QUETIAPINE ACCORD 25 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Quetiapine Accord 25 mg filmtabletta

Quetiapine Accord 100 mg filmtabletta

Quetiapine Accord 150 mg filmtabletta

Quetiapine Accord 200 mg filmtabletta

Quetiapine Accord 300 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Quetiapine Accord 25 mg filmtabletta

25 mg kvetiapint tartalmaz filmtablettánként (kvetiapin‑hemifumarát formájában).

Quetiapine Accord 100 mg filmtabletta

100 mg kvetiapint tartalmaz filmtablettánként (kvetiapin‑hemifumarát formájában).

Quetiapine Accord 150 mg filmtabletta

150 mg kvetiapint tartalmaz filmtablettánként (kvetiapin‑hemifumarát formájában).

Quetiapine Accord 200 mg filmtabletta

200 mg kvetiapint tartalmaz filmtablettánként (kvetiapin‑hemifumarát formájában).

Quetiapine Accord 300 mg filmtabletta

300 mg kvetiapint tartalmaz filmtablettánként (kvetiapin‑hemifumarát formájában).

Ismert hatású segédanyag:

13,3 mg laktóz‑monohidrátot tartalmaz 25 mg‑os filmtablettánként.

53,2 mg laktóz‑monohidrátot tartalmaz 100 mg‑os filmtablettánként.

79,8 mg laktóz‑monohidrátot tartalmaz 150 mg‑os filmtablettánként.

106,4 mg laktóz‑monohidrátot tartalmaz 200 mg‑os filmtablettánként.

159,6 mg laktóz‑monohidrátot tartalmaz 300 mg‑os filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Quetiapine Accord 25 mg filmtabletta

Rózsaszín, kerek, mindkét oldalán domború és sima filmtabletta.

Quetiapine Accord 100 mg filmtabletta

Sárga, kerek, mindkét oldalán domború és sima filmtabletta.

Quetiapine Accord 150 mg filmtabletta

Halványsárga, kerek, mindkét oldalán domború és sima filmtabletta.

Quetiapine Accord 200 mg filmtabletta

Fehér vagy törtfehér, kerek, mindkét oldalán domború és sima filmtabletta.

Quetiapine Accord 300 mg filmtabletta

Fehér vagy törtfehér, kapszula alakú, mindkét oldalán domború, filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „300” felirattal ellátva, másik oldala sima.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Quetiapine Accord filmtabletta javasolt:

• Schizophrenia kezelésére.

• Bipoláris betegség kezelésére:

  • bipoláris betegség középsúlyos–súlyos mániás epizódjainak kezelésére

  • bipoláris betegség major depressziós epizódjainak kezelésére

  • mániás vagy depressziós epizódok kiújulásának megelőzésére olyan bipoláris zavarban szenvedő betegeknél, akik korábban reagáltak a kvetiapinnal végzett kezelésre.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Minden indikációban más-más adagolási rendet kell követni. Ezért meg kell győződni arról, hogy a beteg egyértelmű információt kapjon az állapotának megfelelő adagról.

A Quetiapine Accord filmtabletta étkezés közben vagy étkezésektől függetlenül is bevehető.

Felnőttek

Schizophrenia kezelésére

A schizophrenia kezelésére szánt Quetiapine Accord filmtablettát naponta kétszer kell alkalmazni. A teljes napi adag a kezelés első négy napján: 50 mg (1. nap), 100 mg (2. nap), 200 mg (3. nap) és 300 mg (4. nap).

A negyedik naptól a dózist a szokásos hatásos napi 300–450 mg‑os dózisra kell beállítani. A klinikai választól és az adott beteg toleranciájától függően a dózis napi 150 és 750 mg közötti tartományban állítható be.

Bipoláris megbetegedés középsúlyos–súlyos mániás epizódjainak kezelésére

A bipoláris betegséggel összefüggő mániás epizódok kezelésére szánt Quetiapine Accord filmtablettát naponta kétszer kell alkalmazni. A teljes napi adag a kezelés első négy napján: 100 mg (1. nap), 200 mg (2. nap), 300 mg (3. nap) és 400 mg (4. nap). További dózismódosításokkal a hatodik napra el lehet érni legfeljebb 800 mg/nap kvetiapin adagot, de az adag emelése nem történhet 200 mg/napnál nagyobb lépésekben.

A klinikai választól és az adott beteg toleranciájától függően a dózis 200‑800 mg/nap közötti tartományban módosítható. A szokásos hatásos dózis a 400‑800 mg/nap közötti dózistartományban van.

Bipoláris megbetegedés major depressziós epizódjainak kezelésére

A Quetiapine Accord filmtablettát naponta egyszer, lefekvéskor kell bevenni. A teljes napi adag a kezelés első négy napján: 50 mg (1. nap), 100 mg (2. nap), 200 mg (3. nap) és 300 mg (4. nap). A javasolt napi adag 300 mg. Klinikai vizsgálatokban nem mutatkozott további előny a 600 mg‑os adaggal kezelt csoportban a 300 mg‑os adaggal kezelt csoporttal összehasonlítva (lásd 5.1 pont). Egyes betegeknél előnyös lehet a 600 mg‑os adag. A 300 mg feletti adatok alkalmazását olyan orvos kezdeményezze, aki tapasztalt a bipoláris betegség kezelésében. Klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a toleranciával kapcsolatos aggályok felmerülése esetén egyes betegeknél megfontolható a 200 mg‑os minimumra történő dóziscsökkentés.

A bipoláris betegség visszatérésének megelőzésére

Bipoláris betegségben a mániás, kevert és depressziós epizódok visszatérésének megelőzésére olyan betegek esetében, akik a bipoláris betegség akut kezelése során reagáltak a kvetiapinra, a kezelést azonos dózissal kell folytatni. A klinikai választól és az adott beteg toleranciájától függően a dózis a napi 300‑800 mg tartományon belül állítható be, naponta két részletben bevéve. Fontos, hogy fenntartó kezelésként a legalacsonyabb hatásos adagot alkalmazzák.

Idősek

Más antipszichotikumokhoz hasonlóan a Quetiapine Accord filmtablettát is óvatosan kell alkalmazni idősebbek esetében, különösen az adagolás kezdeti időszakában. A klinikai választól és az egyes betegek toleranciájától függően a dózis lassabban történő beállítására és alacsonyabb terápiás adagokra lehet szükség, mint a fiatalabb betegek esetében. A kvetiapin átlagos plazma clearance‑e 30% és 50% közötti mértékben kisebb volt idősebbek, mint fiatalabb betegek esetében.

A készítmény hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták 65 év feletti, bipoláris betegség keretében jelentkező depressziós epizódokban szenvedő betegek esetében.

Gyermekek és serdülők

A Quetiapine Accord filmtabletta 18 év alatti gyermekek és serdülők számára nem javasolt, mivel ebben a korcsoportban nem állnak rendelkezésre az alkalmazást alátámasztó adatok. A placebokontrollos vizsgálatokból származó, rendelkezésre álló bizonyítékok a 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pontban szerepelnek.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén az adagot nem szükséges módosítani.

Májkárosodás

A kvetiapin nagymértékben metabolizálódik a májban. Ezért a kvetiapint májkárosodásban szenvedő betegek esetében elővigyázatossággal kell alkalmazni, különösen az adagolás kezdeti szakaszában. Ismert májelégtelenség fennállása esetén a kezdő adag 25 mg/nap. Az adagot naponta, 25‑50 mg‑mal kell emelni a hatásos adag eléréséig, az adott beteg klinikai válaszának és toleranciájának függvényében.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Citokróm P450 3A4 gátlók, például a HIV‑proteáz gátlók, azol típusú gombaellenes szerek, eritromicin, klaritromicin, valamint nefazodon egyidejű alkalmazása ellenjavallt. (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Mivel a kvetiapinnak több indikációja is létezik, a szer biztonságossági profilját az adott beteg diagnózisát, valamint az alkalmazott adag nagyságát figyelembe véve kell meghatározni.

Gyermekek és serdülők

A kvetiapin 18 év alatti gyermekek és serdülők számára nem javasolt, mivel ebben a korcsoportban nem állnak rendelkezésre az alkalmazást alátámasztó adatok. A kvetiapin klinikai vizsgálatai azt mutatták, hogy a felnőtteknél azonosított ismert mellékhatásprofilon kívül (lásd 4.8 pont) bizonyos nemkívánatos események gyakrabban fordulnak elő gyermekek és serdülők, mint felnőttek körében (fokozott étvágy, a szérum prolaktinszint emelkedése, hányás, rhinitis és syncope), vagy más következményekkel jár gyermekeknél és serdülőknél (extrapyramidalis tünetek és ingerlékenység), valamint egy olyan nemkívánatos eseményt is leírtak, amely korábban, a felnőttek körében végzett vizsgálatok során nem fordult elő (vérnyomás‑emelkedés). Gyermekek és serdülők körében a pajzsmirigyfunkciós vizsgálatok eltéréseit is megfigyelték.

Ezen kívül a kvetiapin-kezelés hosszú távú biztonságosságát a növekedés és a testi fejlődés tekintetében 26 hétnél hosszabb ideig nem vizsgálták. A gondolkodás és viselkedés fejlődésére gyakorolt hosszú távú hatásai nem ismertek.

Placebokontrollos klinikai vizsgálatokban, melyek során schizophren, bipoláris mániában és bipoláris depresszióban szenvedő gyermekeket és serdülőket kezeltek, a kvetiapinnal kezelt betegek között gyakrabban fordultak elő extrapyramidalis tünetek, mint a placebóval kezelt betegek között (lásd 4.8 pont).

Öngyilkosság/öngyilkossági gondolatok vagy klinikai állapotromlás

A bipoláris betegség depressziós fázisa az öngyilkossági gondolatok, az önkárosítás és az öngyilkosság (azaz az öngyilkossággal kapcsolatos események) fokozott kockázatával jár együtt. A kockázat mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel a javulás nem feltétlenül jelentkezik a kezelés első néhány hetében, esetleg ennél hosszabb idő során sem, a betegeket a javulás bekövetkeztéig szoros megfigyelés alatt kell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság kockázata a gyógyulás kezdeti szakaszában fokozódhat.

Továbbá az orvosnak figyelembe kell vennie a kvetiapin-kezelés gyors megszakításakor a kezelt betegség ismert kockázati tényezői miatt jelentkező öngyilkossággal kapcsolatos események lehetséges kockázatát. Fokozott lehet az öngyilkossággal kapcsolatos események kockázata más olyan pszichiátriai állapotokban is, amelyek kezelésére kvetiapint írnak elő. Ezenkívül az ilyen állapotokban lehetségesek párhuzamosan jelentkező major depressziós epizódok is. Tehát ugyanazokat az óvintézkedéseket kell megtenni major depressziós epizódokban szenvedő betegek kezelésekor, amelyeket más pszichiátriai rendellenességek esetében is alkalmaznak.

