QLAIRA filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Qlaira filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Minden levél (28 db filmtabletta) az alábbi sorrendben tartalmaz hatóanyagokat:

2 db sötétsárga tabletta, amelyek egyenként 3 mg ösztradiol-valerátot tartalmaznak

5 db középpiros tabletta, amelyek egyenként 2 mg ösztradiol-valerátot és 2 mg dienogesztet tartalmaznak

17 db világossárga tabletta, amelyek egyenként 2 mg ösztradiol-valerátot és 3 mg dienogesztet tartalmaznak

2 db sötétpiros tabletta, amelyek egyenként 1 mg ösztradiol-valerátot tartalmaznak.

2 db fehér tabletta, amelyek nem tartalmaznak hatóanyagot

Ismert hatású segédanyag:

Segédanyagként laktóz-monohidrátot tartalmaz (legfeljebb 50 mg tablettánként).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Sötétsárga színű, kerek, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán mélynyomású szabályos hatszög, közepén DD” jelöléssel ellátott filmtabletta.

Középpiros színű, kerek, mindkét oldalán, domború felületű, egyik oldalán mélynyomású szabályos hatszög közepén DJ” jelöléssel ellátott filmtabletta.

Világossárga színű, kerek, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán mélynyomású szabályos hatszög közepén „DH” jelöléssel ellátott filmtabletta.

Sötétpiros színű, kerek, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán mélynyomású szabályos hatszög közepén DN” jelöléssel ellátott filmtabletta.

Fehér színű, kerek, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán mélynyomású szabályos hatszög közepén „DT” jelöléssel ellátott filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Orális fogamzásgátlás.

Erős menstruációs vérzés kezelése olyan nőknél, akiknél nincsenek patológiás szervi eltérések és orális fogamzásgátlást igényelnek.

A Qlaira felírásával kapcsolatos döntés során figyelembe kell venni az adott nő jelenleg fennálló kockázati tényezőit, különösképpen a vénás thromboemboliával (VTE) kapcsolatosakat, továbbá azt, hogy mekkora a Qlaira alkalmazásával járó VTE kockázata más kombinált hormonális fogamzásgátlókéhoz képest (lásd 4.3 és 4.4 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

Adagolás

Hogy kell szedni a Qlaira tablettát?

A csomagoláson feltüntetett irányban haladva napi egy tablettát kell bevenni, naponta lehetőleg azonos időben, szükség esetén kevés folyadékkal. A tablettákat folyamatosan kell szedni. 28 egymást követő napon keresztül kell naponta egy tablettát bevenni. A következő levelet az előző levél utolsó tablettájának bevétele utáni napon kell megkezdeni. A megvonásos vérzés általában a levél utolsó tablettáinak bevétele során jelentkezik, és előfordulhat, hogy nem szűnik meg a következő levél megkezdéséig. Egyes nőknél a vérzés az új levél első tablettáinak bevételét követően kezdődik.

Hogy kell elkezdeni a Qlaira szedését?

• Ha előzetesen (az elmúlt hónapban) nem volt hormonális fogamzásgátlás

A tabletta szedését a nő természetes ciklusának első napján kell megkezdeni (vagyis a menstruációs vérzés első napján).

• Váltás más kombinált hormonális fogamzásgátlóról (kombinált orális fogamzásgátló/ COC), vaginális gyűrűről vagy transzdermális tapaszról

A Qlaira szedését a korábban használt COC utolsó aktív tablettájának (az utolsó hatóanyagot tartalmazó tabletta) bevétele utáni napon kell elkezdeni. Vaginális gyűrűről vagy transzdermális tapaszról való áttérés esetén a Qlaira szedését a gyűrű vagy a tapasz eltávolításának napján kell megkezdeni.

• Váltás kizárólag progesztogént tartalmazó készítményről (kizárólag progesztogént tartalmazó tabletta, injekció vagy implantátum), vagy progesztogén-tartalmú intrauterin rendszerről (IUS)

A kizárólag progesztogén tartalmú tablettát szedők bármikor áttérhetnek (implantátumot vagy az IUS-t használók esetében az implantátum vagy az IUS eltávolításának napján, injekciós készítmény esetén a következő injekció esedékességének napján), de minden esetben javasolni kell barrier-elvű fogamzásgátló módszer alkalmazását a tabletta szedésének első 9 napján.

• Az első trimeszterben elvégzett terhesség-megszakítás után

A tabletta szedése azonnal megkezdhető. Ebben az esetben kiegészítő fogamzásgátló módszer alkalmazása nem szükséges.

• Szülés vagy második trimeszterben elvégzett terhesség-megszakítás után

A szülést vagy második trimeszterben elvégzett terhesség-megszakítást követő 21‑28. napon javasolt elkezdeni a tabletta szedését. Ha ennél későbbre halasztják a gyógyszer szedésének elkezdését, barrier-elvű módszer alkalmazását kell javasolni a tabletta szedésének első 9 napján. Mindazonáltal, ha ezt megelőzően már sor került nemi együttlétre, az aktuális COC szedés megkezdése előtt ki kell zárni az újabb terhesség lehetőségét vagy meg kell várni az első menstruációt.

A szoptató anyákra vonatkozó útmutatást lásd a 4.6 pontban.

Mi a teendő, ha kimarad egy tabletta?

A (fehér) placebo tabletták kihagyása figyelmen kívül hagyható. Mindazonáltal ilyenkor célszerű ezeket kidobni, hogy elkerülhető legyen a hatóanyagot tartalmazó tabletták szedése közötti periódus meghosszabbodása.

Az alábbi tanácsok csak a hatóanyagot tartalmazó tabletták bevételének elmulasztására vonatkoznak:

Ha a valamelyik tabletta bevételének elmulasztása kevesebb mint 12 órája történt, a fogamzásgátló hatás nem csökkent. Az elfelejtett tablettát mielőbb be kell venni, a többi tabletta szedését pedig a szokott időben kell folytatni.

Ha a valamelyik tabletta bevételének elmulasztása több mint 12 órája történt, a fogamzásgátló hatás csökkenhet. Az elfelejtett tablettát mielőbb be kell venni, még akkor is, ha ez egyszerre két tabletta bevételét jelenti. Ezt követően a többi tabletta szedését a szokott időben kell folytatni.

Attól függően, hogy a tabletta bevétele a ciklus melyik napján maradt el (a részleteket ld. az alábbi táblázatban), kiegészítő fogamzásgátló módszer alkalmazása szükséges (pl. valamilyen barrier-elvű fogamzásgátló, mint az óvszer) az alábbi szabályok szerint:

NAP		Szín A tabletta ösztradiol-valerát (EV)/dienogeszt (DNG) tartalma	Ha több mint 12 órája kimaradt egy tabletta, az alábbi szabályokat kell követni:
1	–2	Sötétsárga tabletták (3.0 mg EV)	- Azonnal vegye be a kimaradt tablettát és a soron következő tablettát pedig a szokott időben (akkor is, ha ez egyszerre két tabletta bevételét jelenti) - Folytassa a tabletta szedést a szokásos módon - A következő 9 napban kiegészítő fogamzásgátló módszer alkalmazása szükséges
3	-7	Középvörös tabletták (2,0 mg EV + 2,0 mg DNG)
8	–17	Világossárga tabletták (2,0 mg EV + 3,0 mg DNG)
18–24		Világossárga tabletták (2,0 mg EV + 3,0 mg DNG)	- Dobja ki a megkezdett levelet, és azonnal kezdje el az új levél szedését az első tablettával - Folytassa a tabletta szedését a szokásos módon - A következő 9 napban kiegészítő fogamzásgátló módszer alkalmazása szükséges
25–26		Sötétvörös tabletták (1,0 mg EV)	- Azonnal vegye be a kimaradt tablettát és a soron következő tablettát pedig a szokott időben (akkor is, ha ez egyszerre két tabletta bevételét jelenti) - Kiegészítő fogamzásgátló módszer alkalmazása nem szükséges
27-28		Fehér tabletták (Placebo)	- Dobja ki a kimaradt tablettát, és folytassa a tabletta szedését a szokott módon - Kiegészítő fogamzásgátló módszer alkalmazása nem szükséges

Naponta két tablettánál többet nem szabad bevenni.

