1. A GYÓGYSZER NEVE

Ramace 5 mg kemény kapszula

Ramace 10 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5,00 mg, illetve 10,0 mg ramiprilt tartalmaz kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Ramace 5 mg kemény kapszula:

Felső részén rózsaszín, alsó részén fehér, átlátszatlan, „4”-es méretű kemény kapszulába töltött 125,0 mg fehér vagy csaknem fehér por. A kapszula mindkét részén fekete színű „93” és „7211” jelölés látható.

Ramace 10 mg kemény kapszula:

Felső részén kék, alsó részén fehér, átlátszatlan „4”-es méretű kemény kapszulába töltött 125,0 mg fehér vagy csaknem fehér por. A kapszula mindkét részén fekete színű „93” és „7212” jelölés látható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

• Hypertonia kezelésére.

• Cardiovascularis prevenció: a cardiovascularis morbiditás és mortalitás csökkentésére olyan betegek esetén, akiknél:

• manifeszt atherothromboticus cardiovascularis betegség (korábbi szívkoszorúér-betegség, stroke vagy perifériás érrendszeri megbetegedés szerepel) vagy

• a diabetes legalább egy cardiovascularis rizikófaktorral együtt jelentkezik (lásd 5.1 pont).

• Vesebetegség kezelésére:

• mikroalbuminuriával jelentkező, kezdődő, diabeteses glomerularis nephropathia,

• makroproteinuriával jelentkező, manifeszt, diabeteses glomerularis nephropathia legalább egy cardiovascularis rizikófaktorral rendelkező betegek esetén (lásd 5.1 pont),

•  3 g/nap makroproteinuriával jelentkező, manifeszt, nem-diabeteses glomerularis nephropathia (lásd 5.1 pont).

• Tünetekkel járó szívelégtelenség kezelésére.

• Másodlagos prevencióként acut myocardialis infarctust követően: klinikai tünetekkel járó szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén a mortalitás csökkentésére a myocardialis infarctus akut fázisától kezdve, ha a kezelés az acut myocardialis infarctust követően 48 óra múlva elkezdődik.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek

Diuretikum-kezelés alatt álló betegek

A Ramace-kezelés megkezdését követően hypotonia jelentkezhet ennek előfordulása valószínűbb az egyidejű diuretikum-kezelésben részesülő betegeknél. Óvatosság ajánlott, mivel ezeknél a betegeknél folyadék vagy sóhiány következhet be.

Amennyiben lehetséges, a diuretikummal történő kezelést 2‑3 nappal a Ramace-kezelés megkezdése előtt fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont).

Azoknál a hypertoniás betegeknél, akiknél a diuretikum-kezelést nem függesztik fel, a ramipril‑kezelést 1,25 mg*-os adaggal kell kezdeni. A vesefunkciót és a szérum káliumszintet ellenőrizni kell. A ramipril további adagjának meghatározását a célvérnyomás értéknek megfelelően kell beállítani.

Hypertonia

Az adagolást egyénileg kell meghatározni a beteg jellemzői alapján (lásd 4.4 pont) és az elérendő vérnyomásnak megfelelően.

A Ramace alkalmazható monoterápiaként vagy a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek egyéb csoportjaival kombinációban (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

Kezdő adag

A Ramace-kezelést fokozatosan kell elkezdeni, a javasolt kezdő adag 2,5 mg* ramipril naponta.

Az erősen aktivált renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerrel rendelkező betegeknél jelentős vérnyomásesés tapasztalható az első adag bevétele után. Ezeknél a betegeknél 1,25 mg*-os kezdő adag javasolt és a kezelést orvosi felügyelet mellett kell megkezdeni (lásd 4.4 pont).

Titrálás és fenntartó adagolás

Az adag 2‑4 hetenként duplázható a célvérnyomás értékek fokozatos elérése érdekében a Ramace megengedett maximális napi adagja 10 mg. Az adagot általában naponta egyszeri alkalommal kell bevenni.

Cardiovascularis prevenció

Kezdő adag

A javasolt kezdő adag 2,5 mg* ramipril naponta egyszer.

Titrálás és fenntartó adagolás

A betegnek a hatóanyagra adott válaszreakciójától függően az adagot fokozatosan kell emelni. 1‑2 hetes kezelést követően javasolt az adag duplázása, majd további 2‑3 hét után emelhető a Ramace adag a célzott, 10 mg-os napi egyszeri fenntartó adagig.

Diuretikummal kezelt betegek esetén az ajánlott adagolást lásd fent.

Vesebetegség kezelése

Diabeteses és mikroalbuminuriás betegek kezelése

Kezdő adag:

A javasolt kezdő adag 1,25 mg* ramipril naponta egyszer.

Titrálás és fenntartó adagolás

A betegnek a hatóanyagra adott válaszreakciójától függően az adag tovább emelhető. 2 hét után javasolt a napi egyszeri adag duplázása, majd további 2 hét után emelhető az 5 mg-os napi egyszeri adagig.

Diabeteses és legalább egy cardiovascularis rizikófaktorral rendelkező betegek

Kezdő adag

A javasolt kezdő adag 2,5 mg* ramipril naponta egyszer.

Titrálás és fenntartó adagolás

A betegnek a hatóanyagra adott válaszreakciójától függően az adag tovább emelhető. 1‑2 hét után javasolt az adag duplázása 5 mg-ra, majd további 2‑3 hét után emelhető 10 mg-ra a Ramace adagja. A célzott napi egyszeri adag 10 mg.

 3 g/nap makroproteinuriával jelentkező, nem-diabeteses nephropathia

Kezdő adag

A javasolt kezdő adag 1,25 mg* ramipril naponta egyszer.

