RASAGILINE ACCORD 1 mg tabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Rasagiline Accord 1 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 mg razagilin (razagilin-tartarát formájában) tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Fehér, kerek, metszett élű, 7 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán mélynyomású „A486” jelzéssel ellátva, a másik oldal sima.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

1. Terápiás javallatok

A Rasagiline Accord idiopathiás Parkinson‑kór kezelésére javallott felnőtteknél monoterápiában (levodopa nélkül) vagy adjuváns kezelésként (levodopával) a dózisvégi („end-of-dose”) fluktuációkat mutató betegeknél.

2. Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A razagilin ajánlott adagja naponta egyszer 1 mg (egy tabletta Rasagiline Accord), levodopával együtt vagy anélkül bevéve.

Idősek

Idős betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

A razagilin alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A razagilin alkalmazása kerülendő közepesen súlyos májkárosodásban. Kellő körültekintéssel kell eljárni, ha a razagilin‑kezelést enyhe májkárosodásban szenvedő betegnél kezdik alkalmazni. Amennyiben a betegnél az enyhe májkárosodás közepesen súlyos fokúra progrediál, a razagilin‑kezelést abba kell hagyni (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén különleges óvintézkedések nem szükségesek.

Gyermekek és serdülők

A Rasagiline Accord biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A Rasagiline Accordnak gyermekek esetén Parkinson‑kór javallata esetén nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Rasagiline Accord bevehető étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül.

3. Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Más monoamin‑oxidáz (MAO) gátlókkal (beleértve a vény nélkül kapható gyógyszereket és a természetes hatóanyagú, pl. orbáncfű tartalmú készítményeket is) vagy petidinnel egyidejű kezelés (lásd 4.5 pont). Legalább 14 napnak kell eltelnie a razagilin leállítása és a monoamin-oxidáz (MAO) gátló‑ vagy a petidin‑kezelés megkezdése között.

Súlyos májkárosodás.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A razagilin egyidejű alkalmazása más gyógyszerekkel

Razagilin és fluoxetin vagy fluvoxamin egyidejű alkalmazása kerülendő (lásd 4.5 pont). Legalább öt hétnek kell eltelnie a fluoxetin leállítása és a razagilin‑kezelés elindítása között. Legalább 14 napnak kell eltelnie a razagilin leállítása és a fluoxetin‑ vagy fluvoxamin‑kezelés elkezdése között.

Nem javasolt a razagilin és dextrometorfán vagy sympathomimeticumok – beleértve az orr- és a szájnyálkahártya duzzanatát csökkentő, továbbá a meghűlés esetén alkalmazható, efedrint vagy pszeudoefedrint tartalmazó gyógyszereket is – egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).

A razagilin és a levodopa együttes alkalmazása

Mivel a razagilin felerősíti a levodopa hatásait, a levodopa mellékhatásai fokozott mértékben jelentkezhetnek, és a már fennálló dyskinesia súlyosbodhat. A levodopa adagjának csökkentésével ez a mellékhatás enyhíthető.

Beszámoltak hypotensiv hatásokról a razagilint levodopával egyidejű szedő betegeknél. A Parkinson‑kórban szenvedő betegeket - meglévő járásproblémáik miatt - különösen veszélyeztetik a hypotonia mellékhatásai.

Dopaminerg hatások

Fokozott nappali álmosság (excessive daytime sleepiness, EDS) és hirtelen elalvási (sudden sleep onset, SOS) epizódok

A razagilin nappali álmosságot, aluszékonyságot és esetenként – különösen más dopaminerg gyógyszerekkel együtt alkalmazva – a napi tevékenységek közbeni elalvást okozhat. A betegeket tájékoztatni kell erről, és fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy a razagilin-kezelés alatt óvatosnak kell lenniük gépjárművezetés és gépek kezelése közben. Azoknak a betegeknek, akiknél előfordult aluszékonyság és/vagy egy hirtelen elalvási epizód, tartózkodniuk kell a gépjárművezetéstől és a gépek kezelésétől (lásd 4.7 pont).

