RAPIBLOC 20 mg/2 ml koncentrátum oldatos injekcióhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Rapibloc 20 mg/2 ml koncentrátum oldatos injekcióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A koncentrátum 10 mg landiolol-hidrokloridot tartalmaz milliliterenként, amely 9,35 mg landiolollal egyenértékű.

A koncentrátum oldatos injekcióhoz 2 ml-es ampullánként 20 mg landiolol-hidrokloridot tartalmaz, amely 18,7 mg landiolollal egyenértékű.

Hígítás után (lásd 6.6 pont) az oldat koncentrációja 2 mg/ml landiolol-hidroklorid.

Ismert hatású segédanyagok:

A Rapibloc koncentrátum (70 kg-os betegre számított) maximális egyszeri dózisa 672 mg (96%-os) etanolt tartalmaz. Lásd 4.4 pont.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot és kevesebb mint 1 mmol (39 mg) káliumot tartalmaz ampullánként, azaz gyakorlatilag „nátrium- és káliummentes”.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos injekcióhoz.

Tiszta, színtelen vagy sárgás színű, látható részecskéktől mentes oldat.

A Rapibloc koncentrátum pH értéke 6,9 és az ozmolaritása 8,13 Osm/l.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

• Supraventricularis tachycardia és a kamrai frekvencia gyors szabályozására szolgál pitvarfibrillációban vagy pitvarlebegésben szenvedő betegeknél a perioperatív vagy a posztoperatív ellátásban, illetve egyéb olyan körülmények között, amikor a kamrafrekvencia rövid távú szabályozása gyorsan ható készítmény alkalmazását kívánja meg.

• Nem kompenzatórikus sinus tachycardia, ha – az orvos megítélése szerint – a gyors szívverés miatt specifikus beavatkozás szükséges.

• A landiolol nem alkalmas tartós kezelésre.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A landiololt intravénásan, monitorozás mellett kell alkalmazni. A landiololt kizárólag megfelelően képzett egészségügyi szakember alkalmazhatja. A landiolol dózisát egyedileg kell beállítani.

Intravénás bólusz injekcióban 0,1-0,3 mg/testtömegkilogrammot (ttkg) kell alkalmazni. Kezdő dózisként 0,1-0,2 mg/ttkg ajánlott. A szívfrekvenciát lassító hatás 5-20 percig tarthat. Nem kielégítő hatásosság esetén a dózist növelni kell 0,2 vagy 0,3 mg/ttkg-ra.

A bólusz alkalmazása szükség esetén megismételhető a maximális, 100 mg/beteg/nap dózis eléréséig. Ez a dózis elosztható napi 5-15 részletre: 5×20 mg (= 5×0,3 mg/ttkg) – 15×7 mg (=15×0,1 mg/ttkg) adható.

Hosszabb alkalmazáskor a Rapibloc por oldatos infúzióhoz készítményből előállított landiolol-infúziót kell adagolni.

Nemkívánatos reakció esetén (lásd 4.8 pont) a landiolol további dózisait csökkenteni vagy adásukat mellőzni kell, és a beteget megfelelő orvosi ellátásban kell részesíteni, ha ez szükséges. Alacsony systolés vérnyomású betegek esetében különösen körültekintően kell eljárni a gyógyszer dózisának beállításakor.

Különleges betegcsoportok

Idősek (≥ 65 éves)

Nem szükséges dózismódosítás.

Vesekárosodás

Nem szükséges dózismódosítás (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

A májkárosodásban szenvedő betegek kezelésére vonatkozóan kevés az adat (lásd 5.2 pont). Májkárosodás esetén – annak súlyosságától függetlenül – körültekintő adagolás ajánlott, a kisebb kezdő dózissal.

A Rapibloc koncentrátum alkoholt tartalmaz (lásd 2. és 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A landiolol biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A Rapibloc koncentrátum etanolt tartalmaz, ezért gyermekeknél és serdülőknél nem ajánlott alkalmazni (lásd 4.4 pont). A landiololt tartalmazó, másik készítmény (vagyis a Rapibloc por oldatos infúzióhoz) alkalmazása megfelelőbb lehet ebben a betegcsoportban. Az erről a gyógyszerformáról jelenleg rendelkezésre álló adatokat az 5.2 pontban ismertetjük; az adagolásra vonatkozóan azonban nem fogalmazható meg ajánlás.

Az alkalmazás módja

A Rapibloc koncentrátum ampullái egyszer használatosak. A gyógyszert alkalmazás előtt hígítani kell (az útmutatást lásd a 6.6 pontban).

A landiolol kizárólag a 6.6 pontban felsorolt oldatokkal keverhető.