Titrálás és fenntartó adagolás

A betegnek a hatóanyagra adott válaszreakciójától függően az adag tovább emelhető. 2 hét után javasolt az adag duplázása, majd további 2 hét után emelhető az adag 5 mg-ra.

Tünetekkel járó szívelégtelenség

Kezdő adag

Diuretikum-kezeléssel stabilizált betegeknél a javasolt kezdő adag 1,25 mg* naponta.

Titrálás és fenntartó adagolás

Az adag 1‑2 hetenként történő duplázásával kell a maximális napi 10 mg-os adagot elérni. Ajánlott a napi kétszeri adagolás.

Másodlagos prevenció acut myocardialis infarctust követő szívelégtelenség esetén

Kezdő adag

Klinikailag és hemodinamikailag stabil betegeknél a myocardialis infarctust követően 48 órával a kezdő adag napi kétszer 2,5 mg* 3 napon keresztül. Ha a beteg a 2,5 mg*-os adagot nem tolerálja, akkor 2 napon keresztül napi kétszeri 1,25 mg*-ot kell alkalmazni, az adag napi kétszer 2,5 mg*-ra, majd kétszer 5 mg-ra történő emelése előtt. Ha az adag nem emelhető napi kétszer 2,5 mg*-ra a kezelést abba kell hagyni.

Diuretikummal kezelt betegek esetén az ajánlott adagolást lásd fent.

Titrálás és fenntartó adagolás

A napi adagot – az adag 1‑3 naponta történő megduplázásával – fokozatosan kell emelni a napi kétszeri 5 mg-os célzott fenntartó adag eléréséig.

Amennyiben lehetséges, a fenntartó adagot két adagra osztva javasolt bevenni.

Ha az adag nem emelhető a napi kétszeri 2,5 mg*-ra, a kezelést abba kell hagyni.

Nincs elegendő tapasztalat a súlyos (NYHA IV.) szívelégtelenségben szenvedő betegek myocardialis infarctusát követő kezeléssel kapcsolatban. Amennyiben ilyen beteg kezeléséről születik döntés, a kezelést napi egyszeri 1,25 mg*-os adaggal javasolt kezdeni és fokozott óvatosság szükséges minden adagemelés esetén.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a napi adagot a kreatinin-clearance alapján kell meghatározni (lásd 5.2 pont):

• ha a kreatinin-clearance  60 ml/perc, nem szükséges a kezdő adag (2,5 mg*/nap) módosítása a maximális napi adag 10 mg,

• ha a kreatinin-clearance 30‑60 ml/perc, nem szükséges a kezdő adag (2,5 mg*/nap) módosítása a maximális napi adag 5 mg;

• ha a kreatinin-clearance 10‑30 ml/perc, a javasolt kezdő adag 1,25 mg* és a maximális napi adag 5 mg;

• hemodializált, hypertoniás betegek: a ramipril kismértékben dializálható a javasolt kezdő adag napi 1,25 mg* és a maximális napi adag 5 mg a gyógyszert néhány órával a dialízis után kell bevenni.

Májkárosodásban szenvedő betegek

Ezen betegek ramipril-kezelését csak szoros orvosi felügyelet mellett szabad elkezdeni, és a maximális napi adag 2,5 mg* (lásd 5.2 pont).

Idősek

Alacsonyabb kezdő adagokat és lassabb adagemelést kell alkalmazni, mivel a mellékhatások elfordulásának az esélye nagyobb, különösen a nagyon idős és esendő betegeknél. 1,25 mg*-os csökkentett adag alkalmazása mérlegelendő.

Gyermekek és serdülők

A ramipril biztonságosságát és hatásosságát gyermekekben még nem igazolták. A Ramace-ra vonatkozó, jelenleg rendelkezésre álló adatokat lásd a 4.8; 5.1; 5.2; és 5.3 pontban, ezek alapján azonban nem lehet speciális adagolási javaslatot megállapítani gyermekgyógyászati alkalmazásban.

* Az 1,25 mg-os és a 2,5 mg-os hatáserősség ebből a készítményből nem áll rendelkezésre. Ha szükséges, más gyártó ramipril-hatóanyagú készítményét kell alkalmazni.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Ramace-t naponta egyszer, minden nap ugyanabban az időpontban javasolt bevenni.

A Ramace bevehető étkezés előtt, alatt vagy után is, mivel az ételek nem befolyásolják a gyógyszer biohasznosulását (lásd 5.2 pont)

A Ramace-t folyadékkal kell bevenni. Nem szabad összerágni vagy összetörni.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy bármely más ACE-(angiotenzin-konvertáló enzim) gátlóval szembeni túlérzékenység.

• Korábbi angiooedema (örökletes, idiopathiás, illetve korábbi ACE-gátlók vagy angiotenzin II‑receptor-antagonisták (AIIRA) hatására kialakult angiooedema).

• Extrakorporális kezelések esetén, ha a vér negatív töltésű membránokkal érintkezik (lásd 4.5 pont).

• Jelentős kétoldali arteria renalis stenosisban vagy egy működő vese esetén az ezt ellátó veseartéria stenosisában (lásd 4.5 pont)

• A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).

• A ramiprilt nem szabad alkalmazni hypotoniás vagy hemodinamikailag instabil beteg esetén.

