QUETIAPINE ACCORD 50 mg retard filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Quetiapine Accord 50 mg retard filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mg kvetiapint tartalmaz (kvetiapin–fumarát formájában) retard filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 140,925 mg laktóz–monohidrát retard filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Retard filmtabletta

Barack színű, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „Q50” felirattal ellátva, másik oldalán sima. A tabletta átmérője 11,2±0,2 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Quetiapine Accord retard filmtabletta a következő esetekben javallt:

• schizophrenia kezelésére

• bipoláris zavar kezelésére:

• bipoláris zavar közepesen súlyos vagy súlyos mániás epizódjainak kezelésére

• bipoláris zavar major depressziós epizódjainak kezelésére

• mániás vagy depressziós epizódok kiújulásának megelőzésére olyan bipoláris zavarban szenvedő betegeknél, akik korábban reagáltak a kvetiapin-kezelésre.

A major depressziós epizódok kiegészítő kezelésére olyan major depressziós zavarban (MDD) szenvedő betegeknél, akik az antidepresszáns monoterápiára nem megfelelően reagáltak (lásd 5.1 pont). A kezelés megkezdése előtt az orvosnak mérlegelnie kell a Quetiapine Accord retard filmtabletta biztonságossági profilját (lásd 4.4 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az adagolási rend az egyes javallatokban eltérő. Ezért gondoskodni kell róla, hogy a betegek egyértelmű tájékoztatást kapjanak a betegségük esetében megfelelő adagolásról.

Felnőttek

A schizophrenia, valamint a bipoláris zavar közepesen súlyos vagy súlyos mániás epizódjainak kezelésére

A Quetiapine Accord retard filmtablettát étkezés előtt legalább egy órával kell bevenni. A napi adag a terápia megkezdésekor az első napon 300 mg, a második napon pedig 600 mg. Az ajánlott napi adag 600 mg, azonban klinikailag indokolt esetben az adag napi 800 mg–ra emelhető. Az adagot a napi 400–800 mg közötti hatásos dózistartományban kell beállítani, a klinikai választól és a beteg toleranciájától függően. Fenntartó terápia esetén schizophreniában nincs szükség az adagolás módosítására.

Bipoláris zavar major depressziós epizódjainak kezelésére

A Quetiapine Accord retard filmtablettát lefekvéskor kell alkalmazni. A napi adag a kezelés első négy napján: 50 mg (1. nap), 100 mg (2. nap), 200 mg (3. nap) és 300 mg (4. nap). A javasolt napi adag 300 mg. Klinikai vizsgálatokban nem mutatkozott további előny a 600 mg–os adaggal kezelt csoportban a 300 mg–os adaggal kezelt csoporttal összehasonlítva (lásd 5.1 pont). Egyes betegeknél előnyös lehet 600 mg–os dózis alkalmazása. 300 mg–nál nagyobb dózist csak a bipoláris zavar kezelésében jártas orvos írhat fel. Klinikai vizsgálatok alapján a toleranciával kapcsolatos aggályok felmerülése esetén egyes betegeknél megfontolandó a minimum 200 mg–os dózisra történő csökkentés.

A bipoláris zavar kiújulásának megelőzésére

Bipoláris zavarban a mániás, kevert vagy depressziós kevert epizódok kiújulásának megelőzésére olyan betegeknél, akiknél a bipoláris betegség akut kezelésében a Quetiapine Accord retard filmtabletta hatásosnak bizonyult, ugyanazzal a – lefekvéskor alkalmazandó – dózissal folytatandó a terápia. A dózis a klinikai választól és az egyes betegek toleranciájától függően napi 300–800 mg közötti dózistartományban állítható be. Fontos, hogy fenntartó terápiára a legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni.

Major depressziós zavar (MDD) major depressziós epizódjainak kiegészítő kezelésére

A Quetiapine Accord retard filmtablettát lefekvés előtt kell bevenni. A napi dózis a terápia megkezdésekor az 1. és 2. napon 50 mg, a 3. és 4. napon pedig 150 mg. Rövid távú vizsgálatokban kiegészítő kezelésként (amitriptilinnel, bupropionnal, citaloprámmal, duloxetinnel, eszcitaloprámmal, fluoxetinnel, paroxetinnel, szertralinnal és venlafaxinnal – lásd 5.1 pont) napi 150 és 300 mg–os dózisnál mutatkozott antidepresszáns hatás, rövid távú monoterápiás vizsgálatokban pedig napi 50 mg–os dózisnál. Nagyobb adagok esetén fokozott a nemkívánatos események kockázata. Ezért az orvosoknak biztosítaniuk kell, hogy a legalacsonyabb hatásos adagot alkalmazzák a kezelésre, napi 50 mg–os dózissal kezdve. A beteg egyedi értékelése alapján kell eldönteni, hogy szükséges–e a dózis megemelése napi 150 mg–ról 300 mg–ra.

Átállítás a kvetiapin (azonnal felszabaduló hatóanyag–tartalmú) tablettáról

A kényelmesebb adagolás érdekében azok a betegek, akik jelenleg azonnal felszabaduló hatóanyag–tartalmú kvetiapin tablettát szednek elosztott adagokban, átállíthatók a Quetiapine Accord retard filmtabletta napi egyszeri ekvivalens dózisára. Az adagolás egyéni beállítása szükséges lehet.

Idősek

Idős betegek esetében az egyéb antipszichotikumokhoz és antidepresszánsokhoz hasonlóan a Quetiapine Accord retard filmtablettát is elővigyázatosan kell alkalmazni, különösen az adagolás kezdeti időszakában. Előfordulhat, hogy a Quetiapine Accord retard filmtabletta dózisának titrálását lassabb ütemben kell végezni, a napi terápiás dózis pedig alacsonyabb lehet, mint a fiatalabb betegek esetében. A kvetiapin átlagos plazmaclearance–e idősebb betegeknél 30–50%–kal alacsonyabb volt, mint fiatalabb betegek esetében. Idős betegek kezelését napi 50 mg kvetiapinnal kell kezdeni. Az adag napi 50 mg–os lépésekben emelhető a hatásos adag eléréséig, az adott beteg klinikai válaszának és toleranciájának függvényében.

Az MDD major depressziós epizódjaiban szenvedő idős betegeknél az adagolást napi 50 mg–mal kell kezdeni az 1–3. napon, és ezt a 4. napon napi 100 mg–ra, a 8. napon pedig napi 150 mg–ra kell emelni. A legalacsonyabb hatásos adagot kell alkalmazni, napi 50 mg–tól kezdve. Ha a beteg egyéni értékelése alapján a dózist napi 300 mg–ra kell emelni, ez nem történhet a kezelés 22. napja előtt.

Bipoláris betegség depressziós epizódjaiban szenvedő 65 év feletti betegeknél a hatásosságot és a biztonságosságot nem értékelték.

Gyermekek és serdülők

A Quetiapine Accord retard filmtabletta alkalmazása nem javasolt gyermekek és 18 év alatti serdülők számára, az ezen korcsoportban történő alkalmazást alátámasztó adatok hiánya miatt. A placebokontrollos klinikai vizsgálatok alapján rendelkezésre álló evidenciák a 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pontokban találhatók.

Vesekárosodás:

Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében az adagolás módosítása nem szükséges.

Májkárosodás:

A kvetiapint nagymértékben a máj metabolizálja. Ezért ismert májkárosodás fennállása esetén – különösen az adagolás kezdeti időszakában – a Quetiapine Accord retard filmtablettát óvatosan kell alkalmazni. Májkárosodásban szenvedő betegek esetében a kezdő adag 50 mg/nap. Az adag napi 50 mg–os lépésekben emelhető a hatásos adag eléréséig, az adott beteg klinikai válaszának és toleranciájának függvényében.

Az alkalmazás módja

A Quetiapine Accord retard filmtablettát naponta egyszer, éhgyomorra kell bevenni. A tablettát egészben kell lenyelni, és nem szabad eltörni, összerágni vagy összetörni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Citokróm P450 3A4 inhibitorok, például HIV–proteáz inhibitorok, azol típusú gombaellenes szerek, eritromicin, klaritromicin és nefazodon együttadása ellenjavallt (lásd 4.5 pont).

4. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Mivel a Quetiapine Accord retard filmtablettára számos javallat vonatkozik, a biztonságossági profilt az adott beteg diagnózisa és az alkalmazott dózis alapján kell mérlegelni.

A gyógyszer hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát major depressziós zavarban szenvedő betegek kiegészítő kezelésében nem vizsgálták, értékelték azonban a monoterápia hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát felnőtt betegeknél (lásd 5.1 pont).

Gyermekek és serdülők

A kvetiapin alkalmazása nem javasolt gyermekek és 18 év alatti serdülők számára, az ezen korcsoportban történő alkalmazást alátámasztó adatok hiánya miatt. A kvetiapinnal folytatott klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a felnőtt betegeknél meghatározott mellékhatásprofilon túlmenően bizonyos mellékhatások (lásd 4.8 pont) nagyobb gyakorisággal jelentkeztek a gyermekek és serdülők esetében, mint a felnőtteknél (étvágynövekedés, a szérum prolaktinszintjének emelkedése, hányás, rhinitis, és syncope) vagy eltérő megnyilvánulásaik lehetnek ebben a korcsoportban (extrapyramidalis tünetek és ingerlékenység), valamint egy olyan mellékhatást tapasztaltak, amelyet korábban a felnőtt betegekkel folytatott vizsgálatokban nem (vérnyomás–emelkedés). A pajzsmirigy működést vizsgáló tesztek eredményeiben bekövetkező változásokat szintén megfigyeltek gyermekeknél és serdülőknél.

A kvetiapin-kezelés hosszú távú biztonságosságát a növekedés és a testi fejlődés tekintetében 26 hétnél hosszabb ideig nem vizsgálták. A gondolkodás és a viselkedés fejlődésére vonatkozó hosszú távú hatások nem ismertek.

Schizophrenia, bipoláris mánia és bipoláris depresszió kezelésében, gyermekek és serdülők részvételével folytatott placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a kvetiapin mellett megemelkedett az extrapyramidalis tünetek (EPS) incidenciája a placebóhoz képest (lásd 4.8 pont).

Öngyilkosság/öngyilkossági gondolatok vagy klinikai állapotromlás

A depresszió a szuicid gondolatok, az önkárosítás és az öngyilkosság (öngyilkossággal kapcsolatos események) fokozott kockázatával jár. A kockázat mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel javulás nem feltétlenül jelentkezik a kezelés első néhány hetében, esetleg ennél hosszabb idő során sem, a betegeket a javulás bekövetkeztéig szoros megfigyelés alatt kell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság kockázata a javulás kezdeti szakaszában fokozódhat. Továbbá, a kezelt betegség ismert kockázati tényezői miatt az orvosnak mérlegelnie kell a kvetiapin-kezelés hirtelen elhagyását követő, öngyilkossággal kapcsolatos események lehetséges kockázatát.

Egyéb pszichiátriai állapotok, amelyekre a kvetiapint felírhatják, szintén járhatnak az öngyilkossággal kapcsolatos események fokozott kockázatával. Továbbá ezek az állapotok együtt járhatnak major depressziós epizódokkal. Ezért egyéb pszichiátriai zavarokban szenvedő betegek kezelésekor ugyanolyan óvintézkedések betartása szükséges, mint major depressziós epizódok miatt kezelt betegeknél.