A landiololt intravénásan kell alkalmazni. Subcutan, paravénás vagy intraartériás befecskendezése kerülendő. A lokális toxicitás kockázatának kiküszöbölése érdekében, az intravénás alkalmazás során a landiololt közvetlenül nagy centrális vagy perifériás vénába kell befecskendezni, vastag injekciós tűn vagy intravénás katéteren keresztül. A landiolol nem alkalmazható más gyógyszerek beadására használt intravénás szereléken keresztül (lásd 6.6 pont).

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

• súlyos (<50/perc) bradycardia;

• sick sinus szindróma;

• az atrioventricularis (AV) csomó súlyos ingerületvezetési zavarai (pacemaker nélkül): másod- vagy harmadfokú AV-blokk;

• cardiogen sokk;

• súlyos hypotonia;

• dekompenzált szívelégtelenség;

• pulmonalis hypertonia;

• kezeletlen phaeochromocytoma;

• akut asthmás roham;

• súlyos, nem megszüntethető metabolikus acidosis.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Rapibloc koncentrátumot alkalmazás előtt hígítani kell (lásd 6. pont).

A Rapibloc koncentrátum hiperozmoláris, alkalmazása thrombophlebitis kockázatával járhat, ezért az injekció beadásának helyét ellenőrizni kell. Az extravasatio kerülendő, ill. észlelése esetén szakszerűen kell azt ellátni. Véletlen extravascularis befecskendezés esetén más helyre kell beadni az injekciót.

A landiololt cukorbetegeknél vagy hypoglyckaemia esetén körültekintően kell alkalmazni. Kevésbé kardioszelektív béta-blokkolók alkalmazásakor súlyosabb a hypoglykaemia. A béta-blokkolók elfedhetik a hypoglykaemia prodromális tüneteit, többek között a tachycardiát, azonban a szédülést és a verejtékezést nem feltétlenül befolyásolják.

A leggyakrabban megfigyelt mellékhatás a hypotonia, amely az adagolás csökkentésével vagy megszakításával gyorsan megszüntethető.

Valamennyi landiolollal kezelt betegnél tanácsos folyamatosan monitorozni a vérnyomást és az EKG‑t.

A béta-blokkolók kerülendők pitvarfibrillációval társult preexcitációs szindrómában szenvedő betegek esetében. Ezeknél a betegeknél a pitvar-kamrai csomó béta-receptor blokádja fokozhatja az ingerületvezetést a járulékos nyalábon keresztül és ezáltal kamrafibrillációt idézhet elő.

A pitvar-kamrai átvezetési időt megnyújtó hatásuk miatt, béta-blokkolók csak körültekintően adhatók I. fokú szívblokkban szenvedő betegeknek (lásd még 4.3 pont).

Pitvar-kamrai ingerületvezetés rendellenességeiben szenvedő betegeknek a landiololt nem ajánlott verapamillal vagy diltiazemmel egyidejűleg adni (lásd még 4.5 pont).

Prinzmetal-anginás betegek esetében, a béta‑blokkolók növelhetik az anginás rohamok számát és időtartamát, mivel ilyenkor semmi sem ellensúlyozza a koszorúerek alfa‑receptorok közvetítésével bekövetkező összehúzódását. Ezeknél a betegeknél nem szabad nem szelektív béta‑blokkolókat alkalmazni és szelektív béta₁‑receptor blokkolókat is csak a legnagyobb körültekintéssel szabad adni.

Pangásos szívelégtelenségben a béta-blokád lehetséges veszélye, hogy tovább csökkenti a szívizomzat kontraktilitását és még súlyosabb szívelégtelenséget idéz elő. A fenyegető szívelégtelenség első jeleinek vagy tüneteinek megjelenésekor nem szabad további landiolol dózisokat alkalmazni és a beteget megfelelő orvosi ellátásban kell részesíteni.

Supraventricularis arrhythmiákban a kamraműködés kontrollálására csak óvatosan szabad landiololt alkalmazni, ha a beteg állapota hemodinamikailag nincs egyensúlyban, vagy ha más olyan gyógyszereket szed, melyek csökkentik a következő funkciók valamelyikét vagy mindegyikét: perifériás érellenállás, myocardialis telődés, szívizom-kontraktilitás vagy az elektromos impulzusok terjedése a szívizomzatban.

A landiolol fő metabolitja a vesén keresztül választódik ki és vesekárosodásban szenvedő betegek esetében valószínűleg felhalmozódik. Jóllehet ennek a metabolitnak még az anyavegyületénél 200‑szor nagyobb dózisban sincs béta-blokkoló aktivitása, a landiololt körültekintően kell alkalmazni elégtelen veseműködésű betegeknél.

Phaemochromocytomás betegeknél a landiololt körültekintően és kizárólag alfa-receptor blokkolóval végzett előzetes kezelés után szabad alkalmazni (lásd még 4.3 pont).