Ismerten magasabb az öngyilkossággal kapcsolatos gondolatok vagy az öngyilkossági kísérlet kockázata azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében öngyilkossággal kapcsolatos esemény szerepel, vagy pedig a kezelés megkezdése előtt jelentős mértékben jelentkeztek náluk öngyilkossággal kapcsolatos ideák, ezért őket gondos megfigyelés alatt kell tartani a kezelés során. Antidepresszáns készítmények felnőtt pszichiátriai betegek közreműködésével végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatainak egy metaelemzésében kimutatták, hogy a 25 évesnél fiatalabb betegeknél az antidepresszánsokat alkalmazók között magasabb volt a szuicid viselkedés kockázata, mint a placebocsoportban.

A gyógyszeres kezelés mellett (különösen a kezelés korai szakaszában és adagmódosítás után) szükség van a betegek gondos megfigyelésére, különös tekintettel a nagy kockázatnak kitett betegekre. Fel kell hívni a betegek (és gondviselőik) figyelmét arra, hogy figyeljenek oda bármilyen klinikaiállapot‑romlásra, a szuicid viselkedésre vagy az ilyen gondolatokra, a viselkedés szokatlan változásaira, és arra, hogy e tünetek jelentkezése esetén azonnal orvosi segítséget kell kérni.

Major depressziós epizódban lévő, bipoláris betegségben szenvedő betegek körében végzett rövid távú placebokontrollos klinikai vizsgálatok során a 25 évnél fiatalabb felnőttek körében az öngyilkossággal kapcsolatos események fokozott kockázatát figyelték meg a kvetiapinnal kezelt csoportban a placebóval kezelt csoporthoz képest (3,0% vs. 0%). Egy népességalapú retrospektív vizsgálat, amelyet major depressziós zavarban szenvedő, kvetiapinnal kezelt betegek körében végeztek, az önkárosítás és az öngyilkosság emelkedett kockázatát mutatta - a kvetiapin és egyéb antidepresszánsok együttes alkalmazása során - azon 25–64 éves kor közötti betegek körében, akiknek a kórtörténetében nem szerepelt önkárosítás.

Metabolikus kockázat

Figyelembe véve a metabolikus profil rosszabbodásának klinikai vizsgálatokban tapasztalt kockázatát (ideértve a testtömeg, a vércukorszint (lásd hyperglykaemia) és a lipidszintek változásait), a betegek metabolikus paramétereit értékelni kell a kezelés megkezdésekor, majd ezek változásait rendszeresen ellenőrizni kell a kezelés során. E paraméterek rosszabbodása esetén klinikailag megfelelő intézkedéseket kell tenni (lásd 4.8 pont).

Extrapiramidális tünetek

Felnőtt betegekkel végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a kvetiapint az extrapiramidális tünetek (EPS) incidenciájának növekedésével hozták összefüggésbe a placebo ellenében olyan bipoláris betegségben szenvedő betegeknél, akiket major depressziós epizódokkal kezeltek (lásd 4.8 és 5.1 pont).

A kvetiapin alkalmazását az akathisia kialakulásával hozták összefüggésbe, amelyet szubjektíve kellemetlen vagy bosszantó nyugtalanság és mozgásigény jellemez, és a beteg gyakran képtelen egy helyben ülve vagy állva maradni. Ez a kezelés első néhány hetében alakul ki a legnagyobb valószínűséggel. Az ilyen tüneteket mutató betegeknél káros lehet a dózis növelése.

Tardiv dyskinesia

Ha a tardiv dyskinesia jelei és tünetei jelentkeznek, fontolóra kell venni a kvetiapin dózisának csökkentését vagy a kezelés megszakítását. A tardiv dyskinesia tünetei még a kezelés abbahagyása után is rosszabbodhatnak, illetve újonnan kialakulhatnak (lásd 4.8 pont).

Somnolentia és szédülés

A kvetiapin‑kezelés somnolentiával és azzal kapcsolatos tünetekkel, például szedációval jár (lásd 4.8 pont). Klinikai vizsgálatokban, bipoláris depresszióban szenvedő betegek kezelése során ez általában az első 3 napon belül jelentkezett, és a legtöbb esetben enyhe‑közepes súlyosságú volt. Azoknál a betegeknél, akik súlyos aluszékonyságot tapasztalnak, az aluszékonyság kezdetétől számítva legalább két hétig vagy a tünetek javulásáig gyakoribb orvosi ellenőrzésre lehet szükség, valamint megfontolandó lehet a kezelés megszakítása.

Orthostaticus hypotonia

A kvetiapin-kezelés mellett orthostaticus hypotonia és az ehhez társuló szédülés jelentkezhet (lásd a 4.8 pontban), amelyek, akárcsak a somnolentia, rendszerint a bevezető adagbeállítás időszakában alakulnak ki. Ez fokozhatja a véletlen sérülések (elesés) kockázatát, különösen az idős populációban. Ezért fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy a gyógyszer lehetséges hatásainak kitapasztalásáig legyenek elővigyázatosak.

A kvetiapin tablettát óvatosan kell alkalmazni ismert cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, illetve egyéb, alacsony vérnyomásra hajlamosító állapotok fennállása esetén.

Orthostaticus hypotonia előfordulása esetén csökkenteni kell az adagot, vagy a beállítást fokozatosabban kell végezni, különösen cardiovascularis betegségben szenvedő betegeknél.

Alvási apnoe szindróma

Kvetiapinnal kezelt betegeknél alvási apnoe szindrómáról számoltak be. A kvetiapint elővigyázatossággal kell alkalmazni egyidejűleg központi idegrendszeri depresszánsokkal kezelt betegeknél, vagy akiknek a kórelőzményében megtalálható az alvási apnoe, illetve ennek a kockázata áll fenn náluk, például a túlsúlyos/elhízott vagy a férfi betegeknél.

Görcsrohamok

Kontrollos klinikai vizsgálatokban a kvetiapinnal, illetve a placebóval kezelt betegek között a rohamok előfordulási gyakoriságában nem volt különbség. Nincsenek adataink a görcsrohamok előfordulási gyakoriságáról azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében görcsrohambetegség szerepel. Mint más antipszichotikumok alkalmazásakor, a kvetiapin‑kezelés során is óvatosság ajánlott az anamnézisben szereplő görcsroham esetén (lásd 4.8 pont).

Szerotonin-szindróma

A Quetiapine Accord filmtabletta és más szerotonerg gyógyszerek, például a MAO‑gátlók, a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI‑k), a szerotonin-noradrenalinvisszavétel-gátlók (SNRI‑k) vagy a triciklusos antidepresszánsok egyidejű alkalmazása szerotonin-szindrómát okozhat, ami potenciálisan életveszélyes betegség (lásd 4.5 pont).

Ha klinikailag indokolt más szerotonerg gyógyszerek egyidejű alkalmazása, ajánlott a beteg gondos megfigyelése, különösen a kezelés megkezdésekor és minden dózisemeléskor. A szerotonin‑szindróma tünetei közé tartozhatnak a mentális állapot változásai, a vegetatív labilitás, neuromuscularis rendellenességek és/vagy gastrointestinalis tünetek.

Amennyiben szerotonin-szindróma gyanúja merül fel, a tünetek súlyosságától függően mérlegelni kell a dózis csökkentését vagy a kezelés leállítását.

Neuroleptikus malignus szindróma

Neuroleptikus malignus szindróma előfordulhat bármely antipszichotikummal végzett kezelés, így a kvetiapin‑terápia során is (lásd a 4.8 pont). Klinikai tünetei közé tartozik a hyperthermia, a megváltozott mentális státusz, az izommerevség, a vegetatív instabilitás, valamint a megnövekedett kreatin‑foszfokináz-szint. Ilyen esetekben a kvetiapin alkalmazását abba kell hagyni, és a beteget megfelelő orvosi kezelésben kell részesíteni.

Súlyos neutropenia és agranulocytosis

A kvetiapinnal végzett klinikai vizsgálatokban súlyos (0,5×10⁹/l alatti neutrophil számmal járó) neutropeniáról számoltak be. A súlyos neutropenia a legtöbb esetben a kvetiapin‑kezelés megkezdését követő néhány hónapon belül lépett fel. Nincs nyilvánvaló összefüggés a dózissal. A forgalomba hozatalt követően néhány eset halállal végződött. A neutropenia lehetséges kockázati tényezői a már korábban is fennálló alacsony fehérvérsejtszám (FVS) és a kórtörténetben szereplő gyógyszer által kiváltott neutropenia. Néhány eset azonban olyan betegeknél fordult elő, akiknél korábban nem álltak fenn kockázati tényezők. A kvetiapin‑kezelést fel kell függeszteni azoknál a betegeknél, akik neutrophil száma 1,0×10⁹/liter alá csökken. A betegeket meg kell figyelni a fertőzés jelei és tünetei szempontjából, valamint folyamatosan ellenőrizni kell a neutrophil számot (amíg az meg nem haladja az 1,5×10⁹/liter értéket). (Lásd 5.1 pont).

Figyelembe kell venni a neutropenia lehetőségét a fertőzéssel vagy lázzal jelentkező betegeknél, különösen akkor, ha nem áll(nak) fenn nyilvánvaló hajlamosító tényező(k), és ezeket a klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy a kvetiapin-terápia során bármikor haladéktalanul számoljanak be bármilyen olyan jel/tünet kialakulásáról, amely felveti az agranulocytosis vagy a fertőzés gyanúját (pl. láz, gyengeség, levertség vagy torokfájdalom). Ezeknél a betegeknél el kell végezni a fehérvértsejtszám és az abszolút neutrofilszám (ANC) meghatározását, különösen akkor, ha nem állnak fenn hajlamosító tényezők.

Antikolinerg (muszkarinos) hatások:

A norkvetiapin, amely a kvetiapin egyik metabolitja, közepestől erősig terjedő affinitással rendelkezik számos muszkarinerg receptor-altípus iránt. Ez hozzájárul az antikolinerg jellegű mellékhatások kialakulásához, ha a kvetiapint a javasolt dózisban alkalmazzák, ha egyéb antikolinerg hatású szerekkel együttesen alkalmazzák, és túladagolás esetén. A kvetiapint elővigyázatosan kell alkalmazni antikolinerg (muszkarinos) hatású gyógyszerrel kezelt betegeknél. A kvetiapint elővigyázatossággal kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél jelenleg is ismerten fennáll vagy a kórelőzményükben szerepel vizeletretenció, klinikailag jelentős prosztatahipertrófia, bélelzáródás vagy ezzel összefüggő állapotok, emelkedett szembelnyomás vagy zárt zugú glaucoma. (Lásd 4.5, 4.8, 5.1 és 4.9 pont.)

Kölcsönhatások

Lásd még 4.5 pont.