Ha egy nő elfelejtette elkezdeni az új levél szedését, vagy ha egy vagy több tabletta bevételét a levél 3‑9. napján mulasztotta el, fennáll a terhesség lehetősége (feltéve, ha az elfelejtett tabletta előtti hét napban nemi együttlétre került sor). Minél több tabletta maradt ki (a két kombinált hatóanyagot tartalmazó, 3‑24. napi tabletták közül), ill. minél közelebb vannak a kifelejtett tabletták a placebo fázishoz, annál nagyobb a terhesség kockázata.

Ha kimaradtak tabletták, és azt követően a levél kiürülésekor/az új levél megkezdésekor nem jelentkezik megvonásos vérzés, a terhesség lehetőségét figyelembe kell venni.

Javaslatok gastrointestinalis zavarok esetén

Súlyos gastrointestinalis zavarok esetén (pl. hányás vagy hasmenés), előfordulhat, hogy a gyógyszer nem szívódik fel teljesen, ezért kiegészítő fogamzásgátló módszer alkalmazása szükséges.

A hatóanyagot tartalmazó tabletta bevételét követő 3‑4 órás időszakban jelentkező hányás esetén a következő tablettát minél hamarabb be kell venni. Ezt a tablettát lehetőség szerint a tabletta bevételének szokásos idejétől legfeljebb 12 óra eltéréssel kell bevenni. Ha több mint 12 óra telt el, a kifelejtett tablettákra vonatkozó szabályok (4.2 pont, „Mi a teendő, ha kimaradtak tabletták?”) követendők. Ha az illető nem akar a szokásos tablettaszedési rendjén változtatni, a megfelelő tablettá(ka)t egy másik levélből kell bevenni.

Speciális betegcsoportokra vonatkozó további információk

Gyermekek és serdülők

18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Idősek

A Qlaira szedése a menopauzát követően nem javasolt.

Májkárosodás

A Qlaira ellenjavallt súlyos májbetegségben szenvedő nők esetében. Lásd még 4.3 pont.

Vesekárosodás

A Qlaira‑t célzottan nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

4.3 Ellenjavallatok

A következőkben felsorolt esetekben a kombinált hormonális fogamzásgátlók (CHC-k) alkalmazása ellenjavallt. Abban az esetben, ha a CHC használatának ideje alatt jelentkezik először bármelyik alábbi állapot, a készítmény használatát azonnal abba kell hagyni.

• Jelenleg fennálló vénás thromboembolia (VTE), illetve ennek kockázata

  • Vénás thromboembolia – jelenleg fennálló (antikoaguláns mellett) vagy kórtörténetben szereplő (pl. mélyvénás thrombosis [MVT] vagy tüdőembólia [TE]).

  • A vénás thromboembolia kialakulásával kapcsolatosan ismert öröklődő vagy szerzett hajlam, mint például APC-rezisztencia (ideértve Faktor V Leiden mutációt), antithrombin III‑hiány, protein C‑hiány, protein S‑hiány.

  • Nagy műtéti beavatkozás, ami hosszú ideig tartó immobilizációval jár (lásd 4.4 pont).

  • Magas kockázat a vénás thromboembolia kialakulásával kapcsolatban, több kockázati tényező fennállása miatt (lásd 4.4 pont).

• Jelenleg fennálló artériás thromboembolia (ATE), illetve ennek kockázata

  • Artériás thromboembolia – jelenleg fennálló vagy a kórtörténetben szereplő artériás thromboembolia (pl. myocardialis infarctus), illetve prodromális állapot (pl. angina pectoris).

  • Cerebrovascularis betegség – jelenleg fennálló vagy a kórtörténetben szereplő stroke vagy prodromális állapot (pl. tranziens ischaemiás attak, TIA)

  • Ismert öröklődő vagy szerzett hajlam az artériás thromboembolia kialakulására, mint például a hyperhomocysteinaemia és antifoszfolipid antitestek (antikardiolipin antitestek, lupus anticoagulans).

  • Fokális neurológiai tünetekkel járó migrén a kórtörténetben.

  • Az artériás thromboembolia magas kockázata több kockázati tényező (lásd 4.4 pont) vagy egy súlyos kockázati tényező fennállása miatt, mint például:

    • értünetekkel járó diabetes mellitus

    • súlyos hypertonia

    • súlyos dyslipoproteinaemia

• Aktív vagy a kórelőzményben szereplő súlyos májbetegség, míg a májfunkciós értékek nem normalizálódtak.

• Fennálló, vagy a kórelőzményben szereplő (jó- vagy rosszindulatú) májdaganat.

• Kórismézett vagy feltételezett szexuálszteroid-dependens malignomák (pl. a nemi szervekben vagy az emlőben).

• Tisztázatlan eredetű vaginális vérzés.

• A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Figyelmeztetések

Ha az alábbiakban felsorolt állapotok vagy kockázati tényezők bármelyike fennáll, a Qlaira alkalmazhatóságát meg kell beszélni a pácienssel.

Ha ezen állapotok vagy kockázati tényezők bármelyike súlyosbodik vagy először alakul ki, a nőnek azt kell tanácsolni, hogy keresse fel kezelőorvosát, aki a továbbiakban eldönti, hogy abba kell-e hagyni a Qlaira alkalmazását.

Gyanított vagy igazolt VTE vagy ATE esetén a CHC használatát abba kell hagyni. Amennyiben egy antikoaguláns terápia megkezdődött, megfelelő alternatív fogamzásgátlást kell választani az antikoaguláns terápia (kumarinok) teratogenitása miatt.

Az alábbi figyelmeztetések és óvintézkedések főként az etinilösztradiol-tartalmú CHC-kal végzett klinikai és epidemiológiai vizsgálatokon alapulnak.

• Keringési betegségek

A vénás thrombembolia (VTE) kockázata

Bármelyik kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazása növeli a vénás thromboembolia (VTE) kockázatát ahhoz képest, mint ha a készítményt nem alkalmaznák. A levonorgesztrelt, norgesztimátot vagy noretiszteront tartalmazó készítmények alkalmazása jár a VTE legalacsonyabb kockázatával. Korlátozott adatok arra utalnak, hogy a Qlaira VTE-kockázata azonos nagyságrendű lehet. A VTE legalacsonyabb kockázatával járó készítménytől eltérő bármely más készítmény (mint például a Qlaira) alkalmazásával kapcsolatos döntést csak a pácienssel történő megbeszélést követően szabad meghozni, így gondoskodva arról, hogy a nő megértette a Qlaira alkalmazásával járó VTE kockázatát, továbbá azt, hogy a fennálló kockázati tényezői miképpen befolyásolják ezt a kockázatot, illetve, hogy a VTE kockázata a legelső alkalmazás első évében a legmagasabb. Kevés bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a kockázat fokozott, ha a kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazását 4 hétig vagy tovább tartó szünet után újrakezdik.

Kombinált hormonális fogamzásgátlót nem alkalmazó és nem terhes 10 000 nő közül 2 nőnél fog VTE kialakulni egy egyéves időszak alatt. Ugyanakkor a háttérben álló kockázati tényezők függvényében ez a kockázat egyénenként sokkal magasabb is lehet (lásd alább).

Alacsony dózisú, kombinált, orális fogamzásgátlókat (<50 µg etinilösztradiol) szedő nőkkel végzett epidemiológiai vizsgálatok során azt találták, hogy 10 000 nő közül körülbelül 6 12 nőnél alakul ki VTE egy egyéves időszak alatt.

Levonorgesztrelt tartalmazó kombinált hormonális fogamzásgátlót szedő 10 000 nő közül a becslések szerint 6¹ nőnél alakul ki VTE egy egyéves időszak alatt.

Korlátozott epidemiológiai adatok arra utalnak, hogy a Qlaira alkalmazásával járó VTE-kockázat a többi CHC-val – beleértve a levonorgesztrelt tartalmazó fogamzásgátlókat is – azonos nagyságrendű lehet.

Az alacsony dózisú, kombinált hormonális fogamzásgátlók mellett jelentkező VTE-k éves száma alacsonyabb a terhesség során illetve a postpartum időszakban vártnál.

