QSIVA 3,75 mg/23 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Qsiva 3,75 mg/23 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula

Qsiva 7,5 mg/46 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula

Qsiva 11,25 mg/69 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula

Qsiva 15 mg/92 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Qsiva 3,75 mg/23 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula

3,75 mg fentermint (fentermin-hidroklorid formájában) és 23 mg topiramátot tartalmaz kapszulánként.

Qsiva 7,5 mg/46 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula

7,5 mg fentermint (fentermin-hidroklorid formájában) és 46 mg topiramátot tartalmaz kapszulánként.

Qsiva 11,25 mg/69 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula

11,25 mg fentermint (fentermin-hidroklorid formájában) és 69 mg topiramátot tartalmaz kapszulánként.

Qsiva 15 mg/92 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula

15 mg fentermint (fentermin-hidroklorid formájában) és 92 mg topiramátot tartalmaz kapszulánként.

Ismert hatású segédanyagok

Qsiva 3,75 mg/23 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula

szacharóz

Qsiva 7,5 mg/46 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula

szacharóz, tartrazin (E102; 0,10 mg), Sunset Yellow FCF (E110; 0,01 mg)

Qsiva 11,25 mg/69 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula

szacharóz, tartrazin (E102; 0,07 mg), Sunset Yellow FCF (E110; 0,03 mg)

Qsiva 15 mg/92 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula

szacharóz, tartrazin (E102; 0,07 mg), Sunset Yellow FCF (E110; 0,03 mg)

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula (hosszúsága: 2,31 cm; átmérője: 0,73–0,76 cm).

Qsiva 3,75 mg/23 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula

Lila alsó és felső részű, felső részén „VIVUS” felirattal, alsó részén „3,75/23” nyomattal ellátott kemény zselatin kapszula.

Qsiva 7,5 mg/46 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula

Lila felső és sárga alsó részű, felső részén „VIVUS” felirattal, alsó részén „7,5/46” nyomattal ellátott kemény zselatin kapszula.

Qsiva 11,25 mg/69 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula

Sárga alsó és felső részű, felső részén „VIVUS” felirattal, alsó részén „11,25/69” nyomattal ellátott kemény zselatin kapszula.

Qsiva 15 mg/92 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula

Sárga felső és fehér alsó részű, felső részén „VIVUS” felirattal, alsó részén “15/92” nyomattal ellátott kemény zselatin kapszula.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Qsiva felnőtt betegek csökkentett kalóriatartalmú étrendjének és fizikai aktivitásának kiegészítéseként a testtömeg csökkentésére javallott, amennyiben a kiindulási testtömegindex (Body Mass Index – BMI)

• ≥ 30 kg/m² (obesitas), vagy

• ≥ 27 kg/m² (túlsúly), és testtömeggel összefüggő társbetegség – például hypertonia, 2‑es típusú diabetes vagy dyslipidaemia – is jelen van.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Qsiva-kezelést az obesitas kezelésében jártas orvosnak kell megindítani és felügyelni.

Adagolás

A Qsiva ajánlott fenntartó dózisa 7,5 mg/46 mg, melyet naponta egyszer, reggel kell bevenni.

A kezelést dózistitrálással kell indítani: 14 napon keresztül 3,75 mg/23 mg‑os dózis után napi 7,5 mg/46 mg‑os dózissal folytatva. Azokat az első 3 hónapban napi 7,5 mg/46 mg Qsiva-dózissal kezelt betegeket, akik kiindulási testtömege ezalatt nem csökkent legalább 5%‑ot, a kezelésre nem-reagálónak kell tekinteni, és abba kell hagyni a Qsiva alkalmazását.

Ha a beteg reagál a kezelésre (≥ 5%‑os testtömegcsökkenés 3 hónap kezelés után), és azt jól tolerálja, de a testtömegindexe 30 kg/m² vagy magasabb marad 3 hónapig tartó 5 mg/46 mg dózisú Qsiva‑kezelés után is, megfontolható a napi Qsiva 11,25 mg/69 mg adagolása 14 napon keresztül, majd ezt követően a napi 15 mg/92 mg dózisú Qsiva alkalmazása. A legmagasabb dózisú Qsiva adagolásának hirtelen megszakítása esetén fennáll a görcsroham kialakulásának kockázata. Ezért, ha a 15 mg/92 mg dózisban alkalmazott Qsiva-kezelés leállítására kerül sor, fokozatosan kell azt megtenni: a kezelés teljes leállítása előtt legalább 1 hétig kétnaponta egy dózis alkalmazásával.

A nemkívánatos események teljes incidenciája magasabb volt a 15 mg/92 mg Qsiva-dózissal kezeltek csoportjában, mint a többi, alacsonyabb dózissal kezelt csoportban (lásd 4.8 pont). A 15 mg/92 mg Qsiva-dózis alkalmazásának megkezdése előtt gondos előny–kockázat értékelést kell végezni.

A megfelelő táplálkozás, a testmozgás és a folyadékpótlás a fogyókúra fontos összetevői. Ajánlott, hogy egy egészségügyi szakember vizsgálja felül a beteg táplálkozási szokásait, és javasoljon konkrét változtatásokat a napi kalóriabevitel körülbelül 500 kcal‑val történő csökkentése érdekében. A megfelelő tápanyagegyensúly biztosításához megfontolandó a napi multivitamin-pótlás. A betegeknek bármilyen edzésprogram megkezdése előtt konzultálniuk kell kezelőorvosukkal.

A Qsiva reggel kimaradt dózisa délig még bevehető, egyébként a betegnek várnia kell a következő reggelig a szokásos napi dózis bevételével. Nem szabad kétszeres dózist bevenni az elfelejtett dózis pótlására. Ha a gyógyszer alkalmazása 7 napnál hosszabb ideig marad ki, meg kell fontolni a kezelés újraindítását az alacsony dózissal.

Fogamzóképes nők

A topiramát/fentermin-kezelést a testtömegcsökkentés kezelésében jártas szakorvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Fogamzóképes nőknél mérlegelni kell az alternatív terápiás lehetőségeket. A topiramát/fentermin-kezelés szükségességét ebben a populációban legalább évente ismételten felül vizsgálni (lásd 4.3, 4.4 és 4.6 pont).

Vesekárosodás

A Qsiva-expozíció emelkedett enyhe (kreatinin-clearance ≥ 60 ‑ < 90 ml/perc), közepes fokú (kreatinin-clearance ≥ 30 ‑ < 60 ml/perc) vagy súlyos (kreatinin-clearance 15 – < 30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont), és a kezelést ennek megfelelően kell megtervezni (lásd 1. táblázat).

1. táblázat Adagolási ajánlások vesekárosodásban szenvedő betegek esetén

Qsiva-dózis	Vesekárosodás:
Enyhe	Közepes fokú	Súlyos
Kezdő dózis	Napi 3,75 mg/23 mg	Napi 3,75 mg/23 mg	Kétnaponta 3,75 mg/23 mg
Dózismódosítás	A 3. hónapban napi 7,5 mg/46 mg‑ra emelhető, ha a beteg jól tolerálja, és a BMI‑je > 30 kg/m2	Nincs	A 14. napon napi 3,75 mg/23 mg‑ra emelhető, ha a beteg jól tolerálja
Fenntartó dózis	Napi 3,75 mg/23 mg vagy napi 7,5 mg/46 mg	Napi 3,75 mg/23 mg	Kétnaponta 3,75 mg/23 mg vagy napi 3,75 mg/23 mg
Maximális dózis	Napi 7,5 mg/46 mg	Napi 3,75 mg/23 mg	Napi 3,75 mg/23 mg

A vesekárosodás fokától függetlenül abba kell hagyni a kezelést azoknál a betegeknél, akik az első terápia megkezdését követő 3 hónapon belül nem érnek el legalább 5%‑os testtömegcsökkenést.

Adatok hiánya miatt a Qsiva-kezelés nem javasolt végstádiumú vesebetegségben szenvedő (kreatinin-clearance < 15 ml/perc) vagy hemodialízisben részesülő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

A Qsiva-expozíció emelkedett enyhe (Child–Pugh-pontszám: 5–6) vagy közepes fokú (Child–Pugh-pontszám: 7–9) májkárosodásban szenvedő betegeknél, és a kezelést ennek megfelelően kell megtervezni:

• Enyhe májkárosodás: Adagolással kapcsolatos óvintézkedésre nincs szükség.

• Közepes fokú májkárosodás: A napi egyszeri 7,5 mg/46 mg‑os dózist nem szabad túllépni.

• Súlyos májkárosodás (Child–Pugh-pontszám:  10): Adatok hiánya miatt a Qsiva-kezelés nem javasolt (lásd a 4.4 és 5.2 pont).

A májkárosodás fokától függetlenül abba kell hagyni a kezelést azoknál a betegeknél, akik az első terápia megkezdését követő 3 hónapon belül nem érnek el legalább 5%‑os testtömegcsökkenést.

Idősek

A Qsiva ≤ 70 éves betegeknél történő alkalmazásakor nincs szükség dózismódosításra.

A Qsiva‑t nem vizsgálták 70 évnél idősebb betegeknél, ezért esetükben a gyógyszert kellő óvatossággal kell alkalmazni.