• A Ramace kemény kapszula egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR <60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

- Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A ramipril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4. és 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Különleges betegcsoportok

Terhesség

ACE-gátlóval, mint a ramipril vagy angiotenzin II‑receptor-antagonistával (AIIRA) történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval/AIIRA-val történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló/AIIRA szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Hypotonia veszélyének kitett betegek

• Erősen aktivált renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerrel rendelkező betegek

Az erősen aktivált renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerrel rendelkező betegek az ACE‑gátlás következtében hirtelen jelentkező, jelentős vérnyomásesés és vesefunkció‑károsodás kockázatának vannak kitéve, különösen az ACE-gátló vagy az együttadott diuretikum első adagjának alkalmazásakor vagy az adag első emelésekor.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer jelentős aktiválódására lehet számítani és orvosi felügyelet, beleértve a vérnyomás ellenőrzését is, szükséges a következő esetekben:

• súlyos hypertoniában szenvedő betegek,

• dekompenzált pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek,

• hemodinamikailag jelentős balkamra-beáramlási vagy -kiáramlási nehezítettségben (pl. az aorta- vagy mitrális billentyű stenosisa) szenvedő betegek,

• működő második vese esetén egyoldali arteria renalis stenosisban szenvedő betegeknél,

• fennálló vagy potenciális folyadék- és sóhiányban szenvedő betegeknél (a diuretikumokkal kezelteket is ideértve),

• májcirrózisos és/vagy asciteses betegek,

• nagy sebészeti beavatkozások vagy az altatás során hypotoniát kiváltó gyógyszerek alkalmazása esetén.

Általában ajánlatos a dehidrációt, hypovolaemiát vagy a sóhiányt a kezelés megkezdése előtt korrigálni (szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén az korrektív kezelést azonban alaposan mérlegelni kell a volumenterhelés kockázatával szemben).

• Myocardialis infarctust követő átmeneti vagy tartós szívelégtelenség

• Akut vérnyomásesés következtében kialakuló cardialis vagy cerebralis ischaemia veszélyének kitett betegek

A kezelés kezdetén különleges orvosi ellenőrzés szükséges.

Idős betegek

Lásd 4.2 pont.

Sebészeti beavatkozások

Javasolt az angiotenzin-konvertáló enzimgátló, így a ramipril-kezelést is, ahol lehetséges, a beavatkozás előtt egy nappal megszakítani.

Veseműködés ellenőrzése

A kezelés megkezdése előtt és alatt, főként a kezelés első heteiben a veseműködést ellenőrizni és az adagot igazítani kell. Különösen óvatos ellenőrzés szükséges vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont) esetén. A veseműködési zavar kockázata különösen szívelégtelenségben vagy veseátültetésen átesett betegeknél áll fenn.

Szérumkálium-szint

ACE-gátlókkal – beleértve a Ramace-t – kezelt néhány betegnél előfordult hyperkalaemia. A hyperkalaemia kialakulásának kockázata veseelégtelenségben, időseknél ( 70 éves), kezeletlen diabetes mellitusban, vagy hypoaldosteronismusban szenvedőknél, vagy olyan állapotokban, mint a dehidráció, akut cardialis decompensatio, metabolikus acidózis jelentkezik.

Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. Hyperkalaemia azonban kialakulhat károsodott vesefunkciójú betegeknél és/vagy káliumpótlók (beleértve a sópótlókat), káliummegtakarító diuretikumok, trimetoprim vagy ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol alkalmazásakor, továbbá különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérumkálium-szint és a vesefunkció monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont).

Amennyiben a fenti szerek egyidejű alkalmazása szükséges, a szérum káliumszint rendszeres ellenőrzése javasolt (lásd 4.5 pont).

Az elektrolit-háztartás monitorozása: hyponatraemia

Nem megfelelő antidiuretikus hormonelválasztás szindrómát (SIADH) és ennek következtében kialakuló hyponatraemiát figyeltek meg néhány ramiprillel kezelt betegnél. A szérum nátriumszintjének rendszeres monitorozása javasolt időseknél és olyan betegek esetében, akiknél fennáll a hyponatraemia kockázata.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Túlérzékenység/angiooedema

ACE-gátlókkal – beleértve a ramiprilt is – kezelt betegeknél angiooedemát jelentettek (lásd 4.8 pont). Angiooedema esetén a Ramace-kezelést meg kell szakítani. Azonnal sürgősségi ellátást kell kezdeni. A beteget legalább 12‑24 órán át meg kell figyelni és csak a tünetek teljes megszűnése után bocsátható el.

Az ACE-gátlók szakubitril/valzartán-nal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angioödéma kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a ramipril utolsó adagját követően szabad elkezdeni. A ramipril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3. és 4.5 pont).

Az ACE-gátlók racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz)

és vildagliptinnal történő egyidejű alkalmazása az angioödéma kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptin-kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek.

Intestinalis angiooedemát jelentettek ACE-gátlókkal – beleértve a Ramace-t – kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél hasi fájdalom (hányingerrel vagy hányással, vagy anélkül) jelentkezett.

Deszenzibilizáló kezelés során kialakuló anaphylaxiás reakciók

Az anaphylaxiás és anaphylactoid reakciók valószínűsége és súlyossága fokozott a rovarmérgekkel és más allergénekkel szembeni deszenzibilizáló kezelés és egyidejű ACE-gátlás során. Megfontolandó a Ramace‑kezelés átmeneti felfüggesztése a deszenzibilizáló kezelés megkezdése előtt.

Neutropenia/agranulocytosis

Ritkán tapasztalható neutropenia/agranulocytosis, valamint thrombocytopenia és anaemia, emellett beszámoltak csontvelő-depresszióról is. Javasolt a fehérvérsejtszám ellenőrzése a lehetséges leukopenia felismerésére. Gyakoribb ellenőrzés szükséges a kezelés kezdeti időszakában, károsodott veseműködés, egyidejű kollagén-betegségben (pl. lupus erythematosus, scleroderma) szenvedő betegeknél és mindazoknál, akik a vérképet esetlegesen befolyásoló egyéb gyógyszert szednek (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Etnikai különbségek

Az ACE-gátlók nagyobb gyakorisággal okoznak angiooedemát a fekete bőrszínű betegekben, mint a nem-fekete bőrszínű betegekben.

