1. A GYÓGYSZER NEVE

Rasagiline Stada 1 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 mg razagilint tartalmaz (tartarát formájában) tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta

Fehér, kerek, mindkét oldalán lapos, 6 mm átmérőjű tabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Rasagiline Stada idiopátiás Parkinson‑kór kezelésére javallott felnőtteknél monoterápiában (levodopa-kezelés nélkül) vagy adjuváns kezelésként (levodopa-kezeléssel együtt) a dózis-végi („end-of-dose”) fluktuációkat mutató betegeknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A razagilin ajánlott adagja naponta egyszer 1 mg (egy tabletta Rasagiline Stada), levodopával együtt vagy anélkül bevéve.

Idősek

Nem szükséges a dózis módosítása idős betegek esetében (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

A razagilin alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A razagilin alkalmazása mérsékelt fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén kerülendő. Óvatosan kell eljárni, ha a razagilin-kezelést enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegnél kezdik alkalmazni. Amennyiben az enyhe májkárosodás súlyosbodik és közepes súlyosságúvá válik, a razagilin-kezelést abba kell hagyni (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén különleges óvintézkedések nem szükségesek.

Gyermekek és serdülők

A razagilin biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A razagilinnek gyermekeknél és serdülőknél Parkinson-kór javallata esetén nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Rasagiline Stada bevehető étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Más monoamino-oxidáz (MAO) inhibitorokkal (beleértve a vény nélkül kapható gyógyszereket vagy gyógytermékeket is, pl. az orbáncfű-készítményeket is) vagy petidinnel történő egyidejű kezelés (lásd 4.5 pont). Legalább 14 napnak kell eltelnie a razagilin-kezelés befejezése és a monoamino-oxidáz (MAO) inhibitor vagy a petidin-kezelés megkezdése között.

• Súlyos májkárosodás.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A razagilin egyidejű alkalmazása más gyógyszerekkel

Kerülni kell a razagilin és a fluoxetin vagy fluvoxamin egyidejű alkalmazását (lásd 4.5 pont). Legalább 5 hétnek kell eltelnie a fluoxetin-kezelés befejezése és a razagilin-kezelés elkezdése között. Legalább 14 napnak kell eltelnie a razagilin-kezelés befejezése és a fluoxetin- vagy fluvoxamin-kezelés elkezdése között.

Nem javasolt a razagilin és dextrometorfán vagy szimpatomimetikumok – beleértve az orr- és a szájnyálkahártya duzzanatát csökkentő, továbbá a meghűlés esetén alkalmazható, efedrint vagy pszeudoefedrint tartalmazó gyógyszereket is – egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).

A razagilin és a levodopa együttes alkalmazása

Mivel a razagilin potenciálja a levodopa hatásait, a levodopa mellékhatásai felerősödhetnek, és a már fennálló dyskinesia súlyosbodhat. A levodopa adagjának csökkentésével ez a mellékhatás enyhíthető.

Beszámoltak hypotensiv hatások előfordulásáról a razagilint levodopával egyidejűleg szedő betegeknél. A Parkinson-kórban szenvedő betegeket a meglévő járásproblémáik miatt különösen veszélyeztetik a hypotensio mellékhatásai.

Dopaminerg hatások

Fokozott nappali álmosság (excessive daytime sleepiness, EDS) és hirtelen elalvási (sudden sleep onset, SOS) epizódok

A razagilin nappali álmosságot, aluszékonyságot és esetenként – különösen más dopaminerg gyógyszerekkel együtt alkalmazva – a napi tevékenységek közbeni elalvást okozhat. A betegeket tájékoztatni kell erről, és fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy a razagilin-kezelés alatt óvatosnak kell lenniük gépjárművezetés és gépek kezelése közben. Azoknak a betegeknek, akiknél előfordult aluszékonyság és/vagy egy hirtelen elalvási epizód, tartózkodniuk kell a gépjárművezetéstől és a gépek kezelésétől (lásd 4.7 pont).

Impulzuskontroll-zavarok (impulse control disorders, ICD-k)

Impulzuskontroll-zavarok (impulse control disorders, ICD) fordulhatnak elő dopamin-agonistákkal és/vagy dopaminerg szerekkel kezelt betegeknél. A forgalomba hozatalt követően a razagilin esetében is érkeztek ICD‑k előfordulásáról szóló, hasonló jelentések. A betegeknél rendszeres monitorozni kell az impulzuskontroll-zavarok kialakulását. A betegeket és gondozóikat tájékoztatni kell arról, hogy a razagilinnel kezelt betegeknél az impulzuskontroll-zavarokra jellemző viselkedésbeli tünetek alakulhatnak ki, beleértve a kényszeres viselkedést, rögeszmés gondolatokat, kóros játékszenvedélyt, fokozott libidót, hiperszexualitást, impulzív viselkedést és kényszeres költekezést vagy vásárlást is.