VTE az esetek 1 2% ában halálos kimenetelű lehet.

Kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazók körében rendkívül ritkán más ereket, pl. hepaticus, mesenterialis, renalis és retinalis vénákat és artériákat érintő thrombosisról számoltak be.

A VTE kockázati tényezői

A kombinált hormonális fogamzásgátlót alkalmazók körében a vénás thromboemboliás szövődmények kockázata jelentősen emelkedhet olyan nőknél, akiknek további kockázati tényezői vannak, különösen akkor, ha ezekből több is jelen van (lásd táblázat).

A Qlaira alkalmazása ellenjavallt, ha a nőnek több olyan kockázati tényezője is van, amelynek következtében a vénás thrombosis kialakulásának kockázata magas (lásd 4.3 pont). Ha valamely nőnél egynél több kockázati tényező áll fenn, akkor lehetséges, hogy a kockázat emelkedése nagyobb, mint az egyedi tényezők eredője, ezért ilyen esetben a VTE összkockázatát kell figyelembe venni. Ha az előny-kockázat mérleg kedvezőtlen, akkor a kombinált hormonális fogamzásgátlót nem szabad felírni (lásd 4.3 pont).

Táblázat: A VTE kockázati tényezői

Kockázati tényező	Megjegyzés
Elhízás (a testtömegindex (BMI) nagyobb mint 30 kg/m2)	A kockázat a BMI emelkedésével jelentősen nő. Különösen fontos figyelembe venni akkor, ha más kockázati tényezők is jelen vannak.
Hosszú ideig tartó immobilizáció, nagy műtéti beavatkozás, az alsó végtagon vagy a medencén végzett bármilyen műtét, idegsebészeti beavatkozás vagy jelentős trauma Megjegyzés: ideiglenes immobilizáció, ideértve a >4 órás repülőutat is, szintén a VTE kockázati tényezője lehet, különösen más kockázati tényezőkkel rendelkező nőknél	Ilyen helyzetekben javasolt a tabletta alkalmazásának felfüggesztése (elektív műtétet megelőzően legalább 4 héttel), és az alkalmazást csak a teljes mobilizációt követő két hét elteltével javasolt folytatni. A nem kívánt terhesség elkerülésére másik fogamzásgátló módszert kell alkalmazni. Thrombosis elleni kezelés alkalmazása mérlegelendő, ha a Qlaira alkalmazását előzetesen nem függesztették fel.
Pozitív családi kórtörténet (testvérnél vagy szülőnél valaha előforduló vénás thromboembolia, különösen akkor, ha ez viszonylag korai életkorban pl. 50 éves kor előtt jelentkezett).	Ha öröklődő hajlam gyanúja merül fel, akkor specialista tanácsát kell kikérni, mielőtt bármilyen kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazásával kapcsolatban döntés születne
VTE-vel összefüggő más egészségi probléma	Rák, systemás lupus erythematosus, haemolyticus uraemiás szindróma, krónikus gyulladásos bélbetegség (Crohn‑betegség vagy colitis ulcerosa) és sarlósejtes anaemia
Előrehaladott életkor	Különösen 35 éves kor felett

A visszértágulatoknak (varicositas) és a felszínes thrombophlebitisnek a vénás thrombosisok kialakulásában vagy progressziójában betöltött szerepével kapcsolatban nincs egyetértés.

Tekintettel kell lenni a thromboembolia emelkedett kockázatára a terhesség és különösképpen a gyermekágy 6 hetes időszaka során (a „Terhesség és szoptatással” kapcsolatos információkért lásd a 4.6 pontot).

A VTE (mélyvénás thrombosis és tüdőembólia) tünetei

Tünetek jelentkezése esetén a nőnek azt kell javasolni, hogy sürgősen forduljon orvoshoz, és tájékoztassa az egészségügyi szakembert arról, hogy kombinált hormonális fogamzásgátlót szed.

A mélyvénás thrombosis (MVT) tünetei közé tartozhatnak:

• egyoldali vagy valamely lábszárvéna mentén tapasztalható lábszár- és/vagy lábduzzanat

• a lábszár fájdalma vagy érzékenysége, amit lehet, hogy csak állás vagy járás közben észlel a beteg,

• az érintett lábszár fokozott melegsége; a lábszár bőrének vörössége vagy elszíneződése.

A tüdőembólia (TE) tünetei közé tartozhatnak:

• hirtelen fellépő, megmagyarázhatatlan légszomj vagy szapora légzés;

• hirtelen fellépő köhögés, amihez vérköpés társulhat;

• éles mellkasi fájdalom;

• súlyos szédülékenység vagy szédülés;

• szapora vagy rendszertelen szívverés.

E tünetek némelyike (pl. „légszomj”, „köhögés”) nem specifikusak, és összekeverhetők gyakoribb vagy kevésbé súlyos események tüneteivel (pl. légúti fertőzés).

Az érelzáródás egyéb jelei közé tartozhatnak: hirtelen fájdalom, duzzanat és a végtag enyhén kékes elszíneződése.

Ha az elzáródás a szemben alakul ki, akkor a tünetek a fájdalmatlanul kialakuló homályos látástól a látásvesztésig súlyosbodó tünetekig terjedhetnek. Néha a látásvesztés szinte azonnal kialakul.

Az arteriás thromboembolia (ATE) kockázata

Az epidemiológiai vizsgálatok összefüggésbe hozták a kombinált hormonális fogamzásgátlók alkalmazását az artériás thromboembolia vagy a cerebrovascularis események (pl. átmeneti ischaemiás attak, stroke) emelkedett kockázatával. Az artériás thromboemboliás események akár halálos kimenetelűek is lehetnek.

Az ATE kockázati tényezői

Az arteriás thromboemboliás szövődmények vagy a cerebrovascularis események kockázata emelkedik a kockázati tényezőkkel rendelkező, kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nők körében (lásd táblázat). A Qlaira alkalmazása ellenjavallt, ha a nőnek egy súlyos vagy több olyan kockázati tényezője is van, amelynek következtében magas az artériás thrombosis kialakulásának kockázata (lásd 4.3 pont). Ha valamely nőnél egynél több kockázati tényező áll fenn, akkor lehetséges, hogy a kockázat emelkedése nagyobb, mint az egyedi tényezők eredője, ezért ilyen esetben az összkockázatot kell figyelembe venni. Ha az előny-kockázat mérleg kedvezőtlen, akkor a kombinált hormonális fogamzásgátlót nem szabad felírni (lásd 4.3 pont).

Táblázat: Az ATE kockázati tényezői

Kockázati tényező	Megjegyzés
Előrehaladott életkor	Különösen 35 éves kor felett
Dohányzás	A nőket figyelmeztetni kell a dohányzás kerülésére, amennyiben kombinált hormonális fogamzásgátlót kíván alkalmazni. Nyomatékosan javasolni kell más fogamzásgátló módszer alkalmazását azon 35 év feletti nők számára, akik folytatják a dohányzást.
Hypertonia
Elhízás (a testtömegindex nagyobb mint 30 kg/m2)	A kockázat a BMI emelkedésével jelentősen emelkedik. Ez különösen további kockázati tényezővel rendelkező nőknél fontos
Pozitív családi kórtörténet (testvérnél vagy szülőnél valaha előforduló artériás thromboembolia, különösen akkor, ha ez viszonylag korai életkorban pl. 50 éves kor előtt jelentkezett).	Ha öröklődő hajlam gyanúja merül fel, akkor specialista tanácsát kell kikérni, mielőtt bármilyen kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazásával kapcsolatban döntés születne
Migrén	A kombinált hormonális fogamzásgátlók alkalmazása során a migrén gyakorisága és súlyossága fokozódhat (ami a cerebrovascularis esemény előrejelzője lehet), így ez indokolhatja a készítmény alkalmazásának azonnali abbahagyását
Nemkívánatos vascularis eseményekkel járó más egészségi probléma	Diabetes mellitus, hyperhomocysteinaemia, szívbillentyű-betegség és pitvarfibrilláció, dyslipoproteinaemia és systemás lupus erythematosus.