A kvetiapin erős májenzim induktorral, például karbamazepinnel vagy fenitoinnal történő egyidejű alkalmazása jelentősen csökkenti a kvetiapin plazmakoncentrációját, ami befolyásolhatja a kvetiapin‑kezelés hatékonyságát. Májenzim induktorral kezelt betegeknél a kvetiapin‑kezelést csak akkor szabad elkezdeni, ha az orvos véleménye szerint a kvetiapin‑kezelés előnyei felülmúlják a májenzim induktor elhagyásának kockázatait. Fontos, hogy az induktor adagolásában minden változás fokozatos legyen, és ha szükséges, az induktort helyettesíteni kell egy nem induktor szerrel (például nátrium‑valproáttal).

Testsúly

A kvetiapinnal kezelt betegeknél testsúlynövekedésről számoltak be. Ezt, ha klinikailag szükséges, monitorozni és kezelni kell az alkalmazott antipszichotikus irányelveknek megfelelően (lásd 4.8 és 5.1 pont).

Hyperglykaemia

Ritkán beszámoltak hyperglykaemia és/vagy diabetes kialakulásáról vagy súlyosbodásáról, ami alkalmanként ketoacidosissal vagy kómával járt együtt, és néhány halálozás is bekövetkezett (lásd 4.8 pont). Egyes esetekben a testsúly korábbi növekedéséről számoltak be, ami hajlamosító tényező lehet. Javasolt az alkalmazott antipszichotikus irányelvek szerinti klinikai megfigyelés. A bármilyen antipszichotikummal, például kvetiapinnal kezelt betegeket ellenőrizni kell, nem jelentkeznek-e náluk a hyperglykaemia jelei és tünetei (például polydipsia, polyuria, polyphagia és gyengeség), és a diabetes mellitusban szenvedő vagy a diabetes mellitus kockázati tényezőivel élő betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell, nem romlik-e a glükózkontroll. A testsúlyt rendszeresen ellenőrizni kell.

Lipidek

A kvetiapinnal végzett klinikai vizsgálatok során a triglicerid-, az LDL- és az összkoleszterinszint növekedését, valamint a HDL-koleszterinszint csökkenését figyelték meg (lásd 4.8 pont). A lipidszintek megváltozását a klinikai képnek megfelelő módon kezelni kell.

A QT szakasz megnyúlása

Klinikai vizsgálatokban és az alkalmazási előírás szerinti használat során a kvetiapin‑kezelés mellett nem fordult elő az abszolút QT intervallumok tartós megnyúlása. A forgalomba hozatalt követően a kvetiapin terápiás dózisa mellett (lásd 4.8 pont), illetve túladagolása esetén (lásd 4.9 pont) beszámoltak a QT szakasz megnyúlásáról. Más antipszichotikumokhoz hasonlóan óvatosan kell eljárni, ha a kvetiapint szív‑ és érrendszeri betegségben szenvedő betegeknek vagy olyan betegeknek rendelik, akiknek családi anamnézisében QT‑megnyúlás szerepel. Szintén óvatosan kell eljárni, ha a kvetiapint olyan gyógyszerekkel együtt rendelik, amelyekről ismert, hogy a QT intervallum megnyúlását okozzák, vagy neuroleptikumok egyidejű rendelésekor, különösen időseknél, valamint veleszületett hosszú QT‑szindróma, pangásos szívelégtelenség, szívmegnagyobbodás, hypokalaemia vagy hypomagnesaemia fennállása esetén (lásd 4.5 pont).

Cardiomyopathia és myocarditis

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő időszakban cardiomyopathiás és myocarditises esetekről számoltak be (lásd 4.8 pont). Cardiomyopathia vagy myocarditis gyanúja esetén mérlegelni kell a kvetiapin-kezelés felfüggesztését.

Súlyos, bőrt érintő nemkívánatos reakciók

A kvetiapin-kezeléssel összefüggésben nagyon ritkán súlyos, akár életveszélyes vagy halálos kimenetelű, bőrt érintő nemkívánatos reakciókat jelentettek, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), a toxicus epidermalis necrolysist (TEN), az akut generalizált exanthematosus pustulosist (AGEP), az erythema multiformét (EM) és az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer okozta bőrkiütést (DRESS-szindrómát). A súlyos, bőrt érintő nemkívánatos reakciók általában a következő tünetek közül egy vagy több meglétével jellemezhetők: kiterjedt bőrkiütés (amely lehet viszkető vagy társulhat pusztulákkal), exfoliatív dermatitis, láz, lymphadenopathia és lehetséges eosinophilia vagy neutrophilia. Ezen reakciók legtöbbje a kvetiapin-kezelés elkezdését követő 4 héten belül, egyes DRESS-szindrómás reakciók pedig a kvetiapin-kezelés elkezdését követő 6 héten belül jelentkeztek. Amennyiben ezekre a súlyos bőrreakciókra utaló jelek és tünetek mutatkoznak, a kvetiapin-kezelést azonnal fel kell függeszteni, és fontolóra kell venni egyéb terápiás lehetőséget.

Megvonás

A kvetiapin hirtelen elhagyása után akut megvonási tünetekről, például álmatlanságról, hányingerről, fejfájásról, hasmenésről, hányásról, szédülésről és irritabilitásról számoltak be. Fokozatos, legalább egy‑két héten át tartó megvonás javasolt. (lásd 4.8 pont).

Demenciához társuló pszichózisban szenvedő idős betegek

A kvetiapint nem hagyták jóvá a demenciához társuló pszichózis kezelésére.

Egy randomizált, placebokontrollos vizsgálatban a nemkívánatos cerebrovascularis események kockázata a demenciában szenvedő betegpopulációban körülbelül 3‑szorosára nőtt néhány atípusos antipszichotikum alkalmazása esetén. Ezen kockázatnövekedés mechanizmusa nem ismert. A fokozott kockázat nem zárható ki más antipszichotikumok vagy más betegpopulációk esetében sem. A kvetiapin óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akiknél a stroke kockázati tényezői állnak fenn.

Atípusos antipszichotikumok meta‑analízisében beszámoltak arról, hogy demenciához társuló pszichózisban szenvedő idős betegeknél nagyobb a halálozás kockázata, mint placebo mellett. Ugyanabban a betegpopulációban (n=710; átlagos életkor: 83 év; tartomány: 56‑99 év) végzett, két, 10 hetes placebokontrollos, kvetiapinnal végzett vizsgálatban a kvetiapinnal kezelt betegeknél a mortalitás előfordulási gyakorisága 5,5% volt, szemben a placebóval kezelt csoporttal, ahol 3,2%. Ezekben a vizsgálatokban a betegek számos különféle ok miatt haltak meg, amelyek összhangban voltak az ezen populációban várható halálokokkal.

Parkinson-kórban szenvedő idősek/parkinzonizmus

Egy népességalapú retrospektív vizsgálat, amelyet major depressziós zavarban szenvedő, kvetiapinnal kezelt betegek körében végeztek, az elhalálozás emelkedett kockázatát mutatta a 65 éves kor feletti betegek körében. Ez az összefüggés nem volt megfigyelhető akkor, amikor a Parkinson-kórban szenvedő betegeket kivették az elemzésből. Körültekintéssel kell eljárni, amikor a kvetiapint Parkinson-kórban szenvedő betegeknek rendelik.

Dysphagia

A kvetiapin alkalmazása során dysphagiáról számoltak be (lásd 4.8 pont). A kvetiapin óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akiknél fennáll az aspirációs pneumonia kockázata.

Székrekedés és bélelzáródás

A székrekedés a bélelzáródás kockázati tényezője. A kvetiapin alkalmazásakor székrekedésről és bélelzáródásról számoltak be (lásd 4.8 pont). Ezekben beszámoltak fatális kimenetelről is olyan betegek esetében, akiknél magasabb volt a bélelzáródás kockázata, köztük olyanokról, akik egyszerre több, a belek motilitását csökkentő gyógyszert kaptak és/vagy lehetséges, hogy nem jelentették be a székrekedés tüneteit. A bélelzáródással/ileusszal érintett betegeket szorosan monitorozni kell és sürgősségi ellátásban kell részesíteni.

Vénás thromboembolia (VTE)

Antipszichotikumok alkalmazása kapcsán vénás thromboemboliás (VTE) esetekről számoltak be. Mivel az antipszichotikumokkal kezelt betegeknél gyakran fennállnak a vénás thromboembolia szerzett kockázati tényezői, ezért a kvetiapin‑kezelés előtt és annak során a vénás thromboembolia (VTE) minden lehetséges kockázati tényezőjét meg kell határozni, és megelőző intézkedéseket kell tenni.

Pancreatitis

Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő értékelések során is jelentettek pancreatitist. A forgalomba hozatalt követő jelentésekben, noha nem minden esetben voltak jelen kockázati tényezők, számos betegnél álltak fenn a pancreatitis-szel ismerten összefüggésbe hozható tényezők, például emelkedett trigliceridszint (lásd a 4.4 pontban), epekő és alkoholfogyasztás.

További információ

Csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre a mérsékelten súlyos‑súlyos akut mániás epizódokban, a kvetiapin-valproáttal vagy lítiummal kombináltan történő alkalmazásáról; a kombinációs terápiát azonban a betegek jól tolerálták (lásd 4.8 és 5.1 pont). Az adatok a 3. héten additív hatást mutattak.

Laktóz

A Quetiapine Accord filmtabletta laktózt tartalmaz. A ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban, illetve glükóz‑galaktóz-malabszorpcióban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Helytelen alkalmazás és abúzus

Beszámoltak helytelen alkalmazás és abúzus eseteiről is. Körültekintően kell eljárni a kvetiapin rendelésekor azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében alkohol- vagy kábítószerabúzus szerepel.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Tekintettel a kvetiapin elsődleges központi idegenszeri hatásaira, óvatosan kell alkalmazni más központilag ható gyógyszerekkel és alkohollal együtt.

A kvetiapin elővigyázatossággal alkalmazandó egyéb szerotonerg gyógyszerekkel, például MAO‑gátlókkal, szelektív szerotoninvisszavétel-gátlókkal (SSRI‑k), szerotonin-noradrenalinvisszavétel-gátlókkal (SNRI‑k) vagy triciklusos antidepresszánsokkal együtt, ugyanis ekkor fokozódik a szerotonin-szindróma (egy potenciálisan életveszélyes betegség) kockázata (lásd 4.4 pont).

Elővigyázatosság szükséges azon betegek kezelése során, akik egyéb antikolinerg (muszkarinos) hatású gyógyszereket is kapnak (lásd 4.4 pont).

A kvetiapin citokróm P450 által történő metabolizmusáért elsősorban a citokróm P450 (CYP) 3A4 enzim felelős. Egészséges önkénteseken végzett interakciós vizsgálatban a kvetiapin (25 mg) ketokonazollal, egy CYP3A4‑inhibitorral történő együttes alkalmazása a kvetiapin AUC értékének 5‑8‑szoros növekedését okozta. Ennek alapján a kvetiapin CYP3A4 inhibitorokkal történő együttes alkalmazása ellenjavallt. A kvetiapin terápia ideje alatt a grapefruitlé fogyasztása sem javasolt.