Gyermekek és serdülők

A Qsiva biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 év alatti serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A Qsiva reggel étkezés közben, vagy étkezéstől függetlenül is bevehető. A teljes dózis bevitelének biztosítása érdekében a kapszulát egészben kell lenyelni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, illetve bármely más szimpatomimetikus aminnal szembeni túlérzékenység.

A Qsiva ellenjavallt:

• terhességben (lásd 4.4 és 4.6 pont);

• nagyon hatékony fogamzásgátlást nem alkalmazó, fogamzóképes nőknél (lásd 4.4, 4.5 és 4.6 pont).

A Qsiva ellenjavallt olyan betegeknél, akiket jelenleg – a depresszió kezelésére alkalmazott –monoaminoxidáz-gátlóval (MAOI), például iproniaziddal, izoniaziddal, fenelzinnel vagy tranilciprominnal kezelnek, illetve a MAOI‑kezelés abbahagyását követő 14 napon belül (lásd 4.5 pont).

A Qsiva nem alkalmazható együtt más, a testtömeg csökkentésére szolgáló gyógyszerekkel.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Qsiva nem alkalmazható más, fentermin- vagy topiramát-tartalmú gyógyszerek helyettesítésére.

Terhességmegelőzési program

A topiramát terhesség alatti alkalmazása súlyos veleszületett fejlődési rendellenességeket és magzati növekedési elmaradást okozhat. Bizonyos adatok a neurológiai fejlődési rendellenességek megemelkedett kockázatára utalnak az in utero topiramát-expozíciónak kitett gyermekeknél, míg más adatok nem utalnak emelkedett kockázatra (lásd 4.6 pont).

Fogamzóképes nők

A topiramát/fentermin-kezelés elkezdése előtt a fogamzóképes nőknél terhességi tesztet kell végezni.

A beteget teljeskörűen tájékoztatni kell, és a betegnek meg kell értenie a topiramát/fentermin terhesség alatti alkalmazásával összefüggő kockázatokat (lásd 4.3 és 4.6 pont). Ebbe beletartozik a szakorvossal történő konzultáció szükségessége, ha a nő terhességet tervez, hogy abbahagyja a topiramát/fentermin-kezelést, és hogy megbeszéljék, szükséges-e alternatív kezelés a fogamzásgátlás abbahagyása előtt, valamint egy szakorvos azonnali felkeresése, ha teherbe esik, vagy úgy gondolja, hogy terhes lehet. Ezekre az intézkedésekre vonatkozólag oktatóanyagok állnak rendelkezésre az egészségügyi szakemberek és a betegek számára. A betegeknek szóló útmutatót át kell adni minden, topiramátot/fentermint alkalmazó fogamzóképes nőnek. A betegkártyát a Qsiva csomagolása tartalmazza.

Hangulatzavar/depresszió

A Qsiva alkalmazásakor a hangulatzavar és a depresszió incidenciájának dózisfüggő növekedését figyelték meg. Minden beteget tájékoztatni kell arról, hogy a Qsiva topiramátot tartalmaz, és javasolni kell, hogy a betegek figyeljék a depresszió tüneteinek megjelenését vagy súlyosbodását, a hangulat vagy a viselkedés bármely szokatlan megváltozását, és ezek előfordulása esetén azonnal forduljanak orvoshoz. Azokat a betegeket, akiknél hangulatzavar vagy depresszió korábban már előfordult vagy jelenleg is fennáll, gondosan ki kell vizsgálni annak bizonyítása érdekében, hogy esetükben a Qsiva-kezelés vállalható. Ha a kezelést megkezdik, ezeket a betegeket aktívan kell monitorozni, hogy nem lép-e fel vagy nem súlyosbodik-e a hangulatzavar vagy a depresszió. A Qsiva‑val történő kezelés nem javasolt olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében visszatérő major depresszió, bipoláris zavar vagy pszichózis szerepel, illetve olyan betegeknél, akiknél a jelenlegi depresszió közepes vagy annál súlyosabb fokú.

Öngyilkosság/öngyilkossági gondolatok

Öngyilkossági gondolatokat és öngyilkos magatartást jelentettek olyan betegeknél, akiket – különböző indikációkban – antiepileptikus gyógyszerekkel, például topiramáttal kezeltek. E kockázat mechanizmusa nem ismert; a rendelkezésre álló adatok nem zárják ki a megnövekedett kockázat lehetőségét topiramát esetén.

A klinikai vizsgálatokban az öngyilkossági gondolatok incidenciája alacsony, a Qsiva és a placebo esetében hasonló volt. A forgalomba hozatalt követően a Qsiva-kezeléssel kapcsolatban öngyilkossági gondolatokról, ritkán öngyilkossági kísérletről érkeztek jelentések.

A Qsiva‑t szedő betegeket figyelemmel kell kísérni az öngyilkossági gondolatok és az öngyilkos magatartás jeleinek észlelése érdekében, és meg kell fontolni a megfelelő kezelést. A betegeknek (és gondozóiknak) tanácsolni kell, hogy öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkos magatartás jeleinek mutatkozása esetén forduljanak orvoshoz.

Szívfrekvencia-növekedés

A nyugalmi szívfrekvencia kiindulási értékhez viszonyított növekedését figyelték meg a Qsiva alkalmazásakor a placebóval összehasonlítva. A nyugalmi pulzusszám rendszeres mérése ajánlott minden betegnél a kezelés megkezdése előtt és a Qsiva szedése alatt. A betegeknek tájékoztatniuk kell az egészségügyi szakembereket a Qsiva-kezelés alatt nyugalmi állapotban jelentkező szívdobogás vagy szapora szívverés érzéséről. Minden olyan betegnél, aki a Qsiva szedése alatt a nyugalmi pulzusszám tartós emelkedését tapasztalja (pl. az érték két egymást követő mérés során 90 szívverés/perc abszolút küszöbértéknél magasabb vagy azzal egyenlő), csökkenteni kell a dózist, vagy abba kell hagyni a Qsiva alkalmazását.

Cardiovascularis betegségben szenvedő betegek

A Qsiva‑t nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknek a közelmúltban (< 6 hónap) myocardialis infarktusuk volt, vagy akik pangásos szívelégtelenségben (NYHA II–IV. osztály) szenvednek.

A Qsiva alkalmazása nem ajánlott a közelmúltban (< 6 hónap) myocardialis infarktuson átesett betegeknél, valamint a nagy cardiovascularis kockázatú betegeknél, beleértve azokat, akiknek a kórtörténetében előrehaladott cardiovascularis betegség szerepel (pl. közelmúltbeli [3 hónapon belüli] stroke, malignus aritmiák, pangásos szívelégtelenség [New York Heart Association – NYHA II–IV. stádium]).

Nephrolithiasis

A topiramát más indikációkban történő alkalmazását összefüggésbe hozták a vesekőképződés és kísérő panaszainak, tüneteinek (pl. vesegörcs, vesetáji vagy lágyéki fájdalom) megemelkedett kockázatával – különösen azoknál, akik vesekövességre hajlamosak. Qsiva-kezelés alatt beszámoltak nephrolithiasisról is.

A nephrolithiasis kockázati tényezői közé tartozik a korábbi vesekőképződés, a családban előforduló nephrolithiasis és a hypercalciuria. A gyors fogyás előidézheti vagy fokozhatja az epekőképződést. A metabolikus acidózis hypercalciuriát okozhat, ami hozzájárulhat a kalciumkiváláshoz és a nephrolithiasishoz. A kockázat emelkedett lehet továbbá olyan betegeknél, akik egyéb, nephrolithiasist okozó gyógyszereket, például szénsav‑anhidráz-gátlót szednek. A megfelelő hidrálás csökkentheti a nephrolithiasis kockázatát, és nagyon fontos a topiramát-tartalmú gyógyszerek, például a Qsiva alkalmazásakor.

Akut myopia és másodlagos zárt zugú glaucoma

Topiramátot kapó betegeknél másodlagos zárt zugú glaucomával társuló akut myopia tünetegyüttesét jelentették. A tünetek közé tartozik az akutan fellépő látásélesség-romlás és/vagy szemfájdalom. A Qsiva‑val kezelt betegek körében végzett klinikai vizsgálatokban glaucomáról számoltak be. A Qsiva‑val kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően jelentettek zárt zugú glaucomát.

Ha a Qsiva‑t szedő betegnél másodlagos zárt zugú glaucomával társuló akut myopia alakul ki, a kezelést azonnal abba kell hagyni, és megfelelő intézkedéseket kell tenni az intraocularis nyomás csökkentésére. A Qsiva-kezelés abbahagyásának az intraocularis nyomás csökkenését kell eredményeznie.

Metabolikus acidózis

A topiramát alkalmazásához társuló hyperchloraemiás (non-anion gap) metabolikus acidózis (normál referenciatartomány alá csökkent szérumbikarbonát-szint – respirációs alkalosis nélkül) fordult elő. A szérumbikarbonát-szint csökkenése a topiramát renalis szénsav‑anhidrázra gyakorolt gátló hatásának tulajdonítható.