Az ATE tünetei

Tünetek jelentkezése esetén a nőnek azt kell javasolni, hogy sürgősen forduljon orvoshoz, és tájékoztassa az egészségügyi szakembert arról, hogy kombinált hormonális fogamzásgátlót szed.

A cerebrovascularis események tünetei közé tartozhatnak:

• az arc, kar vagy lábszár, különösen a test egyik felén hirtelen kialakuló zsibbadása vagy gyengesége;

• hirtelen kialakuló járásprobléma, szédülés, egyensúly- vagy koordinációs zavar;

• hirtelen kialakuló zavartság, beszéd- vagy beszédértési zavar;

• az egyik vagy mindkét szemet érintő hirtelen látászavar;

• hirtelen jelentkező, súlyos vagy elhúzódó, ismeretlen okból fennálló fejfájás

• eszméletvesztés vagy ájulás, görcsrohammal vagy anélkül.

Az ideiglenes tünetek tranziens ischaemiás attakra (TIA) utalnak.

A myocardiális infarctus tünetei közé tartozhatnak:

• mellkasi, kar- vagy a szegycsont alatti fájdalom, diszkomfort, nyomás, nehézségérzés, összenyomás érzése vagy teltségérzés;

• a hátba, állkapocsba, torokba, karba vagy hasba sugárzó diszkomfortérzés;

• teltségérzés, emésztési zavarra utaló érzés vagy fulladásérzés;

• verejtékezés, émelygés, hányás vagy szédülés;

• rendkívüli gyengeség, nyugtalanság vagy légszomj;

• szapora vagy rendszertelen szívverés.

• Daganatok

Egyes epidemiológiai vizsgálatok tartósan COC-kat szedőknél (> 5 év) a méhnyakrák fokozott kockázatáról számoltak be, de továbbra is ellentmondások vannak arra vonatkozóan, hogy ezek az eredmények milyen mértékben tulajdoníthatók a szexuális magatartás vagy egyéb tényezők, mint pl. a humán papilloma vírus (HPV) zavaró hatásának.

54 epidemiológiai vizsgálat metaanalízise során azt találták, hogy mérsékelten emelkedett az emlőrák diagnosztizálásának relatív kockázata (RR = 1,24) az aktuálisan COC-kat használó nőknél. Az emelkedett kockázat a COC szedésének abbahagyását követő 10 év alatt fokozatosan eltűnik. Mivel 40 éves kor alatti nőknél az emlőrák ritka, a diagnosztizált emlőrákok többlet száma az aktuálisan és a közelmúltban COC-t szedőknél kicsi az emlőrák teljes kockázatához képest. Ezek a vizsgálatok nem biztosítottak az oki összefüggésre vonatkozó bizonyítékot. A fokozott kockázat megfigyelt mintázata az emlőrák COC-t szedőknél történő korábbi diagnosztizálásának, a COC-k biológiai hatásainak, vagy a kettő kombinációjának lehet a következménye. A valaha COC-t szedőknél diagnosztizált emlőrákok általában klinikailag kevésbé előrehaladottak, mint a soha nem szedőknél diagnosztizált rákok.

Ritka esetekben jóindulatú, és még ritkább esetekben rosszindulatú májdaganatokról számoltak be COC-kat szedők között. Izolált esetekben ezek a tumorok életveszélyes intraabdominalis vérzésekhez vezettek. A májtumor lehetőségét figyelembe kell venni a differenciáldiagnózis során, ha súlyos felhasi fájdalom, májmegnagyobbodás vagy intraabdominalis vérzés jelei jelentkeznek COC-t szedő nőknél.

• Hepatitis C

A klinikai vizsgálatokban, amikor a hepatitis C-vírus (HCV) kezelésére az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációs terápiát dazabuvirral együtt vagy a nélkül adták, jelentősen gyakoribb volt a normálérték felső határánál (ULN) 5-ször nagyobb GPT- (ALAT) szint-emelkedés az etinilösztradiol-tartalmú gyógyszereket, mint például kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknél. Ezenkívül a glekaprevir/pibrentaszvirral kezelt betegek körében is GPT- (ALAT) szint-emelkedést figyeltek meg azon nőknél, akik etinilösztradiolt tartalmazó gyógyszert – pl. kombinált hormonális fogamzásgátlót – szedtek. Az etinilösztradioltól eltérő ösztrogént, például ösztradiolt tartalmazó gyógyszereket alkalmazó nőknél a GPT- (ALAT) szint-emelkedés mértéke hasonló volt, mint az ösztrogéneket nem kapóknál. Azonban az ezeket az egyéb ösztrogéneket szedő nők korlátozott száma miatt körültekintően kell eljárni a (dazabuvirral vagy a nélkül alkalmazott) ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációs terápia és a Qlaira együttes adásakor, és ugyanez érvényes a glekaprevir/pibrentaszvir-kezeléssel egyidejűleg történő alkalmazásra is. Lásd 4.5 pont.

• Egyéb állapotok

Azoknál a nőknél, akiknél hypertriglyceridaemia áll fenn vagy szerepel a családi anamnézisükben, fokozott lehet a pancreatitis kockázata a COC-k szedése esetén.

Bár kisfokú vérnyomás emelkedést jelentettek sok COC-t szedő nőnél, a klinikailag jelentős emelkedés ritka. Ha azonban tartósan klinikailag jelentős hipertónia alakul ki a COC szedése mellett, az orvos részéről körültekintő megoldás a COC leállítása és a hipertónia kezelése. Ha megfelelőnek ítélik, a COC alkalmazása ismét megkezdhető, ha a normotenziós értékek antihipertenzív kezeléssel elérhetők.

A következő állapotok előfordulását vagy rosszabbodását észlelték terhesség során és COC szedése mellett is, de a COC szedéssel való összefüggés nem egyértelműen bizonyított: sárgaság és/vagy pruritus cholestasissal kapcsolatban; epekő kialakulása; porphyria; szisztémás lupus erythematosus; hemolitikus urémiás szindróma, Sydenham-féle chorea; herpes gestationis; otosclerosis-következményes hallásvesztés.

Az exogén ösztrogének örökletes, illetve nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteinek kialakulását vagy a meglévő tüneteinek exacerbatióját okozhatják.

A májfunkció akut vagy krónikus zavarai a májfunkciós értékek normalizálódásáig szükségessé tehetik a COC szedés abbahagyását. Az először terhesség alatt vagy korábbi nemi szteroidok szedése során jelentkező cholestaticus sárgaság kiújulása szükségessé teszi a COC szedés leállítását.

Bár a COC-k befolyásolhatják a perifériás inzulinrezisztenciát és a glükóztoleranciát, nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy az alacsony dózisú (< 0,05 mg etinilösztradiolt tartalmazó) COC-kat szedő diabeteses betegeknél módosítani kellene a kezelésen. Mindamellett a diabeteses nők gondos megfigyelést igényelnek a COC szedés időtartama alatt, különösen a COC alkalmazásának kezdeti időszakában.

Az endogén depresszió, epilepszia, Crohn-betegség és colitis ulcerosa súlyosbodásáról számoltak be COC szedés alatt.

A depresszív hangulat és a depresszió a hormonális fogamzásgátló alkalmazásának közismert, nemkívánatos hatásai (lásd 4.8 szakasz). A depresszió súlyos is lehet, és a szuicid viselkedés és az öngyilkosság szempontjából jól ismert kockázati tényezőt jelent. A nőknek tanácsolni kell, hogy hangulatváltozások és depresszív, akár közvetlenül a kezelés megkezdését követően jelentkező tünetek esetén vegyék fel a kapcsolatot kezelőorvosukkal.

Esetenként előfordulhat chloasma, különösen azoknál a nőknél, akiknek az anamnézisében chloasma gravidarum szerepel. Chloasmára hajlamos nőknek kerülniük kell a napsugárzást vagy az ultraibolya sugárzást a COC-k szedése alatt.

Az ösztrogének folyadék felgyülemlést okozhatnak, ezért a szív- vagy veseelégtelenségben szenvedő betegeket gondosan meg kell figyelni. Terminális veseelégtelenségben szenvedő betegeket gondosan meg kell figyelni, mivel a keringő ösztrogének mennyisége megnőhet Qlaira beadása után.