Más ACE-gátlókhoz hasonlóan előfordulhat, hogy a ramipril kevésbé hatékonyan csökkenti a vérnyomást a fekete bőrszínű betegeknél, mint a nem-feketebőrű betegeknél, feltehetően azért, mert a fekete bőrszínű hypertoniás populációban gyakrabban fordul elő az alacsony reninszinttel jelentkező magas vérnyomás.

Köhögés

Köhögésről számoltak be az ACE-gátlók szedésekor. A köhögés jellemzően nem produktív, hosszantartó és a kezelés megszakítását követően megszűnik. Az ACE-gátlók által kiváltott köhögést, a köhögés differenciál diagnózisakor figyelembe kell venni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az angioödéma kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartán-nal ellenjavallt az angioödéma kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimus) és vildagliptinnal az angioödéma kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont).

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Ellenjavallt kombinációk

Extrakorporális kezelések, melyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, mint például nagy átáramlású dializáló vagy hemofiltrációs membránok (pl. poliakrilonitril membránok) és dextrán‑szulfáttal történő alacsony denzitású lipoprotein-aferezis, a súlyos anaphylactoid reakciók fokozott veszélye miatt (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelés szükséges, megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy egy másik csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő szer alkalmazása.

Elővigyázatosan alkalmazandó

Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók

Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes ramiprillal kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. A káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), a káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók a szérum káliumszintjének jelentős növekedését válthatják ki. Elővigyázatosság szükséges a ramipril egyéb, a szérumkálium-szintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor is, így például a trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezért a ramipril együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni.

Ciklosporin

Az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérumkálium-szint monitorozása.

Heparin

Az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérumkálium-szint monitorozása.

Tacrolimus

Előfordulhat hyperkalaemia, ezért a szérum káliumszint szoros monitorozása szükséges.

Vérnyomáscsökkentők (pl. diuretikumok) és egyéb hatóanyagok, melyek csökkentik a vérnyomást (pl. nitrátok, triciklusos antidepresszánsok, érzéstelenítők, akut alkoholfogyasztás, baklofén, alfuzozin, doxazozin, prazozin, tamszulozin, terazozin): a hypotonia veszélyének fokozódását figyelembe kell venni (lásd 4.2 pont – diuretikumok).

Vazopresszor szimpatomimetikumok és egyéb hatóanyagok (pl. izoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin (adrenalin), norepinefrin (noradrenalin)), melyek csökkenthetik a Ramace vérnyomáscsökkentő hatását: ajánlott a vérnyomás ellenőrzése.

Allopurinol, immunszuppresszív szerek, kortikoszteroidok, prokainamid, citosztatikumok és egyéb olyan anyagok, amelyek a vérsejtszámot változtathatják: a hematológiai reakciók valószínűsége fokozott (lásd 4.4 pont).

Lítiumsók: az ACE-gátlók csökkentik a lítium kiválasztását és ez növelheti a lítium toxicitását. A lítiumszintet ellenőrizni kell.

Antidiabetikumok, ideértve az inzulint is: előfordulhatnak hypoglykaemiás reakciók. Ajánlott a vércukorszint ellenőrzése.

Nemszteroid gyulladáscsökkentők és az acetilszalicilsav: figyelembe kell venni a Ramace vérnyomáscsökkentő hatásának csökkenését. Ezen felül az ACE-gátlók és a nemszteroid gyulladásgátlók együttadása növeli a vesefunkció károsodásának veszélyét és a kalaemia fokozódását.

Racekadotril

Ismeretes, hogy az ACE-gátlók (mint például a perindopril) angiooedemát okozhatnak. Racekadotrillel (egy, az akut hasmenés kezelésére szolgáló gyógyszer) történő együttes alkalmazás során az angiooedema megjelenése fokozottabb lehet.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

ACE-gátló alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont).

ACE-gátló alkalmazása ellenjavallt a második és harmadik trimeszterben (lásd 4.3 pont).

Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni.

Ismert, hogy ACE-gátlók/angiotenzin II-receptor-antagonisták (AIIRA) második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt.

Az ACE-gátlót szedő anyák újszülöttjeit fokozottan meg kell figyelni hypotonia, oliguria és hyperkalaemia kialakulása szempontjából (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Szoptatás

Tekintettel arra, hogy nem áll rendelkezésre elegendő adat a szoptatás alatt alkalmazott ramiprillel kapcsolatosan (lásd 5.2 pont), a Ramace-kezelés nem javasolt. Szoptatás alatt olyan készítményt kell előnyben részesíteni, melynek biztonságossági profilja jobban alátámasztott, különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Egyes mellékhatások (pl. a vérnyomás csökkenés tünetei, mint pl. a szédülés) miatt, romolhat a koncentráló- és a reakcióképesség, ami veszélyt jelenthet azokban az esetekben, amikor ezek a képességek különösen fontosak (pl. autóvezetés vagy gépek kezelése).