Impulzuskontroll-zavarok (ICD-k)

ICD-k fordulhatnak elő dopamin-agonistákkal és/vagy dopaminerg szerekkel kezelt betegeknél. A forgalomba hozatalt követően a razagilin esetében is érkeztek ICD-k előfordulásáról szóló, hasonló jelentések. A betegeknél rendszeres monitorozni kell az impulzuskontroll-zavarok kialakulását. A betegeket és gondozóikat tájékoztatni kell arról, hogy a razagilinnel kezelt betegeknél az impulzuskontroll-zavarokra jellemző viselkedésbeli tünetek alakulhatnak ki, beleértve a kényszeres viselkedést, rögeszmés gondolatokat, kóros játékszenvedélyt, fokozott libidót, hiperszexualitást, impulzív viselkedést és kényszeres költekezést vagy vásárlást.

Melanoma

A klinikai fejlesztési program során a melanomás esetek előfordulása miatt figyelembe kellett venni a razagilinnel való lehetséges összefüggést. Az összegyűjtött adatok arra utalnak, hogy maga a Parkinson‑kór az - és nem bármely konkrét gyógyszer - ami a bőrrák (nem kizárólagosan a melanoma) magasabb kockázatával jár. Bármilyen gyanús bőrelváltozást szakorvosnak kell kivizsgálnia.

Májkárosodás

Elővigyázatosság szükséges, ha a razagilin-kezelést enyhe májkárosodásban szenvedő betegnél kezdik el. A razagilin alkalmazása kerülendő közepesen súlyos májkárosodásban. Amennyiben a betegnél az enyhe májkárosodás közepes súlyosságúvá válik, a razagilin‑kezelést abba kell hagyni (lásd 5.2 pont).

5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A nem szelektív MAO‑gátlók és más gyógyszerek között számos kölcsönhatás ismert.

MAO-inhibitorok

A razagilint nem szabad együtt alkalmazni más MAO‑gátlókkal (beleértve a vény nélkül kapható gyógyszereket vagy természetes, pl. orbáncfüvet tartalmazó készítményeket is), mivel fennáll a nem szelektív MAO‑gátlás veszélye, ami hypertoniás krízishez vezethet (lásd 4.3 pont).

Petidin

Súlyos mellékhatásokat jelentettek petidin és MAO‑gátlók - beleértve más, szelektív MAO‑B‑gátlókat is - egyidejű alkalmazásakor. Razagilin és petidin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Szimpatomimetikumok

MAO-gátlók és szimpatomimetikumok egyidejű alkalmazásakor gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek. Nem ajánlott a razagilin és dextrometorfán vagy olyan szimpatomimetikumok egyidejű alkalmazása, amelyek pl. az orr- és a szájnyálkahártya duzzanatát csökkentő, továbbá meghűlés esetén alkalmazható efedrin‑ vagy pszeudoefedrin‑tartalmú gyógyszerekben találhatók (lásd 4.4 pont).

Dextrometorfán

Dextrometorfán és nem-szelektív MAO-inhibitorok együttadása estén gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek. Ennek megfelelően - a razagilin MAO-gátló aktivitása miatt - razagilin és dextrometorfán együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

SNRI-k/SSRI-k/tri- és tetraciklikus antidepresszánsok

Razagilin és fluoxetin vagy fluvoxamin egyidejű alkalmazása kerülendő (lásd 4.4 pont).

Razagilin és szelektív szerotonin visszavétel‑gátlók (SSRI-k)/szelektív szerotonin-noradrenalin visszavétel‑gátlók (SNRI-k) klinikai vizsgálatok során történt egyidejű alkalmazásával kapcsolatban lásd a 4.8 pontot.

Súlyos mellékhatásokat jelentettek a SSRI-k, SNRI‑k, triciklikus/tetraciklikus antidepresszánsok és MAO‑gátlók együttadása esetén. Ezért, a razagilin MAO‑gátló aktivitását figyelembe véve, az antidepresszánsok kellő körültekintés mellett alkalmazandók.

A CYP1A2-aktivitást befolyásoló készítmények

Az in vitro metabolizmus vizsgálatok azt mutatták, hogy a razagilin metabolizmusáért felelős legfőbb enzim a citokróm P450 1A2 (CYP1A2).