Egy többszörös dózisú klinikai vizsgálatban, amelyben a kvetiapin farmakokinetikáját vizsgálták karbamazepin‑kezelés (ismert májenzim‑induktor) előtt és közben, a karbamazepin együttadása szignifikánsan megnövelte a kvetiapin clearance‑ét. A clearance fokozódása következtében a szisztémás kvetiapin expozíció (amelyet az AUC érték alapján számoltak) az önmagában adott kvetiapin esetében mért érték átlagosan 13%‑ára csökkent, bár egyes betegeknél ennél erősebb hatást figyeltek meg. Az interakció következtében a plazmakoncentráció alacsonyabb lehet, ami befolyásolhatja a kvetiapin‑kezelés hatékonyságát. A kvetiapin és fenitoin (mikroszomális enziminduktor) együttes alkalmazása szintén a kvetiapin clearance‑ének nagymértékű, körülbelül 450%‑os növekedését okozta. Májenzim induktorral kezelt betegeknél a kvetiapin‑kezelést csak akkor szabad elkezdeni, ha az orvos véleménye szerint a kvetiapin‑kezelés előnyei felülmúlják a májenzim induktor elhagyásának kockázatait. Fontos, hogy az induktor adagolásában minden változás fokozatos legyen, és ha szükséges, az induktort helyettesíteni kell egy nem induktor szerrel (például nátrium‑valproáttal) (lásd 4.4 pont).

A kvetiapin farmakokinetikáját az együtt alkalmazott antidepresszáns hatású imipramin (ismert CYP2D6 inhibitor) vagy fluoxetin (ismert CYP3A4 és CYP2D6 inhibitor) nem befolyásolta jelentősen.

A kvetiapin farmakokinetikáját az együtt alkalmazott riszperidon vagy haloperidol antipszichotikumok jelentősen nem befolyásolták. A tioridazin és a kvetiapin egyidejű alkalmazása a kvetiapin clearance‑ének körülbelül 70%‑os emelkedését eredményezte.

A kvetiapin farmakokinetikája a cimetidin együttes alkalmazását követően nem változott.

A lítium farmakokinetikája kvetiapin együttes alkalmazását követően nem változott.

Egy 6 hetes random besorolású vizsgálatban, amelyben a lítium plusz kvetiapint placebo plusz kvetiapinnal szemben vizsgálták akut mániában szenvedő felnőtt betegeknél, az extrapiramidális események (különösen a tremor), az aluszékonyság és a testtömegnövekedés magasabb incidenciáját figyelték meg a hozzáadott lítiumot kapó csoportban, mint azoknál, akiknél a hozzáadott készítmény placebo volt (lásd 5.1 pont).

A nátrium-valproát és kvetiapin együttes alkalmazása esetén egyik gyógyszer farmakokinetikája sem módosult klinikailag jelentős mértékben. Egy valproáttal, kvetiapinnal vagy mindkettővel kezelt gyermekek és serdülők részvételével végzett retrospektív vizsgálat azt találta, hogy a kombinációs csoportban nagyobb a leukopenia és a neutropenia kockázata, mint a monoterápiás csoportokban.

Szív‑ és érrendszeri betegségek kezelésére gyakran alkalmazott gyógyszerekkel nem végeztek hivatalos interakciós vizsgálatokat.

Óvatosan kell eljárni, amikor a kvetiapint olyan gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazzák, amelyekről ismert, hogy az elektrolit‑egyensúly zavarát okozzák, vagy megnyújtják a QTc intervallumot.

Beszámoltak hamis pozitív eredményekről metadon és triciklusos antidepresszánsok enzim-immunoassay vizsgálataiban olyan betegeknél, akik kvetiapint alkalmaztak. Javasolt a megkérdőjelezhető immunoassay szűrési eredmények megerősítése egy megfelelő kromatográfiás eljárással.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Első trimeszter

Az exponált terhességek publikált korlátozott mennyiségű adatai (az ismert kimenetelű terhességek száma 300 és 1000 közötti), köztük egyedi esettanulmányok és néhány megfigyeléses vizsgálat eredményei nem utalnak arra, hogy a kezelés miatt fokozódna a malformatiók kockázata. Azonban a rendelkezésre álló adatok alapján nem lehet egyértelmű következtetést levonni. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Emiatt a kvetiapint csak akkor szabad alkalmazni terhességben, amennyiben az előnyei meghaladják a potenciális kockázatokat.

Harmadik trimeszter

Változó súlyosságú és időtartamú nemkívánatos hatások, például extrapiramidalis és/vagy elvonási tünetek jelentkezhetnek a terhesség harmadik trimeszterében antipszichotikumoknak (például kvetiapinnak) kitett újszülötteknél. Beszámoltak agitatio, izomtónus fokozódás, izomtónus csökkenés, tremor, somnolentia, légzési distress vagy táplálkozási zavarok kialakulásáról. Ez szükségessé teszi az újszülöttek gondos megfigyelését.

Szoptatás

A kvetiapin emberi anyatejbe való kiválasztásáról rendelkezésre álló, igen korlátozott számú jelentés alapján a kvetiapin kiválasztása terápiás adagok mellett nem egyértelmű. Megbízható adatok híján el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kvetiapin-kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve.

Termékenység

A kvetiapin hatásait az emberi termékenységre nem vizsgálták. Patkányoknál az emelkedett prolaktinszinttel összefüggő hatásokról számoltak be, azonban ezeknek emberi vonatkozásban nincs közvetlen relevanciája (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Elsődleges központi idegrendszeri hatásaiból adódóan a kvetiapin akadályozhatja a szellemi éberséget igénylő tevékenységeket. Ezért a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek gépjárművet, és ne kezeljenek gépeket, amíg nem ismert, hogy mennyire érzékenyek ezekre a hatásokra.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A kvetiapin‑kezelés során leggyakrabban (≥10%) jelentett gyógyszermellékhatások az aluszékonyság, a szédülés, a fejfájás, a szájszárazság, a megvonási (abbahagyási) tünetek, a szérum trigliceridszintjeinek emelkedése, a teljes koleszterinszint (elsősorban az LDL-koleszterinszint) emelkedése, a HDL-koleszterinszint csökkenése, a súlygyarapodás, a csökkent hemoglobinszint és az extrapiramidális tünetek.

A kvetiapin‑terápia során fellépő gyógyszermellékhatások előfordulási gyakoriságai az alábbi táblázatban (1. táblázat) találhatók, a CIOMS III Munkacsoport; 1995 (Council for International Organizations of Medical Sciences) formai ajánlásai szerint.

1. táblázat: A kvetiapin‑kezeléssel összefüggésbe hozott mellékhatások

A nemkívánatos események gyakoriság szerinti osztályozása a következő:

nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100);

ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer-osztály	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Csökkent haemoglobinszint22	Leukopenia1, 28, csökkent neutrophilszám, Eosinophilek számának emelkedése27	Neutropenia1, Thrombocytopenia, Anaemia, Vérlemezkeszám-csökkenés13	Agranulocytosis26
Immunrendszeri betegségek és tünetek			Túlérzékenység (az allergiás bőrreakciót is ideértve)		Anaphylaxiás reakció5
Endokrin betegségek és tünetek		Hyperprolactinaemia15, Teljes T4 csökkenése24, Szabad T4 csökkenése24, Teljes T3 csökkenése24, TSH emelkedése24	Szabad T3 csökkenése24, Hypothyreoidismus21		Az antidiuretikus hormon nem megfelelő kiválasztása
Anyagcsere‑ és táplálkozási betegségek és tünetek	Emelkedett szérum trigliceridszint10, 30 Emelkedett teljes koleszterinszint (elsősorban LDL-koleszterin) 11, 30 Csökkent HDL-koleszterin17, 30, Súlygyarapodás8, 30	Fokozott étvágy, hyperglykaemiás szintre emelkedő vércukorszint6, 30	Hyponatraemia19, Diabetes mellitus 1, 5 A már fennálló diabetes rosszabbodása	Metabolikus szindróma29
Pszichiátriai kórképek		Kóros álmok és rémálmok, Szuicid gondolatok és viselkedés20		Alvajárás és egyéb kapcsolódó reakciók, például alvás közbeni beszéd vagy alvással kapcsolatos étkezési problémák
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Szédülés4, 16, aluszékonyság2, 16, fejfájás, extrapyramidalis tünetek1, 21	Dysarthria	Görcsroham1, nyugtalan láb szindróma, tardiv dyskinesia1, 5, syncope4, 16, zavart állapot
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Tachycardia4, palpitatio23	QT-szakasz megnyúlása1, 12, 18, bradycardia32			Cardiomyopathia, Myocarditis
Szembetegségek és szemészeti tünetek		Homályos látás
Érbetegségek és tünetek		Orthostaticus hypotonia4, 16		Vénás thromboembolia1		Stroke33
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		Dyspnoe23	Rhinitis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Szájszárazság	Székrekedés, dyspepsia, hányás25	Dysphagia7	Pancreatitis1, Bélelzáródás/Ileus
Máj‑ és epebetegségek, illetve tünetek		Emelkedett szérum-glutamát-piruvát-transzamináz (GPT)-szintek3, Emelkedett gamma-GT-szint3	Emelkedett szérum-glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT)-szintek3	Icterus5, hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei					Angioedema5, Stevens‑Johnson‑szindróma5	Toxicus epidermalis necrolysis, erythema multiforme, akut generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP), eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütés (DRESS), cutan vasculitis
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei					Rhabdomyolysis
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek			Vizeletretenció
A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek						Újszülöttkori gyógyszermegvonási szindróma31
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek			Nemi működési zavarok	Priapismus, galactorrhoea, emlőduzzanat, menstruációs zavarok
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Megvonási (a kezelés abbahagyásakor jelentkező) tünetek1, 9	Enyhe asthenia, peripheriás oedema, irritabilitás, pyrexia		Neuroleptikus malignus szindróma1, hypothermia
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei				A kreatin‑foszfokináz emelkedése a vérben14

1. Lásd 4.4 pont

2. Előfordulhat aluszékonyság, általában a kezelés első két hetében, amely a kvetiapin további alkalmazása során általában megszűnik.

3. Egyes kvetiapinnal kezelt betegekben a szérum transzamináz (GPT, GOT) vagy a gamma‑GT szintjeinek tünetmentes növekedését (bármikor bekövetkező emelkedés a normál értékről a normálérték felső határának ≥3-szorosára) figyelték meg. A kvetiapin-kezelés folytatásakor ezek az emelkedések rendszerint visszafordíthatók voltak.

4. Más α₁‑adenerg blokkoló hatással rendelkező antipszichotikumokhoz hasonlóan, különösen a terápia kezdeti, dózisbeállítási szakaszában a kvetiapin is kiválthat szédüléssel, tachycardiával és egyes betegek esetében syncope-val járó orthostaticus hypotoniát. (Lásd 4.4 pont).

5. Ezen gyógyszermellékhatások gyakoriságára vonatkozó számítások csak a forgalomba hozatalt követő adatokból származnak.