Az alacsony szérumbikarbonát-szint aggodalomra adhat okot a metforminnal kezelt, obes cukorbetegeknél, akiknél már eleve fennáll a laktátacidózis kockázata. Sem a Qsiva, sem a metformin dózisának módosítása nem javasolt; ugyanakkor a metformint szedő betegek szérumbikarbonát szintjét rendszeresen ellenőrizni kell.

Az alapbetegségektől függően a Qsiva terápia mellett általában ajánlott a szérumbikarbonát-szint rendszeres ellenőrzése. A Qsiva‑t kellő óvatossággal kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek betegségei vagy kezelései egyben a metabolikus acidózis kockázati tényezői is. Ha a metabolikus acidózis kialakul és tartósan fennmarad, meg kell fontolni a dózis csökkentését vagy a Qsiva alkalmazásának abbahagyását.

Kognitív mellékhatások

A Qsiva-kezelés alatt kognitív mellékhatásokról számoltak be (lásd 4.8 pont). A topiramát okozta kognitív mellékhatások – mint például a figyelem-, a memória- és a nyelvi/szótalálási-problémák – minimalizálása érdekében a Qsiva gyors titrálása vagy nagy kezdő dózisa nem javasolt.

Fogyás miatti változások

A Qsiva-kezelés eredményezte csökkent táplálékfelvétel miatt szükség lehet az antidiabetikus gyógyszerek – különösen az inzulin vagy a szulfonilureák – dózisának módosítására a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében.

A hypertonia miatt kezelt betegeknél szükség lehet a vérnyomáscsökkentő gyógyszer dózisának módosítására, mivel a klinikai vizsgálatok adatai alapján a Qsiva‑val történő fogyás csökkentheti a vérnyomást. A testtömegcsökkenés előidézheti vagy fokozhatja az epekőképződést.

Hypokalaemia

A Qsiva alkalmazásával kapcsolatban hypokalaemia kialakulásáról számoltak be. A Qsiva egyidejű alkalmazása nem káliummegtakarító diuretikummal felerősítheti e vízhajtók káliumszint-csökkentő hatását. Ha a Qsiva‑t nem káliummegtakarító gyógyszerek alkalmazása mellett írják fel, a betegeket a hypokalaemia kockázata miatt monitorozni kell.

Visszaélési lehetőség

A fentermin gyenge stimuláns, és fennállhat a gyógyszerrel való visszaélés és a dependencia lehetősége.

Májkárosodás

Súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásról nincs klinikai tapasztalat. Az obesitas kezelése ezeknél a betegeknél kerülendő (lásd 4.2 pont). Enyhe (Child–Pugh-pontszám: 5–6) vagy közepes fokú (Child–Pugh-pontszám: 7–9) májkárosodásban szenvedő betegeknél a Qsiva fentermin komponensének expozíciója magasabb volt, mint a megfelelő egészséges kontrollszemélyek esetén (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

A Qsiva fentermin és topiramát összetevői elsősorban a vesén keresztül választódnak ki, ezért vesekárosodásban szenvedő betegeknél megnő az expozíció (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A szérumkreatinin-szint emelkedése

A Qsiva a szérumkreatinin-szint emelkedését okozhatja, ami a vesefunkció (glomerulusfiltrációs ráta) csökkenését tükrözi. A szérumkreatinin-szint mérése javasolt a Qsiva alkalmazásának megkezdése, valamint dózisának megemelése előtt (lásd 4.8 pont). Ha a Qsiva szedése alatt tartósan emelkedett marad a szérumkreatinin-szint, csökkenteni kell a dózist, vagy le kell állítani a Qsiva alkalmazását.

Hyperthyreosisban szenvedő betegek

A Qsiva alkalmazása nem javasolt hyperthyreosisban szenvedő betegeknél.

Görcsroham a legnagyobb dózisú Qsiva-kezelés hirtelen abbahagyása esetén

A legnagyobb dózisban alkalmazott Qsiva hirtelen abbahagyása esetén fennáll a görcsroham kialakulásának kockázata. Ha tehát a Qsiva 15 mg/92 mg alkalmazása befejeződik, a leállítást fokozatosan kell véghezvinni a 4.2 pontban leírtak szerint.

Szacharóz

A Qsiva kapszula szacharózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktózintolerancia, glükóz–galaktóz malabszorpció vagy szacharáz–izomaltáz-hiány esetén a készítmény nem szedhető.

Qsiva 7,5 mg/46 mg, 11,25 mg/69 mg és 15 mg/92 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula

Tartrazin és Sunset Yellow FCF

A kapszulák színezőanyagai allergiás reakciót okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Metabolikus interakciók

A topiramát in vitro dózisfüggően indukálta a CYP3A4 enzimet, ami a Qsiva‑val együtt alkalmazott CYP3A4‑szubsztrátok potenciálisan alacsonyabb expozíciójához és azok hatáscsökkenéséhez vezethet. Szűk terápiás indexű, érzékeny CYP3A4‑szubsztrát (pl. alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, everolimusz, fentanil, pimozid, kinidin, szirolimusz és takrolimusz) és a Qsiva együttes alkalmazásakor a hatás monitorozása ajánlott.

A topiramát in vitro gátolta a CYP2C19 enzimet. A gátlás befolyásolhatja más olyan anyagok hatását (pl. diazepám, imipramin, moklobemid, proguanil, omeprazol), amelyeket ez az enzim metabolizál. Ezt azonban in vivo nem vizsgálták.

Más gyógyszerek hatása a Qsiva topiramát összetevőjének plazmaszintjére

Antiepileptikus gyógyszerek:

A fenitoin és a karbamazepin csökkenti a topiramát – a Qsiva egyik összetevőjének – plazmakoncentrációját. Fenitoin vagy karbamazepin hozzáadása a Qsiva-kezeléshez, illetve megvonása a Qsiva-terápia során szükségessé teheti a Qsiva dózisának módosítását. Ezt a klinikai hatás jelentkezéséig történő titrálással kell elvégezni.

Hidroklorotiazid:

Az önmagában adott hidroklorotiazidnak és az önmagában adott topiramátnak – a Qsiva egyik összetevőjének – egyidejű alkalmazása a topiramát C_max-értékét 27%‑kal, AUC‑értékét pedig 29%‑kal növelte.

Közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum):

A Qsiva és a közönséges orbáncfű együttes alkalmazásakor észlelték annak kockázatát, hogy a plazma topiramát-koncentrációja – hatásosságvesztést eredményezve – csökkenhet. Ennek a lehetséges interakciónak az értékelésére klinikai vizsgálatokat nem végeztek.

A Qsiva hatása más gyógyszerek plazmaszintjére

Szisztémás hormonális fogamzásgátlók:

Napi egyszeri 15 mg/92 mg ismétlődő adagolása és 35 μg etinilösztradiol (ösztrogén összetevő) és 1 mg noretiszteron (progesztin összetevő) egyidejű alkalmazása az elhízott, de egyébként egészséges önkénteseknél, az etinilösztradiol expozícióját 16%-kal csökkentette, és a noretiszteron expozícióját 22%‑kal növelte. A Qsiva‑val egyidejűleg szisztémás hormonális fogamzásgátló készítményeket szedő betegeknél figyelembe kell venni a csökkent fogamzásgátló hatásosság és az áttöréses vérzés megnövekedett kockázatát. A betegeket meg kell kérni, hogy számoljanak be minden, a szokásos havivérzésükben bekövetkező változásról. A fogamzásgátló hatásossága csökkenhet még áttöréses vérzés hiányában is. A szisztémás hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek azt kell javasolni, hogy használjanak barrier elven alapuló fogamzásgátlási módszert is.

Antiepileptikus gyógyszerek:

A topiramát hozzáadása antiepileptikus gyógyszerekhez (karbamazepin, valproinsav, fenobarbitál, primidon vagy lamotrigin) nem volt klinikailag jelentős hatással azok dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációjára. Egyes betegeknél az egyidejű Qsiva- és fenitoin-kezelés a fenitoin plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezheti. A jelenség valószínűleg a CYP2C19 topiramát általi gátlásának tulajdonítható. Javasolt tehát, hogy a fenitoint szedő betegeknél monitorozva legyen a fenitoin-szint.

Antidiabetikus gyógyszerek:

Metformin

A metformin C_max- és AUC_0-τ-értéke körülbelül 16%, illetve 23%‑kal emelkedett egészséges obes betegeknél a napi egy Qsiva (15 mg/92 mg) és napi kétszer 500 mg metformin ismétlődő együttes alkalmazását követően. A metformint kapó betegeket megfelelően monitorozni kell. Sem a metformin, sem a Qsiva dózisának módosítása nem javasolt.

A topiramát adásával összefüggő túlzott bikarbonátkiválasztás miatt kialakuló alacsony szérumbikarbonát-szint aggodalomra adhat okot a metforminnal kezelt obes, diabéteszes betegeknél, akiknél már eleve fennáll a laktátacidózis kockázata. Sem a Qsiva, sem a metformin dózisának módosítása nem javasolt; ugyanakkor a metformint szedő betegek szérumbikarbonát-szintjét rendszeresen ellenőrizni kell.