Ez jellemzően a terápia kezdeti szakaszában vagy más készítményről való átálláskor fordulhat elő. Az első adag bevételét követően, illetve az adagok emelésekor néhány órán át nem javasolt az gépjárművezetés vagy a gépek kezelése.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A ramipril biztonságossági profiljába a tartós, száraz köhögés és a hypotonia okozta tünetek tartoznak. A súlyos mellékhatások közé az angiooedema, hyperkalaemia, vese- vagy májkárosodás, pancreatitis, súlyos bőrreakciók és a neutropenia/granulocytosis tartoznak.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A nemkívánatos hatásokat az alábbi előfordulási gyakoriságoknak megfelelően tüntettük fel: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Szervrend-szerek	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrend­szeri betegségek és tünetek		Eosinophilia	Csökkent fehérvérsejtszám (neutropenia vagy agranulocytosis), csökkent vörövértestszám, a hemoglobin-koncentráció csökkenése, csökkent thrombocytaszám		Csontvelő-elégtelenség, pancytopaenia, haemolyticus anaemia
Immun-rendszeri betegségek és tünetek					Anaphylaxiás és anaphylactoid reakciók, emelkedett antinukleáris antitest-titer
Endokrin betegségek és tünetek					Nem megfelelő antidiuretikus hormon-elválasztás szindróma (SIADH)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Emelkedett szérum káliumszint	Anorexia, csökkent étvágy			Csökkent szérum nátriumszint
Pszichiátriai kórképek		Nyomott hangulat, szorongás, idegesség, nyugtalanság, alvászavar, ideértve az aluszékonyságot is	Zavartság		Figyelemzavar
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás, szédülés	Vertigo, paraesthesia, ageusia, dysgeusia	Tremor, egyensúlyi zavar		Agyi ischaemia, ideértve az ischaemiás stroke-ot és tranziens ischaemiás attack-ot, a pszichomoto­ros képességek romlása, égő érzés, fonák szagérzékelés
Szembeteg-ségek és szemészeti tünetek		Látászavar, beleértve a homályos látást	Conjuctivitis
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei			Hallászavar, tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Myocardialis ischaemia, beleértve az angina pectorist vagy myocardialis infarctust, tachycardia, arrhythmia, szívdobogás, perifériás ödéma
Érbetegségek és tünetek	Hypotonia, orthostaticus vérnyomás­csökkenés, syncope	Kipirulás	Vascularis stenosis, hypoperfusio, vasculitis		Raynaud jelenség
Légző-rendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Száraz ingerköhögés, sinusitis, nehézlégzés, bronchitis	Bronchospasmus, beleértve az asztma súlyosbodását, orrdugulás
Emésztőrend­szeri betegségek és tünetek	Gyomor-/ béltraktus-gyulladás, emésztési zavarok, hasi diszkomfort, dyspepsia, hasmenés, hányinger, hányás	Pancreatitis (az ACE-gátlókkal összefüggésben fatális kimenetelről csak nagyon kivételes esetekben számoltak be), a hasnyálmirigy enzimek emelkedése, intestinalis angiooedema, a has felső részét érintő fájdalom, beleértve a gastritist, székrekedés, szájszárazság	Glossitis		Stomatitis aphthosa
Máj- és epebetegsé­gek, illetve tünetek		Májenzimek és/vagy a konjugált bilirubin-értékek emelkedése	Epepangásos sárgaság, hepatocellularis károsodás		Akut májelégtelen­ség, pangásos vagy cytolyticus hepatitis (fatális kimenetel nagyon kivételesen)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Kiütés, különöskép­pen maculo-papulosus	Angiooedema (nagyon kivételes esetben fatális kimenetelű lehet az angiooedema következtében kialakuló légúti obstrukció miatt), pruritus, hyperhydrosis	Exfoliativ dermatitis, urticaria, onycholysis	Fényérzé­kenységi reakciók	Toxicus epidermális necrolysis, Stevens-Johnson-szindróma, erythema multiforme, pemphigus, súlyosbodó psoriasis, psoriasiform dermatitis, pemphigoid vagy lichenoid exanthema vagy enanthema, alopecia
A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei	Izomgörcs, izomfájdalom	Ízületi fájdalom
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		Vesekárosodás, ideértve az akut veseelégtelen­séget, a vizelet­mennyiség növekedése, az előzetesen fennálló proteinuria romlása, a szérum ureaszint emelkedése, és a vér kreatinin-szintjének emelkedése
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek		Átmeneti erektilis diszfunkció, csökkent libidó			Gynecomastia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Mellkasi fájdalom, fáradékonyság	Láz	Asthenia

Gyermekek és serdülők

A ramipril biztonságosságát 2 klinikai vizsgálat során monitorozták 325 fő, 2‑16 év közötti gyermek és serdülő bevonásával. A mellékhatások természetüket és súlyosságukat tekintve hasonlóak voltak a felnőtteknél tapasztaltakhoz, az alábbi mellékhatások gyakorisága azonban magasabb volt gyermekek esetében:

• Tachycardia, orrdugulás, rhinitis a gyermekeknél „gyakori” (azaz ≥ 1/100 ‑ < 1/10), míg a felnőtteknél „nem gyakori” (azaz ≥ 1/1000 ‑ < 1/100).

• Conjunctivitis a gyermekeknél „gyakori” (azaz ≥ 1/100 ‑ < 1/10), ugyanakkor a felnőtteknél „ritka” (azaz ≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000).

• Remegés, urticaria a gyermekeknél „nem gyakori” (azaz ≥ 1/1000 ‑ < 1/100), a felnőtteknél viszont „ritka” (azaz ≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000).

A ramipril általános biztonságossági profilja gyermekeknél és serdülőknél nem tér el jelentős mértékben a felnőtteknél megállapított biztonságossági profiltól.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Az ACE-gátlókkal történő túladagolással összefüggő tünetek közé tartozhatnak a túlzott mértékű perifériás vazodilatáció (jellemzően hypotoniával, shockkal), bradycardia, elektrolitzavarok és veseelégtelenség.