6. Éhomi vércukorszint ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) vagy nem éhomi vércukorszint ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l) legalább egy alkalommal.

7. Klinikai vizsgálatok során a dysphagia előfordulási gyakoriságának placebocsoporthoz viszonyított növekedését a kvetiapin‑kezelés mellett csak bipoláris depresszióban szenvedő betegeknél figyelték meg.

8. A kiinduláshoz képest 7%‑ot meghaladó testtömeg-növekedés alapján. Leginkább a kezelés első heteiben fordul elő felnőtteknél.

9. Akut, placebokontrollos, monoterápiás klinikai vizsgálatokban a következő megvonási tüneteket figyelték meg a leggyakrabban, amelyeket a gyógyszer felfüggesztésének tulajdonítottak: álmatlanság, hányinger, fejfájás, hasmenés, hányás, szédülés és irritabilitás. Ezeknek a reakcióknak az előfordulási gyakorisága a kezelés felfüggesztése után egy héttel jelentősen csökkent.

10. Trigliceridszint ≥200 mg/dl (≥2,258mmol/l) (18 éves vagy annál idősebb betegek esetében) vagy legalább egy alkalommal ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (18 év alatti betegek esetében).

11. Koleszterinszint ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (18 éves vagy annál idősebb betegek esetében) vagy legalább egy alkalommal ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (18 év alatti betegek esetében). Nagyon gyakran megfigyelték az LDL koleszterinszint legalább 30 mg/dl‑es (≥0,769 mmol/l‑es) emelkedését. Az átlagos változás azoknál a betegnél, akiknél megfigyelhető volt az emelkedés, 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l) volt.

12. Lásd az alábbi szöveget.

13. 100 x 10⁹/l vagy az alatti vérlemezkeszám legalább egy alkalommal.

14. A nem neuroleptikus malignus szindrómához társult kreatin‑foszfokináz vérszint‑emelkedésre vonatkozó, klinikai vizsgálatokból származó nemkívánatos események jelentése alapján.

15. Prolaktin szintek (18. életévüket betöltött betegek esetében): férfiak esetén 20 mikrogramm/l (869,56 pmol/l) érték felett; nők esetén bármilyen időszakban 30 mikrogramm/l (1304,34 pmol/l) felett.

16. Elesésekhez vezethet.

17. HDL koleszterin: férfiak esetén 40 mg/l (1,025 mmol/l) érték alatt; nők esetén bármilyen időszakban 50 mg/dl (1,282 mmol/l) érték alatt.

18. Azon betegek incidenciája, akiknél 450 ms alatti QTc idő legalább 450 ms-ra tolódott el, és a növekedés legalább 30 ms volt. Kvetiapinnal végzett placebokontrollos vizsgálatokban az átlagos változás és a klinikailag jelentős mértékű eltolódás előfordulási gyakorisága hasonló volt a kvetiapin- és a placebocsoportba tartozó betegek esetében.

19. Eltolódás a >132 mmol/l-től a <132 mmol/l felé, legalább egy alkalommal.

20. Öngyilkossággal kapcsolatos gondolatokról és szuicid viselkedésről számoltak be a kvetiapinnal végzett kezelés során vagy röviddel a kezelés megszakítását követően (lásd a 4.4 és az 5.1 pontban).

21. Lásd az 5.1 pontban.

22. A hemoglobinszint a kvetiapinnal kezelt betegek 11%-ánál csökkent legalább egy alkalommal férfiaknál ≤13 g/dl-re (8,07 mmol/l), nőknél ≤12 g/dl-re (7,45 mmol/l)) az összes vizsgálatot tekintve, beleértve a nyílt elrendezésű kiegészítő vizsgálatokat is. Ezeknél a betegeknél a haemoglobin maximális csökkenésének átlaga bármely időpontban -1,50 g/dl volt.

23. Ezekről gyakran tachycardia, szédülés, orthostaticus hypertonia és/vagy lappangó szív- vagy légzőrendszeri megbetegedés esetén számoltak be.

24. A normális kiindulási értéktől a potenciálisan klinikailag jelentős érték felé történő elmozdulást véve alapul, a kiindulás után bármikor, valamennyi vizsgálatban. A teljes T4, a szabad T4, a teljes T3 és a szabad T3 eltolódásának meghatározása: <0,8×a normálérték alsó határa (pmol/l), és a TSH eltolódása >5 mNE/l bármikor.

25. Az idős (65 éves vagy idősebb) betegeknél gyakrabban előforduló hányásra alapozva.

26. A neutrophilszám ≥ 1,5×10⁹/l kiindulási értékről a kezelés alatt bármelyik időpontban <0,5×10⁹/l értékre történő csökkenése alapján, valamint a súlyos neutropeniát (<0,5×10⁹/l) és fertőzést mutató betegek alapján a kvetiapin összes klinikai vizsgálatában (lásd 4.4 pont).

(27) A normális kiindulási értékektől a potenciálisan klinikai jelentőségű értékek felé történő, a kiindulás után bármikor bekövetkező eltolódásra alapozva minden vizsgálatban. Az eosinophilek eltolódásának meghatározása: > 1×10⁹ sejt/l bármikor.

(28) A normális kiindulási értékektől a potenciálisan klinikai jelentőségű értékek felé történő, a kiindulás után bármikor bekövetkező eltolódásra alapozva minden vizsgálatban. Az FVS-ek eltolódásának meghatározása: ≥ 3×10⁹ sejt/l bármikor.

(29) A kvetiapin összes klinikai vizsgálatának nemkívánatos eseményekről szóló beszámolóiban említett metabolikus szindrómás esetek alapján.

(30) Néhány betegnél a testsúly, vércukorszint és a lipidek közül több mint egy metabolikus faktor rosszabbodását figyelték meg klinikai vizsgálatokban (lásd a 4.4 pontban).

(31) Lásd 4.6 pont

(32) A kezelés kezdetén vagy annak közelében fordulhat elő és hypotoniával és/vagy syncope-val jár együtt. A gyakoriság a bradycardiáról és azzal összefüggő eseményekről a kvetiapin klinikai vizsgálataiban beküldött mellékhatás-bejelentéseken alapul.

(33) Retrospektív, nem randomizált epidemiológiai vizsgálat alapján.

A QT-szakasz megnyúlása, kamrai ritmuszavar, megmagyarázhatatlan hirtelen halál, szívmegállás és torsades de pointes eseteiről számoltak be a neuroleptikumok alkalmazása kapcsán; ezeket a gyógyszercsoportra jellemző hatásoknak tekintik.

A kvetiapin‑kezeléssel kapcsolatos súlyos bőrreakciókat jelentettek, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), a toxicus epidermalis necrolysist (TEN), és az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta bőrkiütést (DRESS szindrómát).

Gyermekek és serdülők

A felnőttekre vonatkozóan fent leírt gyógyszermellékhatások megjelenésére gyermekek és serdülők esetén is számítani kell. Az alábbi táblázat azokat a gyógyszermellékhatásokat foglalja össze, amelyek incidenciája gyermekek és serdülők (10‑17 évesek) esetén magasabb gyakorisági kategóriába esik, mint felnőttek esetén, vagy amelyeket a felnőtt populációban nem figyeltek meg.

2. táblázat: A kvetiapin-terápiával gyermekeknél és serdülőknél összefüggésbe hozott mellékhatások, amelyek a felnőttekhez képest gyakrabban fordulnak elő vagy amelyeket nem azonosítottak a felnőtt populációban

A nemkívánatos események gyakoriságát az alábbiak szerint rangsorolják: Nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000). Szervrendszer-osztály Nagyon gyakori Gyakori Endokrin betegségek és tünetek Emelkedett prolaktinszint1 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Étvágynövekedés Idegrendszeri betegségek és tünetek Extrapiramidális tünetek3, 4 Syncope Érbetegségek és tünetek Emelkedett vérnyomás2 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis zavarok Rhinitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányás Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Ingerlékenység3

(1) Prolaktinszintek (18 év alatti betegeknél): >20 mikrogramm/l (>869,56 pmol/l) fiúk esetén; lányok esetén bármilyen időszakban >26 mikrogramm/l (>1130,428 pmol/l). A betegek kevesebb, mint 1%‑ánál emelkedett a prolaktinszint 100 mikrogramm/l fölé.

(2) A vérnyomás (a nemzeti egészségügyi hatóságok kritériumai alapján meghatározott) klinikailag szignifikáns küszöbérték fölé tolódása vagy 20 Hgmm‑nél nagyon szisztolés vagy 10 Hgmm‑nél nagyobb diasztolés emelkedés bármely alkalommal, két akut (3‑6 hetes), placebokontrollos, gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálat adatai alapján.

(3) Megjegyzés: A gyakoriság megegyezik a felnőttek körében megfigyelt gyakorisággal, azonban más klinikai kórképekhez társulhat gyermekeknél és serdülőknél, mint felnőtteknél.

(4) Lásd 5.1 pont.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A leírt klinikai jelek és tünetek általában a hatóanyag ismert farmakológiai hatásainak fokozódásából (álmosság, nyugtató hatás, tachycardia, hypotensio és antikolinerg hatások) származtak.

A túladagolás QT‑megnyúláshoz, görcsrohamokhoz, status epilepticushoz, rhabdomyloysishez, légzésdepresszióhoz, vizeletretencióhoz, confusióhoz, deliriumhoz és/vagy agitatióhoz, comához és halálhoz vezethet.

A már meglévő súlyos szív‑ és érrendszeri megbetegedés fokozott kockázatot jelenthet a túladagolás során kialakuló hatásokra vonatkozóan. (Lásd 4.4 pont: Orthostaticus hypotonia).

A túladagolás kezelése

A kvetiapinnak specifikus antidotuma nincs. Súlyos tünetek esetén gondolni kell arra, hogy azt többféle gyógyszer egyidejű hatása is okozhatja. Intenzív terápia (légutak átjárhatóságának biztosítása, megfelelő oxigenizálás, lélegeztetés, a szív és az érrendszer működésének monitorozása és támogatása) javasolt.

A nyilvánosan elérhető adatok alapján a deliriummal és agitatióval, valamint egyértelmű antikolinerg szindrómával érintett betegek 1-2 mg fizosztigminnel kezelhetők (folyamatos EKG-monitorozás mellett). A fizosztigmin kedvezőtlen hatást fejthet ki a szív vezetőképességére, ezért ez nem javasolt standard kezelésként. A fizosztigmin akkor alkalmazható, ha nincsenek EKG-eltérések. Ritmuszavarok, bármilyen fokú szívblokk vagy kiszélesedett QRS esetén nem szabad fizosztigmint alkalmazni.

Bár a túladagolásnál a felszívódás gátlását nem vizsgálták, súlyos mérgezésben mérlegelendő a gyomormosás alkalmazása, lehetőleg a tápcsatornába kerülés után egy órán belül. Megfontolandó aktív szén alkalmazása.