Hörgőgörccsel járó betegségekben szenvedő betegeknél általában nem szabad béta-blokkolókat alkalmazni. Nagyfokú viszonylagos béta₁-receptor szelektivitásának és titrálhatóságának köszönhetően a landiolol körültekintéssel adható ilyen betegeknek. A landiolol adagolásának gondos módosításával a legkisebb hatásos dózist kell beállítani. Hörgőgörcs esetén nem szabad további landiolol dózisokat alkalmazni, hanem szükség esetén béta₂-agonistát kell adni. Ha a beteg már szed béta₂-receptor stimuláló szert, akkor szükséges lehet a dózis felülvizsgálata.

Perifériás vérkeringési zavarok esetén (pl. Raynaud-kór vagy -szindróma, claudicatio intermittens) a béta‑blokkolók csak nagy óvatossággal alkalmazhatók, mivel ezek a betegségek súlyosbodhatnak.

A béta‑blokkolók fokozhatják az allergének iránti érzékenységet és az anafilaxiás reakciók súlyosságát. A béta-blokkolókat szedő betegek nem feltétlenül reagálnak az anafilaxiás reakciók kezelésére adott adrenalin szokásos dózisaira (lásd még 4.5 pont).

A Rapibloc koncentrátum (70 kg-os betegre számított) maximális egyszeri dózisa 672 mg (96%-os) etanolt tartalmaz, ez dózisonként kevesebb mint 17 ml sör vagy 7 ml bor alkoholtartalmának felel meg.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A kalciumantagonisták, mint a dihidropiridin-származékok (pl. nifedipin) fokozhatják a hypotonia kockázatát. Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, az egyidejű béta-blokkoló kezelés szívelégtelenséghez vezethet. Ajánlott a landiolol dózisának gondos beállítása és a szakszerű haemodinamikai monitorozás.

A landiolol dózisát körültekintően módosítani kell, ha verapamillal, diltiazemmel, I. osztályú antiarrhythmiás szerekkel, amiodaronnal vagy digitálisz-készítményekkel adják együtt, mivel ez a szívműködés túlzott mértékű szuppresszióját eredményezheti és/vagy pitvar-kamrai ingerületvezetési rendellenességeket okozhat.

A landiololt nem szabad verapamillal vagy diltiazemmel együtt adni pitvar-kamrai ingerületvezetési zavarokban szenvedő betegeknek (lásd 4.4 pont).

A landiolol és inzulin vagy orális antidiabetikumok együttes adása befolyásolhatja a vércukorszint‑csökkentő hatást. Ügyelni kell a vércukorszintre, amikor ezeket a gyógyszereket egyidejűleg alkalmazzák, mivel a béta-adrenerg blokád elfedheti a hypoglykaemia jeleit, például a tachycardiát.

A műtéti érzéstelenítés során alkalmazott gyógyszerek

A béta-blokkoló folytatólagos alkalmazása a narcosis bevezetése, az intubáció és a narcosis megszüntetése során mérsékli a szívritmuszavar kockázatát.

Ha bizonytalan a beteg intravascularis volumenstátusza, vagy a landiolollal együtt vérnyomáscsökkentőket is alkalmaznak, gyengülhet a reflexes tachycardia és fokozódhat a hypotonia kockázata.

Az aneszteziológust tájékoztatni kell, ha a beteg béta-blokkolót is kap a landiolol mellett.

Az inhalációs anesztetikumok vérnyomáscsökkentő hatása landiolol jelenlétében fokozódhat. A kívánt hemodinamikai jellemzők fenntartása érdekében bármelyik szer adagolása módosítható.

A landiolol dózisát körültekintően módosítani kell, ha szívfrekvenciát csökkentő anesztetikumokkal, észteráz-szubsztrátokkal (pl. szuxametónium-kloriddal) vagy kolinészteráz-gátlókkal (pl. neosztigminnel) adják együtt, mivel az egyidejű alkalmazás fokozhatja a szívfrekvenciát csökkentő hatást, vagy megnyújthatja a landiolol hatásának időtartamát.

Egy emberi vérplazmával elvégzett in vitro vizsgálat megállapította, hogy szuxametónium egyidejű alkalmazása kb. 20%-kal növelheti a landiolol-hidroklorid maximális vérszintjét. Az antagonisztikus gátlás ezen felül a szuxametónium-klorid okozta neuromuscularis blokád időtartamát is megnyújthatja.

Kölcsönhatások más gyógyszerekkel

Landiolol és ganglion-blokkoló szerek kombinálása fokozhatja a vérnyomáscsökkentő hatást.

A NSAID-ok gyengíthetik a béta-blokkolók vérnyomáscsökkentő hatását.

Különösen körültekintően kell eljárni, ha a floktafenint vagy az amiszulpridot béta-blokkolókkal egyidejűleg alkalmazzák.