Kezelés

A beteg szoros orvosi ellenőrzése szükséges valamint tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni. A javasolt beavatkozások közé tartozik az elsődleges detoxikálás (gyomormosás, adszorbensek adása), valamint a hemodinamikai stabilitás helyreállítását célzó kezelések, ideértve az alfa₁‑adrenerg‑agonisták, vagy angiotenzin II (angiotenzinamid) alkalmazását is. A ramiprilát, a ramipril aktív metabolitja kevéssé távolítható el hemodialízissel a keringésből.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: ACE-gátlók, önmagukban; ATC-kód: C09A A05

Hatásmechanizmus

A ramiprilát, a ramipril aktív metabolitja gátolja a dipeptidil-karboxi-peptidáz I enzimet (szinonimái: angiotenzin-konvertáló enzim kinináz II) működését. Ez az enzim katalizálja a plazmában és a szövetekben az angiotenzin I átalakulását az aktív érszűkítő hatású angiotenzin II-vé, valamint gátolja az értágító hatású bradikinin lebontását. Az angiotenzin II csökkent mértékű képződése és a bradikinin lebomlásának gátlása vazodilatációt okoz.

Mivel az angiotenzin II stimulálja az aldoszteron-kibocsájtást is, a ramiprilát csökkenti az aldoszteron szekrécióját. Monoterápiában alkalmazva az ACE-gátlókra adott átlagos terápiás válasz alacsonyabb volt a fekete bőrszínű (afro-karibi) hypertoniás betegek esetén (általában alacsony reninszintű hypertoniás populáció), mint a nem-fekete bőrszínűeké.

Farmakodinámiás hatások

Vérnyomáscsökkentő tulajdonságok

A ramipril kifejezetten csökkenti a perifériás artériás rezisztenciát. Általában nem okoz nagy változást a vese plazma-átáramlásában és a glomerulus filtrációs rátában. Hypertoniás betegeknél történő alkalmazás esetén a ramipril a fekvő és álló helyzetben mért vérnyomás csökkenését okozza a szívritmus kompenzatórikus emelkedése nélkül.

A legtöbb betegben a vérnyomáscsökkentő hatás az egyszeri, szájon át történő adagolást követően 1‑2 órával jelentkezik. A szájon át történő egyszeri adagolás után a csúcshatás 3‑6 óra alakul ki. A vérnyomáscsökkentő hatás általában 24 órán át fennmarad.

A maximális vérnyomáscsökkentő hatás folyamatos ramipril-kezelés esetén 3‑4 hét után érzékelhető. Kimutatták, hogy a vérnyomáscsökkentő hatás fennmarad hosszantartó, 2 éves, kezelés alatt is.

A ramipril-kezelés hirtelen megszakítása nem vált ki hirtelen és túlzott kiugrást a vérnyomásban.

Szívelégtelenség

A diuretikumokkal és szabadon választott szívglikozidokkal történő hagyományos kezelés kiegészítéseként alkalmazott ramipril hatékonynak bizonyult a New-York Heart Association II‑IV. funkcionális csoportjába tartozó betegek esetén. A gyógyszer jótékony hatással volt a szív hemodinamikájára (csökkentette a bal és jobb kamra telődési nyomását, csökkentette a teljes perifériás vaszkuláris rezisztenciát, emelte a perctérfogatot és javította a szívindexet).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Cardiovascularis megelőzés / Vesevédelem

Egy prevenciós, placebokontrollos vizsgálatban (HOPE vizsgálat) több, mint 9200 beteg esetén a standard terápiát ramiprillal egészítették ki. A vizsgálatba vagy atherothromboticus cardiovascularis események következtében (korábbi szívkoszorúér-betegség, stroke, vagy perifériás érbetegség) vagy diabeteses és legalább egy cardiovascularis kockázati tényező (dokumentált mikroalbuminuria, magas vérnyomás, emelkedett koleszterinszint, alacsony HDL-koleszterin-szint, vagy dohányzás) miatt kialakult fokozott cardiovascularis kockázatú betegeket vontak be.

A vizsgálat kimutatta, hogy a ramipril statisztikailag szignifikánsan csökkenti a myocardialis infarctus, a stroke és a cardiovascularis eredetű halálozás gyakoriságát, önmagában vagy kombináltan (elsődleges kombinált események).

A HOPE vizsgálat: Fő eredmények

	Ramipril	Placebo	Relatív kockázat (95% konfidencia intervallum)	p-érték
%	%
Összes beteg	n=4645	n=4652
Elsődleges kombinált események	14,0	17,8	0,78 (0,70-0,86)	0,001
Myocardialis infarktus	9,9	12,3	0,80 (0,70-0,90)	0,001
Cardiovascularis halálok	6,1	8,1	0,74 (0,64-0,87)	0,001
Stroke	3,4	4,9	0,68 (0,56-0,84)	0,001
Másodlagos végpontok
Bármely okból bekövetkezett halál	10,4	12,2	0,84 (0,75-0,95)	0,005
Revascularizációs szükséglet	16,0	18,3	0,85 (0,77-0,94)	0,002
Instabil angina miatti hospitalizáció	12,1	12,3	0,98 (0,87-1,10)	NS
Szívelégtelenség miatti hospitalizáció	3,2	3,5	0,88 (0,70-1,10)	0,25
Diabetesszel összefüggő szövődmények	6,4	7,6	0,84 (0,72-0,98)	0,03

A MICRO-HOPE vizsgálatban, mely a HOPE vizsgálat előre meghatározott alvizsgálata volt, a betegek aktuális gyógyszerelését 10 mg ramiprillel kiegészítve vizsgálták a hatást a placebóhoz viszonyítva 3577 fő, 55 éves vagy annál idősebb (felső korhatár nélkül), többségükben 2-es típusú diabetesben szenvedő (és legalább még egy cardiovascularis kockázati tényezővel rendelkező), normotenziós vagy hypertoniás betegnél.