Melanoma

A klinikai fejlesztési program során a melanomás esetek előfordulása arra enged következtetni, hogy lehetséges a razagilinnel való összefüggés. Az összegyűjtött adatok alapján azonban valószínűsíthető, hogy Parkinson-kór – és nem bármely konkrét gyógyszer – hozható összefüggésbe a bőrrák (nem kizárólagosan a melanoma) előfordulásának magasabb kockázatával. Bármilyen gyanús bőrelváltozás esetén szakorvosi vizsgálat szükséges.

Májkárosodás

Elővigyázatosság szükséges, ha a razagilin-kezelést enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegnél kezdik el. A razagilin alkalmazása mérsékelt fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén kerülendő. Amennyiben az enyhe májkárosodás súlyosbodik, és közepes súlyosságúvá válik, a razagilin-kezelést abba kell hagyni (lásd 5.2 pont).

Segédanyagok

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

MAO‑inhibitorok

A razagilin alkalmazása ellenjavallt más MAO‑inhibitorokkal (beleértve a vény nélkül kapható gyógyszereket vagy gyógynövénykészítményeket is, pl. a közönséges orbáncfű készítményeket), mivel fennáll a nem szelektív MAO‑gátlás kockázata, ami hypertoniás krízishez vezethet (lásd 4.3 pont).

Petidin

Súlyos mellékhatásokat jelentettek petidin és MAO‑inhibitorok – beleértve más, szelektív MAO‑B-inhibitort is – egyidejű adása esetén. A razagilin és petidin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Szimpatomimetikumok

MAO‑gátlók szimpatomimetikumokkal történő egyidejű alkalmazása esetén gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek. Ezért a razagilin MAO‑gátló aktivitása miatt a razagilin és a szimpatomimetikumok (például az orr- és szájüregi nyálkahártya duzzanatát csökkentő gyógyszerek és az efedrint vagy pszeudoefedrint tartalmazó meghűlés elleni gyógyszerek) együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

Dextrometorfán

A dextrometorfán és a nem szelektív MAO‑inhibitorok együttadása estén gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek. Ezért a razagilin MAO‑gátló aktivitása miatt a razagilin és a dextrometorfán együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

SNRI‑k/SSRI‑k/tri- és tetraciklusos antidepresszánsok

A razagilin és a fluoxetin vagy fluvoxamin egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 pont).

A razagilin és a szelektív szerotonin reuptake gátlók (SSRI‑k)/szelektív szerotonin-noradrenalin reuptake gátlók (SNRI‑k) klinikai vizsgálatok során történt egyidejű alkalmazásával kapcsolatban lásd a 4.8 pontot.

Súlyos mellékhatásokat jelentettek a SSRI‑k, SNRI‑k, triciklusos/tetraciklusos antidepresszánsok MAO‑inhibitorokkal történő együttadása esetén. Ezért a razagilin MAO‑gátló aktivitását figyelembe véve az antidepresszánsok kellő óvatossággal alkalmazandók.

A CYP1A2-aktivitást befolyásoló készítmények

Az in vitro metabolizmus vizsgálatok azt mutatták, hogy a razagilin metabolizmusáért felelős legfőbb enzim a citokróm P450 1A2 (CYP1A2).

CYP1A2‑inhibitorok

A razagilin együttadása ciprofloxacinnal (ami a CYP1A2 inhibitora) 83%‑kal növelte a razagilin AUC‑jét. A razagilin együttadása teofillinnel (ami a CYP1A2 szubsztrátja) egyik készítmény farmakokinetikáját sem befolyásolta. A potens CYP1A2 inhibitorok tehát megváltoztathatják a razagilin plazmaszintjeit, és ezért együttadásuk esetében óvatossággal kell eljárni.

CYP1A2‑indukálók

A CYP1A2 metabolizáló enzim indukciójának köszönhetően a dohányzó betegek esetén csökkenhet a razagilin plazmaszintje.

Egyéb citokróm P450 izoenzimek

Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a razagilin 1 mikrogramm/ml koncentrációban (ami 160‑szorosa a Parkinson‑kórban szenvedő betegekben – 1 mg razagilin ismételt adását követően – kialakuló átlagos C_max~5,9‑8,5 ng/ml vérszintnek) nem gátolja az alábbi citokróm P450 izoenzimeket: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 és CYP4A. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy terápiás koncentrációkban a razagilin várhatóan nem lép klinikailag jelentős kölcsönhatásba ezen enzimek szubsztrátjaival (lásd 5.3 pont).