CYP1A2-inhibitorok

Razagilin és ciprofloxacin (CYP1A2 inhibitor) egyidejű alkalmazása 83%‑kal növelte a razagilin AUC‑jét. A razagilin együttadása teofillinnel (CYP1A2 szubsztrát) egyik készítmény farmakokinetikáját sem befolyásolta. A potens CYP1A2 inhibitorok tehát megváltoztathatják a razagilin plazmaszintjét, így együttadásuk kellő óvatosságot igényel.

CYP1A2-indukálók

A CYP1A2 metabolizáló enzim indukciójának köszönhetően a dohányzó betegeknél fennáll a razagilin plazmaszint csökkenésének kockázata.

Egyéb citokróm P450 izoenzimek

Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a razagilin 1 mikrogramm/ml koncentrációban (ami 160‑szorosa a Parkinson-kórban szenvedő betegeknél, 1 mg razagilin ismételt adását követően kialakuló átlagos ~ 5,9-8,5 ng/ml C_max vérszintnek) nem gátolja a következő citokróm P450 izoenzimeket: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 és CYP4A. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy terápiás koncentrációkban a razagilin várhatóan nem lép klinikailag jelentős kölcsönhatásba ezen enzimek szubsztrátjaival (lásd 5.3 pont).

Levodopa és egyéb Parkinson-kór elleni gyógyszerek

Azoknál a Parkinson-kórban szenvedő betegeknél, akik a krónikus levodopa-kezelés kiegészítéseként razagilint kaptak, a levodopa nem hatott klinikailag jelentős mértékben a razagilin clearance-ére.

Razagilin és entakapon egyidejű alkalmazása 28%‑kal növelte a razagilin orális clearance‑ét.

Tiramin/razagilin kölcsönhatás

Egészséges önkéntesek és Parkinson‑kóros betegek bevonásával végzett, öt tiramin provokációs vizsgálat (melynek során 6 hónapon keresztül, 464 beteget kezeltek napi 0,5 vagy 1 mg razagilinnel vagy placebóval a levodopa‑kezelés kiegészítéseként, tiramin megszorítás nélkül) eredményei és az otthoni, étkezés utáni vérnyomás monitorozás eredményei, valamint az a tény, hogy a tiramin megszorítás nélkül végzett klinikai vizsgálatokban nem észleltek tiramin/razagilin kölcsönhatást, arra utal, hogy a razagilin biztonságosan alkalmazható étrendi tiramin megszorítás nélkül.

6. Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A razagilin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ.

Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A razagilin alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Nem klinikai adatok azt mutatják, hogy a razagilin gátolja a prolaktin szekréciót, és így gátolhatja a tejtermelést. Nem ismeretes, hogy a razagilin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Elővigyázatossággal kell eljárni, ha a razagilint szoptató anyáknak adják.

Termékenység

A razagilin termékenységre gyakorolt hatása tekintetében nincsenek rendelkezésre álló humán adatok. Nem klinikai adatok azt mutatják, hogy a razagilin nincs hatással a termékenységre.

7. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az aluszékonyságot/hirtelen elalvási epizódokat tapasztaló betegeknél a razagilin nagymértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy ne kezeljenek veszélyes gépeket, beleértve a gépjárművet is, amíg meg nem győződnek arról, hogy a razagilin nem befolyásolja károsan az ehhez szükséges képességeiket.

Azokat a razagilinnel kezelt betegeket, akiknél aluszékonyság és/vagy hirtelen elalvási epizódok jelentkeznek, tájékoztatni kell arról, hogy tartózkodniuk kell a gépjárművezetéstől és az olyan tevékenységektől, amelyeknél az éberség csökkenése miatt ők vagy mások súlyos sérülés vagy halál kockázatának lehetnek kitéve (pl. gépek kezelése) mindaddig, amíg nem szereznek elegendő tapasztalatot a razagilinnel és más dopaminerg gyógyszerekkel a tekintetben, hogy fel tudják mérni, hátrányosan befolyásolja-e a mentális és/vagy motoros teljesítményüket vagy sem.

Ha a kezelés alatt bármikor fokozódik az aluszékonyság vagy a napi tevékenységek (pl. tévénézés, autóban történő utazás stb.) közben új elalvási epizódok jelentkeznek, a beteg nem vezethet gépjárművet, és nem vehet részt potenciálisan veszélyes tevékenységekben.