Ismert, hogy az öngyilkossági gondolatok, illetve öngyilkossági kísérletek nagyobb kockázatának vannak kitéve azok a betegek, akiknek az anamnézisében öngyilkossággal kapcsolatos események szerepelnek, vagy akiknél a kezelés megkezdése előtt jelentős mértékű az öngyilkosságról való fantáziálás, ezért ők a kezelés során gondos ellenőrzést igényelnek. Az antidepresszánsok pszichiátriai zavarokban szenvedő felnőtt betegek bevonásával végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatainak metaanalízise a szuicid viselkedés fokozott kockázatát mutatta antidepresszánsok mellett 25 év alatti betegek esetében a placebocsoporthoz képest.

A gyógyszeres terápia mellett szükséges a betegek – különösen a nagy kockázatnak kitett betegek – szoros ellenőrzése, főként a kezelés kezdeti szakaszában és dózismódosítások után. Figyelmeztetni kell a betegeket (és a betegek gondozóit), hogy oda kell figyelni bármilyen klinikai állapotromlás, szuicid viselkedés vagy gondolatok és a viselkedésben bekövetkező szokatlan változások jelentkezésére, és azonnal orvoshoz kell fordulni, ha ezek a tünetek fennállnak.

Bipoláris betegség major depressziós epizódjában lévő betegek körében végzett rövid távú, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok során a fiatal (25 évnél fiatalabb) felnőttek körében az öngyilkossággal kapcsolatos események fokozott kockázatát figyelték meg a kvetiapinnal kezelt csoportban a placebóval kezelt csoporthoz képest (3,0% vs. 0%). MDD–ben szenvedő betegek klinikai vizsgálatai során az öngyilkossággal kapcsolatos események fiatal (25 évnél fiatalabb) felnőtt betegek körében megfigyelt incidenciája 2,1% (3/144) volt a kvetiapin, és 1,3% (1/75) a placebo esetében. Major depressziós zavarban szenvedő betegek kezelésére szolgáló kvetiapin populációalapú, retrospektív vizsgálata során az öngyilkossággal kapcsolatos események fokozott kockázatát figyelték meg olyan 25-64 éves korú betegeknél, akiknek a kórtörténetében nem szerepelt önkárosító magatartás a kvetiapin és más antidepresszánsok együttes használata során.

Metabolikus kockázat:

A metabolikus profil romlásának – beleértve a testsúly, a vércukor- (lásd: hyperglykaemia) és a lipidszintek változásait – a klinikai vizsgálatok során megfigyelt kockázata miatt a betegek metabolikus paramétereit a kezelés megkezdésekor fel kell mérni, és a paraméterek változásait a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell. Ezen paraméterek romlását a klinikai helyzetnek megfelelően kell kezelni (lásd még 4.8. pont).

Extrapyramidalis tünetek:

Felnőtt betegek placebokontrollos klinikai vizsgálataiban a kvetiapin alkalmazása az extrapyramidalis tünetek (EPS) fokozott incidenciájával járt a placebóhoz képest bipoláris betegség major depressziós epizódjai és major depressziós zavar miatt kezelt betegek esetében (lásd 4.8 és 5.1 pont).

A kvetiapin alkalmazása akathisia kialakulásával járt, amelyet szubjektíven kellemetlen vagy aggasztó nyugtalanság és mozgáskényszer jellemez, amelyet gyakran kísér a mozdulatlan ülésre és állásra való képtelenség. Ennek jelentkezése a kezelés első néhány hetében a legvalószínűbb. Az ilyen tüneteket mutató betegeknél a dózis emelése ártalmas lehet.

Tardiv dyskinesia:

Tardiv dyskinesia jeleinek és tüneteinek megjelenésekor meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a kvetiapin abbahagyását. A tardiv dyskinesia tünetei súlyosbodhatnak vagy akár a kezelés abbahagyását követően is felléphetnek (lásd 4.8 pont).

Somnolentia és szédülés

A kvetiapin-kezelés somnolentiával és ezzel összefüggő tünetekkel, például szedációval jár (lásd 4.8 pont). Klinikai vizsgálatokban, melyek során bipoláris depresszióban és major depressziós zavarban szenvedő betegeket kezeltek, ez általában a kezelés első 3 napján belül jelentkezett, és többnyire enyhe–közepes súlyosságú volt. Azoknál a betegeknél, akik súlyos aluszékonyságot tapasztalnak, az aluszékonyság kezdetétől számítva legalább két hétig vagy a tünetek javulásáig gyakoribb orvosi ellenőrzésre lehet szükség, valamint megfontolandó lehet a kezelés abbahagyása.

Orthostaticus hypotonia

A kvetiapin-kezelés orthostaticus hypotoniával és szédüléssel jár (lásd 4.8 pont), ami az aluszékonysághoz hasonlóan általában a kezdeti dózisbeállítási időszakban jelentkezik. Ez növelheti a balesetek (elesés) előfordulási gyakoriságát, főként az idősebb korcsoportban. Ezért fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy legyenek óvatosak, amíg meg nem ismerik a gyógyszer lehetséges hatásait.

A kvetiapint óvatosan kell alkalmazni ismert cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegségben szenvedő betegek esetében, illetve egyéb, alacsony vérnyomásra hajlamosító állapotok fennállása esetén. Orthostaticus hypotonia előfordulása esetén csökkenteni kell az adagot vagy a beállítást fokozatosabban kell végezni, különösen a cardiovasculáris alapbetegségben szenvedő betegek esetében.

Alvási apnoe szindróma

A kvetiapint szedő betegek esetében alvási apnoe szindrómát jelentettek. Az olyan betegeknél, akik egyidejűleg központi idegrendszeri depresszánsokat szednek, és akik kórtörténetében szerepel az alvási apnoe, illetve ki vannak téve az alvási apnoe kockázatának (pl. túlsúlyosak/elhízottak vagy férfiak) a kvetiapint körültekintően kell alkalmazni.

Görcsrohamok

Kontrollált klinikai vizsgálatokban a kvetiapinnal, illetve a placebóval kezelt betegek között a rohamok előfordulási gyakoriságában nem volt különbség. Nem állnak rendelkezésre adatok a görcsrohamok incidenciájával kapcsolatban olyan betegek esetében, akiknek az anamnézisében görcsroham szerepel. Mint egyéb antipszichotikumok alkalmazásakor, a kvetiapinkezelés során is óvatosság ajánlott olyan betegek esetében, akiknek az anamnézisében görcsroham szerepel (lásd 4.8 pont).

Neuroleptikus malignus szindróma

Neuroleptikus malignus szindróma bármely antipszichotikus kezelés, így a kvetiapin terápia mellett is előfordulhat (lásd 4.8 pont). Klinikai tünetei közé tartozik a hyperthermia, a megváltozott mentális állapot, az izommerevség, a vegetatív instabilitás, valamint az emelkedett kreatin–foszfokináz szint. Ilyen esetben a kvetiapin szedését abba kell hagyni, és a beteget megfelelő orvosi kezelésben kell részesíteni.

Súlyos neutropenia és agranulocytosis

A kvetiapinnal végzett klinikai vizsgálatokban súlyos (0,5 × 10⁹/L alatti neutrophilszámmal járó) neutropeniáról számoltak be. A súlyos neutropenia a legtöbb esetben a kvetiapin-kezelés megkezdését követő néhány hónapon belül lépett fel. Nem volt nyilvánvaló összefüggés a dózissal. A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok azt mutatták, hogy néhány eset halálos kimenetelű volt. A neutropenia lehetséges kockázati tényezői a már korábban is fennálló alacsony fehérvérsejtszám (FVS) és a kórtörténetben szereplő gyógyszer által kiváltott neutropenia. Néhány esetben azonban a betegek nem rendelkeztek már fennálló kockázati tényezőkkel. A kvetiapinkezelést abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél a neutrophilszám 1,0 × 10⁹/liter alá csökken. A betegeknél figyelni kell esetleges fertőzés jeleire és tüneteire, valamint folyamatosan ellenőrizni kell a neutrophilszámot (amíg az meg nem haladja az 1,5 × 10⁹/liter értéket) (lásd 5.1 pont).

A fertőzéssel vagy lázzal jelentkező betegeknél fontolóra kell venni a neutropenia lehetőségét, különösen akkor, ha nincsenek nyilvánvaló hajlamosító tényezők, továbbá az állapotot a klinikai helyzetnek megfelelően kezelni kell.

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy azonnal jelentsék, ha a kvetiapin-terápia alatt bármikor az agranulocytosis vagy fertőzés jeleinek/tüneteinek (pl. láz, gyengeség, letargia vagy torokfájás) megjelenését tapasztalják. Az ilyen betegek esetében a lehető leghamarabb meg kell határozni az FVS- és az abszolút neutrofilszámot (ANC), különösen akkor, ha a hajlamosító tényezők hiányoznak.

Antikolinerg (muszkarinos) hatások

A kvetiapin aktív metabolitja, a norkvetiapin közepes–erős affinitással bír a muszkarinos receptorok számos altípusa felé. Ez hozzájárul ahhoz, hogy amikor a kvetiapint a javasolt adagban, illetve egyéb, antikolinerg hatású gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazzák, valamint túladagolás előfordulása esetén a nemkívánatos hatások és mellékhatások antikolinerg hatást tükröznek. Az antikolinerg (muszkarinos) hatású gyógyszereket szedő betegek esetében a kvetiapint körültekintően kell alkalmazni. Azoknál a betegeknél, akiknél nemrégiben vagy korábban vizeletretenciót, klinikailag jelentős prosztata-hiperpláziát, bélelzáródást vagy valamilyen kapcsolódó állapotot, megnövekedett szembelnyomást vagy szűk zugú glaucomát diagnosztizáltak, a kvetiapint körültekintően kell alkalmazni. (Lásd 4.5, 4.8, 5.1 és 4.9 pont.)

Kölcsönhatások

Lásd még 4.5 pont.

A kvetiapin erős májenzim–induktorral, például karbamazepinnel vagy fenitoinnal történő egyidejű alkalmazása jelentősen csökkenti a kvetiapin plazmakoncentrációját, ami befolyásolhatja a kvetiapinkezelés hatásosságát. Májenzim–induktorral kezelt betegek a kvetiapin szedését csak akkor kezdhetik meg, ha az orvos véleménye szerint a kvetiapinnal történő kezelés előnyei felülmúlják a májenzim–induktor elhagyásának kockázatait. Fontos, hogy az induktor adagolásában eszközölt valamennyi változtatás fokozatos legyen, és ha szükséges, az induktort helyettesíteni kell egy nem induktor szerrel (például nátrium–valproáttal).

Testtömeg

Kvetiapinnal kezelt betegeknél testtömeg–növekedésről számoltak be, ezért ezt ellenőrizni, és a klinikai helyzetnek megfelelően, az alkalmazott antipszichotikumra vonatkozó irányelvek szerint kezelni kell (lásd 4.8 és 5.1 pont).