Kvetiapin túladagolása esetén a refrakter hypotoniát megfelelően kezelni kell, például intravénás folyadékbevitellel és/vagy szimpatomimetikumokkal. Adrenalin és dopamin alkalmazása kerülendő, mert a béta-stimuláló hatás miatt rosszabbodhat a kvetiapin által indukált alfa-gátlás melletti hypotonia.

A szigorú orvosi felügyelet és megfigyelés mindaddig szükséges, míg a beteg állapota nem rendeződik.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antipszichotikumok, Diazepinek, oxazepinek és tiazepinek

ATC kód: N05A H04

Hatásmechanizmus

A kvetiapin egy atípusos antipszichotikum. A kvetiapin és a humán plazmában található aktív metabolitja, a norkvetiapin számos neurotranszmitter receptorral lép interakcióba. A kvetiapin és a norkvetiapin az agy szerotonin (5‑HT₂) és dopamin D₁‑ és D₂‑receptoraihoz egyaránt affinitást mutat. Vélhetően a receptor‑antagonizmus e kombinációja, vagyis az 5‑HT₂ receptorok iránti nagyobb szelektivitás a D₂ receptorokhoz képest az, ami hozzájárul a kvetiapin klinikai antipszichotikus hatásaihoz és azon tulajdonságához, hogy a típusos antipszichotikumoknál ritkábban okoz extrapyramidalis mellékhatásokat. A kvetiapin és a norkvetiapin nem fejt ki kimutatható hatást a benzodiazepin-receptorokon, azonban nagy affinitása van a hisztaminerg és adrenerg alfa-1-receptorok iránt és mérsékelt aktivitása az adrenerg alfa-2-receptorok iránt. A kvetiapin affinitása a muszkarinos receptorok iránt is csekély vagy egyáltalán nincs, míg a norkvetiapin közepes-magas affinitást mutat számos muszkarinreceptor iránt, ami megmagyarázhatja az antikolinerg (muszkarinos) hatásokat. A norkvetiapin NET-gátlása és parciális agonista hatása az 5HT₁A kötőhelyeken hozzájárulhat a kvetiapin antidepresszáns terápiás hatásosságához.

Farmakodinámiás hatások

A kvetiapin hatását antipszichotikus aktivitási tesztek, például a kondicionált elkerülési teszt bizonyítja. Mind funkcionális, mind elektrofiziológiai vizsgálatok során kimutatták, hogy gátolja a dopamin‑agonisták hatását, növeli a dopamin anyagcseretermékek koncentrációját, mely a D₂‑receptor blokád neurokémiai indexe.

Preklinikai vizsgálatok során, amikor a kvetiapin esetleges extrapyramidalis mellékhatásokat okozó hatását vizsgálták, a típusos antipszichotikumoktól eltérő atípusos hatásprofilt észleltek. Krónikus alkalmazás során a kvetiapin nem okozott dopamin D₂‑receptor hiperszenzitivitást. A kvetiapin hatékony dopamin D₂‑receptor gátló adag esetén is csak gyenge katalepsziát vált ki. A kvetiapin hatása szelektív a limbikus rendszerre, mert krónikus szedését követően az A10 mezolimbikus neuronok depolarizációjának gátlását hozza létre, míg az A9 nigrostriatális dopamin tartalmú neuronokban ez a hatás nem jön létre. A kvetiapin akut, illetve krónikus szedés során csekély mértékben okoz dystoniát, mind haloperidollal szenzitizált, mind gyógyszerrel még nem kezelt Cebus majmokban (lásd 4.8 pont).

Klinikai hatásosság

Schizophrenia

Három, schizophreniában szenvedő betegek körében végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatban, melyekben változó adagban alkalmaztak kvetiapint, nem tapasztaltak különbséget a kvetiapinnel és a placebóval kezelt csoportok között az extrapyramidalis tünetek előfordulásában, illetve az antikolinergikumok egyidejű alkalmazásában. Egy placebokontrollos vizsgálatban, amelyben a kvetiapin napi 75 és 750 mg közötti rögzített dózisait értékelték, nem tapasztaltak az EPS emelkedésére vagy az antikolinerg szerek egyidejű fokozott alkalmazására utaló bizonyítékot. A Quetiapine Accord filmtabletta hosszú távú hatásosságát a schizophrenia relapszusok megelőzésében nem igazolták vak klinikai vizsgálatokban. Nyílt vizsgálatokban schizophreniás betegeknél a kvetiapin hatékony volt a klinikai javulás fenntartásában a terápia ideje alatt, azoknál a betegeknél, akik a kezelés kezdetén reagáltak a készítményre, ami valamennyire utal a hosszú távú hatásosságra.

Bipoláris zavar

Négy placebokontrollos klinikai vizsgálatban a kvetiapint legfeljebb napi 800 mg-os adagokban értékelték középsúlyos–súlyos mániás epizódok kezelésében: két adagot monoterápiában, kettőt pedig lítiummal vagy divalproexszel kombinációban. E vizsgálatokban nem észleltek különbségeket a kvetiapinnal és a placebóval kezelt csoport között az extrapyramidalis tünetek előfordulási gyakorisága, illetve az antikolinerg szerek egyidejű használata tekintetében.

A középsúlyos-súlyos mániás epizódok kezelésében a kvetiapin a placebónál hatásosabban csökkentette a mániás tüneteket 3 és 12 hét elteltével két monoterápiás vizsgálatban. Nincsenek rendelkezésre álló adatok hosszú távú vizsgálatokból, amelyek igazolnák a kvetiapin hatásosságát a további mániás vagy depressziós epizódok megelőzésében. Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a divalproexszel vagy lítiummal kombinált kvetiapin alkalmazásáról középsúlyos-súlyos mániás epizódokban 3 és 6 hét után; mindazonáltal a betegek jól tolerálták a kombinált terápiát. Az adatok a 3. héten additív hatást mutattak. Egy második vizsgálat nem igazolt additív hatást a 6. héten.

A választ mutató betegeknél a kvetiapin utolsó heti medián dózisának átlaga körülbelül 600 mg/nap volt, és a választ mutató betegek körülbelül 85%-át a 400–800 mg/nap tartományba eső adaggal kezelték.

4 klinikai vizsgálatban (időtartam: 8 hét), melyekben rapid ciklusokkal vagy anélkül jelentkező I. és II. típusú bipoláris megbetegedés középsúlyos vagy súlyos depressziós fázisát kezelték, a 300 mg és a 600 mg kvetiapin tabletták szignifikánsan felülmúlták a placebóval kezelt betegeket a releváns kimenetelek (az MADRS átlagos javulása és a kiindulási MADRS összpontszám legalább 50%-os emelkedésével meghatározott válasz) tekintetében. Nem volt különbség a hatás nagyságában azoknál, akik 300 mg kvetiapin tablettát és azoknál, akik 600 mg-os adagot kaptak.

Kettő ilyen vizsgálat követési fázisában igazolták, hogy a 300 mg vagy 600 mg kvetiapin tablettákra reagáló betegek hosszú távú kezelése hatásos volt placebo ellenében a depressziós tünetek tekintetében, a mániás tünetek tekintetében azonban nem.

Két visszatérő megelőzési vizsgálatban, amelyben hangulatstabilizálókkal kombinációban értékelték a kvetiapint mániás, depressziós vagy kevert hangulati epizódokkal érintett betegeknél, a kvetiapint tartalmazó kombináció jobbnak bizonyult a monoterápiában adott hangulatstabilizálók ellenében a bármely hangulati esemény (mánia, kevert vagy depresszió) kiújulásáig eltelt idő tekintetében. A kvetiapint naponta kétszer, összesen napi 400–800 mg dózisban alkalmazták lítiummal vagy valproáttal kombinált terápiaként.

Egy 6 hetes véletlen besorolásos vizsgálatban, amelyben a lítiumot és a kvetiapint tanulmányozták placebo és kvetiapin ellenében akut mániás felnőtt betegeknél, az YMRS átlagos javulásának különbsége 2,8 pont volt a hozzáadott lítiumot kapó csoport és a hozzáadott placebót kapó csoport között, míg a válaszadók (meghatározása: az YMRS 50%-os javulása a kiindulási értékhez képest) százalékos arányának különbsége 11% volt (79% a hozzáadott lítiumot kapó csoportban és 68% a hozzáadott placebót kapó csoportban).

Egy hosszú távú vizsgálatban (legfeljebb 2 évig tartó kezelés), amelyben a betegség visszatérésének megelőzését értékelték mániás, depressziós vagy kevert hangulati epizódban szenvedő betegeknél, a kvetiapin hatékonyabbnak bizonyult a placebónál I. típusú bipoláris betegségben szenvedő betegek körében a (mániás, kevert vagy depressziós) hangulatváltozások bekövetkezéséig eltelt idő növelésében. A kvetiapin-csoportban 91 (22,5%), a placebocsoportban 208 (51,5%), és a lítium csoportban 95 (26,1%) volt azon betegek száma, akiknél hangulati epizódot tapasztaltak. A kvetiapin-kezelésre reagáló betegeknél a folyamatos kvetiapin-kezelés és a lítiumra való átállítás összehasonlításának eredményei azt mutatták, hogy a lítiumkezelésre történő átállítás nem jár a hangulati epizódok visszatéréséig eltelt idő meghosszabbodásával.

Klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a naponta kétszer alkalmazott kvetiapin hatásos schizophreniában és mániában, noha a kvetiapin farmakokinetikai felezési ideje hozzávetőlegesen 7 óra. Ezt még jobban alátámasztják egy pozitronemissziós tomográfiai (PET) vizsgálat adatai, amelyben feltárták, hogy a 5HT2 és a D2 receptor elfoglalása akár 12 óráig fennáll. A napi 800 mg-ot meghaladó dózisok biztonságosságát nem értékelték.

Klinikai biztonságosság

Schizophreniában és bipoláris mániában szenvedő betegek körében végzett, rövid távú, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban az extrapyramidalis tünetek összesített előfordulási gyakorisága hasonló volt a placebóval kezelt betegeknél tapasztalhatóhoz (schizophreniában: kvetiapin esetén: 7,8%, placebo esetén: 8,0%; bipoláris mániában kvetiapin esetén: 11,2%, placebo esetén: 11,4%). Nagyobb arányban figyeltek meg extrapyramidalis tüneteket a kvetiapinnal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelteknél, major depresszióban és bipoláris zavar depressziós fázisában szenvedő betegekkel végzett rövid távú, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban.