Pioglitazon

Egy klinikai vizsgálatban a pioglitazon és a topiramát egyidejű alkalmazásakor a pioglitazon és aktív metabolitjainak csökkent expozícióját figyelték meg. A megfigyelés klinikai relevanciája nem ismert; azonban amikor a Qsiva‑t hozzáadják a pioglitazon-terápiához, vagy a pioglitazont adják hozzá a Qsiva-terápiához, fokozott figyelmet kell fordítani a betegek rutinszerű ellenőrzésére a diabeteses állapot megfelelő kontrollálása érdekében.

Szitagliptin

A szitagliptin farmakokinetikája nem változott egészséges, obes betegeknél a Qsiva (15 mg/92 mg) és a szitagliptin (100 mg) együttes alkalmazását követően.

Glibenklamid

Egy 2‑es típusú diabetesben szenvedő betegek körében végzett gyógyszer–gyógyszer interakciós vizsgálatban a glibenklamid dinamikus egyensúlyi farmakokinetikáját értékelték önmagában (5 mg/nap), valamint topiramáttal (150 mg/nap) egyidejűleg történő alkalmazáskor. A topiramát alkalmazása alatt a glibenklamid AUC₂₄-értéke 25%‑kal csökkent. Az aktív metabolitok, a 4‑transz‑hidroxigliburid (M1) és a 3‑cisz‑hidroxigliburid (M2) szisztémás expozíciója is csökkent, sorrendben 13%, illetve 15%‑kal. Az egyidejűleg alkalmazott glibenklamid nem befolyásolta a topiramát dinamikus egyensúlyi farmakokinetikáját. Ha a Qsiva‑t hozzáadják a glibenklamid terápiához vagy a glibenklamidot adják hozzá a Qsiva-terápiához, fokozott figyelmet kell fordítani a betegek rutinszerű ellenőrzésére a diabeteses állapot megfelelő kontrollálása érdekében.

Digoxin:

Egy egyszeri dózist alkalmazó vizsgálatban a szérumban található digoxin plazmakoncentráció–idő görbe alatti területe (AUC) 12%‑kal csökkent topiramát egyidejű alkalmazásának hatására. A megfigyelés klinikai relevanciáját még nem állapították meg. Ha egy digoxin-terápiában részesülő beteg kezelését a Qsiva hozzáadásával vagy megvonásával módosítják, fokozott figyelmet kell fordítani a szérum-digoxin-szint rendszeres ellenőrzésére.

Lítium:

Egészséges önkénteseknél a szisztémás lítium-expozícióban (AUC esetén 18%‑os) csökkenést tapasztaltak 200 mg/nap topiramát együttadása alatt. Lítium és topiramát együttadása esetén a lítiumszintet monitorozni kell.

Riszperidon:

Az egészséges önkénteseknél egyszeri dózissal, illetve a pszichotikus rendellenességekben szenvedő betegeknél többszörös dózissal végzett gyógyszer–gyógyszer interakciós vizsgálatok hasonló eredményekre jutottak. A riszperidont 100 és 200 mg/nap emelkedő dózisban alkalmazott topiramáttal együttadva nem volt jelentős változás a riszperidon-expozícióban (1 és 6 mg/nap közötti dózisban adva) a topiramáttal történő kombinált kezelés esetén az önmagában alkalmazott riszperidon-kezeléshez képest. A topiramát szisztémás expozíciójában sem volt jelentős változás.

Az interakciók egyéb formái

Monoaminoxidáz gátlók (MAOI‑k):

A Qsiva ellenjavallt a monoaminoxidáz-gátló- (MAOI) kezelésben részesülő betegeknél, illetve a MAOI-kezelés abbahagyását követő 14 napon belül (lásd 4.3 pont).

Központi idegrendszeri depresszánsok:

A Qsiva és az alkohol vagy egyéb központi idegrendszeri (CNS-) depresszáns gyógyszerek egyidejű alkalmazását klinikai vizsgálatokban nem értékelték. Nem javasolt a Qsiva egyidejű alkalmazása alkohollal vagy egyéb központi idegrendszeri depresszáns gyógyszerrel.

Szénsav‑anhidráz-gátlók:

A Qsiva összetevőjének, a topiramátnak bármely egyéb szénsav-anhidráz-gátlóval (pl. zoniszamid, acetazolamid vagy diklórfenamid) való egyidejű alkalmazása fokozhatja a metabolikus acidózis súlyosságát, és növelheti a vesekő kialakulásának kockázatát is (lásd 4.4 pont).

Nem káliummegtakarító diuretikumok:

A Qsiva egyidejű alkalmazása nem káliummegtakarító diuretikummal felerősítheti e diuretikumok káliumvesztést okozó hatását. Ha a Qsiva‑t nem káliummegtakarító gyógyszerek mellé írják fel, a betegeket a hypokalaemia kockázata miatt monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

Valproinsav:

A Qsiva egyik összetevője, a topiramát és a valproinsav együttadása – encephalopathiával járó vagy anélküli – hyperammonaemiával társult azoknál a betegeknél, akik monoterápiaként tolerálták mindkét készítményt. A legtöbb esetben a jelek és tünetek bármelyik gyógyszer abbahagyása után megszűntek. Ez a nemkívánatos esemény nem farmakokinetikai kölcsönhatás következménye.

A topiramát és a valproinsav (VPA) egyidejű alkalmazásával kapcsolatban hypothermiáról, azaz a test maghőmérsékletének < 35 °C‑ra történő véletlenszerű csökkenéséről számoltak be – ez hyperammonaemiával együtt és hyperammonaemia nélkül is előfordult. Ez a nemkívánatos esemény a topiramátot és valproátot egyidejűleg alkalmazó betegeknél a topiramát-kezelés megkezdése után vagy a topiramát napi dózisának emelését követően jelentkezhet.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Qsiva terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A topiramátról ismert, hogy állatoknál (lásd 5.3 pont) és embernél teratogén. Embernél a topiramát átjut a placentán, a köldökzsinórvérben és az anyai vérben hasonló koncentrációkról számoltak be. A terhességi nyilvántartásokból származó klinikai adatok azt mutatják, hogy a topiramát monoterápia in utero kitett csecsemőknél:

Súlyos veleszületett fejlődési rendellenességeket és magzati növekedési elmaradást okozhat.

• Az első trimeszterben történt expozíciót követően emelkedett a veleszületett fejlődési rendellenességek kockázata (különösen az ajak-/szájpadhasadék, hypospadiasis, valamint a különböző szervrendszereket érintő anomáliák). A topiramát monoterápiára vonatkozólag az Észak-amerikai Epilepsziaellenes Gyógyszer Terhességi Regiszter (North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry) adatai a súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek megközelítőleg 3‑szor nagyobb prevalenciáját mutatták (4,3%), mint az antiepileptikumokat nem szedő referenciacsoport esetén (1,4%). Egy, a skandináv országokban végezett obszervációs, populáción alapuló, nyilvántartási vizsgálat adatai azt mutatták, hogy 2–3‑szor nagyobb a súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek prevalenciája (akár 9,5 %), mint az epilepsziaellenes gyógyszereket nem szedő, referenciacsoportban (3,0%). Úgy tűnik, az olyan, topiramáttal kezelt nőknél, akiknek veleszületett fejlődési rendellenességgel született gyermeke, a későbbi terhességekben megnő a rendellenességek kockázata topiramát-expozíció esetén.

• Magasabb az alacsony születési súly (< 2500 g) prevalenciája, mint a referenciacsoportban.

• A gesztációs korhoz képest kis születési súly (SGA – small for gestational age; meghatározása szerint a gesztációs korhoz képest a születési súly a 10. percentilis alatt van, nemenként stratifikálva) prevalenciája emelkedett. Az Észak-amerikai Epilepsziaellenes Gyógyszer Terhességi Regiszter adatai alapján a gesztációs korhoz képest kis születési súly kockázata a topiramátot kapó nők gyermekeinél 18% volt, szemben az antiepileptikumot nem kapó, epilepsziában nem szenvedő nők gyermekeinél tapasztalt 5%‑kal. A gesztációs korhoz képest kis születési súly hosszú távú következményei nem voltak meghatározhatók.

Neurológiai fejlődési rendellenességek

• Két obszervációs, populáción alapuló, nyilvántartási vizsgálatban, amelyeket nagyrészt ugyanazon, a skandináv országokból származó adatállományon végeztek, az adatok arra utalnak, hogy 2–3‑szor nagyobb az autizmus spektrumzavar, az értelmi fogyatékosság vagy a figyelemhiányos hiperaktivitás-zavar (ADHD) prevalenciája a közel 300, epilepsziában szenvedő anya in utero topiramát-expozíciónak kitett gyermekénél, mint azoknál a gyermekeknél, akiknél az epilepsziában szenvedő anyák nem kaptak epilepsziaellenes gyógyszereket. A harmadik, Egyesült Államokból származó obszervációs kohorszvizsgálat nem utalt ezeknek kórképeknek a megnövekedett kumulatív incidenciájára 8 éves korig a megközelítőleg 1000, epilepsziában szenvedő anya in utero topiramát-expozíciónak kitett gyermekénél, összehasonlítva azokkal a gyermekekkel, akiknél az epilepsziában szenvedő anyák nem kaptak epilepsziaellenes gyógyszereket.