Hyperglykaemia

Ritkán hyperglykaemiáról és/vagy a diabetes alkalmanként ketoacidózissal vagy kómával járó súlyosbodásáról számoltak be, köztük néhány halálos kimenetelű esetről is (lásd 4.8 pont). Néhány esetben előzetes testtömeg–növekedést tapasztaltak, ami hajlamosító tényező lehet. Megfelelő klinikai ellenőrzés javasolt, az alkalmazott antipszichotikumra vonatkozó irányelvek szerint. Az antipszichotikumokkal – beleértve a kvetiapint is – kezelt betegeknél oda kell figyelni a hyperglykaemia jeleire és tüneteire (például polydipsia, polyuria, polyphagia és gyengeség), és a diabeteses vagy a diabetes mellitus kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a glükózkontroll esetleges romlását. A testtömeget rendszeresen ellenőrizni kell.

Lipidek

A kvetiapinnal végzett klinikai vizsgálatokban a trigliceridek, az LDL–koleszterin és az összkoleszterin szintjének emelkedését, valamint a HDL–koleszterin szintjének csökkenését figyelték meg (lásd 4.8 pont). A lipidszintekben bekövetkező eltéréseket a klinikai helyzetnek megfelelően kell kezelni.

A QT–szakasz megnyúlása

Klinikai vizsgálatokban és az alkalmazási előírás szerinti használat során a kvetiapin-kezelés mellett nem fordult elő az abszolút QT–intervallumok tartós megnyúlása. A forgalomba hozatal utáni alkalmazás során néhány esetben QT–szakasz megnyúlást jelentettek a terápiás adagok mellett (lásd 4.8 pont) és túladagoláskor (lásd 4.9 pont). Egyéb antipszichotikumokhoz hasonlóan óvatosan kell eljárni, ha a kvetiapint szív– és érrendszeri betegségben szenvedő betegeknek vagy olyan betegeknek rendelik, akiknek a családi anamnézisében QT–megnyúlás szerepel. Szintén óvatosan kell eljárni, ha a kvetiapint olyan gyógyszerekkel együtt rendelik, amelyekről ismert, hogy a QT–intervallum megnyúlását okozzák, illetve neuroleptikumok egyidejű rendelésekor, különösen időseknél, valamint veleszületett hosszú QT–szindróma, pangásos szívelégtelenség, szív hypertrophia, hypokalaemia vagy hypomagnesaemia fennállása esetén (lásd 4.5 pont).

Cardiomyopathia és myocarditis

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő időszakban cardiomyopathiás és myocarditises esetekről számoltak be (lásd 4.8 pont). Cardiomyopathia vagy myocarditis gyanúja esetén mérlegelni kell a kvetiapin-kezelés felfüggesztését.

Súlyos nemkívánatos bőrreakciók

A kvetiapin‑kezelés során nagyon ritkán súlyos nemkívánatos bőrreakciókat (SCAR), köztük Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), toxicus epidermalis necrolysist (TEN), valamint eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) jelentettek, amelyek életveszélyesek vagy halálosak is lehetnek. A SCAR reakciók gyakran az alábbi tünetek együtteseként jelentkeznek: kiterjedt bőrkiütés vagy exfoliativ dermatitis, láz, lymphadenopathia és lehetséges eosinophilia. Ha ezen súlyos bőrreakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, azonnal meg kell szakítani a kvetiapin alkalmazását, és meg kell fontolni más kezelés lehetőségét.

Megvonás

A kvetiapin hirtelen elhagyása után akut megvonási tünetekről, például álmatlanságról, hányingerről, fejfájásról, hasmenésről, hányásról, szédülésről és irritabilitásról számoltak be. Fokozatos, legalább egy–két héten át tartó megvonás ajánlott (lásd 4.8 pont).

Demenciához társuló pszichózisban szenvedő idős betegek

A kvetiapin alkalmazását demenciához társuló pszichózis kezelésére nem engedélyezték.

Randomizált placebokontrollos vizsgálatokban egyes atípusos antipszichotikumok mellett a cerebrovascularis nemkívánatos események kockázata körülbelül háromszorosára nőtt a dementiában szenvedő betegcsoportban. Ezen kockázatnövekedés mechanizmusa nem ismert. A fokozott kockázat nem zárható ki más antipszichotikumok vagy más betegcsoportok esetében sem. A kvetiapin terápiát elővigyázatossággal kell alkalmazni a stroke kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél.

Atípusos antipszichotikumok metaanalízisében beszámoltak arról, hogy demenciához társuló pszichózisban szenvedő idős betegeknél nagyobb a halálozás kockázata, mint placebo mellett. Két 10 hetes, placebokontrollos vizsgálatban, amelyet ugyanebben a betegcsoportban (n=710; átlagos életkor: 83 év; tartomány: 56–99 év) végeztek a kvetiapinnal, a mortalitás incidenciája 5,5% volt a kvetiapinnal kezelt betegeknél, szemben a placebocsoport 3,2%–os értékével.

Ezekben a vizsgálatokban a betegek számos különféle ok miatt haltak meg, amelyek összhangban voltak az ezen betegcsoportban várható halálokokkal.

Parkinson-kórban/parkinsonismusban szenvedő idős betegek

Major depresszióban szenvedő, kvetiapinnel kezelt betegek populációalapú, retrospektív vizsgálata során megnövekedett halálozási kockázatot figyeltek meg a >65 éves betegek körében a kvetiapinkezelés mellett. Ezen összefüggés nem állt fenn, amikor a Parkinson-kórban szenvedő betegeket nem vették figyelembe az analízis során. Óvatosság ajánlott, amikor a kvetiapint Parkinson-kórban szenvedő idős betegeknél alkalmazzák.

Dysphagia

Dysphagiát (lásd 4.8 pont) jelentettek kvetiapinkezelés mellett. A kvetiapin óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akiknél az aspirációs pneumonia kockázata fennáll.

Székrekedés és bélelzáródás

A székrekedés a bélelzáródás kockázati tényezője. A kvetiapin alkalmazása mellett székrekedést és bélelzáródást is jelentettek (lásd a Nemkívánatos hatások, mellékhatások című 4.8. pontot). Ezek között halállal végződő esetek is előfordultak olyan betegeknél, akik a bélelzáródás magasabb kockázatának vannak kitéve, köztük azoknál, akik egyidejűleg alkalmaznak többféle, a belek motilitását csökkentő gyógyszert is és/vagy nem számolnak be a székrekedés tüneteiről. A bélelzáródást/ileust mutató betegeket szoros megfigyelés alá kell vonni és sürgősen ellátásban kell részesíteni.

Vénás thromboembolia (VTE)

Antipszichotikus gyógyszerek alkalmazása mellett vénás thromboembolia (VTE) eseteiről számoltak be. Mivel az antipszichotikumokkal kezelt betegeknél gyakoriak a VTE szerzett kockázati tényezői, a kvetiapinnal történő kezelés előtt és alatt a VTE összes lehetséges kockázati tényezőjét azonosítani kell, és megelőző intézkedéseket kell tenni.

Pancreatitis

Pancreatitis előfordulásáról számoltak be klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően. A forgalomba hozatalt követő jelentések alapján, noha nem minden esetnél voltak jelen kockázati tényezők, sok beteg esetében voltak jelen olyan tényezők, amelyekről ismert, hogy összefüggésben vannak a pancreatitisszel, mint például emelkedett trigliceridszintek (lásd 4.4), epekövek és alkoholfogyasztás,

További információk:

A kvetiapin akut, közepesen súlyos vagy súlyos mániás epizódokban divalproexszal vagy lítiummal kombinációban történő alkalmazásáról csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre, ugyanakkor a kombinációs terápiát jól tolerálták a betegek (lásd 4.8 és 5.1 pont). Az adatok additív hatást mutattak a 3. héten.

Laktóz:

A Quetiapine Accord retard filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A Quetiapine Accord retard filmtabletta nátriumot tartalmaz

A Quetiapine Accord 50 mg retard filmtabletta kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Helytelen alkalmazás, visszaélés:

A gyógyszerrel kapcsolatban helytelen alkalmazást és visszaélést jelentettek. Azoknál a betegeknél, akiknél a kórtörténetben szerepel alkohol- vagy gyógyszerfüggőség, a kvetiapin felírásakor körültekintően kell eljárni.

4. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A kvetiapin elsődleges központi idegenszeri hatásaira tekintettel, a kvetiapint óvatosan kell alkalmazni más központilag ható gyógyszerekkel és alkohollal együtt.

Az egyéb, antikolinerg (muszkarinos) hatású gyógyszereket szedő betegek kezelésekor különös gondossággal kell eljárni (lásd 4.4 pont).

A kvetiapin citokróm P450 által mediált metabolizmusáért elsősorban a citokróm P450 (CYP) 3A4 felelős. Egy egészséges önkénteseken végzett interakciós vizsgálatban a kvetiapin (25 mg) és egy CYP3A4–inhibitor, a ketokonazol együttes alkalmazása 5–8–szoros növekedést okozott a kvetiapin AUC–értékében. Ennek alapján a kvetiapin CYP3A4–inhibitorokkal együtt történő alkalmazása ellenjavallt. Grépfrútlé fogyasztása sem javasolt kvetiapin–terápia alatt.

Egy többszöri dózisú klinikai vizsgálat során, amelyben a kvetiapin farmakokinetikáját vizsgálták karbamazepin-kezelés (ismert májenzim–induktor) előtt és közben, a karbamazepin együttes alkalmazása jelentősen növelte a kvetiapin clearance–ét. A clearance fokozódása következtében a szisztémás kvetiapin expozíció (amelyet az AUC alapján mértek) az önmagában adott kvetiapin esetében mért érték átlagosan 13%–ára csökkent, bár egyes betegeknél ennél erősebb hatást figyeltek meg. Az interakció következtében alacsonyabb plazmakoncentráció alakulhat ki, ami befolyásolhatja a kvetiapinnal végzett kezelés hatásosságát. A kvetiapin és fenitoin (egy másik mikroszomális enziminduktor) együttes alkalmazása a kvetiapin clearance–ének nagymértékű, körülbelül 450%–os növekedését okozta. Májenzim–induktorral kezelt betegek a kvetiapin szedését csak akkor kezdhetik meg, ha az orvos véleménye szerint a kvetiapinnal történő kezelés előnyei felülmúlják a májenzim–induktor elhagyásának kockázatait. Fontos, hogy az induktor adagolásában minden változtatás fokozatos legyen, és ha szükséges, az induktort helyettesíteni kell egy nem induktor szerrel (például nátrium–valproáttal) (lásd 4.4 pont).

A kvetiapin farmakokinetikáját az antidepresszáns hatású imipramin (ismert CYP 2D6 inhibitor) és fluoxetin (ismert CYP 3A4 és CYP 2D6 inhibitor) együttadása nem befolyásolta jelentősen.

Riszperidon vagy haloperidol antipszichotikumokkal való együttadás nem befolyásolta jelentősen a kvetiapin farmakokinetikáját. A kvetiapin és a tioridazin egyidejű alkalmazása körülbelül 70%–kal növelte a kvetiapin clearance–ét.

A kvetiapin farmakokinetikája cimetidin együttes alkalmazását követően nem változott.

A lítium farmakokinetikája nem változott kvetiapin együttes alkalmazásakor.