Landiolol és triciklusos antidepresszánsok, barbiturátok, fenotiazinok vagy antihipertenzívumok egyidejű alkalmazása fokozhatja a vérnyomáscsökkentő hatást. A váratlan hypotonia elkerülése érdekében gondosan módosítani kell a landiolol adagolását.

A landiolol hatásait ellensúlyozhatja, ha béta-adrenerg agonista aktivitású szimpatomimetikumokkal adják együtt. Bármelyik szer adagjának módosítása szükségessé válhat a beteg válaszreakciójától függően, vagy szükséges lehet megfontolni egy másik gyógyszer alkalmazását.

A katekolamin-depletáló szerek vagy szimpatolitikumok (pl. reszerpin, klonidin, dexmedetomidin) landiolollal együtt adva additív hatást fejthetnek ki. Az ezekkel a szerekkel egyidejűleg kezelt betegeknél gondosan figyelni kell a hypotoniát vagy a jelentős bradycardiát bizonyító tünetekre.

Klonidin és béta‑blokkolók egyidejű alkalmazása fokozza a „rebound” hypertonia kockázatát. Habár a landiolol 24 órás alkalmazása után nem figyeltek meg rebound hipertenzív hatást, ennek lehetősége nem zárható ki, ha a landiololt klonidinnel együtt alkalmazzák.

Béta-blokkolókat szedő betegeknél a más gyógyszerek okozta anafilaxiás reakciók súlyosabbak lehetnek. Ezek a betegek nem reagálnak a normál dózisban adott adrenalinra, az intravénás injekcióban adott glükagon azonban hatásos (lásd 4.4 pont).

Amikor szív-érrendszeri műtétre kerülő betegeknek a landiolol-infúzió beadása során adtak heparint intravénásan, 50%-kal csökkent a landiolol plazmaszintje. Ezen felül, a heparin vérnyomáscsökkenést idézett elő és megnövelte a landiolol keringési idejét. A szívfrekvencia nem változott ebben az esetben.

Nem ismert, hogy a landiolol M1 és M2 metabolitjai milyen mértékben lépnek kölcsönhatásba az egyidejűleg adott gyógyszerekkel. E metabolitok farmakodinámiás hatásait klinikai szempontból nem tartják lényegesnek (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Nem ismert, hogy vajon a gyermekeknél és serdülőknél fellépő farmakokinetikai, vagy farmakodinámiás gyógyszerkölcsönhatások hasonló mértékűek-e, mint felnőtteknél.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Nincs adat a Rapibloc koncentrátum terhes nőknél történő alkalmazásáról. Az állatkísérletek nem jeleznek klinikai szempontból lényeges hatásokat reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Óvintézkedésként ajánlatos kerülni a landiolol alkalmazását a terhesség során.

A béta-blokkolók farmakológiai aktivitása alapján, a terhesség későbbi szakaszában számításba kell venni a magzatnál és az újszülöttnél jelentkező mellékhatásokat (legfőképpen hypoglykaemia, hypotonia és bradycardia).

Ha a landiolol-kezelést szükségesnek tartják, monitorozni kell az uteroplacentáris véráramlást és a magzati növekedést. Az újszülöttet is gondosan monitorozni kell.

A Rapibloc koncentrátum alkoholt tartalmaz (lásd 2. és 4.4 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy vajon a landiolol vagy a metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletes farmakokinetikai adatok szerint a landiolol kiválasztódik a tejbe. A szoptatott gyermekre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A landiolol alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a landiolol-kezelést / tartózkodnak a landiolol-kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve.

A Rapibloc koncentrátum alkoholt tartalmaz (lásd 2. és 4.4 pont).

Termékenység

Az állatkísérletek nem igazolták, hogy a landiolol megváltoztatná a termékenységet (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem értelmezhető.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

1. A biztonságossági jellemzők összefoglalása

A klinikai vizsgálatokról (1569 beteg), továbbá a forgalomba hozatalt követő kimeneti vizsgálatok/alkalmazási felmérésekről (1257 beteg) közölt szakirodalom alapján a lanidolollal kapcsolatban leggyakrabban (1% - <10%) megfigyelt mellékhatások (ADR) a hypotonia és bradycardia voltak.