Fogamzóképes nők

A topiramát/fentermin ellenjavallt fogamzóképes nőknél, ha nem alkalmaznak nagyon hatékony fogamzásgátlást. Legalább egy, nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert (például méhen belüli eszközt) vagy két, egymást kiegészítő fogamzásgátlási módszert kell alkalmazni, beleértve a barrier elven alapuló fogamzásgátlási módszert is (lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont), a kezelés alatt és legalább 4 hétig a Qsiva‑val végzett kezelés befejezését követően.

Fogamzóképes nőknél alternatív terápiás lehetőségeket kell mérlegelni.

A topiramát/fentermin-kezelés elkezdése előtt a fogamzóképes nőknél terhességi tesztet kell végezni.

A beteget teljeskörűen tájékoztatni kell, és meg kell értenie a topiramát/fentermin terhesség alatti alkalmazásával összefüggő kockázatokat. Ebbe beletartozik a szakorvossal történő konzultáció szükségessége, ha a nő terhességet tervez, és a szakorvos azonnali felkeresése, ha a nő teherbe esik, vagy úgy gondolja, hogy terhes lehet, és topiramát/fentermint szed.

Szoptatás

Állatokkal végzett vizsgálatok a topiramát anyatejbe történő kiválasztódását igazolták. A topiramát emberi anyatejbe történő kiválasztódását kontrollos vizsgálatban nem értékelték. A betegeken végzett korlátozott mennyiségű megfigyelés a topiramát emberi anyatejbe történő nagymértékű kiválasztódására utal. A kezelt anyák szoptatott csecsemőinél/újszülöttjeinél megfigyelt hatások közé tartozott a hasmenés, az álmosság, az ingerlékenység és a testtömeg nem megfelelő növekedése.

Nem ismert, hogy a fentermin kiválasztódik-e a humán anyatejbe.

A Qsiva szoptatás alatt nem alkalmazható.

Termékenység

A topiramátnak az emberi termékenységre gyakorolt hatását nem igazolták.

A fentermin termékenységre gyakorolt esetleges nemkívánatos hatásairól nem áll rendelkezésre publikált információ.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Qsiva közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Kognitív hatások – elsősorban figyelemhiány – léphetnek fel. A topiramát alkalmazása kapcsán álmosságról, szédülésről, látászavarokról és/vagy homályos látásról számoltak be.

A gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásokra vonatkozóan nem végeztek konkrét vizsgálatokat. Óvatossággal kell eljárni gépjárművezetés vagy nehéz gépek kezelése során, amíg a Qsiva az adott egyénre gyakorolt hatásait nem állapították meg.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A legrelevánsabb, 1 évig vizsgált kohorszban a Qsiva biztonságosságát egy 3879 beteg (2318 Qsiva‑val, 1561 placebót kapó beteg) adatait tartalmazó klinikai vizsgálati adatbázis alapján értékelték. A betegek részt vettek a Qsiva klinikai vizsgálati programjában, amely túlsúlyos és obes felnőtt betegek 1 éves testtömegcsökkentő kezelésére irányult. A 2 évig vizsgált kohorsz egy vizsgálatból tevődött össze, és 675 vizsgálati alanyt foglalt magában, akik közül 448‑at kezeltek Qsiva‑val.

A Qsiva-kezelés leggyakrabban jelentett mellékhatásai az egy évig vizsgált kohorszban a szájszárazság (15%), a paraesthesia (15%) és a székrekedés (a betegek 10%‑a) voltak.

Az alábbi táblázatban a Qsiva olyan, klinikai vizsgálatok során megfigyelt mellékhatásai vannak felsorolva, amelyek az 1 éves időtartamú klinikai vizsgálatokban gyakrabban fordultak elő a Qsiva‑val kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelteknél. Az egyes gyakorisági csoportokon belül a nemkívánatos hatások a csökkenő jelentési arány sorrendjében szerepelnek. A mellékhatások gyakorisága az alábbiak szerint kerül feltüntetésre: Nagyon gyakori: (≥ 1/10); gyakori: (≥ 1/100 ‑ < 1/10) és nem gyakori: (≥ 1/1000 ‑ < 1/100); ritka: (≥ 1/10 000 ‑ <1/1000); nagyon ritka: (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A forgalomba hozatal utáni felügyelet során jelentett nemkívánatos hatások "nem ismert” gyakorisággal szerepelnek.

2. táblázat: A Qsiva nemkívánatos hatásai, amelyek klinikai vizsgálatokban tapasztalt incidenciája magasabb, mint a placebokezelés esetén*

Szervrendszeri kategória	Gyakoriság: nemkívánatos hatás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nem gyakori: húgyúti infekció Ritka: légúti infekció, sinusitis, influenza, bronchitis, candidiasis, fülfertőzés Nem ismert: viralis gastroenteritis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori: anaemia
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori: anorexia Nem gyakori: hypokalaemia, hypoglykaemia, folyadékretenció, dehidráció, étvágyfokozódás Ritka: metabolikus acidózis, köszvény
Pszichiátriai kórképek	Gyakori: insomnia, depresszió, szorongás Nem gyakori: idegesség, libidóváltozás, hagulatváltozás, agitáció, zavarodottság, alvászavar (beleértve a különös álmokat és rémálmokat is), nyugtalanság, sírás, stressz, érzelmi labilitás, érzelmi zavar, apátia, düh, pánikroham, paranoia Ritka: öngyilkossági gondolatok, agresszió, anhedonia, gyászreakció, bruxizmus, ételundor, hallucináció, dezorientáció, dysphemia Nem ismert: öngyilkossági kísérlet, logorrhoea
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori: paraesthesia Gyakori: fejfájás, dysgeusia, szédülés, figyelemzavar, hypoaesthesia, memóriakárosodás Nem gyakori: amnézia, letargia, somnolentia, aphasia, tremor, kognitív zavar, hypogeusia, migrén, rossz alvásminőség, syncope, neuropathia, pszichomotoros hiperaktivitás, parosmia, nyugtalanláb-szindróma, égő érzés, dysarthria, koordinációs zavar Ritka: formicatio Nem ismert: görcsroham, neuralgia
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Gyakori: homályos látás, szemszárazság Nem gyakori: szemfájdalom, blepharospasmus, photophobia, photopsia, diplopia, szemviszketés Ritka: fokozott könnyezés, glaucoma, kötőhártya-bevérzés Nem ismert: zárt zugú glaucoma, átmeneti vakság, cataracta, mydriasis, maculadegeneratio, uveitis
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Nem gyakori: tinnitus, vertigo Ritka: süketség, fülfájdalom Nem ismert: hypoacusis, középfül eredetű fülfolyás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Gyakori: palpitatio Nem gyakori: tachycardia Ritka: pitvarfibrilláció, arrhythmia Nem ismert: szívelégtelenség
Érbetegségek és tünetek	Nem gyakori: kipirulás, hypotonia, hypertensio Ritka: mélyvénás trombózis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nem gyakori: köhögés, epistaxis, dyspnea, pharyngolaryngealis fájdalom, sinus congestio, orrdugulás, váladékcsorgás a hátsó garatfalon Ritka: torokszárazság, rhinorrhoea Nem ismert: orrpolip, akut légzési elégtelenség
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori: szájszárazság, székrekedés Gyakori: hányinger, hasmenés, abdominalis fájdalom, dyspepsia Nem gyakori: flatulentia, gastrooesophagealis reflux, hányás, eructatio Ritka: szájszag, fogínyfájdalom, glossitis, glossodynia, aranyér, ritka székletürítés Nem ismert: dysphagia, orális diszkomfortérzés, öklendezés
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Ritka: cholelithiasis, cholecystitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori: alopecia Nem gyakori: pruritus, kiütés, száraz bőr, hyperhidrosis, acne, kellemetlen bőrszag, urticaria, erythema, rendellenes hajszerkezet Ritka: onychoclasis Nem ismert: angioedema
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nem gyakori: izomgörcs, végtagfájdalom, myalgia, arthralgia, hátfájás, izomgyengeség, izomrángás Ritka: izommerevség
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nem gyakori: nephrolithiasis, pollakiuria, nehezen induló vizeletürítés, nocturia Ritka: kóros szagú vizelet Nem ismert: akut vesekárosodás
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Nem gyakori: erectilis dysfunctio, rendellenes menstruáció
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori: fáradtság, ingerlékenység, szomjúság, idegességérzet Nem gyakori: asthenia, rossz közérzet, hidegérzet, perifériás oedema, mellkasi fájdalom, fokozott energiaszint, melegérzet Ritka: járászavar Nem ismert: idegentest-érzés
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Nem gyakori: emelkedett szívfrekvencia, a vér csökkent bikarbonátszintje, a vér csökkent káliumszintje, kóros májfunkciós értékek, csökkent kreatinin-clearance Ritka: a vér emelkedett kreatininszintje, emelkedett vércukorszint Nem ismert: csökkent vércukorszint, a pajzsmirigystimuláló hormon emelkedett vérszintje, emelkedett vértriglicerid-szint, emelkedett glikozilálthemoglobin-szint
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Ritka: elesés
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nem ismert: hiperszenzitivitás

*A nemkívánatos hatásokat nem foglalták bele a táblázatba akkor, ha csak 1 eseményt jelentettek a Qsiva‑kezeléssel kapcsolatban. A táblázatba azok a nemkívánatos hatások is bekerültek, amelyek incidenciája a Qsiva‑kezelés során nem volt magasabb, mint a placebokezelés során, de > 3 forgalomba hozatal utáni jelentést dokumentáltak. A "nem ismert" gyakoriságú mellékhatásokat csak a forgalomba hozatal után jelentették.