Egy 6 hetes, randomizált vizsgálat során, amelyben a lítium és a kvetiapin retard tabletta kombinációját a placebo és a kvetiapin retard tabletta kombinációjával hasonlították össze akut mániában szenvedő felnőtt betegek esetében, a lítiumot is kapó csoportban az extrapyramidalis rendszerrel kapcsolatos események (különösen a tremor), a somnolentia és a testsúlygyarapodás magasabb incidenciáját figyelték meg, mint a placebót is kapó csoportban (lásd 5.1. pont).

Nátrium–valproát és kvetiapin együttes alkalmazásakor egyik gyógyszer farmakokinetikája sem változott meg klinikailag jelentős mértékben. Valproátot, kvetiapint vagy mindkettőt kapó gyermekekkel és serdülőkkel elvégzett retrospektív vizsgálat szerint magasabb volt a leukopenia és a neutropenia incidenciája a kombinációs csoportban, mint a monoterápiás csoportokban.

Szív– és érrendszeri betegségek kezelésére gyakran alkalmazott gyógyszerekkel nem végeztek szabályszerű interakciós vizsgálatokat.

Óvatosan kell eljárni, amikor a kvetiapint olyan gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazzák, amelyekről ismert, hogy az elektrolit–egyensúly zavarát okozzák, vagy megnyújtják a QT–intervallumot.

Beszámoltak olyan esetekről, amikor az enzim immunoassay metadonra és triciklikus antidepresszánsokra álpozitív eredményt mutatott kvetiapint szedő betegeknél. Ajánlott a kérdéses immunoassay vizsgálati eredmények megerősítése megfelelő kromatográfiás eljárással.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Első trimeszter

A készítmény hatásának kitett terhességekkel kapcsolatban publikált mérsékelt mennyiségű adat (vagyis 300 és 1000 közötti számú terhesség kimenetele), ideértve az egyéni beszámolókat és néhány megfigyeléses vizsgálatot, nem utal a fejlődési rendellenességek kezelés miatt megnövekedett kockázatára. A rendelkezésre álló összes adat alapján azonban nem vonható le végleges következtetés. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A kvetiapin ezért terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha az előnyök ellensúlyozzák a potenciális kockázatokat.

Harmadik trimeszter

A terhesség harmadik trimeszterében antipszichotikumoknak (így kvetiapinnak) kitett újszülötteknél fennáll a mellékhatások, így az extrapyramidalis és/vagy elvonási tünetek kockázata, amelynek súlyossága és időtartama a születés után változó lehet. A jelentésekben agitatio, izom hypertonia, izom hypotonia, tremor, aluszékonyság, respiratorikus distress vagy evési zavarok szerepeltek. Ennek megfelelően az újszülötteket alapos megfigyelés alatt kell tartani.

Szoptatás

A kvetiapin emberi anyatejbe való kiválasztódásával kapcsolatban publikált beszámolók rendkívül korlátozott adatai alapján a kvetiapin kiválasztódása terápiás dózis mellett inkonzisztensnek tűnik. Nagy mennyiségű adat hiányában a szoptatás abbahagyásáról vagy a Quetiapine retard tablettával végzett kezelés leállításáról a szoptatás a gyermek számára jelentett előnyeinek, illetve a kezelés az anya számára jelentett előnyeinek mérlegelésével kell dönteni.

Termékenység

A kvetiapin emberi termékenységre gyakorolt hatását még nem értékelték. Noha patkányokban emelkedett prolaktinszinttel kapcsolatos hatásokat figyeltek meg, ezek közvetlenül nem relevánsak az emberek szempontjából (lásd a preklinikai adatokat az 5.3 pontban).

7. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Elsődleges központi idegrendszeri hatásaiból adódóan a kvetiapin akadályozhatja a szellemi éberséget igénylő tevékenységeket. Ezért a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek gépjárművet, és ne kezeljenek gépeket, amíg ilyen jellegű egyéni érzékenységük ismertté nem válik.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A kvetiapin-kezelés során a leggyakrabban észlelt gyógyszermellékhatások (≥10%) az aluszékonyság, szédülés, fejfájás, szájszárazság, elvonási (abbahagyáskor jelentkező) tünetek, az összkoleszterinszint (elsődlegesen az LDL–koleszterin) emelkedése, a HDL–koleszterin–szint emelkedése, súlygyarapodás, emelkedett hemoglobinszint és extrapyramidalis tünetek.

A kvetiapin–terápia során fellépő gyógyszermellékhatások előfordulási gyakoriságai az alábbi táblázatban (1. táblázat) találhatók a CIOMS III Munkacsoport (Council for International Organizations of Medical Sciences) 1995–ös formai ajánlásainak megfelelően.

1. táblázat: A kvetiapinnal összefüggő nemkívánatos hatások, mellékhatások

A nemkívánatos események gyakoriságát az alábbiak szerint rangsorolják: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100, < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000, < 1/100), ritka (≥ 1/10 000, < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg.

Szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Csökkent hemoglobin-szint22	Leukopenia1, 28, csökkent neutrophil-szám, emelkedett eosinophil-szám27	Neutropenia1, thrombocytopenia, anaemia, csökkent thrombocita-szám13	Agranulocytosis26
Immunrendszeri betegségek és tünetek			Túlérzékenység (beleértve a bőr allergiás reakcióit)		Anaphylaxiás reakció5
Endokrin betegségek és tünetek		Hyperprolactinaemia15, csökkent teljes T4-szint24, csökkent szabad T4-szint24, csökkent teljes T3-szint24, emelkedett TSH-szint24	Csökkent szabad T3-szint24, hypothyreosis21		Rendellenes antidiuretikushormon-szekréció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Emelkedett szérumtriglicerid-szint10, 30, emelkedett összkoleszterinszint (túlnyomórészt LDL-koleszterin)11, 30, HDL-koleszterin-szint-csökkenés17, 30, súlygyarapodás8, 30	Fokozott étvágy, hyperglykaemiás vércukorszint6, 30	Hyponatraemia19, diabetes mellitus1, 5, már fennálló diabetes mellitus súlyosbodása	Metabolikus szindróma29
Pszichiátriai kórképek		Furcsa álmok és rémálmok, Öngyilkosságról való fantáziálás és öngyilkos magatartás20		Somnambulismus és azzal összefüggő reakciók, például beszéd alvás közben és az alvással kapcsolatos evészavar
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Szédülés4, 16, aluszékonyság2, 16, fejfájás, extrapyramidális tünetek1, 21	Dysarthria	Görcsroham1, Nyugtalan láb szindróma, tardív dyskinesia1, 5, syncope4, 16, zavart állapot
Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek		Tachycardia4, palpitatiók23	QT-megnyúlás1, 12, bradycardia32			Cardiomyopathia, myocarditis
Szembetegségek és szemészeti tünetek		Homályos látás
Érbetegségek és tünetek		Orthostaticus hypotonia4, 16		Vénás thromboembolia1		Stroke34
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		Dyspnoe23	Rhinitis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Szájszárazság	Székrekedés, dyspepsia, hányás25	Dysphagia7	Pancreatitis1, bélelzáródás/ileus
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek		Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz (GPT)3, emelkedett gamma-GT-szint3	Emelkedett glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT)3	Icterus5, hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei					Angioedema5, Stevens–Johnson-szindróma5	Toxikus epidermalis necrolysis, erythema multiforme, gyógyszerreakció eosinophiliával és szisztémás tünetekkel (DRESS)33, cutan vasculitis
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei					Rhabdomyolysis
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek			Vizeletretenció
A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek						Neonatalis gyógyszermegvonási szindróma31
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek			Szexuális dysfunctio	Priapismus, galactorrhoea, az emlők megduzzadása, menstruációs zavarok
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Megvonási (a kezelés megszakításakor jelentkező) tünetek1, 9	Enyhe asthenia, perifériás oedema, irritabilitás, láz		Neuroleptikus malignus szindróma1, hypothermia
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei				A vér emelkedett kreatinin-foszfokináz-szintje14

1. Lásd 4.4 pont.

2. Előfordulhat aluszékonyság, általában a kezelés első két hetében, amely a kvetiapin folyamatos alkalmazása során általában megszűnik.

3. Kvetiapinnal kezelt egyes betegeknél a szérum transzamináz (GOT, GPT), illetve a gamma–GT szintjeinek tünetmentes növekedését figyelték meg (a normál érték (ULN) háromszorosánál nagyobb értékre, bármelyik időpontban). Ezek a szintemelkedések a kezelés folytatása során általában reverzibilisnek bizonyultak.

4. Más α₁–adenerg blokkoló hatással rendelkező antipszichotikumokhoz hasonlóan, különösen a terápia kezdeti, dózisbeállítási szakaszában a kvetiapin is kiválthat szédüléssel, tachycardiával és egyes betegek esetében syncopeval járó orthostatikus hypotoniát (lásd 4.4 pont).

5. Ezen gyógyszermellékhatások gyakoriságának meghatározása csak az azonnali felszabadulású kvetiapin készítmény alkalmazására vonatkozó, forgalomba hozatalt követő adatokból történt.

6. 7,0 mmol/l (126 mg/dl) vagy azt meghaladó éhgyomri vércukorszint, vagy 11,1 mmol/l (200 mg/dl) vagy azt meghaladó nem éhgyomri vércukorszint legalább egy alkalommal.

7. Klinikai vizsgálatok során a kvetiapin-kezelés mellett a dysphagia előfordulási gyakoriságának placebocsoporthoz viszonyított növekedését csak bipoláris depresszióban szenvedő betegeknél figyelték meg.

8. A kiinduláshoz képest 7%–ot meghaladó testtömeg–növekedés alapján. Többnyire felnőttek kezelésének első heteiben fordul elő.

9. Akut, placebokontrollos, monoterápiás klinikai vizsgálatokban a következő megvonási tüneteket figyelték meg a leggyakrabban, amelyeket a gyógyszer felfüggesztésének tulajdonítottak: álmatlanság, hányinger, fejfájás, hasmenés, hányás, szédülés és ingerlékenység. Ezeknek a reakcióknak az előfordulási gyakorisága a kezelés abbahagyása után egy héttel jelentősen csökkent.

10. Trigliceridszint ≥ 2,258 mmol/l (≥ 200 mg/dl) (18 éves és idősebb betegek) vagy ≥ 1,694 mmol/l (≥ 150 mg/dl) (18 éves és idősebb betegek) legalább egy alkalommal.

11. Koleszterinszint ≥ 6,2064 mmol/l (≥ 240 mg/dl) (18 éves és idősebb betegek) vagy ≥ 5,172 mmol/l (≥ 200 mg/dl) (18 éven aluli betegek) legalább egy alkalommal. Nagyon gyakran figyelték meg az LDL–koleszterin–szint legalább ≥ 0,769 mmol/l–rel (30 mg/dl) történő megemelkedését. Azon betegeknél, akiknél ez a növekedés észlelhető volt, az átlagos változás ≥ 1,07 mmol/l (41,7 mg/dl) volt.

12. Lásd az alábbi szöveget.

13. A vérlemezkeszám ≤ 100 × 10⁹/l vagy ez alatti legalább egy alkalommal.

14. A kreatin–foszfokináz vérszintjének neuroleptikus malignus szindrómával nem járó megemelkedése klinikai vizsgálatokból származó mellékhatás–jelentések alapján.

15. Prolaktinszintek (18. életévüket betöltött betegek esetében): Férfiak esetében 20 μg/l (869,56 pmol/l) felett; nők esetében 30 μg/l (1304,34 pmol/l) felett, bármely időpontban.