Az alábbi táblázatban szervrendszeri kategóriánként tüntettük fel az ADR-eket, a következő gyakorisági kategóriák szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000), nagyon ritka (≥ 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2. A nemkívánatos reakciók táblázatos összegzése

Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nem gyakori: pneumonia Ritka: mediastinitis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Ritka: thrombocytopenia, vérlemezke-rendellenesség
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nem gyakori: hyponatraemia Ritka: hyperglykaemia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori: agyi ischaemia, fejfájás Ritka: agyi infarctus, cerebrovascularis esemény, görcsroham
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Gyakori: bradycardia Nem gyakori: szívmegállás, a sinuscsomó működésének leállása, tachycardia Ritka: myocardialis infarctus, kamrai tachycardia, pitvarfibrilláció, alacsony perctérfogat szindróma, atrioventricularis blokk, jobb Tawara-szár blokk, supraventricularis extrasystole, kamrai extrasystole
Érbetegségek és tünetek	Gyakori: hypotonia Nem gyakori: hypertonia Ritka: sokk, hőhullám
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nem gyakori: tüdőödéma Ritka: asthma, respiratorikus distressz, légzőszervi rendellenesség, hörgőgörcs, dyspnoe, hypoxia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori: hányás, hányinger Ritka: hasi diszkomfortérzés, szájüregi váladékozás, szájszag
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nem gyakori: májrendellenesség Ritka: hyperbilirubinaemia
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Ritka: erythema, hideg verejték
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Ritka: izomgörcsök
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Ritka: veseelégtelenség, akut vesekárosodás, oliguria
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Ritka: láz, hidegrázás, mellkasi diszkomfortérzés, fájdalom az injekció beadásának helyén Nem ismert: fájdalom az alkalmazás helyén, reakció az injekció beadásának helyén, nyomásérzés
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Gyakori: csökkent vérnyomás Nem gyakori: ST-depresszió az EKG-n, kóros szívindex, kóros alanin-aminotranszferáz (ALAT/GPT)-szint és aszpartát-aminotranszferáz (ASAT/GOT)-szint, kóros bilirubin vérszint, kóros fehérvérsejt-zám, kóros vörösvértest-szám, kóros haemoglobinszint, kóros haematokritérték, kóros vérlemezkeszám, kóros laktát‑dehidrogenáz-szint, kóros karbamid vérszint, emelkedett kreatinin vérszint, kóros kreatin-foszfokináz-szint, kóros összfehérjeszint, kóros albumin vérszint, kóros nátrium vérszint, kóros kálium vérszint, kóros koleszterin vérszint, kóros triglicerid vérszint, fehérje a vizeletben Ritka: emelkedett vérnyomás, EKG-rendellenességek: T-hullám inverzió és megnyúlt QRS komplex, csökkent szívfrekvencia, emelkedett pulmonalis artériás nyomás, csökkent PO2, kóros neutrophil sejtszám, kóros alkalikus foszfatáz-szint, leukocyta alkalikus foszfatáz, szabad zsírsavak kóros szintje, kóros klorid vérszint, glükóz a vizeletben

3. Kiválasztott mellékhatások leírása

A hypotonia és a bradycardia (lásd még 4.2 pont) voltak a leggyakoribb, landiolollal kezelt betegeknél észlelt mellékhatások. Alacsony vérnyomást a kontrollos klinikai tanulmányok során landiolollal kezelt 948 beteg 8,5%-ánál (szemben a placebóval kezeltek 2,1%-ánál, az aktív referencia szerrel kezeltek 8,5%-ánál és a kezeletlenek 5,7%-ánál), ill. a nem kontrollos vizsgálatok 581 résztvevőjének 8,6%-ánál figyeltek meg. Bradycardiát a kontrollos klinikai vizsgálatokban landiolollal kezelt 948 beteg 2,1%-ánál (szemben a placebóval kezeltek 0%-ánál, az aktív referencia szerrel kezeltek 2,5%-ánál és a kezeletlenek 2,4%-ánál), ill. a nem kontrollos vizsgálatok 581 résztvevőjének 0,5%-ánál észleltek. A forgalomba hozatalt követően landiolollal elvégzett kimeneti vizsgálatok/alkalmazási felmérések 1257 betegénél a hypotonia gyakorisága 0,8%, a bradycardiáé 0,7% volt. Az említett vizsgálatok során a landiolol-kezeléssel összefüggő hypotonia és bradycardia minden esetben megszűnt vagy javult, bármiféle beavatkozás nélkül a landiolol és/vagy a további kezelés megszakítása után perceken belül.

Súlyos nemkívánatos események a klinikai tanulmányok/forgalomba hozatalt követő alkalmazás-felmérések alapján: A túlzott hypotonia okozta keringés-összeomlásról egy perioperatív klinikai tanulmány egyetlen, súlyos vérzést elszenvedett betegénél számoltak be (a mellékhatás a landiolol, prosztaglandin és izoflurán adásának felfüggesztése után 10 percen belül megszűnt). Szívmegállás, teljes AV-blokk, a sinuscsomó működésének leállása és súlyos bradycardia főként idős betegeknél, vagy szövődményként kialakult hypertoniában vagy szívbetegségben szenvedő betegeknél fordult elő.

Az ezeknek a sajátos mellékhatásoknak a jelentkezésekor elvégzendő intézkedéseket a 4.2 pont ismerteti.