Azok a betegek, akiknél korábban, a razagilin alkalmazása előtt előfordult, hogy figyelmeztető jelek nélkül aluszékonyságot tapasztaltak és/vagy elaludtak, a kezelés alatt nem vezethetnek gépjárművet, nem kezelhetnek gépeket és nem dolgozhatnak magasban.

A betegeket figyelmeztetni kell a razagilinnel kombinációban alkalmazott szedatív gyógyszerek, alkohol és egyéb központi idegrendszeri depresszánsok (pl. benzodiazepinek, antipszichotikumok, antidepresszánsok) lehetséges additív hatásaira, illetve azon gyógyszerek egyidejű szedésére, amelyek a razagilin plazmaszintjének emelkedését okozzák (pl. ciprofloxacin) (lásd 4.4 pont).

8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Parkinson-kórban szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett mellékhatások az alábbiak voltak:

a) fejfájás, depresszió, vertigo és nátha (influenza és rhinitis) monoterápia esetén; b) dyskinesia, orthostaticus hypotensio, elesés, hasi fájdalom, hányinger és hányás, valamint szájszárazság levodopa terápia melletti adjuváns kezelés esetén; c) mozgásszervi fájdalom, úgymint hátfájás és nyaki fájdalom, valamint arthralgia mindkét kezelési forma esetén. Ezek a mellékhatások nem jártak együtt a gyógyszerszedés nagyobb arányú abbahagyásával.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások felsorolását az alábbi 1. és 2. táblázat tartalmazza szervrendszer és gyakorisági kategória alapján, a következők szerint: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Monoterápia

Az alábbi táblázatos felsorolás azokat a mellékhatásokat tartalmazza, amelyeket a placebo‑kontrollos klinikai vizsgálatokban nagyobb gyakorisággal észleltek azoknál a betegeknél, aki a razagilint 1 mg/nap dózisban kapták.

Szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Nem ismert
Fertőző betegségek és parazitafertőzések		Influenza
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és a polipokat is)		Bőrkarcinóma
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek		Leukopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek		Allergia
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek			Csökkent étvágy
Pszichiátriai kórképek		Depresszió Hallucinációk*		Impulzus­kontroll-zavarok*
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás		Cerebro-vascularis történés	Szerotonin-szindróma*, Fokozott nappali álmosság (excessive daytime sleepiness, EDS) és hirtelen elalvási (sudden sleep onset, SOS) epizódok*
Szembetegségek és szemészeti tünetek		Conjunctivitis
A fül- és az egyensúly‑érzékelő szerv betegségei és tünetei		Vertigo
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Angina pectoris	Myocardialis infarctus
Érbetegségek és tünetek				Hypertonia*
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		Rhinitis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		Flatulentia
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Dermatitis	Vesiculo­bullosus bőrkiütés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		Mozgásszervi fájdalom, Nyaki fájdalom, Arthritis
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		Sürgető vizelési inger
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		Láz, Rossz közérzet

*Lásd a „Kiválasztott mellékhatások leírása” pont.

Adjuváns kezelés

Az alábbi táblázatos felsorolás azokat a mellékhatásokat tartalmazza, amelyeket a placebo‑kontrollos klinikai vizsgálatokban nagyobb gyakorisággal észleltek azoknál a betegeknél, aki a razagilint 1 mg/nap dózisban kapták.

Szervrendszer		Nagyon gyakori		Gyakori		Nem gyakori	Nem ismert
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)					Bőrmelanoma*
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek			Csökkent étvágy
Pszichiátriai kórképek			Hallucinációk*, Kóros álmok		Zavartság		Impulzus­kontroll-zavarok*
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Dyskinesia		Dystonia, Carpal tunnel szindróma, Egyensúlyzavar		Cerebro-vascularis történés		Szerotonin-szindróma*, Fokozott nappali álmosság (excessive daytime sleepiness, EDS) és hirtelen elalvási (sudden sleep onset, SOS) epizódok*
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek					Angina pectoris
Érbetegségek és tünetek			Orthostaticus hypotonia*				Hypertonia*
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek			Hasi fájdalom, Obstipatio, Hányinger és hányás, Szájszárazság
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei			Bőrkiütés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei			Arthralgia, Nyaki fájdalom
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei			Testtömeg-csökkenés
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények			Elesés