16. Eleséshez vezethet.

17. HDL–koleszterin–szint férfiak esetében ≤ 1,025 mmol/l (≤ 40 mg/dl); nők esetében ≤ 1,282 mmol/l (≤ 50 mg/dl), bármely időpontban.

18. Azon betegek incidenciája, akiknél a QTc–intervallum legalább 30 ms–os növekedéssel 450 ms alatti értékről 450 ms–ra vagy efölé tolódott. A kvetiapinnal végzett placebokontrollos vizsgálatok során az átlagos változás és azon betegek incidenciája, akiknél klinikailag jelentős eltolódás volt, hasonló volt a kvetiapin és a placebo esetében.

19. Eltolódás 132 mmol/l alatti értékről 132 mmol/l–re vagy efölötti értékre, legalább egy mintavétel alkalmával.

20. A kvetiapinkezelés alatt, vagy a kezelés abbahagyása után röviddel öngyilkossági gondolatok és öngyilkos viselkedés eseteiről számoltak be (lásd 4.4 és 5.1 pont)

21. Lásd 5.1 pont.

22. A haemoglobinszint férfiaknál 8,07 mm/l-es (≤ 13 g/l) értékre, nőknél pedig 7,45 mmol/l-es (≤ 12 g/l) értékre történő csökkenése minden vizsgálatban – beleértve a nyílt kiterjesztéseket is – a kvetiapinnal kezelt betegek 11%–ánál fordult elő legalább egy alkalommal. Ezeknél a betegeknél a haemoglobinszint–csökkenés maximumának átlaga bármely időpontban 1,50 g/l volt.

23. Ezek a jelentések gyakran a következőkkel összefüggésben fordultak elő: tachycardia, szédülés, orthostatikus hypotonia és/vagy szív/légúti alapbetegség.

24. Valamennyi vizsgálat esetében a vizsgálat megkezdését követően a normál kiindulási értékről a klinikailag potenciálisan jelentős érték felé történő eltolódás alapján. A teljes T₄, szabad T₄, teljes T₃ és szabad T₃ változása < 0,8 × LLN (pmol/l), a TSH változása > 5 mNE/L.

25. Idős korban (65 év vagy afelett) a hányás fokozott gyakorisága alapján.

26. A neutrophilszám >= 1,5 x 10⁹/l-es kiindulási értékről a kezelés alatt bármelyik időpontban < 0,5 x 10⁹/l-es értékre történő csökkenése alapján, valamint a súlyos neutropeniát (< 0,5 x 10⁹/l) és fertőzést mutató betegek alapján a kvetiapin összes klinikai vizsgálatában (lásd 4.4. pont).

27. Valamennyi vizsgálat esetében a vizsgálat megkezdését követően a normál kiindulási értékről a klinikailag potenciálisan jelentős érték felé történő eltolódás alapján. Az eosinophil-szám változása: > 1 × 10⁹ sejt/l bármikor a kezelés folyamán.

28. Valamennyi vizsgálat esetében a vizsgálat megkezdését követően a normál kiindulási értékről a klinikailag potenciálisan jelentős érték felé történő eltolódás alapján.

Az FVS változása: ≤ 3 × 10⁹ sejt/l bármikor a kezelés folyamán.

29. A kvetiapin valamennyi klinikai vizsgálatában jelentett, metabolikus szindrómával kapcsolatos nemkívánatos esemény bejelentése alapján.

30. Egyes betegeknél több anyagcsere-jellemző (pl. testsúly, vércukorszint és vérzsírszint) változását figyelték meg klinikai vizsgálatokban (Lásd 4.4 pont).

31. Lásd 4.6 pont

32. Ez kialakulhat a kezelés megkezdésekor vagy ahhoz közeli időpontban, ami hypotoniával és/vagy syncope–val jár. A gyakoriságot a kvetiapinnal végzett valamennyi vizsgálatban nemkívánatos eseményként jelentett bradycardia és azzal összefüggő események alapján adtuk meg.

33. A kvetiapin kezeléssel összefüggésben súlyos bőrreakciókat (SCAR) jelentettek, beleértve a Stevens-Johnson szindrómát (SJS), a toxikus epidermalis necrolysist (TEM) és az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS).

34. Egy nem randomizált, retrospektív epidemiológiai vizsgálat alapján.

Neuroleptikumok használata mellett beszámoltak QT–megnyúlásról, kamrai ritmuszavarról, hirtelen megmagyarázhatatlan halálról, szívmegállásról és torsades de pointes–ról, amelyek a gyógyszercsoportot jellemző hatásoknak tekintendők.

Gyermekek és serdülők

A felnőtteknél észlelt, fentebb ismertetett gyógyszer mellékhatások megjelenésére lehet számítani gyermekek és serdülők esetében is. A következő táblázat azokat a gyógyszermellékhatásokat foglalja össze, amelyek gyermekek és serdülők (10–17 éves korúak) között nagyobb gyakorisággal fordulnak elő, mint a felnőtteknél, vagy amelyeket felnőtteknél nem tapasztaltak.

2. táblázat: A kvetiapinnal összefüggő azon mellékhatások, amelyek gyakrabban fordulnak elő gyermekeknél és serdülőknél, mint felnőtteknél, illetve amelyeket felnőtteknél nem tapasztaltak

A nemkívánatos események gyakoriságát az alábbiak szerint rangsorolják: nagyon gyakori (> 1/10), gyakori (> 1/100, < 1/10), nem gyakori (> 1/1000, < 1/100), ritka (> 1/10 000, < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000).

Szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori
Endokrin betegségek és tünetek	Emelkedett prolaktinszint1
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Fokozott étvágy
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Extrapyramidalis tünetek3, 4	Syncope
Érbetegségek és tünetek	Vérnyomás-emelkedés2
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		Rhinitis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hányás
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		Ingerlékenység3

1. Prolaktinszintek (18 év alatti betegek esetében): fiúknál 20 µg/l (869,56 pmol/l) felett; lányoknál 26 μg/l (1130,428 pmol/l) felett , bármely időpontban. A betegek kevesebb mint 1%–ánál emelkedett a prolaktinszint 100 µg/l magasabbra.

2. A vérnyomás klinikailag jelentős küszöbérték fölé tolódása (a nemzeti egészségügyi hatóságok kritériumai alapján meghatározva) vagy 20 Hgmm–nél nagyobb szisztolés vagy 10 Hgmm–nél nagyobb diasztolés emelkedés bármely időpontban, két akut (3–6 hetes), placebokontrollos, gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálat adatai alapján.

3. Megjegyzés: A gyakoriság megegyezik a felnőtteknél megfigyelttel, de az ingerlékenység más klinikai kórképekhez társulhat gyermekeknél és serdülőknél, mint felnőtteknél.

4. Lásd 5.1 pont.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A jelentett jelek és tünetek általában a hatóanyag ismert farmakológiai hatásainak (pl. álmosság, szedáció, tachycardia, hypotonia és antikolinerg hatások) fokozódásából származtak.

A túladagolás QT–megnyúláshoz, görcsrohamokhoz, status epilepticushoz, rhabdomyolysishez, légzésdepresszióhoz, vizeletretencióhoz, zavartsághoz, deliriumhoz és/vagy agitatióhoz, kómához és halálhoz vezethet.

Már fennálló súlyos szív– és érrendszeri betegségben szenvedők fokozott kockázatnak lehetnek kitéve a túladagolás hatásainak tekintetében. (Lásd 4.4 pont, orthostaticus hypotonia).

A túladagolás kezelése

A kvetiapinnak nincs specifikus antidotuma. Súlyos tünetek esetén gondolni kell arra, hogy a túladagolás többféle gyógyszerrel történhetett, és intenzív terápia (légutak átjárhatóságának biztosítása, megfelelő oxigenizálás, lélegeztetés, a szív és az érrendszer működésének monitorozása és támogatása) javasolt.

A szakirodalmi adatok alapján a delíriumot és agitatiót, valamint egyértelműen antikolinerg szindrómát mutató betegek 1-2 mg fizosztigminnel kezelhetők (folyamatos EKG-monitorozás mellett). Ez standard kezelésként nem javasolt, mivel a fizosztigmin hátrányosan befolyásolhatja a szív ingerületvezetését. A fizosztigmin akkor alkalmazható, ha nincsenek EKG-rendellenességek. Szívritmuszavarok, bármilyen fokú blokk, illetve kiszélesedett QRS esetén a fizosztigmin nem alkalmazható.

A túladagolt gyógyszer felszívódásának megelőzését nem vizsgálták, de súlyos mérgezés esetén gyomormosás javallott, amennyiben az a bevételt követő egy órán belül kivitelezhető. Megfontolandó az aktív szén alkalmazása.

A kvetiapin túladagolása esetén a nem múló hypotoniát megfelelő beavatkozásokkal, így intravénás folyadékok és/vagy szimpatomimetikumok adásával kell kezelni. Az epinefrin és a dopamin kerülendő, mert a béta–receptorok stimulációja ronthatja a hypotoniát a kvetiapin által kiváltott alfa–blokád alatt.

Az elnyújtott hatóanyagleadású (XR) kvetiapin készítmény túladagolásakor, az azonnali hatóanyagleadású (IR) készítmény túladagolásához képest később alakul ki a sedativ hatás csúcsa, illetve a sedativ állapot oldódása, és a beteg állapota lassabban javul.

Az elnyújtott hatóanyagleadású (XR) kvetiapin‑készítmény túladagolásakor gyomorbezoárok kialakulását jelentették, és megfelelő képalkotó diagnosztikai vizsgálat javasolt a beteg további ellátásnak megítéléséhez. A rutin gyomormosás nem feltétlenül hatásos a bezoár eltávolítására, mivel az gumis állagú és ragacsos.

Néhány esetben a farmakobezoárt endoszkópos eljárással sikeresen eltávolították.

A szigorú orvosi felügyelet és megfigyelés mindaddig szükséges, míg a beteg állapota nem rendeződik.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

1. Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antipszichotikumok; diazepinek, oxazepinek és tiazepinek

ATC kód: N05A H04

Hatásmechanizmus

A kvetiapin egy atípusos antipszichotikum. A kvetiapin és a humán plazmában található aktív metabolitja, a norkvetiapin a neurotranszmitter–receptorok széles körével lép kölcsönhatásba. A kvetiapin és a norkvetiapin affinitást mutat az agy szerotonin (5HT₂)–, dopamin D₁– és D₂–receptoraihoz. Vélhetően a receptorantagonizmusnak ezen kombinációja – vagyis az 5–HT2 receptorok iránti nagyobb szelektivitás a D₂–receptorokhoz képest – az, ami hozzájárul a kvetiapin klinikai antipszichotikus hatásaihoz és azon tulajdonságához, hogy a típusos antipszichotikumokhoz képest ritkán okoz extrapyramidalis tüneteket. A kvetiapin nem, vagy alacsony affinitással kötődik a muszkarinos receptorokhoz, míga norkvetiapin közepes–magas affinitással kötődik többféle muszkarinos receptorhoz, ami megmagyarázhatja az antikolinerg (muszkarinos) hatásokat. A NET gátlása és a norkvetiapin 5HT1A-helyekre kifejtett részleges agonista hatása hozzájárulhat a Quetiapine retard tabletta antidepresszáns terápiás hatásosságához.