Laboratóriumi paraméterek: A laboratóriumi értékek kóros változásairól a nemkívánatos események között is, azonban külön is beszámoltak. A kontrollos vizsgálatok során az ALAT, ASAT vagy bilirubin szintjeinek kóros változásait a landiolollal kezelt betegek (n=241) 5%-ánál és a kontroll csoport (n=243) 7%-ánál jelentették. Ezekben a vizsgálatokban, a laboratóriumi paraméterek változásainak összesített gyakorisága a landiolollal kezelt betegek körében 8,7%, a kontrollcsoportban 13,6% volt. A laboratóriumi értékek változásai megszűntek vagy mérséklődtek, továbbá nem minősültek klinikai szempontból lényegesnek.

A landiolol időseknél történő alkalmazásának biztonságosságáról kevés az adat. Szem előtt kell tartani a landiolol biztonságossági jellemzőivel kapcsolatos bizonytalanságokat, mivel az egyidejűleg adott gyógyszerek vagy a műtéti érzéstelenítés alkalmazása is eredményezhet mellékhatásokat.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén a következő tünetek jelentkezhetnek: súlyos hypotonia, súlyos bradycardia, AV‑blokk, szívelégtelenség, cardiogen sokk, szívmegállás, hörgőgörcs, légzési elégtelenség, eszméletvesztés/coma, görcsrohamok, hányinger, hányás, hypoglykaemia, hyperkalaemia.

Túladagolás esetén nem szabad további landiolol dózisokat alkalmazni.

Túladagolás után a tünetek megszűnéséhez szükséges idő az alkalmazott landiolol mennyiségétől függ. Noha a landiolol szívfrekvenciát csökkentő hatása a szer alkalmazásának befejezése után gyorsan csökken, tovább tarthat a terápiás dózisokkal történő adagolás megszüntetése után észlelt 30 percnél. A megfigyelt klinikai hatások alapján a következő általános intézkedéseket kell mérlegelni:

• bradycardia: atropint vagy más antikolinerg gyógyszert kell adni intravénásan, majd béta₁‑stimulánst (dobutamint stb.). Ha a bradycardia nem kezelhető kielégítően, pacemakerre lehet szükség.

• hörgőgörcs: porlasztott béta₂-szimpatomimetikumokat kell adni. Ha ez a kezelés nem hatásos, megfontolható béta₂-szimpatomimetikumok vagy aminofillin intravénás adása.

• tüneteket okozó hypotonia: folyadékot és/vagy vazopresszorokat kell adni intravénásan.

• szív-érrendszeri depresszió vagy cardiogen sokk: diuretikumok (tüdőödéma esetén) vagy szimpatomimetikumok adhatók. A szimpatomimetikumok (a tünetektől függően pl. dobutamin, dopamin, noradrenalin, adrenalin, stb.) dózisa a terápiás hatástól függ. Ha további kezelés szükséges, a következő szerek adhatók intravénásan: atropin, inotrop szerek, kalciumionok.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szelektív béta-receptor blokkolók

ATC kód: C07AB14

Hatásmechanizmus/farmakodinámiás hatások

A landiolol nagy szelektivitású béta₁-adrenerg receptor antagonista (béta₁-receptor blokkoló hatása 255-ször nagyobb a béta₂-receptor blokkoló hatásánál), amely gátolja a katekolaminok (adrenalin és noradrenalin) pozitív chronotrop hatásait a szívben, ahol a béta₁-receptorok túlnyomórészt találhatók. Feltételezik, hogy a landiolol – más béta-blokkolókhoz hasonlóan – mérsékli a szimpatikotóniát, ennek eredményeként csökken a szívfrekvencia és az ektopiás pacemaker gócok spontán kisülése, lassul az ingerületvezetés és megnyúlik az AV-csomó refrakter időszaka. A landiolol in vitro egyáltalán nem fejt ki membránstabilizáló vagy intrinsic szimpatomimetikus aktivitást. A preklinikai és a klinikai vizsgálatok során a landiolol ultrarövid hatástartammal, gyors hatáskezdettel és ‑megszűnéssel kontrollálta a tachycardiát, továbbá anti-ischaemiás és kardioprotektív hatásokat is kifejtett.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A publikált klinikai vizsgálatok adatai alapján, 991, perioperatív vagy paroxysmalis supraventricularis tachyarrhythmiás (SVT) beteget kezeltek landiolollal. Sinus tachycardia vagy SVT‑k kezelésekor a hatásossági végpont a szívfrekvencia csökkenése és/vagy a szinuszritmus helyreállása volt. Perioperatív pitvarfibrilláció vagy az invazív beavatkozásokhoz kapcsolódó meghatározott ingerekre adott nemkívánatos hemodinamikai és más válaszreakciók megelőzése céljából 3039 beteget kezeltek landiolollal. Ezekben a tanulmányokban a szívfrekvencia és a vérnyomás normalizálása volt a legfőbb hatásossági mutató. A landiolol szignifikánsan csökkentette a szívfrekvenciát, ill. megakadályozta annak hirtelen felgyorsulását. A klinikai vizsgálatok 1569 betegéről állnak rendelkezésre adatok a kezelés biztonságosságáról (lásd 4.8 pont). A kontrollos vizsgálatokban a landiolollal kezelt betegek 12%-ánál észleltek nemkívánatos eseményeket (míg a placebóval kezeltek 5,8%-ánál, az aktív referencia szerrel kezeltek 20,5%-ánál és a kezeletlenek 6,1%-ánál). A nem kontrollos vizsgálatokban landiolollal kezelt betegek esetében 16% volt a nemkívánatos események gyakorisága. Az egyik, a forgalomba hozatalt követő kimeneti/alkalmazás-felmérés során 1257 beteget kezeltek landiolollal peri-/posztoperatív SVT (pl. pitvarlebegés) miatt. A nemkívánatos események gyakorisága 8,0% volt.