*Lásd a „Kiválasztott mellékhatások leírása” pont.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Orthostaticus hypotensio

Vak, placebokontrollos vizsgálatokban egy betegnél (0,3%) jelentettek súlyos orthostaticus hypotensiót a razagilin-karon (adjuváns vizsgálatok), míg a placebo-karon egyetlen esetben sem. Klinikai adatok továbbá arra utalnak, hogy az orthostaticus hypotensio leggyakrabban a razagilin kezelés első két hónapja alatt fordul elő, és az előfordulása idővel csökken.

Hypertonia

A razagilin szelektíven gátolja a MAO‑B t, és a javallatban szereplő adagolásban (1 mg/nap) nem jár együtt fokozott tiramin-érzékenységgel. Vak, placebokontrollos vizsgálatokban (monoterápia és adjuváns kezelés) a razagilin-karon egyetlen betegnél sem jelentettek súlyos hypertoniát. A forgalomba hozatal óta eltelt időszakban több esetben emelkedett vérnyomásról – köztük ritka esetekben ismeretlen mennyiségű, tiraminban gazdag élelmiszerek elfogyasztását követően kialakuló súlyos hypertoniás krízisről – számoltak be a razagilint szedő betegeknél. A forgalomba hozatal óta eltelt időszakban a razagilin szedése közben egy esetben fordult elő emelkedett vérnyomás, egy tetrahidrozolin‑hidrokloridot (szemészetben alkalmazott vasoconstrictor) alkalmazó betegnél.

Impulzuskontroll-zavarok

Egy esetben beszámoltak hiperszexualitásról egy placebokontrollos monoterápiás vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követően az alábbiakat jelentették ismeretlen gyakorisággal: kényszeres viselkedés, kényszeres vásárlás, dermatillomania, dopamin diszregulációs szindróma, impulzuskontroll-zavar, impulzív viselkedés, kleptománia, lopás, rögeszmés gondolatok, obszesszív-kompulzív zavar, sztereotip viselkedés, játékszenvedély, kóros játékszenvedély, fokozott libidó, hiperszexualitás, pszichoszexuális zavar, nem helyénvaló szexuális viselkedés. A jelentett ICD-esetek felét súlyosnak értékelték. Csupán egyes esetekben fordult elő, hogy a jelentett esetek a jelentés időpontjában még fennálltak.

Fokozott nappali álmosság (excessive daytime sleepiness, EDS) és hirtelen elalvási (sudden sleep onset, SOS) epizódok

A dopamin-antagonistákkal kezelt és/vagy egyéb dopaminerg kezelésben részesülő betegeknél fokozott nappali álmosság (hypersomnia, letargia, sedatio, alvásrohamok, aluszékonyság, hirtelen elalvás) fordulhat elő. A razagilin forgalomba hozatalát követően is a fokozott nappali álmosság hasonló előfordulásáról számoltak be. Razagilinnel és egyéb dopaminerg gyógyszerekkel kezelt betegeknél jelentették napi tevékenység közbeni elalvás eseteit. Noha a betegek nagy része beszámolt aluszékonyságról a razagilin és egyéb dopaminerg gyógyszerek együttes szedése alatt, egyesek nem észleltek figyelmeztető jeleket, például fokozott álmosságot, és úgy vélték, hogy közvetlenül az esemény előttig éberek voltak. Az események közül többet a kezelés megkezdése után több mint egy évvel jelentettek.

Hallucinációk

A Parkinson-kór hallucinációk és zavartság tüneteivel jár. Ezeket a tüneteket a razagilinnel kezelt, Parkinson-kórban szenvedő betegeknél is megfigyelték a forgalomba hozatalt követően.

Szerotoninszindróma

A razagilinnel végzett klinikai vizsgálatok során nem volt megengedett a razagilin és a fluoxetin vagy fluvoxamin együttadása, de a következő antidepresszánsok, illetve adagok megengedettek voltak: amitriptilin ≤ 50 mg/nap, trazodon ≤ 100 mg/nap, citaloprám ≤ 20 mg/nap, szertralin ≤ 100 mg/nap és paroxetin ≤ 30 mg/nap (lásd 4.5 pont).