Farmakodinámiás hatások

A kvetiapin antipszichotikus aktivitási tesztek, például a kondicionált elkerülési teszt során aktívnak bizonyult. A dopaminagonisták hatását is gátolja – amit funkcionális vagy elektrofiziológiai vizsgálatokkal mértek – valamint emeli a dopamin anyagcseretermékek koncentrációját, ami a D₂–receptorblokád neurokémiai indexe. Az extrapyramidalis mellékhatásra prediktív preklinikai vizsgálatok során a kvetiapin a típusos antipszichotikumokétól eltérő atípusos profilt mutatott. A kvetiapin nem idézi elő a dopamin D₂–receptorok hiperszenzitivitását hosszan tartó alkalmazás után. A kvetiapin hatékony dopamin D₂–receptorgátló adagokban is csak gyenge catalepsiát vált ki. A kvetiapin szelektív hatást mutat a limbikus rendszerre, mert krónikus szedését követően a mezolimbikus neuronok depolarizációs blokádját idézi elő, míg a nigrostriatalis dopamin tartalmú neuronokban ez a hatás nem jön létre. A kvetiapin akut, illetve krónikus szedés során csekély mértékben okoz dystoniát mind haloperidollal szenzitizált, mind gyógyszerrel még nem kezelt Cebus majmokban (lásd 4.8 pont)

Klinikai hatásosság:

Schizophrenia

A kvetiapin retard tabletta hatásosságát schizophrenia kezelésében egy 6 hetes placebokontrollos vizsgálat során bizonyították, amelyet a DSM–IV kritériumoknak megfelelő schizophren betegek bevonásával végeztek, valamint egy aktív–kontrollált vizsgálat során, amelyben azonnali felszívódású kvetiapinról kvetiapin retard tablettára állítottak át klinikailag stabil schizophren járó betegeket.

A placebokontrollos klinikai vizsgálatban az elsődleges végpont a PANSS–összpontszám változása volt a kiindulási értéktől az utolsó értékelésig. A kvetiapin retard tabletta 400 mg/nap, 600 mg/nap és 800 mg/nap dózisban történő alkalmazását a pszichotikus tünetek statisztikailag jelentős javulása kísérte a placebóhoz viszonyítva. A 600 mg–os és 800 mg–os dózisoknak nagyobb volt a hatásmérete, mint a 400 mg–os adagé.

A 6 hetes aktív-kontrollos átállítási vizsgálatban az elsődleges végponti mutató a kezelésre nem reagáló betegek aránya volt, vagyis akik hatástalanság miatt abbahagyták a vizsgálati kezelést, vagy a PANSS–összpontszám 20 vagy annál nagyobb százalékkal emelkedett a randomizációtól bármely vizitig. Az azonnali hatóanyag–felszabadulású kvetiapin tabletta napi 400–800 mg–os dózisára beállított betegek esetében megmaradt a hatásosság, amikor naponta egyszer adott kvetiapin retard tabletta ekvivalens napi dózisára állították át őket.

Egy hosszú távú vizsgálat során, amelyben stabil schizophren betegek 16 héten át részesültek kvetiapin retard tablettával végzett fenntartó kezelésben, a kvetiapin retard tabletta hatásosabbnak bizonyult a relapszus megelőzésében a placebóhoz képest. A kvetiapin retard tablettával kezelt betegek csoportjában a relapszus becsült kockázata 6 hónapos kezelés után 14,3% volt a placebóval kezeltekhez képest, akiknél 68,2% volt. Az átlagos dózis 669 mg volt. A kvetiapin retard tablettával maximum 9 hónapig (medián: 7 hónap) végzett kezelés biztonságosságával kapcsolatosan nincsenek további megállapítások. Konkrétan az extrapyramidalis tünetekre, illetve testsúlynövekedésre vonatkozó mellékhatás–jelentések száma nem emelkedett a kvetiapin retard tablettával végzett hosszabb távú kezelés során.

Bipoláris zavar

Két monoterápiás vizsgálat során a közepesen súlyos–súlyos mániás epizódok kezelésében a kvetiapin a placebónál hatásosabban csökkentette a mániás tüneteket a 3. és a 12. hétre. A kvetiapin retard tabletta hatásossága egy másik 3 hetes vizsgálatban is szignifikánsnak bizonyult a placebóhoz képest. A kvetiapin retard tabletta napi adagja a 400–800 mg közötti tartományban volt, az átlagos napi adagja pedig körülbelül 600 mg volt. Közepesen súlyos–súlyos mániás epizódok kvetiapinnal és divalproexszel vagy lítiummal kombinációban történő kezelésének hatásosságára vonatkozóan a 3. és a 6. héten rendelkezésre álló adatok korlátozottak, ugyanakkor a betegek jól tolerálták a kombinációs terápiát. Az adatok additív hatást mutattak a 3. héten. Egy másik vizsgálat 6. hetében nem mutattak ki additív hatást.

Egy klinikai vizsgálatban, amelyben I–es és II–es típusú bipoláris zavarban szenvedő betegek depressziós epizódjait kezelték, napi 300 mg kvetiapin retard tabletta jobb hatásosságot mutatott a MADRS–összpontszám csökkentésében, mint a placebo.

A kvetiapinnal végzett 4 további, 8 hetes klinikai vizsgálatban, amelyet középsúlyos–súlyos depressziós fázisban lévő I. vagy II. típusú bipoláris betegségben szenvedő betegek bevonásával végeztek, a 300 és 600 mg–os napi dózisú kvetiapin szignifikánsan előnyösebbnek bizonyult a placebóhoz képest a releváns kimeneteli mutatók: a MADRS összpontszámban bekövetkezett átlagos javulás, valamint a terápiás válasz tekintetében, amelyet a MADRS összpontszámban a kiinduláshoz képest bekövetkező legalább 50%–os javulásként határoztak meg. A hatás nagyságrendje tekintetében nem volt különbség a kvetiapin tablettát 300 mg–os és a 600 mg–os dózisban szedők között.

A fenti vizsgálatok közül kettő esetében lefolytatott kiterjesztett szakaszban igazolódott, hogy a 300 vagy 600 mg–os kvetiapin tabletta alkalmazására reagáló betegek hosszú távú kezelése hatásos volt a placebo-kezeléshez képest a depressziós tünetek tekintetében, de nem volt hatásos a mániás tünetek vonatkozásában.

Két, kiújulás megelőzésére irányuló klinikai vizsgálatban értékelték a kvetiapin hatását hangulatstabilizáló szerekkel kombinálva mániás, depresszív és kevert epizódok kezelésében, és ennek során a kvetiapinnal végzett kombinációs kezelés előnyösebbnek bizonyult valamennyi típusú (mániás, kevert vagy depressziós) hangulati zavar relapszusáig eltelt idő tekintetében, mint a hangulatstabilizáló monoterápia. A kvetiapint naponta kétszer adták 400–800 mg–os napi összdózisban, lítiummal vagy valproáttal kombinálva

Akut mániában szenvedő felnőtt betegek részvételével a lítium és a kvetiapin retard tabletta kombináció és a placebo és kvetiapin retard tabletta kombináció összehasonlítására végzett 6 hetes, randomizált vizsgálatában az YMRS átlagos javulásában mutatkozó különbség a lítium kiegészítést és a placebo kiegészítést kapó csoport között 2,8 volt, a responderek (meghatározása: az YMRS kiinduláshoz viszonyított 50%–os javulása) százalékos arányában mutatkozó különbség 11% volt (a lítium kiegészítést kapó csoportban 79% a placebo kiegészítést kapó csoportban 68%).

Egy hosszú távú klinikai vizsgálatban (legfeljebb 2 évig tartó kezelés), amelyben a mániás, depressziós vagy kevert epizódok visszatérésének megelőzésében vizsgálták a kvetiapin hatását I–es típusú bipoláris betegségben szenvedőknél, a kvetiapin hatásosabbnak bizonyult valamennyi típusú (mániás, kevert vagy depressziós) hangulati zavar visszatéréséig eltelt idő meghosszabbítása tekintetében, mint a placebo. Azon betegek száma, akiknél a hangulattal kapcsolatos esemény történt, 91 (22,5%) volt a kvetiapincsoportban, 208 (51,5%) a placebocsoportban és 95 (26,1%) a lítiummal kezelt csoportokban. Azon betegeknél, akik reagáltak a kvetiapinra, a kvetiapinkezelés folytatásának, illetve a lítiumra történő átállítás összehasonlításának eredményei azt mutatták, hogy a lítiumkezelésre történő átállítás nem jár a hangulati esemény visszatéréséig eltelt idő meghosszabbodásával.

Major depressziós epizódok MDD

Két rövid távú (6 hetes) vizsgálatban olyan betegek vettek részt, akik legalább egy antidepresszánsra nem reagáltak megfelelően. A folyamatban lévő antidepresszáns terápia (amitriptilin, bupropion, citaloprám, duloxetin, eszcitaloprám, fluoxetin, paroxetin, szertralin vagy venlafaxin) mellett kiegészítő kezelésként alkalmazott napi 150 mg és 300 mg kvetiapin retard tabletta az önmagában alkalmazott antidepresszáns terápiához képest előnyösebbnek bizonyult a depressziós tünetek kezelésében, amely a MADRS–összpontszám javulása alapján mértek (a legkisebb négyzetek átlagának változása placebóhoz képest 2–3,3 pont).

A gyógyszer hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát major depressziós zavarban szenvedő betegek kiegészítő kezeléseként nem vizsgálták, értékelték azonban a monoterápia hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát felnőtt betegeknél (lásd alább).

Az alábbi vizsgálatokat végezték a kvetiapin retard tabletta monoterápiában történő alkalmazásával, ugyanakkor a kvetiapin retard tabletta kizárólag kiegészítő kezelésként javallt:

A major depressziós zavarban szenvedő betegekkel elvégzett négy rövid távú (legfeljebb 8 hetes) monoterápiás vizsgálat közül háromban a napi 50 mg, 150 mg és 300 mg kvetiapin retard tabletta a placebóhoz képest előnyösebbnek bizonyult a depressziós tünetek csökkentésében, amit a Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) összpontszámában elért javulás alapján mértek (a legkisebb négyzetek átlagának változása placebóhoz képest 2–4 pont).

Egy relapszus megelőzésére irányuló monoterápiás vizsgálatban a kvetiapin retard tablettával végzett 12 hetes, nyílt elrendezésű kezeléssel stabilizált, depressziós fázisban lévő betegeket randomizálták naponta egyszer adott kvetiapin retard tablettával vagy placebóval végzett, legfeljebb 52 héten át tartó kezelésre. A kvetiapin retard tabletta átlagos dózisa a randomizált fázis alatt napi 177 mg volt. A relapszus incidenciája 14,2% volt a kvetiapin retard tablettával kezelt betegeknél, és 34,4% a placebóval kezelt betegeknél.