Ez a gyógyszer legfeljebb 50 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. Ritkán előforduló örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Orvosi vizsgálat/tanácsadás

A Qlaira alkalmazásának megkezdése vagy újrakezdése előtt fel kell venni a teljes kórtörténetet (beleértve a családi kórtörténetet is), és ki kell zárni a terhességet. Meg kell mérni a vérnyomást, továbbá az ellenjavallatok (lásd 4.3 pont) és a figyelmeztetések (lásd 4.4 pont) szerinti fizikális vizsgálatot kell végezni. Fontos, hogy felhívják a nő figyelmét a vénás és arteriás thrombosissal kapcsolatos információkra, ideértve a Qlaira más kombinált hormonális fogamzásgátlókhoz képesti kockázataira, a VTE és ATE tüneteire, az ismert kockázati tényezőkre és a teendőkre thrombosis gyanúja esetén.

A nőnek el kell mondani, hogy alaposan olvassa el a betegtájékoztatót, és tartsa be a kapott tanácsokat. A vizsgálatok gyakoriságának és típusának az elfogadott gyakorlati irányelvekben foglaltakon kell alapulnia, és ezeket az egyedi nő vonatkozásában személyre szabottan kell végezni.

Fel kell hívni a nőknek a figyelmét, hogy a hormonális fogamzásgátlók nem védenek a HIV‑fertőzéssel (AIDS) és más nemi úton terjedő betegségekkel szemben.

A hatékonyság csökkenése

A COC-k hatékonysága például a következő esetekben csökkenhet: aktív tabletták kihagyása (lásd 4.2 pont), gastrointestinalis zavarok (lásd 4.2 pont) az aktív tabletták szedése során, illetve egyidejűleg szedett más gyógyszerek (lásd 4.5 pont).

Cikluskontroll

Minden COC mellett előfordulhat rendszertelen (pecsételő vagy áttöréses) vérzés, különösen az alkalmazás első hónapjaiban. Ennek megfelelően, a rendszertelen vérzések kivizsgálásának csak kb. 3 ciklusnyi alkalmazkodási időszak után van értelme.

Egy összehasonlító klinikai vizsgálatból származó betegnaplók alapján a ciklusközi vérzést tapasztaló nők százaléka ciklusonként 10‑18% volt a Qlaira tablettát szedő nőknek.

A Qlaira tablettát szedők tapasztalhatnak amenorrhoeát annak ellenére, hogy nem terhesek. A betegnaplók alapján az amenorrhoea gyakran, körülbelül a ciklusok 15%-ában fordulhat elő.

Ha a Qlaira tablettát a 4.2 pontban leírt utasításoknak megfelelően szedik, a terhesség nem valószínű. Ha a Qlaira alkalmazása nem ezeknek az utasításoknak megfelelően történt az első elmaradt megvonásos vérzés előtt, vagy ha két egymást követő ciklusban marad ki a megvonásos vérzés, a terhességet ki kell zárni a Qlaira szedésének folytatása előtt.

Ha a rendszertelen vérzés tartósan fennáll, vagy ha korábbi rendszeres ciklusokat követően jelentkezik, figyelembe kell venni a nem hormonális okokat, és a megfelelő diagnosztikus intézkedésekkel ki kell zárni a malignitás vagy a terhesség lehetőségét. Ezek a curettage végzését is magukba foglalják.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Figyelem: Át kell tekintetni az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírását is a potenciális kölcsönhatások felismerése érdekében.

Kölcsönhatásra vonatkozó vizsgálatokat csak felnőttekkel végeztek.

Az alábbi kölcsönhatásokról számoltak be a COC-kra vonatkozóan általában a szakirodalomban, vagy a Qlaira klinikai vizsgálataiban írták le.

• Más gyógyszerek hatása a Qlaira tablettára

Interakciók léphetnek fel a mikroszómális enzimeket indukáló gyógyszerekkel, mely a szexhormonok fokozott clearance‑ét eredményezheti és ami áttöréses vérzéshez és/vagy a fogamzásgátlás elégtelenségéhez vezethet.

Kezelés

Az enzimindukció már pár napig tartó kezelést követően észlelhető. A maximális enzimindukció általában pár héten belül megfigyelhető. A gyógyszeres kezelés befejezését követően az enzimindukció nagyjából 4 hétig még fennmaradhat.

Rövidtávú kezelés

Enzimindukciót okozó gyógyszerrel kezelt nők átmenetileg barrier‑elvű fogamzásgátló módszert kell, hogy alkalmazzanak a COC mellett. A barrier-elvű módszert az együttes gyógyszerszedés alatt, illetve a kezelés megszakítását követő 28 napban végig alkalmazni kell. Amennyiben a gyógyszeres kezelés tovább tart, mint az aktív tabletták a COC‑t tartalmazó dobozban, a következő doboz COC‑t közvetlenül az előző doboz tabletta után kell elkezdeni szedni, és a placebo tablettákat ki kell dobni.

Hosszútávú kezelés

Olyan nőbetegekben, akiknél hosszútávú kezelést alkalmaznak májenzim‑indukciót okozó hatóanyagokkal, kiegészítő, megbízható, nem hormonális fogamzásgátló módszer alkalmazása javasolt.

A COC‑k clearance értékét fokozó hatóanyagok (a COC‑k csökkent hatékonysága enzimindukció miatt), mint:

Barbiturátok, bozentán, karbamazepin, fenitoin, primidon, rifampicin és a HIV kezelésére szolgáló ritonavir, nevirapin és efavirenz és esetlegesen a felbamát, grizeofulvin, oxkarbamazepin, topiramát és közönséges orbáncfű (hypericum perforatum) tartalmú gyógynövénykészítmények.

Egy klinikai vizsgálatban a citokróm P450 enzimrendszert (CYP) erősen indukáló rifampicin szignifikánsan csökkentette a dienogeszt és az ösztradiol egyensúlyi koncentrációját és szisztémás szintjét. A dienogeszt és az ösztradiol egyensúlyi AUC-értéke (0–24 h) 83%-kal, ill. 44%-kal csökkent.

A COC-k clearance értékét változó módon befolyásoló hatóanyagok:

COC készítményekkel együtt alkalmazva, a HIV proteáz inhibitorok és a nem-nukleozid reverz transzkriptáz gátlók számos kombinációja, beleértve a HCV inhibitorokat, csökkenthetik vagy emelhetik az ösztrogén vagy a geszt-agének plazma koncentrációját. Néhány esetben ezen változások nettó hatása klinikailag jelentős lehet.

Ezért az együttesen szedett HIV/HCV elleni készítmények felírási útmutatóját át kell tekinteni, a lehetséges interakciók és bármely vonatkozó ajánlás beazonosításához. Amennyiben kétség merül fel, kiegészítő barrier-elvű fogamzásgátlási módszert kell alkalmazni a proteáz‑inhibitorral vagy a nem‑nukleozid reverz transzkriptáz gátlóval kezelt nők esetén.

A COC-k clearance értékét csökkentő hatóanyagok (enzim inhibitorok):

A dienogeszt a citokróm CYP3A4 szubsztrátja.

Az enzimgátlókkal történő lehetséges interakciók klinikai jelentősége nem ismert.

Erős CYP3A4 gátlókkal való együttadása a mind az ösztrogén mind a progesztin plazma koncentrációt megemelheti.

Az erős CYP3A4 enzimgátló ketokonazol egyidejű alkalmazása a dienogeszt és az ösztradiol egyensúlyi AUC értékét (0–24 h) 2,9-szeresére emelte a dienogeszt, és 1,6‑szorosára emelte az ösztradiol esetében. A közepes CYP3A4 enzimgátló eritromicin egyidejű alkalmazása a dienogeszt és az ösztradiol egyensúlyi AUC értékét (0–24 h) 1,6‑szeresére, illetve 1,3‑szorosára emelte.

• A Qlaira hatása más gyógyszerekre

Az orális fogamzásgátlók befolyásolhatják bizonyos hatóanyagok metabolizmusát. Ennek megfelelően a plazma- és szöveti koncentráció vagy nőhet (pl. ciklosporin) vagy csökkenhet (pl. lamotrigin).