A forgalomba hozatal óta eltelt időszakban agitációval, zavartsággal, izommerevséggel, lázzal és myoclonussal járó szerotoninszindróma potenciálisan életveszélyes eseteinek előfordulásáról számoltak be olyan betegeknél, akiket a razagilin-kezeléssel egyidejűleg antidepresszánsokkal, meperidinnel, tramadollal, metadonnal vagy propoxifénnel kezeltek.

Melanoma malignum

Placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a cutan melanoma előfordulási gyakorisága 2/380 (0,5%) volt az 1 mg razagilint a levodopa-terápia kiegészítéseként kapó betegek csoportjában, és 1/388 (0,3%) a placebocsoportban. Melanoma malignum további eseteit jelentették a forgalomba hozatal óta eltelt időszakban. Ezen esetek mindegyikét súlyosnak tekintették.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

9. Túladagolás

Tünetek

A razagilin 3 mg és 100 mg közötti dózisaival történt túladagolást követően jelentett mellékhatások a hypomania, hypertoniás krízis és a szerotoninszindróma voltak.

A túladagolás jelentős MAO‑A‑ és MAO‑B‑gátlással járhat együtt. Egy egyszeri dózisú vizsgálat során egészséges önkéntesek 20 mg/nap adagot, egy tíz napos ismételt dózisú vizsgálat során pedig 10 mg/nap adagot kaptak. A mellékhatások enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, és nem voltak összefüggésben a razagilin‑kezeléssel. Krónikus levodopa‑terápiában részesülő, 10 mg/nap razagilinnel kezelt betegek dózisemeléses vizsgálatában cardiovascularis mellékhatásokat észleltek (többek között hypertoniát és orthostaticus hypotoniát), amelyek a kezelés leállítását követően megszűntek. Ezek a tünetek a nem‑szelektív MAO‑gátlók esetében megfigyeltekre emlékeztetnek.

Kezelés

A készítménynek nincs specifikus antidotuma. Túladagolás esetén a beteget monitorozni kell, és a szükséges tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

1. Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antiparkinson szerek, monoamin-oxidáz B-inhibitorok, ATC kód: N04BD02

Hatásmechanizmus

Kimutatták, hogy a razagilin hatékony, irreverzíbilis MAO‑B szelektív inhibitor, hatására a striatumban emelkedhet a dopamin extracelluláris szintje. Valószínűleg az emelkedett dopaminszint, és az emiatt kialakuló fokozott dopaminerg aktivitás játszik szerepet a razagilin dopaminerg motoros diszfunkciós modellekben észlelt kedvező hatásaiban. Az 1‑aminoindán az egyik fő aktív metabolit, mely nem MAO‑B‑gátló.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A razagilin hatásosságát három vizsgálatban igazolták: monoterápiában az I. vizsgálat, levodopa adjuváns kezelésként pedig a II. és III. vizsgálat.

Monoterápia

Az I. vizsgálatban, mely 26 hétig tartott, 404 beteget randomizáltak, akik placebót (138 beteg), illetve 1 mg/nap razagilint (134 beteg) vagy 2 mg/nap razagilint (132 beteg) kaptak. Aktív komparátor készítmény nem volt.

Ebben a vizsgálatban a hatásosság elsődleges fokmérője az összpontszám kiindulási értékhez viszonyított változása volt az egységes Parkinson‑betegség mérőskálán (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale - UPDRS, I-III. rész). A kiindulási értékhez képest az átlagos változás a 26. hét, azaz a kezelés végére (LOCF, Last Observation Carried Forward) statisztikailag szignifikáns volt. (UPDRS I‑III rész: 1 mg razagilin a placebóval összehasonlítva -4,2, 9 5% CI [-5,7, -2,7]; p<0,0001; 2 mg razagilin a placebóval összehasonlítva -3,6, 95% CI [-5,0, -2,1 ]; p< 0,0001). Az UPDRS Motor, II. részt tekintve: 1 mg razagilin vs. placebo -2,7, 95% CI [-3,87, -1,55] p< 0,0001; 2 mg razagilin vs. placebo -1,68, 95%CI [-2,85, -0,51, p = 0,0050].) A terápiás hatás egyértelműen észlelhető, azonban – legalább is ebben az enyhe betegségben szenvedő populációban – csupán mérsékelt intenzitású volt. A kezelés statisztikailag szignifikáns mértékben javította a betegek (PD-QUALIF skálával felmért) életminőségét.