Egy demenciában nem szenvedő, idős (66–89 éves), major depressziós zavarban szenvedő betegek bevonásával végzett rövid távú (9 hetes) vizsgálatban a napi 50–300 mg dózisban rugalmasan adagolt kvetiapin retard tabletta hatásosabbnak bizonyult a placebónál a depressziós tünetek enyhítésében, amelyet a MADRS–összpontszám javulása alapján mértek (a legkisebb négyzetek átlagának változása placebóhoz képest –7,54). Ebben a vizsgálatban a kvetiapin retard tablettára randomizált betegek az 1–3. napon napi 50 mg–os adagot kaptak, amely a 4. napon napi 100 mg–ra, a 8. napon napi 150 mg–ra, illetve maximum napi 300 mg–ra volt emelhető a klinikai válasz és a tolerálhatóság alapján. A kvetiapin retard tabletta áltagos dózisa napi 160 mg volt. Az extrapyramidalis tünetek kivételével (lásd 4.8 pont és „Klinikai biztonságosság” alább) a naponta egyszer alkalmazott kvetiapin retard tabletta tolerálhatósága idős betegeknél hasonló volt a (18–65 éves) felnőtteknél észleltekhez. A 75 év feletti randomizált betegek aránya 19% volt.

Klinikai biztonságosság

Schizophreniában és bipoláris mániában szenvedő betegek bevonásával végzett rövid távú, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban az extrapyramidalis tünetek összesített incidenciája hasonló volt a placebóval kezelt betegeknél tapasztalhatóhoz (schizophreniában kvetiapin mellett: 7,8%, placebo mellett: 8,0%; bipoláris mániában kvetiapin mellett: 11,2%, placebo mellett: 11,4%). Nagyobb gyakorisággal figyeltek meg extrapyramidalis tüneteket kvetiapinnal kezelt betegeknél a placebóval kezeltekhez képest MDD–ben és bipoláris depresszióban végzett rövid távú, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban. Bipoláris depresszióban végzett rövid távú, placebokontrollos vizsgálatok során az extrapyramidalis tünetek összesített incidenciája kvetiapinkezelés mellett 8,9%, míg placebo mellett 3,8% volt. Major depressziós zavarban végzett rövid távú, placebokontrollos vizsgálatokban az extrapyramidalis tünetek összesített incidenciája 5,4% volt a kvetiapin retard tablettával kezeltek csoportjában, míg 3,2% a placebocsoportban. Egy major depressziós zavarban szenvedő idős betegek bevonásával végzett rövid távú, placebokontrollos vizsgálatban az extrapyramidalis tünetek összesített incidenciája 9,0% volt a kvetiapin retard tablettával kezeltek csoportjában, míg 2,3% volt a placebocsoportban. Az egyes nemkívánatos események (pl. akathisia, extrapyramidalis zavar, tremor, dyskinesia, dystonia, nyugtalanság, akaratlan izomrángások, psychomotoros hiperaktivitás és izommerevség) incidenciája a bipoláris depresszió és az MDD esetében egyik kezelési csoportban sem haladta meg a 4%–ot.

Rövid távú, fix dózisú (napi 50 mg–tól napi 800 mg–ig), placebokontrollos (3–8 hetes tartományban) vizsgálatokban a kvetiapinnal kezelt betegeknél az átlagos testsúlynövekedés a napi 50 mg–os dózis esetén 0,8 kg, a napi 600 mg–os dózis esetén 1,4 kg volt (a 800 mg–os napi dózis esetében a testsúlynövekedés kisebb mértékű volt), a placebóval kezelt betegeknél tapasztalt 0,2 kg–mal szemben. Azon kvetiapinnal kezelt betegek százalékos aránya, akiknél 7%–os testsúlynövekedés történt, a napi 50 mg–os dózis mellett tapasztalt 5,3% és a napi 400 mg–os mellett tapasztalt 15,5% között változott (napi 600 és 800 mg esetén a növekedés kisebb mértékű volt), a placebóval kezelt betegeknél tapasztalt 3,7%–kal szemben.

Akut mániában szenvedő felnőtt betegek részvételével a lítium és a kvetiapin retard tabletta kombináció és a placebo és kvetiapin retard tabletta kombináció összehasonlítására végzett 6 hetes, randomizált vizsgálatában a kvetiapin retard tabletta és a lítium kombinációja több nemkívánatos eseményhez vezetett (63% vs. 48% a placebóval kombinált kvetiapin retard tabletta esetében). A biztonságossági eredmények azt mutatták, hogy magasabb volt az extrapyramidalis tünetek incidenciája e lítium kiegészítést kapó csoportban (16,8%), mint a placebo kiegészítést kapó csoportban (6,6%). Ezen események nagy része tremor, amely a bejelentések szerint a betegek 15,6%–ánál fordult elő a lítium kiegészítést kapó csoportban és 4,9%–nál a placebo kiegészítést kapó csoportban. A somnolencia indicenciája magasabb volt a lítiummal kombinációban alkalmazott kvetiapin retard tabletta esetében (12,7%), mint a placebóval kombinációban alkalmazott kvetiapin retard tabletta esetében (5,5%). Ezenkívül, a lítium kiegészítést kapó betegek nagyobb százalékánál (8,0%) fordult elő súlygyarapodás (7%) a kezelés végén, mint a placebo kiegészítést kapó betegeknél (4,7%).

A hosszabb távú, relapszus megelőzését értékelő vizsgálatokban volt egy nyílt elrendezésű (4–36 hetes) szakasz, melynek során a betegeket kvetiapinnal kezelték, ezt pedig egy randomizált megvonásos szakasz követte, melynek során a betegeket kvetiapin– vagy placebo kezelésre randomizálták. A kvetiapin-csoportba randomizált betegeknél az átlagos testsúlynövekedés a nyílt szakaszban 2,56 kg volt, a randomizált szakasz 48. hetére pedig 3,22 kg a nyílt szakasz kiindulási értékéhez képest. A placebocsoportba randomizált betegeknél az átlagos testsúlynövekedés a nyílt szakaszban 2,39 kg volt, a randomizált szakasz 48. hetére pedig 0,89 kg a nyílt szakasz kiindulási értékéhez képest.

Demenciához társuló pszichózisban szenvedő idős betegek bevonásával végzett placebokontrollos vizsgálatokban a cerebrovascularis nemkívánatos események 100 betegévenkénti incidenciája nem volt magasabb a kvetiapinnal kezelt betegeknél, mint a placebót kapó betegeknél.

Valamennyi rövid távú placebokontrollos monoterápiás vizsgálatban, amelyeket olyan betegek bevonásával végeztek, akiknek a kiindulási neutrophil granulocytaszáma elérte vagy meghaladta az 1,5 × 10⁹/l értéket, a kvetiapinnal kezelt betegeknél 1,9%–os gyakorisággal fordult elő legalább egy alkalommal 1,5 × 10⁹/l alatti neutrophil granulocytaszám, míg a placebóval kezelteknél ez az arány 1,5% volt. A > 0,5 – < 1,0 × 10⁹/l változások incidenciája ugyanaz volt (0,2%) a kvetiapinnal és a placebóval kezelt betegeknél. Valamennyi klinikai vizsgálatban (placebokontrollos, nyílt elrendezésű, aktív összehasonlító készítménnyel végzett; olyan betegek bevonásával, akiknél a kiindulási neutrophil granulocytaszám 1,5 × 10⁹/l volt) a kvetiapinnal kezelt betegeknél 2,9%–os gyakorisággal fordult elő legalább egy alkalommal 1,5 × 10⁹/l alatti neutrophil granulocytaszám, illetve 0,21%–os gyakorisággal fordult elő legalább egy alkalommal 0,5 × 10⁹/l alatti neutrophil granulocyta-szám.

A kvetiapin-kezelés a pajzsmirigyhormon szintjének dózisfüggő csökkenésével járt együtt. A TSH–eltolódások incidenciája 3,2% a kvetipain és 2,7% a placebo esetében. A klinikailag potenciálisan jelentős eltolódások reciprok incidenciája a T₃ vagy T₄ és TSH esetében alacsony volt ezekben a vizsgálatokban és a pajzsmirigyhormon szintjeinek megfigyelt változásai általában nem társultak klinikai tünetekkel járó hypothyreosissal. A teljes és szabad T₄ csökkenése a kvetiapin-kezelés első hat hetében volt a legnagyobb, és hosszú távú kezelés során nem növekedett tovább. A kvetiapin-kezelés abbahagyása után az esetek 2/3–ánál megszűnt a teljes és szabad T₄–szintre gyakorolt hatás, a kezelés időtartamától függetlenül.

Cataracta/lencsehomályok

A kvetiapin (napi 200–800 mg) riszperidonhoz képest (napi 2–8 mg) észlelhető cataracta generáló hatását értékelő, schizophreniában vagy skizoaffektív zavarban szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban az erősebb fokú lencsehomály százalékos aránya legalább 21 hónapos expozíció után nem volt nagyobb a kvetiapinnal kezelt (4%), mint a riszperidonnal (10%) kezelt betegeknél.

Gyermekek és serdülők

Klinikai hatásosság

A kvetiapin mánia kezelésében tapasztalható hatásosságát és biztonságosságát egy 3 hetes, placebokontrollos vizsgálatban tanulmányozták (284, 10–17 év közötti, egyesült államokbeli beteg részvételével). A betegcsoport körülbelül 45%–ánál figyelemhiányos hiperaktivitás–zavar diagnózisa is fennállt. Végeztek továbbá egy 6 hetes, placebokontrollos vizsgálatot a schizophrenia kezelésében (n = 222, 13–17 év közötti beteggel). Mindkét vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akikről ismert volt, hogy kvetiapinra nem reagálnak. A kvetiapinkezelést napi 50 mg–mal kezdték, a 2. napon ezt 100 mg–ra emelték; majd napi 100 mg–os emelésekkel a céldózisra (mánia: 400–600 mg/nap; schizophrenia: 400–800 mg/nap) titrálták fel, napi kétszeri vagy háromszori alkalmazás mellett.

A mánia–vizsgálatban az YMRS (Young Mania Rating Scale – Young–féle mániaértékelő skála) összpontszám legkisebb négyzeteinek átlagában a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változás (aktív mínusz placebo) –5,21 volt a napi 400 mg kvetiapin tablettát, és –6,56 a napi 600 mg kvetiapin tablettát szedők csoportjában. A reagálok aránya (50%–os javulás a YMRS–pontszámban) 64% volt a napi 400 mg kvetiapint, 58% a napi 600 mg kvetiapint szedő csoportban, és 37% a placebo–karon.

A schizophrenia–vizsgálatban a PANSS–összpontszám legkisebb négyzeteinek átlagában a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változás (aktív mínusz placebo) –8,16 volt a napi 400 mg kvetipain tablettát, és –9,29 a napi 800 mg kvetiapin tablettát szedők csoportjában. Sem az alacsony (400 mg/nap), sem a magas (800 mg/nap) dózisban adott kvetiapin nem volt előnyösebb a placebónál a terápiás választ mutató betegek százalékos aránya tekintetében, amelyet a PANSS–összpontszám kiinduláshoz képest történő 30%–os csökkenésében határoztak meg. A magasabb dózisok számszerűen mind a mánia–, mind a schizophreniavizsgálatban alacsonyabb válaszarányt eredményeztek.

Egy harmadik, a kvetiapin retard tablettával végzett rövid távú, placebokontrollos monoterápiás vizsgálatban, bipoláris depresszióban szenvedő gyermek– és serdülőkorú (10–17 éves) betegeknél a hatásosság nem igazolódott.