Bipoláris betegség depressziós fázisainak kezelése során végzett rövid távú, placebokontrollos vizsgálatok szerint az extrapyramidalis tünetek összesített előfordulási gyakorisága kvetiapin‑kezelés mellett 8,9%, míg placebo alkalmazása esetén 3,8% volt. Major depresszióban szenvedő betegek körében végzett, rövid távú, placebokontrollos, monoterápiás klinikai vizsgálatokban az extrapyramidalis tünetek összesített előfordulási gyakorisága a kvetiapin elnyújtott hatóanyag-felszabadulású tabletta mellett 5,4%, míg placebo alkalmazása esetén 3,2% volt. Major depresszióban szenvedő idős betegek körében végzett, rövid távú, placebokontrollos, monoterápiás vizsgálatban az extrapyramidalis tünetek összesített előfordulási gyakorisága a kvetiapin elnyújtott hatóanyag-felszabadulású tabletta mellett 9,0%, míg placebo alkalmazása esetén 2,3% volt. Bipoláris betegség depressziós fázisában és major depresszióban az egyes nemkívánatos események (például akathisia, extrapyramidalis megbetegedések, tremor, dyskinesia, dystonia, nyugtalanság, akaratlan izomkontrakciók, pszichomotoros hiperaktivitás és izommerevség) incidenciája hasonló volt a placebóval kezelt betegeknél tapasztalhatóhoz és nem haladta meg a 4%-ot.

Rövid távú, fix dózisú (napi 50-800 mg), placebokontrollos vizsgálatokban (3-8 hetes), a kvetiapinnal kezelt betegeknél az átlagos testsúlynövekedés a napi 50 mg dóziscsoportban 0,8 kg, a napi 600 mg dóziscsoportban 1,4 kg volt (a napi 800 mg dóziscsoportban ennél alacsonyabb volt a testsúlynövekedés), míg a placebóval kezelt betegeknél 0,2 kg. Azon betegeknek a százalékos aránya, akik testsúlya ≥7%-kal növekedett 5,3% volt a napi 50 mg dóziscsoportban, 15,5% a napi 400 mg dóziscsoportban (ennél alacsonyabb volt a napi 600 mg és 800 mg dóziscsoportban), és 3,7% a placebóval kezelt betegeknél.

Egy 6 hetes véletlen besorolásos vizsgálatban, amelyben a lítiumot és a kvetiapint tanulmányozták placebo és kvetiapin ellenében akut mániás felnőtt betegeknél, kimutatták, hogy a kvetiapin tabletták és a lítium kombinációja több nemkívánatos eseményhez vezet (63%, míg a placebóval kombinált kvetiapintabletták mellett 48%). A biztonságossági eredmények az extrapiramidális tünetek magasabb incidenciáját mutatták a hozzáadott lítiumot kapó csoportban (16,8%), mint a hozzáadott placebót kapó csoportban (6,6%). Ez az esetek többségében tremor volt, a hozzáadott lítiumot kapó csoport betegeinek 15,6%-ánál, illetve a hozzáadott placebót kapó betegek 4,9%-ánál. A kvetiapin tablettákat lítium kiegészítéssel kapó csoportban magasabb (12,7%) volt az aluszékonyság incidenciája, mint a kvetiapin tablettákat placebo kiegészítéssel kapó csoportban (5,5%). Továbbá a hozzáadott lítiumot kapó csoport betegeinek nagyobb százalékánál (8,0%) jelentkezett testtömeg-növekedés (≥7%) a kezelés végén, mint a hozzáadott placebót kapó csoport betegeinél (4,7%).

A hosszabb távú relapszus-prevenciós vizsgálatok magukban foglaltak egy nyílt szakaszt (4-36 hetes), melynek során a betegeket kvetiapinnal kezelték, valamint egy randomizált megvonási szakaszt, ami alatt a betegeket kvetiapin- vagy placebokezelésre randomizálták. Azoknál a betegeknél, akiket kvetiapin-kezelésre randomizáltak a nyílt szakaszban észlelt átlagos testsúlynövekedés 2,56 kg volt, a randomizált szakasz 48. hetére pedig 3,22 kg a nyílt szakasz kiindulási értékékez képest. A placebokezelésre randomizált betegeknél a nyílt szakaszban észlelt átlagos testsúlynövekedés 2,39 kg volt, a randomizált szakasz 48. hetére pedig 0,89 kg a nyílt szakasz kiindulási értékékez képest.

Demenciával összefüggő pszichózisban szenvedő idős betegekkel elvégzett placebokontrollos vizsgálatokban a cerebrovascularis nemkívánatos események incidenciája 100 betegévre vetítve nem volt nagyobb a kvetiapinnal kezelt betegeknél, mint a placebót kapóknál.

Az összes rövid távú, placebokontrollos monoterápiás vizsgálatban olyan betegeknél, akiknek a kiindulási neutrophil granulocytaszáma elérte vagy meghaladta az 1,5×10⁹/l értéket, a kvetiapinnal kezelt betegeknél 1,9% gyakorisággal fordult elő legalább egy alkalommal a neutrophil granulocyták számának eltolódása 1,5×10⁹/l alá, míg a placebót kapó betegeknél ez az arány 1,5% volt. A 0,5‑1×10⁹/l érték közötti eltolódások előfordulási gyakorisága egyforma (0,2%) volt a kvetiapinnal és a placebóval kezelt betegeknél. Az összes (placebokontrollos, nyílt elrendezésű, aktív összehasonlító készítményes) klinikai vizsgálatban azoknál a kvetiapinnal kezelt betegeknél, akiknek a kiindulási neutrophil granulocytaszáma elérte vagy meghaladta az 1,5×10⁹/l értéket, 2,9% gyakorisággal fordult elő legalább egy alkalommal a neutrophil granulocyták számának eltolódása 1,5×10⁹/l alá, 0,5×10⁹/l alá pedig a betegek 0,21%-ánál csökkent ez az érték.

A kvetiapin-terápiát a pajzsmirigyhormon szintjének dózisfüggő csökkenésével hozták összefüggésbe. A TSH eltolódásának incidenciája 3,2% volt kvetiapinnal, placebo mellett 2,7%. Ezekben a vizsgálatokban ritka volt a T3 vagy a T4 és a TSH reciprokális, potenciálisan klinikailag szignifikáns eltolódása, és a pajzsmirigyhormonok szintjeinek ezek a változásai rendszerint nem jártak együtt klinikai tünetekkel járó hypothyreosissal.

Az össz T₄ és a szabad T₄ szintjének csökkenése a kvetiapinkezelés első hat hetében érte el a maximumát és további csökkenést tartós kezelés esetén sem tapasztaltak. Az esetek körülbelül 2/3-ában a kvetiapin-kezelés abbahagyása az össz T₄-re és a szabad T₄-re kifejtett hatások visszafordulásával járt, függetlenül a kezelés időtartamától.

Cataracta/lencsehomály

Egy, a kvetiapin (200–800 mg/nap) cataractogen potenciálját riszperidon (2–8 mg) ellenében, schizophreniában vagy schizoaffectiv zavarban szenvedő betegeknél tanulmányozó klinikai vizsgálatban a súlyosabb fokozatú lencsehomállyal érintett betegek százalékos aránya nem volt magasabb a kvetiapinnal kezelt csoportban (4%), mint a riszperidon-csoportban (10%) a legalább 21 hónapos expozícióban lévő betegeknél.

Gyermekek és serdülők

Klinikai hatásosság

A kvetiapin hatásosságát és biztonságosságát egy 3 hetes, placebokontrollos, mania kezelésére végzett vizsgálatban értékelték (n=284, 10‑17 éves beteg az Egyesült Államokból). A betegek 45%‑ánál ADHD (Figyelemzavar és hiperaktvitás) diagnózisa is fennállt. Ezen kívül egy 6 hetes, placebokontrollos vizsgálatot is végeztek schizophrenia kezelésére (n=222, 13‑17 éves beteg bevonásával). Mindkét vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akikről ismert volt, hogy nem reagálnak a kvetiapinra. A kvetiapin‑kezelést napi 50 mg‑os adaggal kezdték, majd a 2. napon 100 mg‑ra emelték, azt követően az adagot a céldózisig (mániában 400‑600 mg/nap; schizophreniában 400‑800 mg/nap) titrálták napi 100 mg‑os lépésekben, napi két vagy háromszori alkalmazás mellett.

A mániás betegek bevonásával végzett vizsgálatban az YMRS (Young Mania Rating Scale – Young‑féle mániaosztályozási skála) összpontszáma tekintetében a legkisebb négyzetek átlagának kiinduláshoz képest bekövetkezett változása (aktív mínusz placebo) közötti különbség ‑5,21 volt a 400 mg/nap adagban adott, és –6,56 a 600 mg/nap adagban adott kvetiapin tabletta esetében. A kezelésre reagálók aránya (≥50%‑os javulás az YMRS pontszámban) 64% volt a napi 400 mg‑os kvetiapin adaggal kezeltek körében, 58% a napi 600 mg‑os kvetiapin adaggal kezeltek körében és 37% a placebo karon.

A schizophreniás betegek bevonásával végzett vizsgálatban a PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale – Pozitív és negatív tünetegyüttes értékelő skála) összpontszáma tekintetében a legkisebb négyzetek átlagának kiinduláshoz képest bekövetkezett változása (aktív mínusz placebo) közötti különbség –8,16 volt a 400 mg‑os, és –9,29 a napi 800 mg‑os kvetiapin adag esetében. A kezelésre reagáló betegek (definíció szerint legalább 30%‑os csökkenés a PANSS összpontszámban a kiinduláshoz képest) százalékos arányának tekintetében sem a kis dózisú (400 mg/nap), sem a nagy dózisú (800 mg/nap) kvetiapin adagolási séma nem bizonyult jobbnak a placebónál. A nagyobb dózisok mind mániában, mind schizophreniában számszerűen kisebb válaszarányt eredményeztek.

A nyújtott hatóanyagleadású kvetiapin tablettákkal elvégzett harmadik, rövid távú, placebokontrollos, monoterápiás vizsgálatban, amelyet bipoláris mániában szenvedő 10 és 17 év közötti gyermekek és serdülők bevonásával végeztek, hatásosságot nem mutattak ki.

Ebben a korcsoportban nem áll rendelkezésre a fenntartó kezeléssel vagy a rekurrencia prevencióval kapcsolatos adat.

Klinikai biztonságosság

A kvetiapin fent ismertetett rövid ideig tartó gyermekgyógyászati vizsgálataiban az EPS aránya az aktív kezelési karon 12,9% volt a placebokaron tapasztalt 5,3% ellenében a bipoláris mánia vizsgálatában, míg a bipoláris depresszió vizsgálatában 1,1%, illetve 0%. A kiindulási testtömeghez képest ≥7%-os testtömeg-növekedés aránya az aktív karon 17%, míg a placebokaron 2,5% volt a schizophrenia és a bipoláris mánia vizsgálataiban, a bipoláris depresszió vizsgálatában pedig 13,7%, ill. 6,8%. Az öngyilkossággal kapcsolatos események aránya az aktív kezelési karon 1,4% volt a placebokaron tapasztalt 1,3% ellenében a schizophrenia vizsgálatában, 1,0%, illetve 0% a bipoláris mánia vizsgálatában, míg 1,1%, illetve 0% a bipoláris depresszió vizsgálatában. A bipoláris depresszió vizsgálatának kiterjesztett, kezelés utáni követési szakaszában két további öngyilkossággal kapcsolatos esemény következett be két betegnél, akik közül az egyik az esemény idején kvetiapint alkalmazott.