Gyermekek és serdülők

A Rapibloc koncentrátum alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél nem ajánlott (lásd 4.2 pont).

Gyermekek supraventricularis tachyarrhythmiáinak a landiolol különböző gyógyszerformáival (pl. por oldatos infúzióhoz) történő kezeléséről kevés, a publikált szakirodalmon alapuló adat áll rendelkezésre. Egy 3 hónapos, posztoperatív junctionalis ektópiás tachycardiában (JET) szenvedő csecsemő esetében, a 4 mikrogramm/ttkg/perc sebességű, folyamatos infúzióban adott landiolol csökkentette a szívfrekvenciát és helyreállította az élettani szinuszritmust.

Négy, 14 napos – 2 éves beteget kezeltek landiolollal perioperatív JET miatt. Az 1,0‑10 mikrogramm/ttkg/perc dózisban adott landiolol sikeresen kontrollálta a szívfrekvenciát. Nem léptek fel mellékhatások, mint pl. bradycardia, hypotonia vagy hypoglykaemia.

Egy retrospektív elemzés során 12, 4 napos – 5 éves, diagnosztizált posztoperatív tachyarrhythmiás beteget kezeltek landiolollal (átlagos fenntartó dózis 6,8±0,9 mikrogramm/ttkg/perc) a szívfrekvencia csökkentése és a szinuszritmus helyreállítása céljából. A tachyarrhythmiákat az esetek 70,0%-ában sikerült szinuszritmussá alakítani és a szívfrekvencia csökkentéséhez szükséges idő átlagosan 2,3±0,5 óra volt. Egyetlen, 10 µg/ttkg/perc landiolollal kezelt betegnél figyeltek meg bradycardiát.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Egészséges önkénteseknek 0,1 mg/ttkg, 0,2 mg/ttkg és 0,3 mg/ttkg egyszeri bóluszok adása után 15, 30, ill. 45 másodperccel a landiolol maximális plazmaszintje átlagosan 316 ng/ml, 847 ng/ml, ill. 1269 ng/ml volt. A landiolol molekuláris jellemzői miatt (alacsony, kb. 0,5 kDa molekulatömeg, csekély fehérjekötődés) nem várható szignifikáns reabszorpció az OAT1, OAT3 vagy OCT2 renális uptake transzporterek révén megvalósuló aktív transzporttal.

Eloszlás

A landiolol eloszlási térfogata egyszeri 100-300 mikrogramm/ttkg-os bólusz alkalmazása után, ill. egyensúlyi viszonyok között, 20-80 mikrogramm/ttkg/perc dózisú folyamatos infúzió során 0,3‑0,4 l/ttkg volt. A landiolol fehérjekötődése csekély (<10%) és dózisfüggő.

Biotranszformáció

A landiolol észter gyökének hidrolízisével metabolizálódik. In vitro és in vivo adatok szólnak amellett, hogy a landiololt elsősorban a vérplazmában, a pszeudo-kolinészterázok és karboxilészterázok metabolizálják. A hidrolízis hatására szabaddá váló ketál (alkoholos) összetevő glicerinre és acetonra hasad tovább, míg a karboxilsav összetevőből (M1 metabolit) béta-oxidációval M2 metabolit (szubsztituált benzoesav) keletkezik. A landiolol M1 és M2 metabolitjainak béta₁-adrenerg receptor blokkoló aktivitása az anyavegyületének 1/200-ad része vagy még kevesebb. Ez amellett szól, hogy – a landiolol maximális ajánlott dózisát figyelembe véve – farmakodinámiás hatásaik elhanyagolhatók.

In vitro, sem az anyavegyület landiolol, sem az M1 és M2 metabolitok nem gátolják a különböző citokróm P450 izoenzimek (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, és 3A4) metabolikus aktivitását. Patkánynál, landiolol ismételt intravénás alkalmazása után nem változott a citokróm P450 tartalom. A landiolol vagy metabolitjai esetleges, CYP P450 indukáló vagy időfüggő gátló hatásáról nincsenek adatok.