A fenntartó kezelésre és a kiújulás megelőzésére vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok ebben a korcsoportban.

Klinikai biztonságosság

A kvetiapinnal gyermekek körében végzett, fent ismertetett rövid távú vizsgálatban az EPS aránya az aktív karban 12,9%, a placebo karban pedig 5,3% volt a schizophreniás vizsgálatban, 3,6% vs. 1,1% a bipoláris mánia vizsgálatban, illetve 1,1% vs. 0% a bipoláris depresszió vizsgálatban. A kiindulási testtömeghez képest ≥ 7%–os súlygyarapodás aránya az aktív karban, illetve a placebo karban 17% vs. 2,5% a schizophrenia és a bipoláris mánia vizsgálatokban, és 13,7% vs. 6,8% a bipoláris depresszió vizsgálatban. Az öngyilkossággal összefüggő események aránya az aktív, illetve a placebo karban 1,4% vs. 1,3% volt a schizophrenia vizsgálatban, 1,0% vs. 0% a bipoláris mánia vizsgálatban és 1,1% vs. 0% a bipoláris depresszió vizsgálatban. A bipoláris depresszió vizsgálat kiterjesztett, kezelést követő, utánkövető része során két további öngyilkossággal összefüggő esemény fordult elő két betegnél; ezen betegek egyike az esemény idején kvetiapint szedett.

Hosszú távú biztonságosság

További biztonságossági adatokkal szolgált az akut vizsgálatok 26 hetes nyílt kiterjesztése (n = 380 beteg), amelyben a kvetiapint rugalmasan adagolták a napi 400–800 mg–os dózistartományban. Gyermekeknél és serdülőknél vérnyomás–emelkedésről számoltak be, továbbá gyermekeknél és serdülőknél nagyobb gyakorisággal számoltak be fokozott étvágyról, extrapyramidalis tünetekről és szérum prolaktinszint–emelkedésről, mint felnőtt betegeknél (lásd 4.4 és 4.8 pont). A testsúlygyarapodás tekintetében, amikor a hosszabb távú normál növekedésre korrigálták az adatokat, és a kiindulási testtömegindex (BMI) 0,5 szórásnyi növekedését alkalmazták a klinikailag szignifikáns változás mutatójaként, a kvetiapinnal legalább 26 héten át kezelt betegek 18,3%–a felelt meg ennek a kritériumnak.

2. Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Szájon át történő alkalmazás után a kvetiapin jól felszívódik. A kvetiapin és norkvetiapin a kvetiapin retard tabletta bevétele után 6 órával éri el plazmakoncentrációja csúcsát (t_max). Az aktív metabolit, a norkvetiapin egyensúlyi moláris csúcskoncentrációja 35%–a a kvetiapin esetében megfigyelt értéknek.

A kvetiapin és a norkvetiapin farmakokinetikája lineáris és dózisarányos a naponta egyszer alkalmazott, legfeljebb 800 mg–os dózisok esetén. Amikor a naponta egyszer alkalmazott kvetiapin retard tablettát ugyanolyan napi dózisban, de naponta kétszer alkalmazott azonnali hatóanyag–felszabadulású kvetiapin–fumaráttal (azonnali hatóanyag–felszabadulású kvetiapin tabletta) hasonlították össze a plazmakoncentráció–idő görbe alatti terület (AUC) egyforma, de a maximális plazmakoncentráció (c_max) egyensúlyi állapotban 13%–kal alacsonyabb. A kvetiapin retard tablettát a kvetiapin azonnali hatóanyag–felszabadulású formájával összehasonlítva a norkvetiapin AUC–értéke 18%–kal alacsonyabb.

Az étkezésnek a kvetiapin biohasznosulására gyakorolt hatásait értékelő vizsgálatban megállapították, hogy a nagy zsírtartalmú ételek statisztikailag jelentős mértékben növelik a kvetiapin retard tabletta c_max– és AUC–értékét, sorrendben megközelítőleg 50%–kal és 20%–kal. Nem zárható ki, hogy a nagy zsírtartalmú ételek nagyobb hatással lehetnek erre a gyógyszerformára. Ezzel ellentétben a könnyű ételek nem voltak jelentős hatással a kvetiapin c_max– és AUC–értékére. A kvetiapin retard tablettát naponta egyszer, étkezés nélkül ajánlott bevenni.

Eloszlás:

A kvetiapin körülbelül 83%–ban kötődik plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

A kvetiapin nagymértékben metabolizálódik a májban, az izotóppal jelölt hatóanyag bevételét követően az eredeti vegyület kevesebb mint 5%–a ürül változatlan formában a vizeletben, illetve a székletben.

In vitro vizsgálatok során megállapították, hogy a kvetiapin citokróm P450 által közvetített lebontásáért elsősorban a CYP3A4 enzim felelős. A norkvetiapin elsősorban a CYP3A4 enzimen keresztül képződik és eliminálódik.

A kvetiapinról és számos metabolitjáról (beleértve a norkvetiapint) megállapították, hogy in vitro gyengén gátolják a humán citokróm P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4 enzimeket. In vitro CYP–gátlás csak körülbelül 5–50–szer magasabb koncentrációknál észlelhető, mint amelyeket embernél a napi 300–800 mg–os dózistartomány mellett mértek. Ezen in vitro eredmények alapján nem valószínű, hogy a kvetiapin és egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása a másik hatóanyag citokróm P450–mediált metabolizmusának klinikailag jelentős mértékű gátlását eredményezné. Állatokon végzett vizsgálatokból úgy tűnik, hogy a kvetiapin képes indukálni a citokróm P450 enzimeket. Egy pszichotikus betegek körében végzett specifikus interakciós vizsgálatban azonban a kvetiapin alkalmazása után nem észlelték a citokróm P450 aktivitás fokozódását.

Elimináció

Az eliminációs felezési idő a kvetiapin esetében körülbelül 7 óra, a norkvetiapin esetében pedig körülbelül 12 óra. A radioaktív izotóppal jelzett gyógyszernek körülbelül 73%–a a vizelettel, 21 %–a a széklettel ürült, és az összes radioaktivitásnak kevesebb mint 5%–a ürült változatlan formában. A szabad kvetiapin átlagos moláris dózisfrakciója és az aktív humán plazma metabolit norkvetiapin kevesebb mint 5%–a ürül a vizelettel.

Különleges betegcsoportok

Nem

A kvetiapin farmakokinetikájában nincs különbség férfiak és nők között.

Idősek

A kvetiapin átlagos clearance–e idősebb korban körülbelül 30–50%–kal alacsonyabb a 18–65 év közötti felnőtteknél tapasztalható értéknél.

Vesekárosodás

A kvetiapin átlagos plazma­clearance–e súlyos vesekárosodásban (kreatinin–clearance 30 ml/perc/1,73 m² alatt) szenvedő betegeknél körülbelül 25%–kal csökken, de az egyedi clearance–értékek a normál egyénekre jellemző tartományon belül maradnak.

Májkárosodás

A kvetiapin átlagos plazma clearance–e körülbelül 25%–kal csökken ismert májkárosodásban (stabil alkoholos cirrhosis) szenvedő személyeknél. Mivel a kvetiapint a máj nagymértékben metabolizálja, a májkárosodásban szenvedő betegcsoportnál emelkedett plazmaszintek várhatók. Ilyen betegeknél az adag módosítására lehet szükség (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A farmakokinetikai adatok 9, 10–12 év közötti gyermek és 12 serdülő mintájából származnak, akik naponta kétszer 400 mg kvetiapinnal végzett steady–state kezelést kaptak. Egyensúlyi állapotban az alapvegyület, a kvetiapin dózis–normalizált farmakokinetikája gyermekeknél és serdülőknél (10 és 17 év között) általában hasonló volt a felnőtteknél tapasztalthoz, bár a c_max gyermekeknél a felnőtteknél megfigyelt tartomány felső határán volt. Gyerekeknél (10–12 évesek) az aktív metabolit, a norkvetiapin AUC–értéke körülbelül 62%–kal, a c_max pedig 49%–kal, míg serdülőknél (13–17 évesek) 28%–kal, illetve 14%–kal magasabb volt, mint a felnőtteknél.

Gyermekek és serdülők esetében a kvetiapin retard tablettára vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat.

3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

In vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatok során nem észleltek genotoxicitásra utaló jeleket. A laboratóriumi állatok esetében klinikailag jelentős expozíciós szintnél a következő eltéréseket tapasztalták, melyek hosszú távú klinikai vizsgálatokkal még nincsenek alátámasztva:

Patkányokban pigmentlerakódást észleltek a pajzsmirigyben; Cynomolgus majmokban a pajzsmirigy follicularis sejtjeinek hipertrófiáját, alacsonyabb plazma T₃ –szintet, csökkent hemoglobin –koncentrációt valamint a fehér– és vörösvérsejtszám csökkenését figyelték meg; kutyákban szemlencsehomályt és hályogot. (A cataractát/lencsehomályt illetően lásd 5.1 pont).

Egy nyulakkal végzett embriofötális toxicitási vizsgálatban a carpalis/tarsalis flexura fötális incidenciája emelkedett volt. Ez a hatás nyilvánvaló anyai hatások (például csökkent testsúlygyarapodás) mellett jelentkezett. Ezek a hatások az embereknél alkalmazott maximális terápiás dózishoz hasonló vagy azt kismértékben meghaladó anyai expozíciós szintek mellett következtek be. Ezen eredmények emberre vonatkozó relevanciája nem ismert.

Egy patkányokkal végzett fertilitási vizsgálatban a hím fertilitás marginális csökkenését és álterhességet, elhúzódó diestrust, megnövekedett precoitális intervallumot és csökkent terhességi rátát figyeltek meg. Ezek a hatások az emelkedett prolaktinszinttel kapcsolatosak, és a szaporodás hormonális irányításában lévő fajok közötti különbségek miatt az ember szempontjából nem közvetlenül relevánsak.

5. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

1. Segédanyagok felsorolása

Mag:

laktóz–monohidrát

hipromellóz

nátrium–klorid

povidon K-30

szilícium-dioxidos mikrokristályos cellulóz (szilícium-dioxid és mikrokristályos cellulóz)

talkum

magnézium–sztearát

Tablettabevonat:

Opadry II 85F540003 rózsaszín egységnyi összetétele:

poli(vinil-alkohol)

titán–dioxid (E171)

makrogol 3350 (E1521)

talkum

vörös vas–oxid (E172)

sárga vas–oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető

6.3 Felhasználhatósági időtartam

36 hónap

4. Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Filmtabletták PVC/PVDC//Alu buborékcsomagolásban vagy OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolásban és dobozban.

Kiszerelés: 6 db, 10 db, 20 db, 28 db, 30 db, 50 db, 60 db, 90 db vagy 100 db filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II/2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

5. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,

ul. Taśmowa 7,

02-677 Varsó,

Lengyelország

5. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-21718/86 6× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-21718/87 6× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-21718/88 10× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-21718/89 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-21718/90 20× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-21718/91 20× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-21718/92 28× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-21718/93 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-21718/94 30× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-21718/95 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-21718/96 50× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-21718/97 50× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-21718/98 60× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-21718/99 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-21718/100 90× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-21718/101 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-21718/102 100× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-21718/103 100× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

5. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. július 25.

5. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. december 9.