Az elsődleges értékelés azt mutatta, hogy a ramiprilt szedő résztvevők közül 117-nél (6,5%) és a placebót szedő betegek közül 149-nél (8,4%) alakult ki nyilvánvaló nephropathia, mely 24%-os relatív kockázatcsökkenésnek (relativ risk rate - RRR) felel meg 95% CI: 3‑40; p = 0,027.

A REIN vizsgálat, egy multicentrikus, randomizált kettős vak, parallelcsoportos, placebokontrollos vizsgálat, célja a ramipril-kezelésnek a glomerulus filtrációs ráta (GFR) romlásának mértékére kifejtett hatásának vizsgálata volt, 352 normotenziós vagy hypertoniás (18‑70 év közötti), krónikus nem‑diabeteses nephropathia következtében kialakult enyhe (azaz átlagos vizeletfehérje ürítés  1 g és  3g/24 óra) vagy súlyos (3 g/24 óra) proteinuriában szenvedő betegek esetén. Mindkét alpopulációt előzetesen csoportokba bontották.

A legsúlyosabb proteinuriában szenvedő betegek esetén végzett fő értékelés (a csoportbontást idő előtt megszüntették a ramiprilcsoportnál észlelt kedvezőbb hatás miatt) azt mutatta, hogy a GFR romlásának havi mértéke kisebb volt a ramiprilcsoportban, mint a placebocsoportban -0,54 (0,66) vs. -0,88 (1,03) ml/perc/hó, p = 0,038. Így a csoportok közötti különbség 0,34 0,03-0,65 volt havonta, és körülbelül 4 ml/perc/év; a kombinált másodlagos végpontot – a szérum kreatininszint alapértékének megduplázódását és/vagy a végstádiumú vesebetegség (ESRD) kialakulását (dialízis vagy vesetranszplantáció szükségessége) – a ramiprilt szedő csoport betegeinek 23,1%-a, a placebót szedők 45,5% (p = 0,02) érte el.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II‑receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II‑receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II‑receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II‑receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban.

Akut myocardialis infarctust követő másodlagos prevenció

Az AIRE vizsgálatba több mint 2000, dokumentált myocardialis infarctuson átesett, átmeneti vagy állandó tünetekkel járó szívelégtelenségben szenvedő beteget vontak be. A ramipril-kezelést a myocardialis infarctust követően 3‑10 nappal kezdték el. A vizsgálat azt mutatta, hogy egy átlagos 15 hónapos utánkövetési időszak után a halálozás 16,9% volt a ramiprillel kezelt csoportban és 22,6% a placebóval kezelt csoportban. Ez az abszolút halálozás 5,7%-os és a relatív kockázat 27%-os csökkenését (95% CI 11-40%) jelenti.

Gyermekek és serdülők

Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, amelyet 244 fő, 6‑16 év közötti magas vérnyomásos (73%-ban primer magas vérnyomásos) gyermek és serdülő bevonásával végeztek, a betegek alacsony, közepes vagy nagy adagban kaptak ramiprilt oly módon, hogy a ramiprilát plazmakoncentrációja a testtömegük alapján az 1,25 mg, 5 mg és 20 mg felnőtt dózistartománynak feleljen meg. 4 hét elmúltával a ramipril a szisztolés vérnyomás csökkentésében hatástalannak bizonyult a végponton, ugyanakkor a legmagasabb adagban alkalmazva csökkentette a diasztolés vérnyomást. Magas vérnyomással diagnosztizált gyermekekben a ramipril a kiindulási értékhez képest közepes, illetve nagy adagokban egyaránt jelentősen csökkentette a szisztolés és a diasztolés vérnyomást.

Ezt a hatást nem tapasztalták egy 4 hetes, dózisemeléses, randomizált, kettős vak, megvonásos vizsgálatban, amelyben 218 fő, 6‑16 év közötti (75%-ban primer magas vérnyomásos) gyermek és serdülő vett részt. A ramipril testtömegen alapuló, mindhárom tesztelt dózisszintje esetében (alacsony dózis: 0,625 mg‑2,5 mg, közepes dózis: 2,5 mg‑10 mg; magas dózis: 5 mg‑20 mg) a diasztolés és a szisztolés vérnyomás egyaránt mutatott mérsékelt, de statisztikailag jelentéktelen visszatérést az alapvonalhoz. A vizsgált gyermekgyógyászati betegeknél a ramiprilnek nem volt lineáris dózisválasza.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A ramipril a szájon át történő alkalmazást követően gyorsan felszívódik a gyomor-bélrendszerből: a ramipril csúcskoncentrációja 1 órán belül alakul ki. Vizeletből történt visszamérések alapján a felszívódás mértéke legalább 56%, és a felszívódást a gyomor-béltraktusban lévő táplálék nem befolyásolja. Szájon át történő alkalmazást követően az aktív metabolit, a ramiprilát biohasznosulása 5 mg ramipril esetén 45%.

A ramipril egyedüli aktív metabolitjának, a ramiprilátnak a csúcskoncentrációja a ramipril bevételét követően 2‑4 óra alatt alakul ki. Az egyensúlyi ramiprilát plazmakoncentráció a szokásos adagok napi egyszeri alkalmazása esetén nagyjából a kezelés negyedik napjára alakul ki.

Eloszlás

A szérumban a ramipril fehérjekötődése kb. 73%, mely a ramiprilát esetén kb. 56%.

