS-ről beszámoltak olyan betegek esetében is, akik a tamszulozint már hosszabb idővel a műtét előtt elhagyták.

Nem javasolt a tamszulozin-kezelés elkezdése azon betegeknél, akiket előjegyeztek szürkehályog vagy zöldhályog műtétre. A műtét előtti kivizsgálás során a műtétet végző sebésznek és a szemészcsoportnak figyelembe kell venniük, hogy a szürkehályog vagy zöldhályog műtétre előjegyzett beteg áll-e vagy állt-e tamszulozin-kezelés alatt, annak érdekében, hogy felkészültek legyenek műtét alatt az IFIS kezelésére.

A tamszulozint nem szabad erős CYP3A4-gátlókkal kombinációban adni azoknak a betegeknek, akik gyengén metabolizáló CYP2D6 fenotípusúak.

A tamszulozin-hidroklorid óvatossággal alkalmazható erős és közepesen erős CYP3A4-gátlókkal kombinációban (lásd 4.5 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat csak felnőtteknél végeztek.

Tamszulozin valamint atenolol, enalapril vagy teofillin együttes adásakor nem észleltek kölcsönhatásokat. Cimetidin együttes adása megemeli, a furoszemid pedig csökkenti a tamszulozin plazmakoncentrációját, de mivel a tamszulozin-koncentráció normális határokon belül marad, az adagolást nem kell módosítani.

In vitro a diazepám, propranolol, triklórmetiazid, klórmadinon, amitriptilin, diklofenák, glibenklamid, szimvasztatin és warfarin adásakor a humán plazmában mért tamszulozin szabad frakciójának mennyisége nem változik meg. A tamszulozin sem változtatja meg a diazepám, propranolol, triklórmetiazid és klórmadinon szabad frakcióit.

A diklofenák és warfarin ugyanakkor növelheti a tamszulozin eliminációs sebességét.

A tamszulozin-hidroklorid egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-inhibitorokkal, megnövekedett tamszulozin-hidroklorid-expozícióhoz vezethet. Ketokonazol (ismerten erős CYP3A4-gátló) egyidejű alkalmazása a tamszulozin-hidrokloriddal, az utóbbi AUC- és C_max-értékeinek 2,8-szoros, ill. 2,2-szeres emelkedését eredményezte.

A tamszulozint nem szabad erős CYP3A4-gátlókkal (pl. ketokonazol) kombinációban adni azoknak a betegeknek, akik gyengén metabolizáló CYP2D6 fenotípusúak.

A tamszulozin-hidrokloridot körültekintéssel kell alkalmazni erős (pl. ketokonazol) és közepesen erős (pl. eritromicin) CYP3A4-inhibítorokkal kombinációban.

A tamszulozin-hidroklorid egyidejű alkalmazása paroxetinnel, egy erős CYP2D6-gátlóval, a tamszulozin C_max- és AUC-értékeinek 1,3-szoros ill. 1,6-szoros emelkedését eredményezte, de ezek az emelkedések nem tekinthetők klinikailag relevánsnak.

A tamszulozin és egy másik α-adrenoreceptor antagonista egyidejű alkalmazása hypotensiv hatásokhoz vezethet.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A Provosal alkalmazása nem javasolt nők számára.

A tamszulozin rövid és hosszú távú klinikai vizsgálataiban ejakulációs zavarokat figyeltek meg. Ejakulációs zavarról, retrográd ejakulációról és ejakuláció elmaradásáról számoltak be a forgalomba hozatal után.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Gépjárművezetésre és gépek kezelésére vonatkozóan nem végeztek vizsgálatokat. A betegeknek azonban figyelembe kell venniük azt a tényt, hogy szédülés előfordulhat.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A megfigyelt nemkívánatos hatások súlyosságuk és gyakoriságuk alapján vannak osztályozva:

Nagyon gyakori (≥ 1/10)

Gyakori (≥ 1/100 - < 1/10)

Nem gyakori (≥ 1/1 000 - < 1/100)

Ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1 000)

Nagyon ritka (< 1/10 000)

Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Idegrendszeri betegségek és tünetek	szédülés (1,3%)	fejfájás	syncope
Szembetegségek és szemészeti tünetek					homályos látás*, látászavar*
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		palpitatio			pitvarfibrilláció*, arrhythmia*, tachycardia*
Érbetegségek és tünetek		orthostaticus hypotensio
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		rhinitis			epistaxis*, dyspnoe*
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		constipatio, diarrhoea, émelygés, hányás			száraz száj*
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetek		bőrkiütés, viszketés, urticaria	angiooedema	Stevens–Johnson-szindróma	erythema multiforme*, exfoliativ dermatitis *
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	ejaculatios zavarok, beleértve a retrográd ejaculatio-t és ejaculatio elmaradását			priapismus
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		asthenia

* forgalomba hozatal utáni megfigyelések

A szürkehályog és zöldhályog műtét alatt kialakuló Intraoperativ Floppy Iris Syndroma (IFIS) néven ismert szűk pupilla állapotot észleltek a forgalomba hozatal utáni mellékhatás figyelés során (lásd még 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A tamszulozin-hidroklorid túladagolása súlyos hypotensiv hatásokat okozhat. Súlyos hypotensiv hatásokat figyeltek meg különböző mértékű túladagolások során.