Hosszú távú biztonságosság

Az akut vizsgálatok 26 hetes nyílt meghosszabbítása (n= 380 beteg) – melynek során rugalmasan, napi 400–800 mg‑os dózisban adagolták a kvetiapin tablettát – további biztonságossági adatokat eredményezett. Gyermekek és serdülők körében vérnyomás‑emelkedésről számoltak be, ezen kívül gyermekek és serdülők esetében gyakrabban számoltak be fokozott étvágyról, extrapyramidalis tünetekről és a szérum prolaktinszint emelkedéséről, mint felnőttek körében (lásd 4.4, valamint 4.8 pont). Amikor a hosszabb távú normál növekedésre korrigálták az adatokat, és a kiindulási testtömegindex (Body Mass Index – BMI) legalább 0,5 szórásnyi emelkedését tekintették klinikailag szignifikáns változásnak, akkor a legalább 26 hétig kvetiapinnal kezelt betegek 18,3%-a felelt meg ennek a kritériumnak.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Per os alkalmazás esetén a kvetiapin jól felszívódik és nagymértékben metabolizálódik. Étkezés nem módosítja jelentősen a kvetiapin biohasznosulását. Az aktív metabolit, a norkvetiapin egyensúlyi moláris koncentrációja 35%‑a a kvetiapinénak.

A kvetiapin és a norkvetiapin farmakokinetikája lineáris az engedélyezett adagolási tartományban.

Eloszlás

A kvetiapin körülbelül 83%-ban kötődik plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

A kvetiapin nagymértékben metabolizálódik a májban, izotóppal jelölt kvetiapin bevételét követően az eredeti vegyület kevesebb mint 5%‑a ürül változatlan formában a vizeletben, illetve a székletben.

In vitro vizsgálatok alapján megállapították, hogy a kvetiapin citokróm P450‑mediált metabolizmusáért elsősorban a CYP3A4 enzim felelős. A norkvetiapin elsősorban a CYP3A4 útján képződik és eliminálódik.

A radioaktivitásnak körülbelül 73%-a a vizelettel és 21%-a a széklettel ürül.

Megállapították, hogy in vitro a kvetiapin és több metabolitja (köztük a norkvetiapin is) a humán citokróm P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4 enzimek gyenge inhibitorai. In vitro a CYP enzimek gátlása csak körülbelül 5‑50‑szer magasabb koncentrációknál észlelhető, mint amelyeket emberben a napi 300‑800 mg‑os dózistartomány mellett mértek. Ezen in vitro eredmények alapján nem valószínű, hogy a kvetiapin és más gyógyszerek egyidejű alkalmazása a másik hatóanyag citokróm P450‑mediálta metabolizmusának klinikailag jelentős mértékű gátlását eredményezné. Állatokkal végzett vizsgálatok alapján úgy tűnik, hogy a kvetiapin képes indukálni a citokróm P450 enzimeket. Egy pszichotikus betegek körében végzett specifikus interakciós vizsgálatban azonban a kvetiapin alkalmazása után nem észlelték a citokróm P450 aktivitásának fokozódását.

Elimináció

A kvetiapin és a norkvetiapin eliminációs felezési ideje hozzávetőlegesen 7, illetve 12 óra. A szabad kvetiapin és az emberi plazmában kimutatható aktív metabolit, a norkvetiapin átlagos moláris dózisfrakciójának <5%-a választódik ki a vizelettel.

Különleges betegcsoportok

Nem

A kvetiapin kinetikája nem különbözik férfiaknál és nőknél.

Idősek

A kvetiapin átlagos clearance-e idős korban hozzávetőlegesen 30–50%-kal alacsonyabb a 18 és 65 év közötti felnőtteknél tapasztalhatónál.

Vesekárosodás

A kvetiapin átlagos plazmaclearance-e körülbelül 25%-kal csökkent súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin clearance: kevesebb mint 30 ml/perc/1,73 m²), azonban az egyedi clearance-értékek a normál résztvevőknél a tartományon belül voltak.

Májkárosodás

A kvetiapin átlagos plazmaclearance-e körülbelül 25%-kal csökken ismert májkárosodásban (stabil alkoholos cirrhosisban) szenvedő embereknél. Mivel a kvetiapin nagymértékben metabolizálódik a májban, a májkárosodott populációban emelkedett plazmaszintek várhatók. Ezeknél a betegeknél az adag módosítása válhat szükségessé (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A farmakokinetikai adatok 9 10‑12 éves gyermekből és 12 serdülő mintáiból származnak, akik naponta kétszer 400 mg‑os kvetiapin adaggal végzett steady-state kezelésben részesültek. Egyensúlyi állapotban az anyavegyület, a kvetiapin dózisra normalizált plazmaszintje gyermekekben és serdülőkben (10‑17 évesek) általában hasonlónak bizonyult a felnőttekben mérhető szinthez, bár a gyermekekben a C_max érték a felnőttekben megfigyelt tartomány felső határának felelt meg. Az aktív metabolit, a norkvetiapin AUC‑ és C_max‑értéke magasabb volt, mint a felnőtteknél, körülbelül 62 és 49%‑kal gyermekeknél (10‑12 évesek), illetve 28 és 14%‑kal serdülőknél (13‑17 évesek).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

In vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatok során nem észleltek genotoxicitásra utaló jeleket. Laboratóriumi állatoknál klinikailag számottevő expozíció esetén az alábbi elváltozásokat észlelték, amelyeket eddig hosszú távú klinikai vizsgálatokkal nem erősítettek meg.

Patkányoknál a pajzsmirigyben pigmentlerakódást figyeltek meg; cynomolgus majmoknál a pajzsmirigy follicularis sejtjeinek hypertrophiáját, a plazma T₃ szintjeinek csökkenését, a hemoglobinkoncentráció csökkenését, csökkent vörösvértest- és fehérvérsejtszámot észleltek, kutyáknál pedig lencsehomályt és cataractát észleltek.

(A cataracta/lencsehomály tekintetében az 5.1 pont tartalmaz további információt).

Egy nyulaknál végzett embryofoetalis toxicitásvizsgálatban fokozódott a carpus/tarsus flexura incidenciája. Ez a hatás egyértelmű anyai hatások, például csökkent testsúlygyarapodás mellett jelentkezett. Ezek a hatások az embereknél alkalmazott maximális terápiás dózisnak megfelelő vagy azt kevéssel meghaladó anyai expozíciós szintek mellett váltak nyilvánvalóvá. Az emberekre nézve nem ismert ennek az eredménynek a jelentősége.

Egy patkányokkal végzett termékenységvizsgálatban a hím termékenység marginális csökkenését és álterhességet, elhúzódó ivarzási periódusokat, a párzás előtti időszak megnyúlását és csökkent vemhességi arányt tapasztaltak. Ezek a hatások a prolaktinszint emelkedésével állnak összefüggésben és nem relevánsak közvetlenül emberekre, ugyanis a két faj reprodukciójának hormonális szabályozása eltér egymástól.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

laktóz‑monohidrát

A-típusú karboximetil-keményítő-nátrium

povidon K30

mikrokristályos cellulóz

magnézium‑sztearát

kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát

Filmbevonat:

25 mg:

hipromellóz 6cP

titán‑dioxid (E 171)

makrogol 400

sárga vas‑oxid (E172)

vörös vas‑oxid (E172)

100 mg:

hipromellóz 6cP

titán‑dioxid (E171)

makrogol 400

sárga vas‑oxid (E172)

150 mg:

hipromellóz 6cP

titán‑dioxid (E171)

makrogol 400

sárga vas‑oxid (E172)

200 mg:

hipromellóz E‑5

makrogol 400

titán‑dioxid (E171)

300 mg:

hipromellóz E‑5

makrogol 400

titán‑dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Filmtabletták PVC/alumínium buborékcsomagolásban és dobozban.

Kiszerelés: 6, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 vagy 100 darab filmtabletta

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,

ul. Taśmowa 7,

02-677 Varsó,

Lengyelország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Quetiapine Accord 25 mg filmtabletta

OGYI-T-21718/01 6×

OGYI-T-21718/02 7×

OGYI-T-21718/03 10×

OGYI-T-21718/04 14×

OGYI-T-21718/05 20×

OGYI-T-21718/06 28×

OGYI-T-21718/07 30×

OGYI-T-21718/08 50×

OGYI-T-21718/09 56×

OGYI-T-21718/10 60×

OGYI-T-21718/11 84×

OGYI-T-21718/12 90×

OGYI-T-21718/13 98×

OGYI-T-21718/14 100×

Quetiapine Accord 100 mg filmtabletta

OGYI-T-21718/15 6×

OGYI-T-21718/16 7×

OGYI-T-21718/17 10×

OGYI-T-21718/18 14×

OGYI-T-21718/19 20×

OGYI-T-21718/20 28×

OGYI-T-21718/21 30×

OGYI-T-21718/22 50×

OGYI-T-21718/23 56×

OGYI-T-21718/24 60×

OGYI-T-21718/25 84×

OGYI-T-21718/26 90×

OGYI-T-21718/27 98×

OGYI-T-21718/28 100×

Quetiapine Accord 150 mg filmtabletta

OGYI-T-21718/29 6×

OGYI-T-21718/30 7×

OGYI-T-21718/31 10×

OGYI-T-21718/32 14×

OGYI-T-21718/33 20×

OGYI-T-21718/34 28×

OGYI-T-21718/35 30×

OGYI-T-21718/36 50×

OGYI-T-21718/37 56×

OGYI-T-21718/38 60×

OGYI-T-21718/39 84×

OGYI-T-21718/40 90×

OGYI-T-21718/41 98×

OGYI-T-21718/42 100×

Quetiapine Accord 200 mg filmtabletta

OGYI-T-21718/43 6×

OGYI-T-21718/44 7×

OGYI-T-21718/45 10×

OGYI-T-21718/46 14×

OGYI-T-21718/47 20×

OGYI-T-21718/48 28×

OGYI-T-21718/49 30×

OGYI-T-21718/50 50×

OGYI-T-21718/51 56×

OGYI-T-21718/52 60×

OGYI-T-21718/53 84×

OGYI-T-21718/54 90×

OGYI-T-21718/55 98×

OGYI-T-21718/56 100×

Quetiapine Accord 300 mg filmtabletta

OGYI-T-21718/57 6×

OGYI-T-21718/58 7×

OGYI-T-21718/59 10×

OGYI-T-21718/60 14×

OGYI-T-21718/61 20×

OGYI-T-21718/62 28×

OGYI-T-21718/63 30×

OGYI-T-21718/64 50×

OGYI-T-21718/65 56×

OGYI-T-21718/66 60×

OGYI-T-21718/67 84×

OGYI-T-21718/68 90×

OGYI-T-21718/69 98×

OGYI-T-21718/70 100×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. május 20.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. szeptember 26.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. február 26.