Adjuváns kezelés

A II. vizsgálat 18 hétig tartott, melyben a betegek random módon placebót (229 beteg), illetve 1 mg/nap razagilint (231 beteg) vagy 200 mg dózisban katekol-O-metil transzferáz (COMT) inhibitort, entakapont kaptak, előre meghatározott dózisú levodopa (LD)/dekarboxiláz‑inhibitor kezeléssel egyidejűleg (227 beteg).

A III., 26 hétig tartó vizsgálatban a betegek random elosztásban kaptak placebót (159 beteg), illetve 0,5 mg/nap razagilint (164 beteg) vagy 1 mg/nap razagilint (149 beteg).

A hatásosság elsődleges fokmérője mindkét vizsgálatban az volt, hogy mennyivel változott a betegek naponta „OFF” állapotban töltött átlagos óráinak száma a kiindulási értékhez képest a kezelés időszakában (ezt a „24 órás” otthoni naplók alapján határozták meg, amit mindig az értékelő vizsgálat előtt 3 napig kellett vezetni).

A II. vizsgálatban az „OFF” állapotban töltött órák számának átlagos különbsége a placebóval összehasonlítva -0,78 óra volt, 95% CI [-1,18, -0,3 9], p=0,0001. Az összes átlagos napi „OFF” idő csökkenése az entakapon csoportban (-0,80 óra, 95% CI [-1,20, -0,41], p< 0,0001) hasonló volt ahhoz, amit az 1 mg‑os razagilin csoportban megfigyeltek. A III. vizsgálatban az átlagos különbség a placebóval összehasonlítva -0,94 óra volt, 95% CI [-1,36, -0,51], p<0,0001. Statisztikailag szignifikáns javulás volt a placebóhoz képest a 0,5 mg-os razagilin csoportban is, de ennek a mértéke kisebb volt. Az eredmények megbízhatóságát az elsődleges végpont szempontjából számos kiegészítő statisztikai modellben megerősítették és 3 kohorsz vizsgálatban is kimutatták (”intent‑-to-treat”, a protokollra és a vizsgálatot befejezőkre vonatkoztatva).

A hatásosság másodlagos fokmérője a javulás vizsgáló által meghatározott globális értéke, az ADL (Activity of Daily Living, azaz Napi Aktivitás) alskála pontszám „OFF” állapotban és UPDRS motoros pontszámok „ON” állapotban voltak. A razagilin statisztikailag szignifikáns mértékben volt kedvezőbb a placebóval összehasonlítva.

2. Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A razagilin gyorsan felszívódik, a plazma csúcskoncentráció (C_max) körülbelül 0,5 óra múlva alakul ki. Egy adag razagilin abszolút biohasznosulása körülbelül 36%. Az étkezés nem befolyásolja a razagilin T_max értékét, bár a C_max és az expozíció (AUC) sorrendben körülbelül 60%-kal, illetve 20%-kal csökken, ha a készítményt nagy zsírtartalmú étellel veszik be. Mivel az AUC alapvetően nem változik, a razagilin bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül is.

Eloszlás

Az átlagos eloszlási térfogat egyetlen intravénás razagilin adag után 243 l. A plazmafehérjékhez való kötődése kb. 60-70%-os a¹⁴C izotóppal jelölt razagilin egyszeri per os alkalmazása esetén.

Biotranszformáció

A razagilin a kiválasztást megelőzően a májban csaknem teljes biotranszformáción megy át. A razagilin metabolizmusa két fő útvonalon történik: N-dealkiláció és/vagy hidroxiláció, melynek során 1‑aminoindán, 3‑hidroxi‑N‑propargil‑1‑aminoindán és 3‑hidroxi‑1‑aminoindán keletkezik. Az in vitro kísérletek azt mutatják, hogy a razagilin mindkét anyagcsere útja a citokróm P450 rendszertől függ, és a razagilin anyagcseréjében szerepet játszó fő izoenzim a CYP1A2. A razagilinnek és metabolitjainak konjugációja szintén az elimináció fő útja, melynek során glükuronidok képződnek. Ex vivo és in vitro kísérletek kimutatták, hogy a razagilin sem nem inhibitora, sem nem induktora a fő CYP450 enzimeknek (lásd 4.5 pont).