Kiválasztott nemkívánatos hatások/események leírása:

Paraesthesia

A klinikai vizsgálatokban (1 évig át vizsgált kohorsz) a paraesthesia incidenciája dózisfüggően emelkedett a Qsiva-kezelés során: 3,3%, 11,8% és 17,3% a 3,75/23 mg, 7,5/46 mg és 15/92 mg Qsiva esetében vs. 1,2% a placebo esetében. A tüneteket általában a kéz és a lábfej bizsergéseként írták le. Nem számoltak be súlyos paraesthesiás nemkívánatos hatásokról, és a tünetek a betegek többségénél (80–86%) enyhe fokúak voltak. A paraesthesia tünetei körülbelül 3 hónapig álltak fenn, és a betegek körülbelül 75‑80%‑ánál a kezelés folytatása mellett spontán megszűntek.

Pszichiátriai rendellenességek

A klinikai vizsgálatokban (1 évig vizsgált kohorsz) a pszichiátriai zavarokra utaló nemkívánatos események kockázata dózisfüggően emelkedett a Qsiva-kezelés során (rendre 15,8%, 14,5% és 20,6% a 3,75/23 mg, 7,5/46 mg és 15/92 mg Qsiva alkalmazásakor) a placebóhoz (10,3%) képest. A pszichiátriai rendellenességek többnyire alvászavarok, depresszióval vagy szorongással kapcsolatosak voltak. A nemkívánatos hatások többsége (94%) enyhe–közepes intenzitású volt. Klinikailag súlyos eseményt nem jelentettek.

A 3,75/23 mg, 7,5/46 mg és 15/92 mg Qsiva‑val kezelt betegek sorrendben 5,0%‑a, 3,8%‑a és 7,7%‑a számolt be depresszióra utaló nemkívánatos hatásokról, míg a placebocsoportban ez az arány 3,4% volt. A 3,75/23 mg, 7,5/46 mg és 15/92 mg Qsiva‑val kezelt betegek sorrendben 4,6%‑a, 4,8%‑a és 7,9%‑a jelentett szorongásos és ahhoz kapcsolódó eseményeket, míg a placebóval kezelt betegeknél ez az arány 2,6% volt. Ezenkívül a Qsiva- és a placebocsoportban egy–egy esetet jelentettek közepes fokú öngyilkossági gondolatról.

Kognitív zavarok

A klinikai vizsgálatokban (1 évig vizsgált kohorsz) a 3,75/23 mg‑os, 7,5/46 mg‑os és 15/92 mg‑os Qsiva-kezelési csoportokban a kognitív zavarokra utaló nemkívánatos események incidenciája magasabb volt (rendre 2,1%, 5,0% és 7,6%), mint a placebocsoportban (1,5%). A kognitív zavar többnyire figyelemzavar és memóriakárosodás volt. Az események többsége (97%) enyhe vagy közepes intenzitású volt. Klinikailag súlyos eseményt nem jelentettek.

Szívbetegségek

A klinikai vizsgálatokban (1 évig vizsgált kohorsz) szívbetegségekre utaló nemkívánatos eseményeket rendre 1,7%‑os, 3,8%‑os és 3,5%‑os incidenciával jelentettek a 3,75/23 mg‑os, 7,5/46 mg‑os és 15/92 mg‑os Qsiva alkalmazásakor, míg ez az arány 1,8% volt a placebokaron. A cardialis nemkívánatos események többnyire szívritmuszavarokhoz kapcsolódtak. A Qsiva 3,75/23 mg, 7,5/46 mg és 15/92 mg dózisával kezelt betegek 1,3%‑ánál, 4,2%‑ánál és 4,7%‑ánál jelentettek szívritmuszavarra utaló nemkívánatos eseményeket (főként palpitatio, pulzusszám-emelkedés, tachycardia), szemben a placebocsoport 1,8%‑os értékével. A Qsiva‑val kezelt betegek 0,2%‑ánál jelentettek klinikailag súlyos aritmiás eseményt, míg a placebocsoportban ez az arány 0,3% volt. Valamennyi nemkívánatos hatás enyhe vagy közepes intenzitású volt.

Szérumkreatinin

A Qsiva a szérumkreatinin emelkedését okozhatja, ami a vesefunkció (glomerulusfiltrációs ráta) csökkenését tükrözi. A Qsiva 15/92 mg GFR‑re gyakorolt hatását az OB‑404 vizsgálatban – egy egészséges, obes felnőttek bevonásával végzett 4 hetes vizsgálatban – értékelték. A Qsiva 15/92 mg kezelés a GFR csökkenésével járt az iohexol-clearance (iGFR) alapján: ‑14,9 ml/perc/1,73 m² (‑15,8%) vs. 1,08 ml/perc/1,73 m² (1,2%) a placebocsoportban a kezelés végén. A vizsgálat végén (4 héttel a kezelés abbahagyása után) az iGFR átlagos változása a kiindulási értékhez képest ‑3,8 ml/perc/1,73 m² (‑4,0%) volt a Qsiva-csoportban vs. 2,34 ml/perc/1,73 m² (2,6%) a placebocsoportban.

A III. fázisú vizsgálatokban a szérumkreatinin körülbelül 15%‑os csúcsnövekedését figyelték meg a kezelés 4–8 hetes időtartama után. Az átlagot tekintve a szérumkreatinin ezt követően fokozatosan csökkent, de a kiindulási kreatininértékekhez képest emelkedett maradt. Ugyanebben a populációban az átlagos, MDRD‑képlettel becsült GFR (eGFR) ugyanennyi százalékkal csökkent 4 hetes kezelés után. Az átlagot tekintve az eGFR ezt követően fokozatosan emelkedett, de a kiindulási értékek alatt maradt (‑5,4 ml/perc/1,73 m²). A Qsiva 1 éves kontrollált vizsgálataiban a szérumkreatinin legalább 0,3 mg/dl‑es emelkedésének incidenciája a kezelés bármely időpontjában 7,2% és 8,4% volt a Qsiva 7,5/46 mg és 15/92 mg alkalmazásakor, szemben a placebo melletti 2%‑kal. A Qsiva 7,5/46 mg és 15/92 mg alkalmazásakor 2,0%‑ban és 2,8%‑ban fordult elő a szérumkreatinin-szint ≥ 50%‑os emelkedése a kiindulási értékhez képest, míg a placebokezelésnél 0,6%‑ban. Az átlagot tekintve a szérumkreatinin idővel fokozatosan csökkent, de a kiindulási kreatininértékekhez képest emelkedett maradt.

A krónikus kezelés vesefunkcióra gyakorolt hatása nem ismert. Ezért a Qsiva-kezelés megkezdése előtt és a Qsiva-kezelés alatt javasolt a szérumkreatinin mérése.

A klinikai vizsgálatokban (1 évig vizsgált kohorsz) a Qsiva-kezelést kapó csoportokban a betegek 0,1%‑ánál jelentettek olyan nemkívánatos hatásokat, mint a renalis kreatinin-clearance csökkenése, a vizelet albumin/kreatinin arányának növekedése vagy a vér kreatininszintjének emelkedése. A placebocsoportban csak a vizelet albumin/kreatinin arányának emelkedését jelentették – 1 betegnél (0,1%).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Qsiva jelentős túladagolása esetén a kezelés nagyrészt tüneti. Aktív szénnel történő kezelés alkalmazható.

Fentermin

Az engedélyezett, csak fentermin hatóanyagot tartalmazó készítmény akut túladagolásával kapcsolatban tapasztalt tünetek közé tartozhatnak a nyugtalanság, tremor, hyperreflexia, szapora légzés, zavartság, agresszivitás, hallucinációk és pánikrohamok. A központi stimulációt általában fáradtság és depresszió követi. A cardiovascularis hatások közé tartozik az arrythmia, a hypertensio vagy hypotonia és a keringés összeomlása. A gastrointestinalis tünetek közé tartoznak a hányinger, a hányás, a hasmenés és az abdominalis görcsök. A halálos mérgezés általában görcsökkel és kómával végződik.

Az akut fentermin-mérgezés kezelése nagyrészt tüneti. A túlzott központi idegrendszeri stimuláció mérséklésére barbiturátot lehet alkalmazni. A vizelet savasítása növeli a fentermin kiválasztását. Intravénás fentolamin adása javasolt az esetleges akut, súlyos fokú hypertensio kezelésére, ha ez utóbbi súlyosbítja a fentermin-túladagolást.

Topiramát

A topiramát túladagolása súlyos fokú metabolikus acidózist eredményezett. Az egyéb jelek és tünetek közé tartoznak a következők: görcsök, álmosság, beszédzavar, homályos látás, diplopia, gondolkodási zavarok, letargia, koordinációs zavar, stupor, hypotonia, abdominalis fájdalom, izgatottság, szédülés és depresszió. A klinikai következmények az esetek többségében nem voltak súlyos fokúak, de beszámoltak több gyógyszerrel történő túladagolást követő halálesetekről is – ez több grammnyi mennyiségű topiramátot jelentett. Egy beteg, aki 96 és 110 g közötti topiramát-dózist vett be, 20–24 órán át tartó kómával került kórházba, majd 3‑4 nap elteltével teljesen felépült.