Elimináció

Embernél a landiolol elsősorban a vizeletbe választódik ki. Intravénás alkalmazás után, a dózis kb. 75%-a 4 órán belül kiürül (54,4% M1 és 11,5% M2 metabolitként).

A landiolol döntően a vizeletbe választódik ki/eliminálódik: a landiolol, továbbá fő, M1 és M2 metabolitjainak >99%-a 24 órán belül kiürülnek a vizelettel.

Egészséges önkéneseknél, 0,1 mg/ttkg, 0,2 mg/ttkg és 0,3 mg/ttkg egyszeri bólusz dózis adása után a landiolol teljestest clearance-e 66,1 ml/ttkg/perc, 57,3 ml/ttkg/perc, ill. 54,1 ml/ttkg/perc volt.

A landiolol eliminációs felezési ideje 3,20-3,63 perc volt 0,1 mg/ttkg, 0,2 mg/ttkg, és 0,3 mg/ttkg egyszeri bólusz dózis adása után.

Linearitás/nem-linearitás

A landiolol dózis/plazmakoncentráció összefüggése az ajánlott dózistartományban lineáris.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

A májműködés hatását a landiolol farmakokinetikájára 6, enyhe-közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegnél (5 betegnek Child–Pugh „A”, 1 betegnek Child–Pugh „B” stádiumú májkárosodása volt, átlagos plazma kolinészteráz szintjük -62%) és 6 egészséges önkéntesnél tanulmányozták. Májkárosodásban szenvedő betegeknél csökkent a landiolol eloszlási térfogata és 40%-kal emelkedett a landiolol plazmaszintje. A gyógyszer felezési ideje és eliminációja nem különbözik az egészséges felnőtteknél észlelttől.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem értékelték a landiolol farmakokinetikáját.

Kaukázusi és ázsiai betegcsoportok

A landiolol farmakokinetikájában nem figyeltek meg jelentős különbségeket a kaukázusi és a japán betegcsoport között.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra- és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A reprodukciós és fejlődés-toxicitási vizsgálatok során a landiolol – az anyaállatra toxikus dózisszintig – nem károsította a patkányok termékenységét és nem volt ártalmas hatással az embrionális-magzati fejlődésre. Egy patkányokon elvégzett, a peri- és posztnatális fejlődést tanulmányozó vizsgálatban csökkent testtömeg-gyarapodást és a születés utáni 4. napon csökkent túlélést figyeltek meg a nagy dózisokkal kezelt első generációs utódokon, az anyaállatra toxikus dózisszintnél. Ez a hatás klinikai szempontból valószínűleg nem lényeges, mivel ismételt alkalmazás után jelentkezett.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

hidroxipropilbetadex

makrogol 300

etanol 96%

nátrium-klorid

kálium-klorid

dinátrium-hidrogén-foszfát

kálium-dihidrogén-foszfát

injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

18 hónap

Az hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 25°C-on 24 órán át igazolt. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége. Nem fagyasztható!

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Színtelen, I-es típusú, 3 ml-es üvegampulla, amely 2 ml oldatos injekcióhoz való koncentrátumot tartalmaz.

Kiszerelési egység: 5 ampulla dobozonként.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Rapibloc koncentrátumot tilos hígítás nélkül alkalmazni!

Egyszeri alkalmazásra.

Alkalmazási útmutató

Készítsünk 2 mg/ml-es koncentrációjú oldatot a koncentrátum 2 milliliterét a következő oldatok valamelyikének 8 milliliternyi mennyiségével felhígítva:

• 9 mg/ml-es (0,9%) NaCl oldat

• 50 mg/ml-es (5%) glükóz-oldat

• Ringer oldat

• Ringer-laktát oldat

Tájékoztató a beadásra kész landiolol-oldatok pH értékéről és ozmolalitásáról:

Landiolol-hidroklorid 20 mg/2 ml koncentrátum, a következő oldatokkal hígítva	pH	Ozmolalitás (Osm/kg)
Hígított (szabad szemmel látható részecskéktől mentes) oldat
9 mg/ml-es (0,9%) NaCl oldat	6,3	1,896
50 mg/ml-es (5%) glükóz-oldat	6,4	1,918
Ringer oldat	6,3	1,799
Ringer-laktát oldat	6,4	1,802

A hígított oldatot ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaz-e látható részecskéket, vagy nem színeződött-e el. Csak tiszta és színtelen oldatot szabad felhasználni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer vagy hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Amomed Pharma GmbH

Leopold-Ungar-Platz 2

1190 Bécs

Ausztria

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23162/03 5×2 ml I-es típusú, 3 ml-es ampulla

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. február 17.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. június 29.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. november 27.