Elimináció

¹⁴C izotóppal jelölt razagilin orális beadása után az elimináció elsősorban a vizelettel (62,6%) és másodsorban a széklettel (21,8%) történt, és a bevitt dózis 84,4%-a volt visszanyerhető 38 napos időtartam alatt. A razagilin kevesebb, mint 1%-a választódott ki változatlan formában a vizelettel.

Linearitás/nem‑linearitás:

Parkinson‑kórban szenvedő betegeknél a razagilin farmakokinetikája a 0,5‑2 mg-os tartományon belül lineáris a dózissal. Terminális felezési ideje 0,6-2 óra.

Betegeknél megfigyelt karakterisztika

Májkárosodás

Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél az AUC, illetve a C_max sorrendben 80%-kal illetve 38%-kal nőtt. Közepesen súlyos májkárosodás esetén az AUC, illetve C_max sorrendben 568%-kal illetve 83%-kal nőtt (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás

A razagilin farmakokinetikai jellemzői enyhe (kreatinin-clearance 50‑80 ml/perc) és közepesen súlyos (kreatinin-clearance 30-49 ml/perc) vesekárosodás esetén az egészségeseknél észleltekhez hasonlóak.

Idős betegek

Idős betegeknél (> 65 év) az életkor kismértékben befolyásolja a razagilin farmakokinetikáját (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A razagilin in vivo és számos bakteriális vagy hepatocyta in vitro rendszerben nem minősült genotoxikus hatásúnak. Magas citotoxikus koncentrációkban alkalmazva – mely koncentrációk a klinikai gyakorlatban használatos dózisok alkalmazásával nem érhetők el – a metabolikus aktiváció során a razagilin kromoszóma-aberrációk számának emelkedését idézte elő.

Patkányoknál az 1 mg/nap dózisú humán alkalmazás során várható plazma-expozíció 84‑339‑szeresének megfelelő szisztémás expozíció mellett a razagilin nem volt karcinogén. Egereknél az 1 mg/nap dózisú humán alkalmazás során várható plazma-expozíció 144‑213‑szorosának megfelelő szisztémás expozíció mellett a kombinált bronchioláris/alveoláris adenoma és/vagy carcinoma előfordulási gyakoriságának megemelkedését észlelték.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

1. Segédanyagok felsorolása

Kalcium-szulfát‑dihidrát

Hidegen duzzadó kukoricakeményítő

Kukoricakeményítő

Sztearinsav 50

Talkum

Vízmentes citromsav

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

2. Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

3. Felhasználhatósági időtartam

2 év

4. Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

Buborékcsomagolás: 10, 28, 30, 56, 60 vagy 100 tabletta Alumínium (OPA/AL/PVC) /Alumínium buborékcsomagolásban, dobozban.

Tartály: fehér, kerek HDPE tartály, lepattintható kupakkal, amely fehér, henger alakú nedvességmegkötőt tartalmaz, kék ”NE EGYE MEG” felirattal. Az LDPE kupak fehér, kerek, lenyomással rögzíthető, garanciazáras kupak, könnyen eltávolítható tépőszegéllyel és letörhető összekötő hidakkal.

A tartály 30, 100 vagy 112 tablettát tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

Megjegyzés:   (két kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,

ul. Taśmowa 7,

02-677 Varsó,

Lengyelország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-22961/01 10x buborékcsomagolásban

OGYI-T-22961/02 28x buborékcsomagolásban

OGYI-T-22961/03 30x buborékcsomagolásban

OGYI-T-22961/04  56x buborékcsomagolásban

OGYI-T-22961/05 60x buborékcsomagolásban

OGYI-T-22961/06 100x buborékcsomagolásban

OGYI-T-22961/07 30x HDPE tartályban

OGYI-T-22961/08 100x HDPE tartályban

OGYI-T-22961/09 112x HDPE tartályban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELS Ő KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. 12. 18.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

9. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2019.10.07.