Kezelés

Ha túladagolást követően akut hypotensio alakul ki, cardiovascularis támogatást kell alkalmazni. A vérnyomást helyre lehet állítani, és a pulzusszámot vissza lehet állítani a normál értékre a beteg lefektetésével. Ha ez nem segít, akkor volumennövelőket és – amikor szükséges – vazopresszorokat lehet alkalmazni. A vesefunkciót megfigyelés alatt kell tartani és általános szupportív kezelést kell alkalmazni. A dialízis nem valószínű, hogy segít, mivel a tamszulozin nagyon nagy mértékben kötődik a plazmaproteinekhez.

A felszívódás megakadályozására a beteget meg kell hánytatni. Ha a gyógyszerből nagy mennyiséget vettek be, gyomormosást lehet végezni, és aktív szenet, valamint ozmotikus hashajtót (pl. nátrium-szulfátot) lehet adni a betegnek.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: alfa-adrenoreceptor antagonista; benignus prostata hypertrophia

gyógyszerei; ATC kód: G04CA02

Hatásmechanizmus

A tamszulozin szelektíven és kompetitíven kötődik a posztszinaptikus α_1- adrenoreceptorokhoz elsősorban az α_1A és α_1D altípushoz. Ami a prosztata és a húgycső simaizmainak ellazulását idézi elő.

Farmakodinámiás hatások

A tamszulozin növeli a vizeletáramlás maximális sebességét a prosztata és a húgycső simaizomzatának elernyesztésével, és így megszűnik az elfolyási akadály.

A készítmény javítja mind az irritatív, mind az obstruktív tüneteket, amelyekben az alsó húgyutak simaizmainak összehúzódása fontos szerepet játszik.

Az alfa-receptor gátlók csökkenthetik a vérnyomást a perifériás ellenállás csökkenése révén. Az α_1A-szelektivitásnak köszönhetően normális vérnyomású betegeken végzett vizsgálatokban nem észleltek klinikailag releváns vérnyomáscsökkenést a tamszulozin hatására.

A tamszulozin hatása gyorsan kialakul. Kedvező hatása négy hetes, napi adagolással járó kezelés után már megjelenik. A négy hét után észlelt hatás kb. 70%-a a maximálisan elérhető hatásnak. A betegek további javulást tapasztalnak a kezelés 12. hetéig.

A készítmény hatása a vizelet tárolásával és ürítésével kapcsolatos tünetekre hosszú távúnak bizonyult, amelynek következtében a sebészi kezelés és a katéterezés szükségessége jelentősen késleltethetővé vált.

Gyermekek

Kettős vak, randomizált, placebokontrollos, dózismegállapító vizsgálatot végeztek neuropathiás húgyhólyagban szenvedő gyermekeken. Összesen 161 (2 és 16 éves kor közötti) gyermeket randomizáltak és kezeltek a tamszulozin 3 dózisának (alacsony [0,001–0,002 mg/kg], közepes [0,002–0,004 mg/kg] és magas [0,004–0,008 mg/kg]) egyikével vagy placebóval. Az elsődleges végpontot az LPP (detrusor leak point pressure) 40 H₂O cm érték alá csökkenése jelentette, amit azonos napon történő két mérés alapján határoztak meg. A másodlagos végpontok az alábbiak voltak: A detrusor LPP tényleges és százalékos változása a kiindulási értékhez képest, a hydronephrosis és a hydroureter mértékének csökkenése vagy stabilizációja, a katéterezésnél nyert vizelet mennyiségének változása, valamint a vizeletürítések száma a katéterezéseknél, amelyeket a katéterezési naplóban rögzítettek alapján állapítottak meg. A placebocsoport és a három tamszulozin csoport egyike között sem találtak statisztikailag szignifikáns különbséget, sem az elsődleges, sem bármelyik másodlagos végpont esetében. Egyik dózisszint esetében sem figyeltek meg dózis-hatás összefüggést.

2. Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Éhgyomorra bevéve a tamszulozin gyorsan felszívódik a belekből és biohasznosulása majdnem teljes.

A felszívódás lassabb, ha a gyógyszert étkezés után veszik be. A gyógyszert étellel együtt kell bevenni, hogy a plazmakoncentrációja állandó legyen.

A tamszulozinnak lineáris kinetikája van.