A nifedipin farmakokinetikáját az egyidejűleg adott 2 mg dienogeszt + 0,03 mg etinilösztradiol nem befolyásolta, ami megerősítette az in vitro vizsgálatok azon eredményeit, amelyek szerint terápiás tartományban nem valószínű, hogy a Qlaira gátolná a CYP enzimeket.

• Egyéb kölcsönhatások

A klinikai vizsgálatokban, amikor a HCV kezelésére az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációs gyógyszerterápiát dazabuvirral együtt vagy a nélkül adták, jelentősen gyakoribb volt a normálérték felső határánál (ULN) 5-ször nagyobb GPT- (ALAT) szint-emelkedés az etinilösztradiol-tartalmú gyógyszereket, mint például kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknél. Az etinilösztradioltól eltérő ösztrogént, például ösztradiolt tartalmazó gyógyszereket alkalmazó nőknél a GPT- (ALAT) szint-emelkedés mértéke hasonló volt, mint az ösztrogéneket nem kapóknál. Azonban az ezeket az egyéb ösztrogéneket szedő nők korlátozott száma miatt körültekintően kell eljárni a (dazabuvirral vagy a nélkül alkalmazott) ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációs terápia és a Qlaira együttes adásakor, és ugyanez érvényes a glekaprevir/pibrentaszvir-kezeléssel egyidejűleg történő alkalmazásra is (lásd 4.4 pont).

Laboratóriumi vizsgálatok

A fogamzásgátló szteroidok alkalmazásának ideje alatt bizonyos laboratóriumi vizsgálatok eredményei módosulhatnak, például a máj-, pajzsmirigy-, mellékvese- és vesefunkció biokémiai paraméterei, a (carrier) fehérjék plazmaszintjei, pl. a kortikoszteroid-kötő globulin és a lipid/lipoprotein frakciók, a szénhidrát anyagcsere paraméterei, és a véralvadás és fibrinolízis paraméterei.

Az eltérések általában a laboratóriumi normál tartományon belül maradnak.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Qlaira terhesség alatt nem alkalmazható.

Ha a Qlaira szedése mellett terhesség jön létre, a készítmény további szedését tilos. Az etinilösztradiol-tartalmú COC-kal végzett kiterjedt epidemiológiai vizsgálatokban azonban sem a születési rendellenességek fokozott kockázatát nem mutatták ki azon nők gyermekeinél, akik a terhesség előtt COC-t szedtek, sem teratogén hatást nem észleltek, ha a COC-kat véletlenül tovább szedték a terhesség alatt. Az állatkísérletek nem utalnak a reproduktív toxicitás kockázatára (lásd az 5.3 fejezetet).

Postpartum időszakban a Qlaira újra kezdése esetén mérlegelni kell a VTE (vénás thromboembolia) fokozott kockázatát (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Szoptatás

A szoptatást befolyásolhatják a COC-k, mivel csökkenthetik az anyatej mennyiségét, és megváltoztathatják annak összetételét. Emiatt a COC-k alkalmazása általában nem javasolt, amíg a szoptató anya teljesen el nem választotta a gyermekét. A fogamzásgátló szteroidok és/vagy metabolitjaik kis mennyiségben kiválasztódhatnak az anyatejbe. Ezek a mennyiségek hatással lehetnek a gyermekre.

Termékenység

A Qlaira terhesség megelőzésére javallt. A termékenység visszaállítására vonatkozóan lásd 5.1 fejezetet.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A COC-t szedők körében a készítmény gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatást eddig nem figyeltek meg.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Összefoglaló a készítmény biztonságossági profiljáról

A leggyakrabban jelentett mellékhatások a Qlaira-val kapcsolatosan az akne, diszkomfort érzés a mellben, fejfájás, cikluson belüli vérzés, hányinger és súlygyarapodás voltak, amennyiben orális fogamzásgátlóként vagy erős menstruációs vérzés kezelésére szervi eltérés nélkül alkalmazták nőknél, akik fogamzásgátlót kívántak szedni.

Súlyos mellékhatások az artériás és a vénás thromboemboliára, ezek leírása a 4.4 pontban.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi táblázatban a mellékhatások a MedDRA szervrendszerek szerinti tagolással szerepelnek (MedRA SOC). Az adott mellékhatás leírására a legmegfelelőbb MedDRA fogalom (12.0 verzió) került felsorolásra a táblázatban. A táblázatban a szinonimák vagy társult állapotok leírása nincs felsorolva, de ezeket is figyelembe kell venni. A gyakorisági adatok klinikai vizsgálatok adatain alapulnak. A mellékhatásokat öt III. fázisú klinikai vizsgálatban követték (N=2266 fogamzóképes nő, N=264 rendellenes méhvérzésben szenvedő nő, patológiás szervi eltérések nélkül, akik orális fogamzásgátlást igényelnek); és az alábbiak legalább lehetséges oki kapcsolatba hozhatók a Qlaira szedésével. A „ritka” kategóriában felsorolt összes nemkívánatos gyógyszer mellékhatás egy, legfeljebb két önkéntesnél jelentkezett, így ezek gyakorisága < 0,1%.

N= 2530 nő (100,0%)

Szervrendszer	Gyakori ( 1/100 - 1/10)	Nem gyakori ( 1/1000 - <1/100)	Ritka ( 1/10 000 - <1/1000)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések		Gombás fertőzés Gombás vulvovaginalis fertőzés1 Hüvelyi fertőzés	Candidiasis Orális herpes Medencegyulladás Feltételezett ocularis histoplasmosis szindróma Tinea versicolor Húgyúti fertőzés Bakteriális vaginitis
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		Étvágyfokozódás	Folyadék retenció Hypertriglyceridaemia
Pszichiátriai kórképek		Depresszió/deprimált hangulat Érzelmi labilitás2 Insomnia Csökkent libido3 Mentális zavar Hangulatváltozások4	Agresszió Szorongás Dysphoria Fokozott libido Idegesség Rémálmok Nyugtalanság Alvászavar Stressz
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás5	Szédülés Migrén6	Figyelemzavar Paraesthesia Vertigo
Szembetegségek és szemészeti tünetek			Kontaktlencse intolerancia Száraz szem Szemduzzanat
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			Myocardialis infarctus Palpitatio
Érbetegségek és tünetek		Hőhullám Hypertonia	Visszerek vérzése Vénás thromboembolia (VTE) Artériás thromboembolia (ATE) Hypotonia Phlebitis superficialis Vénafájdalom
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasi fájdalom7 Nausea	Hasmenés Hányás	Székrekedés Szájszárazság Dyspepsia Gastrooesophagealis reflux betegség
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek		Emelkedett májenzim értékek8	Focalis nodularis hyperplasia a májban Krónikus cholecystitis
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei	Acne9	Alopecia Hyperhidrosis Pruritus10 Kiütés11	Allergiás bőrreakciók12 Chloasma Dermatitis Hirsutismus Hypertrichosis Neurodermatitis Pigmentációs zavar Seborrhoea Bőrbetegség13
A csont és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		Izomgörcsök	Hátfájás Állfájdalom Elnehezedés érzése
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek			Húgyúti fájdalom
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Amenorrhoea Emlő diszkomfort14 Dysmenorrhoea Köztes vérzés (metrorrhagia)15	Emlő-megnagyobbodás16 Emlőcsomó Cervicalis dysplasia Rendellenes méhvérzés Dyspareunia Fibrocystás emlőbetegség Menorrhagia Menstruációs zavarok Petefészek ciszta Medencefájdalom Premenstrualis szindróma Leiomyoma a méhben Méhgörcs Méh/hüvelyi vérzés, beleértve a pecsételő vérzést17 Hüvelyi váladékozás Vulvovaginalis szárazság	Rendellenes megvonásos vérzés Jóindulatú emlő neoplasma Emlőciszta Emlőváladékozás Cervicalis polip Cervix erythema Coitalis vérzés Galactorrhoea Genitális vérzés Hypomenorrhoea Menstruáció késése Rupturált petefészekciszta Kellemetlen vaginalis szag Égő hüvelyi érzés Vulvovaginalis diszkomfort
Vér- és nyirokrendszeri betegségek			Lymphadenopathia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek			Asthma Nehézlégzés Orrvérzés
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		Fáradtság Ingerlékenység Ödéma18	Mellkasi fájdalom Rossz közérzet Pyrexia
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Testsúlygyarapodás	Testsúlycsökkenés Vérnyomásváltozás19	Rendellenes cervixkenet