Kimutatták, hogy az aktív szén in vitro adszorbeálja a topiramátot. A hemodialízis hatékony módja a topiramát szervezetből történő eltávolításának.

A forgalomba hozatal utáni felügyelet során egy túladagolási esetet jelentettek.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: elhízás elleni szerek a diétás készítmények kivételével; központilag ható fogyasztószerek, ATC kód: A08AA51

Hatásmechanizmus

A Qsiva a fentermin és a topiramát kombinációja. Mindkét gyógyszer csökkenti az étvágyat, de ezt különböző mechanizmusok révén teszik.

A fentermin egy olyan gyógyszercsoportba tartozik, amely az obesitast elsősorban az étvágy csökkentésén keresztül mérsékli. A fentermin fogyást kiváltó hatásmechanizmusa a hypothalamusban a noradrenalin-felszabaduláson keresztül létrejövő anorexiás hatás. A Qsiva készítményekben lévő fentermin klinikai dózisa serkenti a noradrenalin (norepinephrine, NE) felszabadulását, míg a dopaminra gyakorolt hatása elhanyagolható, a szerotoninra (5‑HT) pedig sem centrális, sem perifériás hatása nincsen.

A rendelkezésre álló farmakológiai bizonyítékok arra utalnak, hogy a topiramát által kiváltott fogyás a csökkent gastrointestinalis motilitás miatti fokozott telítettségből, a megnövekedett energiafelhasználásból és a csökkent kalóriabevitelből eredhet.

A topiramát elsődleges farmakológiai mechanizmusa a szénsav-anhidráz enzim gátlása. Az enzim bizonyítottan részt vesz a lipid-bioszintézisben, a diuresisben és a vérnyomáscsökkentésben is. Ezenkívül a topiramátról azt is kimutatták, hogy modulálja a hepaticus géneket, beleértve a lipidanyagcserében részt vevő metabolikus enzimek és jelátviteli fehérjék expresszióját kódoló géneket is.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A Qsiva testtömegcsökkenésre gyakorolt hatását1 év kezelés utáni obes betegeken (EQUIP vizsgálat; OB‑302), és jelentős társbetegségekkel rendelkező obes és túlsúlyos betegeken (CONQUER vizsgálat; OB‑303) vizsgálták. Egy további, obes betegeken végzett III. fázisú vizsgálatban a Qsiva biztonságosságát és hatásosságát értékelték 6 hónapos kezelés alatt (OB‑301). Valamennyi vizsgálat azt mutatta, hogy a Qsiva‑val kezelt betegeknél nagyobb testtömegcsökkenés következett be, mint az önmagában adott fentermin- vagy topiramát-kezelésben részesülőknél.

Az egyéves vizsgálatok ITT-populációjába tartozó 3678 beteg egyéni adatai azt mutatták, hogy a Qsiva-kezelés alacsony kalóriatartalmú diétával és fokozott fizikai aktivitással együtt 1 év alatt átlagosan (SD) rendre 5,1%‑os, 7,8%‑os és 9,8–10,9%‑os testtömegcsökkenést eredményezett a 3,75 mg/23 mg, 7,5 mg/46 mg és 15 mg/92 mg Qsiva alkalmazásakor. Ezzel szemben a placebóval kezelteknél az átlagos testtömegcsökkenés 1,2–1,6% volt. A placebóhoz viszonyított különbségek statisztikailag szignifikánsak voltak minden Qsiva‑dózis esetében. A Qsiva valamennyi dózisánál nagyobb volt az 5%‑os, 10%‑os vagy 15%‑os testtömegcsökkenést elérő betegek aránya 1 év alatt, mint a placebónál (3. táblázat).

3. táblázat Azon betegek százalékos aránya (ITT-populáció), akik 5, 10 és 15 %‑os testtömegcsökkenést értek el 1 év alatt

Testtömeg csökkenés százaléka	Kezelési csoport	A százalékos testtömegcsökkenést elérő betegek száma/kezeltek száma (%) [p‑érték (Qsiva vs placebo)]
OB-302	OB-303
5%	Placebo	86/498 (17,3)	204/979 (20,8)
	3,75 mg/23 mg	105/234 (44,9)*	-
	7,5 mg/46 mg	-	303/488 (62,1)*
	15 mg/92 mg	332/498 (66,7)*	687/981 (70,0)*
10%	Placebo	37/498 (7,4)	72/979 (7,4)
	3,75 mg/23 mg	44/234 (18,8)*	-
	7,5 mg/46 mg	-	182/488 (37,3)*
	15 mg/92 mg	235/498 (47,2)*	467/981 (47,6)*
15%	Placebo	17/498 (3,4)	28/979 (2,9)
	3,75 mg/23 mg	17/234 (7,3)	-
	7,5 mg/46 mg	-	94/488 (19,3)*
	15 mg/92 mg	161/498 (32,3)*	283/981 (28,8)*

*p‑érték (Qsiva vs placebo): < 0,001

A Qsiva testtömegcsökkenésre gyakorolt hatását nem, életkor, rassz, kiindulási BMI és diabeteses állapot szerinti alcsoportokban figyelték meg. 1 év elteltével a Qsiva‑terápia a kiindulási értékhez képest statisztikailag szignifikáns csökkenést eredményezett a systolés és diastolés vérnyomásban. A CONQUER vizsgálatban a 7,5 mg/46 mg és 15 mg/92 mg dózisok 4,7, illetve 5,6 Hgmm‑rel csökkentették a systolés vérnyomást, szemben a placebóval elért 2,4 Hgmm‑es csökkenéssel. A III. fázisú vizsgálatokban a trigliceridek és a nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterin (HDL‑C) értékének mindegyike szignifikánsan javult a kiindulási értékhez viszonyítva a placebohoz képest.

A III. fázisú vizsgálatokban a hemoglobin A_1c (HbA_1c) és az éhgyomri glükózszint is következetesen és szignifikánsan csökkent a kiindulási értékhez viszonyítva a placebohoz képest. A CONQUER vizsgálatban a 7,5 mg/46 mg és 15 mg/92 mg dózissal kezelt cukorbetegeknél az éhgyomri szérumglükózszint szintén csökkent – a kiindulási értékhez képest 9,7, illetve 11,9 mg/dl‑rel, szemben a placebóval elért 5,6 mg/dl‑es csökkenéssel.

A Qsiva-kezelés (15 mg/92 mg) 1 év alatt 58%‑kal csökkentette a 2‑es típusú diabetes évesített incidenciáját obes betegeknél a placebóhoz képest. A CONQUER vizsgálatban értékelt nem diabeteses betegek körében a placebóval kezelt betegek 4,5%‑ánál, a Qsiva 7,5 mg/46 mg‑os dózisával kezelt betegek 3,1%‑ánál, és a Qsiva 15 mg/92 mg‑os dózisával kezelt betegek 1,9%‑ánál fejlődött ki 2‑es típusú diabetes.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A fentermin és a topiramát biohasznosulása magas (75–85%, illetve 81–95%). A Qsiva orális alkalmazását követően a fentermin és a topiramát plazma-csúcskoncentrációjának kialakulása az adagolást követően 6 óra (2–10), illetve 10 óra (7–16) medián T_max- (tartomány) értéknél következett be. Az étkezésnek nem volt klinikailag jelentős hatása a fentermin vagy a topiramát biohasznosulására.

Eloszlás

A fentermin és a topiramát plazmafehérjékhez reverzibilisen kötött hányada alacsony (17,5%, illetve 13–17%). Az erythrocytákban/erythrocytákon egy kis kapacitású topiramát-kötőhelyet figyeltek meg, amely 4 μg/ml plazmakoncentráció felett telíthető. A fentermin és a topiramát átlagos megoszlási térfogata (V/F) a Qsiva 7,5 mg/46 mg egyszeri orális dózisát követően 369 liter, illetve 76,4 liter volt.

Biotranszformáció

A topiramát és a fentermin nagymértékben nem metabolizálódik, elsősorban változatlan formában ürül ki a vizelettel. A topiramát hat – hidroxiláció, hidrolízis és glükuronidáció útján képződő – metabolitját azonosították az emberi szervezetben; az alkalmazott dózisból ezek egyike sem tesz ki 5%‑nál többet. In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a fentermin korlátozott metabolizmusáért elsődlegesen felelős enzim a CYP3A4. In vitro a topiramát a CYP3A4 gyenge induktora és a CYP2C19 gyenge inhibitora.

Elimináció

A fentermin és a topiramát terminális eliminációs felezési ideje (t_1/2) 21 óra, illetve 49 óra volt. A plazmából a látszólagos teljes clearance (CL/F) a fentermin és a topiramát orális alkalmazását követően 7,84 l/óra., illetve 1,35 l/óra volt. A beadott fentermin- vagy topiramát-dózis rendre mintegy 75–85%‑a, illetve 70%‑a változatlan formában választódik ki a vizelettel. A fentermin esetében a beadott dózis 3‑4%‑a, illetve < 5%‑a ürült ki az emberi vizelettel p‑hidroxilált, illetve N‑oxidációs formában.