Biotranszformáció

A ramipril majdnem teljesen ramipriláttá és diketo-piperazin észterré, diketo-piperazinsavvá, valamint ramipril és ramiprilát glükoronidokká metabolizálódik.

Elimináció

A metabolitok kiürülése elsődlegesen a vesén keresztül történik.

A ramiprilát plazma koncentrációja polifázisos módon csökken. A ramiprilátnak az ACE-hoz történő erős, telíthető kapcsolódása, és az enzimről történő lassú leválása miatt a ramiprilát nyújtott terminális eliminációs fázist mutat alacsony koncentrációk mellett.

A ramipril ismételt napi egyszeri adagolása mellett, a ramiprilát koncentráció hatékony felezési ideje 13‑17 óra között volt 5‑10 mg-os adagok esetén. Ez a különbség az enzim telíthető ramiprilát kötő képességéből következik.

A ramipril egyszeri orális adagolását követően az anyatejben a ramipril és metabolitjának szintje nem érte el a mérhető szintet. Az ismételt adagolás hatása nem ismert.

Vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont)

A ramiprilát veséken keresztül történő kiválasztása károsodott veseműködésű betegekben csökkent és a ramiprilát vese-clearance-e arányos a kreatinin-clearance-szel. Ez emelkedett ramiprilát plazmakoncentrációt eredményez, mely lassabban csökken, mint ép veseműködésű betegekben.

Májkárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont)

Májkárosodásban szenvedő betegek esetén késleltetett a ramipril átalakulása ramipriláttá a májészterázok csökkent aktivitása miatt, ennek következtében a plazma ramiprilszintek ilyen betegekben megemelkednek. Ugyanakkor a ramiprilát csúcskoncentrációk ilyen betegekben nem különböznek a normális májműködésű egyének esetén tapasztaltaktól.

Szoptatás

10 mg ramipril egyszeri orális adagját követően az anyatejben a ramipril és metabolitjának szintje nem érte el a mérhető szintet. A többszörös adag hatása nem ismert.

Gyermekek és serdülők

A ramipril farmakokinetikai profilját 30 fő, 2‑16 év közötti, magas vérnyomásos, ≥ 10 kg testtömegű gyermeken és serdülőn vizsgálták. A ramipril 0,05‑0,2 mg/ttkg adagolást követően gyorsan és nagymértékben ramipriláttá metabolizálódott. A ramiprilát plazma csúcskoncentrációját 2‑3 óra alatt érte el. A ramiprilát-clearance nagymértékben összefügg a testtömeggel (p < 0,01) és a dózissal (p < 0,001). A clearance és a megoszlási térfogat a gyermekek korával arányosan növekedett mindegyik dóziscsoportban. Gyermekeknél a 0,05 mg/ttkg adag azt az expozíciós szintet érte el, amely megfelel az 5 mg ramiprillel kezelt felnőttekével. A 0,2 mg/ttkg adag gyermekekben magasabb expozíciós szintet ért el, mint a felnőtteknél a javasolt maximális napi 10 mg adag.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Rágcsálókban és a kutyákban szájon át alkalmazott ramipril nem fejt ki akut toxikus hatást.

Krónikus toxicitási vizsgálatokat ramiprillal patkányokban, kutyákban és majmokban végeztek. Mindhárom fajnál a plazma elektrolitértékek eltolódására és vérkép-elváltozásra utaló jeleket találtak.

A ramipril farmakodinámiás hatásának kifejezéseként kutyában és majomban a juxtaglomeruláris apparátus jelentős megnagyobbodását megfigyelték meg 250 mg/ttkg/nap adagoktól. Patkányok, kutyák és majmok káros hatás nélkül tolerálták a 2,0; 2,5 és 8 mg/ttkg/nap napi adagokat. Nagyon fiatal patkányokban a ramipril egyszeri adagolása után visszafordíthatatlan vesekárosodást figyeltek meg.

A patkányokban, nyulakban és majmokban elvégzett reprodukciós toxikológiai vizsgálatok nem mutattak ki bármiféle teratogén hatást.

A fertilitás nem károsodott sem a hím, sem a nőstény patkányokban.

A vemhes és szoptató nőstény patkányoknak, a ramiprilt napi 50 mg/ttkg, ill. magasabb adagokban alkalmazva irreverzibilis vesekárosodást (a vesemedence tágulatát) okozott az utódokban.

Számos módszerrel elvégzett mutagenitási vizsgálatok szerint a ramipril nem hordoz mutagén vagy genotoxikus jellemzőket.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Ramace 5 mg kemény kapszula:

Kapszulatötltet:

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid,

magnézium-sztearát,

magnézium-hidroxid,

vízmentes kalcium‑hidrogén-foszfát,

hidegen duzzadó keményítő

Kapszulahéj:

Vörös vas-oxid (E 172),

titán-dioxid (E 171),

zselatin

Jelölő festék: Black SW-9008/SW-9009 [fekete vas-oxid tartalmú (E 172)]

Ramace 10 mg kemény kapszula:

Kapszulatöltet:

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid, magnézium-sztearát, magnézium-hidroxid, vízmentes kalcium‑hidrogén-foszfát, hidegen duzzadó keményítő

Kapszulahéj:

Indigotin (E 132),

titán-dioxid (E 171),

zselatin

Jelölő festék:

Black SW-9008/SW-9009 [fekete vas-oxid tartalmú (E 172)]

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30 db kemény kapszula buborékcsomagolásban és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva Gyógyszergyár Zrt.

4042 Debrecen, Pallagi út 13.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-9185/03 30× Ramace 5 mg kemény kapszula

OGYI-T-9185/04 30× Ramace 10 mg kemény kapszula

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. január 08.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. szeptember 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2019. július 02.