¹ beleértve a vulvovaginalis candidiasist és az azonosított cervicalis gombás fertőzést

² beleértve a sírást és a hangulatingadozást

³ beleértve a libido megszűnését

⁴ beleértve a hangulatváltozást és a hangulat ingadozást

⁵ beleértve a tenziós fejfájást és a sinus fejfájást

⁶ beleértve az aurával és az aura nélkül jelentkező migrént

⁷ beleértve a puffadást, a felső és az alsó hasi fájdalmat

⁸ beleértve az alanin-aminotranszferáz, az aszpartát- aminotranszferáz és a gamma-glutamiltranszferáz-szint emelkedését

⁹ beleértve a pustularis acnet

¹⁰ beleértve a generalizált viszketést és a viszkető kiütéseket

¹¹ beleértve a macularis kiütést

¹² beleértve az allergiás dermatitist és az urticariat

¹³ beleértve a bőrfeszülést

¹⁴ beleértve a mellfájdalmat, mellérzékenységet, mellbimbó rendellenességeket és a mellbimbó fájdalmát

¹⁵ beleértve a rendszertelen menstruációt

¹⁶ beleértve a mellduzzanatot

¹⁷ beleértve a vaginalis, genitalis és uteralis vérzést

¹⁸ beleértve a perifériás ödémát

¹⁹ beleértve a vérnyomás-emelkedést és a vérnyomás-csökkenést

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Az artériás és vénás thrombosisos és thromboemboliás események, beleértve a myocardialis infarctus, stroke, átmeneti ischaemiás attak, vénás thrombosis és tüdőembólia emelkedett kockázatát figyelték meg kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknél. Ezek részletesebb ismertetése a 4.4 pontban található.

Az amenorrhoea és a ciklusközi vérzés előfordulását a betegnaplók alapján a 4.4 pont (Cikluskontroll) foglalja össze.

A következő súlyos mellékhatásokat észlelték COC-kat szedő nőknél, amelyeket a 4.4 „Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések” pont részletez:

Tumorok

• Az emlőrák diagnózisának gyakorisága nagyon kismértékben emelkedett a COC szedők között. Mivel az emlőrák ritka a 40 év alatti nőknél, a többlet esetszám kicsi az emlőrák általános kockázatához viszonyítva. A COC-kel való oki összefüggés ismeretlen. További információért lásd 4.3 és a 4.4 pont.

- májdaganatok.

Egyéb állapotok

- erythema nodosum, erythema multiforme

- emlőváladékozás

- magas vérnyomás

- állapotok, amelyek kialakulása vagy súlyosbodása nincs egyértelműen kapcsolatban a COC szedéssel: Crohn-betegség, colitis ulcerosa, epilepszia, migrén, méh myoma, porphyria, szisztémás lupus erythematosus, herpes gestationis, Sydenham-chorea, hemolitikus urémiás szindróma, cholestaticus sárgaság;

- örökletes angioödémában szenvedő nőknél az exogén ösztrogének kiválthatják vagy súlyosbíthatják az angioödéma tüneteit.

- a májfunkció akut vagy krónikus zavarai a májfunkciós értékek normalizálódásáig szükségessé tehetik a COC szedés abbahagyását;

- chloasma;

- túlérzékenységi reakciók (beleétve az olyan tüneteket, mint a kiütés, csalánkiütés).

Interakciók

Áttöréses vérzés és/vagy a fogamzásgátló hatás megszűnése származhat más (enzimindukciót okozó) gyógyszerekkel való kölcsönhatás miatt (lásd 4.5 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolásból származó súlyos káros hatásról nem számoltak be. A hatóanyagot tartalmazó tabletták túladagolása esetén a következő tünetek várhatók: hányinger, hányás, és fiatal lányoknál enyhe hüvelyi vérzés. Antidotum nem áll rendelkezésre és a további kezelés tüneti.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: progesztogének és ösztrogének, szekvenciális készítmények, ATC kód: G03AB08

Az Európai Unióban és az USA-ban illetve Kanadában a Qlaira tablettával végzett klinikai vizsgálatokban az alábbi Pearl-index értékeket számították ki:

Pearl-index (18–50 évesek)

Módszer hibája: 0,42 (felső határ 95%-os CI: 0,77)

Felhasználó + módszer hibája: 0,79 (felső határ 95%-os CI: 1,23)

Pearl index (18-35 évesek)

Módszer hibája: 0,51 (felső határ 95%-os CI: 0,97)

Felhasználó + módszer hibája: 1,01 (felső határ 95%-os CI: 1,59)

A COC-k fogamzásgátló hatása különböző tényezők kölcsönhatásán alapul, amelyek közül a legfontosabbnak az ovuláció gátlását, a nyakcsatorna szekréciójának változásait, és az endometriumban bekövetkező változásokat tartják.

Egy 3-ciklusra kiterjedő, a peteérés gátlására vonatkozó vizsgálatban a Qlaira‑val történő kezelés a tüszőérés elmaradásához vezetett a nők többségében. A petefészek aktivitása a kezelést követő ciklusban a kezelést megelőző állapotra tért vissza.

A Qlaira csökkentett ösztrogén és magasabb progesztin adagot tartalmaz, amely alkalmas az erős menstruációs vérzés kezelésére, amennyiben annak hátterében nincs patológiás szervi eltérés. Előfordulhat, hogy a tünetek rendellenes méhvérzésre (dysfunctional uterine bleeding, DUB) is utalnak.

Két multicenteres, kettős vak, randomizált, hasonló elrendezésű vizsgálatban a Qlaira hatásosságát és biztonságosságát értékelték olyan nőknél, akik rendellenes méhvérzésben szenvednek és orális fogamzásgátlást szeretnének. Összesen 269 nőt randomizáltak be a Qlaira csoportba és 152 beteget a placebocsoportba.

6 hónapos kezelés után a menstruációs vérveszteség átlagosan (MBL) 88%-kal csökkent 142 ml-ről 17 ml‑re a Qlaira csoportban, összehasonlítva a 24% csökkenéssel 154 ml-ről 117 ml-re a placebocsoportban.

6 hónapos kezelés után, azoknak a nőknek az aránya, akik teljesen kigyógyultak a rendellenes méhvérzésből (DUB) 29% volt a Qlaira csoportban, szemben a placebocsoporttal, ahol ez az arány 2% volt.

A Qlairában található ösztrogén az ösztradiol-valerát, a természetes humán 17ß-ösztradiol egyik észtere (1 mg ösztradiol-valerát 0,76 mg 17ß-ösztradiolnak felel meg). Ez az ösztrogén egy 17-alfa pozícióban hiányzó etinil-csoportban különbözik a többi COC-nál használt etinilösztradiol, vagy ennek előanyaga, a mestranol ösztrogénektől.

A dienogeszt egy nortesztoszteron-származék, amelynek nincs androgén hatása, sőt, inkább antiandrogén aktivitással rendelkezik, amely hozzávetőlegesen a ciproteron-acetát hatásának egyharmada. A dienogeszt a humán méh progeszteron-receptorához kötődik, de relatív affinitása csak a progeszteron kötődésének 10%-a. A progeszteron-receptorhoz való alacsony affinitás ellenére a dienogeszt in vivo erős progesztogén hatással rendelkezik. A dienogeszt in vivo nem mutat jelentős androgén, mineralokortikoid vagy glükokortikoid aktivitást.

Egy klinikai vizsgálatban a nők egy alcsoportjában (n=218) húsz kezelési ciklus után az endometrium szövettani képét is megvizsgálták. Kóros eltéréseket nem találtak.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

• Dienogeszt

Felszívódás

A szájon át bevett dienogeszt gyorsan és csaknem teljesen felszívódik. A 90,5 ng/ml-es maximális szérumszintet a 2 mg ösztradiol-valerát + 3 mg dienogeszt tartalmú Qlaira tabletta szájon át történő bevételét követően körülbelül egy órával éri el. A biohasznosulás kb. 91%-os. A dienogeszt farmakokinetikai tulajdonságai az 1–8 mg-os dózistartományban a dózissal arányosak.