A tamszulozin egyszeri adagjának étkezést követő bevétele után a csúcskoncentráció a plazmában kb. hat óra múlva alakul ki. Ha a tamszulozint éhgyomorra veszik be, akkor a biohasznosulás (AUC) 30%-kal, a csúcskoncentráció (C_max) pedig 40-70%-kal megnő, összehasonlítva az étellel együtt történő adagolással. A dinamikus egyensúlyi állapot többszöri adagolás után kb. 5 nap alatt alakul ki, amikor a betegekben mért C_max kb. kétharmaddal magasabb, mint egyszeri adagolás után. Ezt csak idősekben mutatták ki, de fiatalabb betegekben is hasonló eredmény várható.

A tamszulozin plazmaszintje jelentős különbséget mutat betegek között, mind egyszeri, mind többszöri adagolás után.

Eloszlás

Emberekben a tamszulozin több mint 99%-a kötődik szérum fehérjékhez, és az eloszlási térfogat alacsony (kb. 0,2 l/kg).

Biotranszformáció

A tamszulozin kismértékű first pass metabolizmuson megy keresztül, a tamszulozin nagy része változatlan formában található a plazmában. A gyógyszer a májban metabolizálódik citokróm P450 enzimek, főként a CYP3A4 és a CYP2D6 segítségével.

Patkányokon végzett vizsgálatok alapján a tamszulozin csak kis mértékben indukálja a máj mikroszómális enzimrendszerét.

A metabolitok nem annyira hatékonyak és mérgezőek, mint maga az aktív gyógyszer.

Elimináció

A tamszulozin és metabolitjai főként a vizelettel ürülnek, és a bevitt adag kb. 9%-a található meg változatlan formában.

A tamszulozin eliminációs felezési ideje betegekben kb. 10 óra (ha étkezés után veszik be), és 13 óra dinamikus egyensúlyi állapotban.

Májkárosodás

Közepes fokú májkárosodás esetén a tamszulozin szabad frakciója 1,5-szer nagyobb, mint a kontroll csoportban, mivel megváltozik a savanyú α₁-glikoproteinhez történő kötődése. A teljes AUC lecsökken, a vesén keresztüli clearance pedig háromszorosára nő. Ezért a tamszulozin-kezelés előtt és alatt szorosan kell ellenőrizni a májfunkciót. Jelentős mértékű májenzimszint-emelkedés esetén megfontolandó az adag csökkentése (lásd a 4.2 pontot), azonban a tamszulozin-kezelés ellenjavallt súlyos májelégtelenségben (lásd a 4.3 pontot).

Vesekárosodás

A beadott tamszulozin kb. 10%-a változatlan formában a vesén keresztül ürül. Beszűkült vesefunkció esetében azonban megnő az α₁-glikoprotein szintje. A tamszulozin jelentős mértékben kötődik a savanyú α₁-glikoproteinhez. Beszűkült vesefunkciójú betegeknél megnő a tamszulozin plazmaszintje. A szabad frakció szintje nem változik jelentős mértékben, ezért nincs szükség az adag módosítására vesebetegeknél (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az egyszeri és ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokat egereken, patkányokon és kutyákon végezték. A reproduktív toxicitást patkányokban, a karcinogenitást egerekben és patkányokban, valamint a genotoxicitást in vivo és in vitro vizsgálták.

A nagy dózisú tamszulozin esetén talált általános toxicitási profil megegyezik az α₁-adrenerg antagonistákhoz kapcsolódó farmakológiai hatással.

Igen nagy dózisok mellett kutyáknál az EKG-eredményekben változásokat tapasztaltak, ennek azonban feltételezhetően nincs semmilyen klinikai jelentősége. A vizsgálatokban a tamszulozin nem mutatott semmilyen jelentős genotoxikus tulajdonságot.

Nőstény patkányokban és egerekben az emlőmirigyekben nagyobb proliferativ változásokat figyeltek meg. Ezeket az eredményeket, melyek feltételezhetően közvetetten a hiperprolaktinémiához kapcsolódnak és csak nagyon nagy dózisok beadása után jelentkeznek, nem tekintik klinikailag relevánsnak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszula töltet:

mikrokristályos cellulóz

metakrilsav-etilakrilát kopolimer (1:1) 30% diszperzió

poliszorbát 80

nátrium-lauril-szulfát

trietil-citrát

talkum

Kapszula héj:

zselatin

indigókármin

titán-dioxid

sárga vas-oxid

vörös vas-oxid

fekete vas-oxid

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PE/PVDC/alumínium buborékcsomagolásban, dobozokban és gyermekbiztos PP kupakkal lezárt HDPE tartályban, dobozban. 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 vagy 200 db módosított hatóanyagleadású kemény kapszulát tartalmaznak.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

G.L. Pharma GmbH

8502 Lannach, Schlossplatz 1

Ausztria

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-20166/01 (30 x buborékcsomagolásban)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. 07. 12.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018.04.19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2018. április 19.