Linearitás/nemlinearitás

A Qsiva egyszeri és ismétlődő adagolását követően a topiramát és a fentermin plazma C_max-értéke és AUC-értéke lineárisan nőtt a növekvő dózisokkal. A Qsiva ismétlődő adagolását követően a fentermin és a topiramát plazma C_max-értéke és AUC‑értéke körülbelül 2,5–2,9‑szeresére, illetve 3,7–5,2‑szeresére nőtt.

Vesekárosodás

A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a súlyos fokú, a közepes fokú és az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél rendre 150%‑kal, 59%‑kal és 24%‑kal nőtt a fentermin plazma AUC_ss-értéke, illetve 134%‑kal, 59%‑kal és 25%‑kal a topiramát plazma AUC_ss-értéke minden dózisszint esetén a normál vesefunkciójú alanyokhoz képest. A Qsiva farmakokinetikájáról végstádiumú vesebetegség esetén nincs információ (lásd 4.2 pont).

A fentermin és a topiramát végleges, populációs farmakokinetikai modelljeinek felhasználásával Monte‑Carlo-szimulációkat végeztek a különböző fokú vesefunkciókkal rendelkező obes alanyok expozíciós szintjének valószínűsítésére (lásd 4. táblázat).

4. táblázat A fentermin és a topiramát előrelátható átlagos dinamikus egyensúlyi koncentrációja normál vesefunkciójú, illetve vesekárosodásban szenvedő betegeknél az ajánlott dózisok mellett

Adagolási gyakoriság	Dózisszintek	Átlag (variációs koefficiens) Átlagos koncentrációk (Fentermin [ng/ml], Topiramát [µg/ml])
Normális vesefunkció	Enyhe vesekárosodás	Közepes fokú vesekárosodás	Súlyos fokú vesekárosodás
Kétnaponta	Fentermin 3,75 mg				24,2 (36,8%)
Topiramát 23 mg	0,843 (27,2%)
Naponta egyszer	Fentermin 3,75 mg	19,0 (35,4%)	23,6 (33,8%)	30,3 (34,7%)	47,5 (37,2%)
Topiramát 23 mg	0,706 (29,0%)	0,883 (28,9%)	1,13 (28,5%)	1,66 (27,6%)
Fentermin 7,5 mg	38,0 (35,4%)	47,2 (33,8%)
Topiramát 46 mg	1,41 (29,0%)	1,77 (28,9%)
Naponta egyszer	Fentermin 11,25 mg	57,0 (35,4%)
Topiramát 69 mg	2,12 (29,0%)
Fentermin 15 mg	76,1 (35,4%)
Topiramát 92 mg	2,83 (29,0%)

Májkárosodás

Az enyhe (Child–Pugh-pontszám: 5–6) vagy közepes fokú (Child–Pugh-pontszám: 7–9) májkárosodásban szenvedő betegeknél a fentermin-expozíció 37, illetve 60%‑kal volt magasabb, mint a megfelelő egészséges kontrolloknál. A topiramát farmakokinetikája nem változott az enyhe vagy közepes fokú májműködési zavarban szenvedő betegeknél a megfelelő egészséges kontrollokhoz képest. Súlyos fokú májkárosodásban (Child–Pugh-pontszám: ≥ 10) szenvedő betegeknél a farmakokinetikáról nem áll rendelkezésre információ (lásd 4.2 pont).

Idősek

A populációs farmakokinetikai elemzések alapján úgy tűnt, hogy az életkornak (18–70 év) semmi klinikailag jelentős hatása nincs a Qsiva farmakokinetikájára.

Egyéb különleges betegcsoportok

A populációs farmakokinetikai elemzések alapján úgy tűnt, hogy a BMI‑nek általában nincs klinikailag jelentős hatása a Qsiva farmakokinetikájára.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Genotoxicitás- és karcinogenitásvizsgálatokból származó nem klinikai adatok szerint az önmagában adott fentermin vagy topiramát alkalmazása emberek esetén nem hordoz különösebb veszélyt.

A topiramátról jól ismert, hogy állatoknál (pl. egér, patkány, nyúl) és az embernél is teratogén hatású (lásd 4.6 pont).

A patkányokkal és nyulakkal végzett embryo-foetalis fejlődési vizsgálatokban a topiramátot vagy a fentermint vagy önmagában, vagy kombinációban adva vizsgálták az organogenezis időszakában. A topiramát vagy a fentermin önmagában alkalmazva nem okozott anyai vagy embryo-foetális toxicitást patkányoknál vagy nyulaknál. A topiramát–fentermin kombinációval történt kezelés csökkent magzati súlyt okozott patkányok esetén, de olyan dózisoknál, amelyek nem okoztak anyai toxicitást, teratogenitást nem tapasztaltak. Nyulaknál nem észleltek anyai vagy embryo-foetális toxicitást. A patkányoknál a mellékhatásmentes dózistól (no observed adverse effect level; NOAEL) a klinikai dózisig terjedő expozíciós (biztonsági) tűrést a fentermin esetében < 1‑re, a topiramát esetében ennek kétszeresére becsülték. Nyulaknál a klinikai dózisig a maximális vizsgált dózistól számolt expozíciós tűrés < 1 a fentermin esetében és ennek kétszerese a topiramát esetében.

Egy patkányokon végzett pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatban a topiramátot vagy a fentermint vagy önmagában, vagy kombinációban adva alkalmazták a vemhesség 6. napjától kezdődően, és a szoptatás 20. napjáig folytatták. Az önmagában alkalmazott fentermin-kezelés kisebb gesztációs és laktációs súllyal, kisebb gesztációssúly-gyarapodással, a vemhesség alatti csökkent táplálékfogyasztással, az utódok rossz túlélésével és a laktáció korai szakaszában anyai elfordulással, valamint az utódok kisebb súlyával járt, ez utóbbi az elválasztásig, illetve a születés utáni 28. napig tartott. Az önmagában alkalmazott topiramát-kezelés az utódok laktáció alatti kisebb testsúlyával járt, amely a születés utáni 28. napig tartott. A fentermin–topiramát kombinációval történő kezelés kisebb gesztációs és laktációs súllyal, kisebb gesztációssúly-gyarapodással, a vemhesség és a laktáció alatti csökkent táplálékfogyasztással, az utódok rossz túlélésével és a laktáció korai szakaszában anyai elfordulással, valamint az utódok kisebb születési és laktáció alatti súlyával, több fizikai fejlődési paraméter (a fülkagyló leválása és a szem kinyílása) kései jelentkezésével és a szexuális érés késésével járt együtt. A mellékhatásmentes dózistól a klinikai dózisig terjedő expozíciós (biztonsági) tűrés becsült értéke < 1 a fentermin és ennek kétszerese a topiramát esetében.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatöltet:

szacharóz

kukoricakeményítő

hipromellóz

mikrokristályos cellulóz

metilcellulóz

etilcellulóz

povidon

talkum

Kapszulahéj:

Qsiva 3,75 mg/23 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula

zselatin

titán-dioxid (E171)

brillantkék FCF (E133)

eritrozin (E127)

fehér jelölőfesték: titán-dioxid (E171), sellak, propilénglikol, szimetikon

Qsiva 7,5 mg/46 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula

zselatin

titán-dioxid (E171)

brillantkék FCF (E133)

eritrozin (E127)

tartrazin (E102)

Sunset Yellow FCF (E110)

fekete jelölőfesték: fekete vas-oxid (E172), sellak, propilénglikol

fehér jelölőfesték: titán-dioxid (E171), sellak, propilénglikol, szimetikon

Qsiva 11,25 mg/69 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula

zselatin,

titán-dioxid (E171)

tartrazin (E102)

Sunset Yellow FCF (E110)

fekete jelölőfesték: fekete vas-oxid (E172), sellak, propilénglikol

Qsiva 15 mg/92 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula

zselatin

titán-dioxid (E171)

tartrazin (E102)

Sunset Yellow FCF (E110)

fekete jelölőfesték: fekete vas-oxid (E172), sellak, propilénglikol

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C‑on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében a tartályt tartsa jól lezárva.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Qsiva kemény kapszula készítmények szilikagél nedvszívó anyaggal ellátott, garanciazáras, gyermekbiztos, fehér polietilén csavaros kupakkal lezárt HDPE tartályban kerülnek forgalomba, tizennégy (14) vagy harminc (30) kemény kapszulát tartalmazó kiszerelésben.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II/2. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

VIVUS B.V.

Strawinskylaan 4117

1077 ZX Amsterdam

Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Qsiva 3,75 mg/23 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula

OGYI-T-24485/01  14× HDPE tartályban

OGYI-T-24485/02  30× HDPE tartályban

Qsiva 7,5 mg/46 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula

OGYI-T-24485/03  14× HDPE tartályban

OGYI-T-24485/04  30× HDPE tartályban

 

Qsiva 11,25 mg/69 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula

OGYI-T-24485/05  14× HDPE tartályban

OGYI-T-24485/06  30× HDPE tartályban

 

Qsiva 15 mg/92 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula

OGYI-T-24485/07  14× HDPE tartályban

OGYI-T-24485/08  30× HDPE tartályban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. november 15.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. november 15.

A gyógyszerről részletes információ a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ internetes honlapján (https://ogyei.gov.hu/) található.