Az egyidejű táplálékbevitel nem befolyásolja klinikailag jelentős mértékben a dienogeszt felszívódásának sebességét és mértékét.

Eloszlás

A keringő dienogeszt viszonylag magas, 10%-os arányban szabad formában van jelen, kb. 90%-a pedig albuminhoz nem specifikusan kötve kering. A dienogeszt nem kötődik az SHGB és CBP specifikus transzportfehérjékhez. 85 µg ³H-dienogeszt intravénás beadását követően a dienogeszt megoszlási térfogata egyensúlyi állapotban (Vd,ss) 46 l.

Biotranszformáció

A dienogeszt csaknem teljes mértékben a szteroid-anyagcsere ismert útján (hidroxiláció, konjugáció) metabolizálódik, elsősorban a CYP3A4 enzim révén. A farmakológiailag inaktív anyagcseretermékek gyorsan kiürülnek, így a plazmában jelen lévő legjelentősebb frakció a dienogeszt, ami a keringő dienogeszt-származékok kb. 50%-át teszi ki. ³H-dienogeszt intravénás beadását követően a teljes clearance 5,1 l/h.

Elimináció

A dienogeszt plazmafelezési ideje nagyjából 11 óra. A dienogeszt jelentős mértékben metabolizálódik, mindössze a gyógyszer 1%-a ürül változatlan formában. 0,1 mg/kg szájon át történő adagolást követően a vizelettel és a széklettel ürülő frakció aránya kb. 3:1. Szájon át történő adagolást követően a vese kiválasztása révén a dózis 42%-a az első 24 órában, 63%-a pedig 6 napon belül ürül ki. Összesen a dózis 86%-a ürül ki a vizelettel és a széklettel 6 nap után.

Jellemzők egyensúlyi állapotban

A dienogeszt farmakokinetikáját az SHBG szintje nem befolyásolja. Az egyensúlyi állapotot a változatlan dózisú 3 mg dienogeszt és 2 mg ösztradiol-valerát 3 napig tartó alkalmazása után éri el. Egyensúlyi állapotban a dienogeszt legalacsonyabb, legmagasabb és átlagos szérumszintje 11,8 ng/ml, 82,9 ng/ml, illetve 33,7 ng/ml. Az AUC (0–24h) közép akkumulációs aránya 1,24-nek bizonyult.

• Ösztradiol-valerát

Felszívódás

A szájon át alkalmazott ösztradiol-valerát teljesen felszívódik. Az ösztradiolra és valeriánsavra hasadás a bélnyálkahártyán át történő felszívódás közben, vagy a májon való első áthaladás során zajlik. Ekkor szabadul fel az ösztradiol, és ennek metabolitjai, az ösztron és az ösztriol. A 70,6 pg/ml-es maximális szérumszintet a 3 mg ösztradiol-valerátot tartalmazó tabletta egyszeri alkalmazását követően 1,5–12 órával, az első napon éri el.

Biotranszformáció

A valeriánsav nagyon gyorsan metabolizálódik. Szájon át történő alkalmazást követően a dózis kb. 3%-a hasznosítható közvetlenül a szervezet számára ösztradiolként. Az ösztradiol jelentős first-pass effektuson megy át, és a bevett dózis jelentős része pedig már az emésztőrendszer nyálkahártyájában metabolizálódott. A májban zajló preszisztémás metabolizmus miatt a szájon át bevett dózis kb. 95%-a metabolizálódik, még mielőtt a szisztémás keringésbe kerülne. A fő anyagcseretermékek az ösztron, az ösztron-szulfát és az ösztron-glükuronid.

Eloszlás

A szérumban az ösztradiol 38%-a az SHBG-hez, 60%-a az albuminhoz kötődik, 2–3%-a pedig szabadon kering. Az ösztradiol dózisfüggő módon kismértékben indukálhatja az SHBG szérumszintjét. A kezelési ciklus 21. napján az SHBG szintje a kiindulási érték kb. 148%-a volt, a 28. napra (a placebofázis vége) pedig a kiindulási érték kb. 141%-ára csökkent. Iv. alkalmazást követően 1,2 l/kg-os látszólagos megoszlási térfogatot mutattak ki.

Elimináció

A keringő ösztradiol plazmafelezési ideje nagyjából 90 perc. Szájon át történő alkalmazást követően azonban eltérő a helyzet. A nagy mennyiségű keringő ösztrogén-szulfátok és -glükuronidok, valamint az enterohepaticus körforgás miatt az ösztradiol végső felezési ideje szájon át történő alkalmazás után összetett paraméterként értékelhető, aminek az értéke mindezen folyamatoktól függ és kb. 13–20 óra közötti tartományban mozog.

Az ösztradiol és anyagcseretermékei nagyobb részt a vizelettel, kb. 10%-ban pedig a széklettel választódnak ki.

Jellemzők egyensúlyi állapotban

Az ösztradiol farmakokinetikáját az SHBG szintek befolyásolják. Fiatal nőkben a mért ösztradiol plazmaszintet az endogén ösztradiol és a Qlaira tablettából származó ösztradiol együttesen határozza meg. Egyensúlyi állapotban a 2 mg ösztradiol-valerát + 3 mg dienogeszt tartalmú kezelési időszakban az ösztradiol maximális és átlagos szérumszintje 66,0 pg/ml, illetve 51,6 pg/ml. A 28 napos ciklus során végig fenntarthatók voltak az állandó minimum ösztradiol szintek 28,7 pg/ml-64,7 pg/ml közötti tartományban.

Speciális betegcsoportok

A Qlaira farmakokinetikáját vese- vagy májműködés károsodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos, ismételt dózis toxicitási, genotoxicitási, reprodukciós toxicitási vizsgálatokból származó preklinikai jellegű adatok nem tártak fel a készítmény alkalmazásával kapcsolatban az emberre vonatkozó különleges kockázatot. Egy dienogeszttel egerekben végzett karcinogenitási vizsgálatban, valamint egy patkányokban végzett korlátozottabb vizsgálatban nem mutattak ki növekedést a tumorokban, azonban jól ismert tény, hogy hormonális aktivitásuk miatt a nemi szteroidok bizonyos hormonfüggő szövetek és daganatok növekedését elősegíthetik.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Aktív filmtabletta

Tablettamag:

Laktóz-monohidrát

Kukoricakeményítő

Hidegen duzzadó kukoricakeményítő

Povidon 25

Magnézium-sztearát

Tabletta bevonat:

Hipromellóz

Makrogol 6000

Talkum

Titán-dioxid (E171)

Vörös vas-oxid (E172)

és/vagy

Sárga vas-oxid (E172)

Placebo (inaktív) filmtabletta

Tablettamag:

Laktóz-monohidrát

Kukoricakeményítő

Povidon 25

Magnézium-sztearát

Tabletta bevonat:

Hipromellóz

Talkum

Titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

Filmtabletták naptárral ellátott papír tárcához ragasztott színtelen, átlátszó PVC/Alumínium buborékcsomagolásban.1, 3 vagy 6 tárca és a hét napjait jelölő matrica csíkokat tartalmazó betegtájékoztató füzet fóliába csomagolva.

Minden levél (28 db filmtabletta) az alábbi sorrendben tartalmazza a tablettákat: 2 db sötétsárga tabletta, 5 db középvörös tabletta, 17 db világossárga tabletta, 2 db sötétvörös tabletta, 2 db fehér tabletta. (placebo)

Csomagolás tartalma:

1 × 28 db filmtabletta

3 × 28 db filmtabletta

6 × 28 db filmtabletta

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladék anyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bayer AG

51368 Leverkusen

Kaiser-Wilhelm-Allee 1.

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-20898/01 1×28 filmtabletta

OGYI-T-20898/02 3×28 filmtabletta

OGYI-T-20898/03 6×28 filmtabletta

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. május 22.

A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2013. szeptember 4.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. április 22.