Levodopa és egyéb Parkinson-kór elleni gyógyszerek

Azoknál a Parkinson-kórban szenvedő betegeknél, akik a krónikus levodopa-kezelés kiegészítéseként razagilint kaptak, a levodopa nem hatott klinikailag jelentős mértékben a razagilin clearance‑ére.

A razagilin és az entakapon egyidejű adása 28%‑kal növelte a razagilin orális clearance‑ét.

Tiramin/razagilin kölcsönhatás

Öt tiramin provokációs vizsgálat, amelyet egészséges önkénteseken és Parkinson-kórban szenvedő betegeken végeztek (melynek során 464 beteget a levodopa-kezelés kiegészítéseként 6 hónapig tiramin megszorítás nélkül napi 0,5 vagy 1 mg razagilinnel vagy placebóval kezeltek), és az otthoni, étkezés utáni vérnyomásmonitorozás eredményei, valamint az a tény, hogy a tiramin megszorítás nélkül végzett klinikai vizsgálatokban tiramin/razagilin kölcsönhatást nem észleltek, arra utal, hogy a razagilin biztonságosan alkalmazható diétás tiramin megszorítás nélkül.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A razagilin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A razagilin alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Nem klinikai adatok azt mutatják, hogy a razagilin gátolja a prolaktin szekréciót, és így gátolhatja a tejtermelést. Nem ismeretes, hogy a razagilin kiválasztódik-e az anyatejbe.

Ha a razagilint szoptató anyáknak adják, elővigyázatossággal kell eljárni.

Termékenység

A razagilin termékenységre gyakorolt hatása tekintetében nincsenek rendelkezésre álló humán adatok. Nem klinikai adatok azt mutatják, hogy a razagilin nincs hatással a termékenységre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az aluszékonyságot vagy hirtelen elalvási epizódokat tapasztaló betegeknél a razagilin nagymértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy ne kezeljenek veszélyes gépeket, beleértve a gépjárműveket is, amíg meg nem győződnek arról, hogy a razagilin nem befolyásolja ezen képességüket.

Azokat a razagilinnel kezelt betegeket, akiknél aluszékonyság és/vagy hirtelen elalvási epizódok jelentkeznek, tájékoztatni kell arról, hogy tartózkodniuk kell a gépjárművezetéstől és az olyan tevékenységektől, amelyeknél az éberség csökkenése miatt ők vagy mások súlyos sérülés vagy halál kockázatának lehetnek kitéve (pl. gépek kezelése) mindaddig, amíg nem szereznek elegendő tapasztalatot a razagilinnel és más dopaminerg gyógyszerekkel kapcsolatban arra vonatkozóan, hogy fel tudják mérni, hátrányosan befolyásolja-e a mentális és/vagy motoros teljesítményüket vagy sem.

Ha a kezelés alatt bármikor fokozódik az aluszékonyság vagy a napi tevékenységek (pl. tévénézés, autóban történő utazás stb.) közben új elalvási epizódok jelentkeznek, a beteg nem vezethet gépjárművet, és nem vehet részt potenciálisan veszélyes tevékenységekben.

Azok a betegek, akiknél korábban, a razagilin alkalmazása előtt előfordult, hogy figyelmeztető jelek nélkül aluszékonyságot tapasztaltak és/vagy elaludtak, a kezelés alatt nem vezethetnek gépjárművet, nem kezelhetnek gépeket és nem dolgozhatnak magasban.

A betegeket figyelmeztetni kell a razagilinnel kombinációban alkalmazott szedatív gyógyszerek, alkohol és egyéb központi idegrendszeri depresszánsok (pl. benzodiazepinek, antipszichotikumok, antidepresszánsok) lehetséges additív hatásaira, illetve azon gyógyszerek egyidejű szedésére, amelyek a razagilin plazmaszintjének emelkedését okozzák (pl. ciprofloxacin) (lásd 4.4 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Parkinson-kórban szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett mellékhatások az alábbiak voltak: fejfájás, depresszió, vertigo és nátha (influenza és rhinitis) monoterápia esetén; dyskinesia, orthostaticus hypotensio, elesés, hasi fájdalom, hányinger és hányás, valamint szájszárazság levodopa-terápia melletti adjuváns kezelés esetén; mozgásszervi fájdalom, úgymint hátfájás és nyaki fájdalom, valamint arthralgia mindkét kezelési forma esetén. Ezek a mellékhatások nem jártak együtt a gyógyszerszedés nagyobb arányú abbahagyásával.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások felsorolását az alábbi 1. és 2. táblázat tartalmazza szervrendszer és gyakorisági kategória alapján, a következők szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Monoterápia

Az alábbi táblázat azokat a mellékhatásokat tartalmazza, amelyeket a placebokontrollos klinikai vizsgálatokban nagyobb gyakorisággal észleltek a razagilint 1 mg/nap dózisban kapó betegeknél.

Szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Nem ismert
Fertőző betegségek és parazitafertőzések		influenza
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és a polipokat is)		bőrkarcinóma
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek		leukopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek		allergia
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek			étvágycsökkenés
Pszichiátriai kórképek		depresszió, hallucinációk*		impulzuskontroll-zavarok*
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás		cerebrovascularis történések	szerotonin szindróma*, fokozott nappali álmosság (excessive daytime sleepiness, EDS) és hirtelen elalvási (sudden sleep onset, ODS) epizódok*
Szembetegségek és szemészeti tünetek		conjunctivitis
A fül- és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei		vertigo
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		angina pectoris	myocardialis infarctus
Érbetegségek és tünetek				hypertonia*
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		rhinitis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		flatulentia
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		dermatitis	vesiculobullosus bőrkiütés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		mozgásszervi fájdalom, nyaki fájdalom, arthritis
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		sürgető vizelési inger
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		láz, rossz közérzet
*Lásd a „Kiválasztott mellékhatások leírása” pont.

Adjuváns kezelés

Az alábbi táblázat azokat a mellékhatásokat tartalmazza, amelyeket a placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a naponta 1 mg razagilin-kezelésben részesülő betegeknél nagyobb gyakorisággal észleltek.

Szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Nem ismert
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és a polipokat is)			bőrmelanoma*
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		étvágycsökkenés
Pszichiátriai kórképek		hallucinációk*, szokatlan álmok	zavartság	impulzuskontroll-zavarok*
Idegrendszeri betegségek és tünetek	dyskinesia	dystonia, carpal tunnel szindróma, egyensúlyzavarok	cerebrovascularis történés	szerotonin szindróma*, fokozott nappali álmosság (excessive daytime sleepiness, EDS) és hirtelen elalvási (sudden sleep onset, SOS) epizódok*
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: angina pectoris (0,5% vs. 0%)			angina pectoris
Érbetegségek és tünetek Gyakori: orthostaticus hypotonia (3,9% vs. 0,8%)		orthostaticus hypotensio*		hypertonia*
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		hasi fájdalom, obstipatio, hányinger és hányás, szájszárazság
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		bőrkiütés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		arthralgia, nyaki fájdalom
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		testtömeg-csökkenés
Sérülés, mérgezés és beavatkozással kapcsolatos szövődmények		elesés
*Lásd a „Kiválasztott mellékhatások leírása” pont.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Orthostaticus hypotensio

Vak, placebokontrollos vizsgálatokban egy betegnél (0,3%) jelentettek súlyos orthostaticus hypotensiót a razagilin-karon (adjuváns vizsgálatok), míg a placebokaron egyetlen esetben sem.

Klinikai adatok továbbá arra utalnak, hogy az orthostaticus hypotensio leggyakrabban a razagilin-kezelés első két hónapja alatt fordul elő, és az előfordulása idővel csökken.

Hypertonia

A razagilin szelektíven gátolja a MAO‑B‑t, és a javallatban szereplő adagolásban (1 mg/nap) nem jár együtt fokozott tiraminérzékenységgel. Vak, placebokontrollos vizsgálatokban (monoterápia és adjuváns kezelés) a razagilin-karon egyetlen betegnél sem jelentettek súlyos hypertoniát. A forgalomba hozatal óta eltelt időszakban több esetben emelkedett vérnyomásról – köztük ritka esetekben ismeretlen mennyiségű tiraminban gazdag élelmiszerek elfogyasztását követően kialakuló súlyos hypertoniás krízisről – számoltak be a razagilint szedő betegek esetében. A forgalombahozatal óta eltelt időszakban egy esetben fordult elő emelkedett vérnyomás egy tetrahidrozolin-hidrokloridot (a szemészetben alkalmazott vasoconstrictor) alkalmazó betegnél a razagilin szedése közben.

Impulzuskontroll-zavarok

Egy esetben beszámoltak hiperszexualitásról egy placebokontrollos monoterápiás vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követően az alábbiakat jelentették ismeretlen gyakorisággal: kényszeres viselkedés, kényszeres vásárlás, dermatillomania, dopamin diszregulációs szindróma, impulzuskontroll-zavar, impulzív viselkedés, kleptománia, lopás, rögeszmés gondolatok, obszesszív-kompulzív zavar, sztereotip viselkedés, játékszenvedély, kóros játékszenvedély, fokozott libidó, hiperszexualitás, pszichoszexuális zavar, nem helyénvaló szexuális viselkedés. A jelentett ICD‑esetek felét súlyosnak értékelték. Csupán egyes esetekben fordult elő, hogy a jelentett esetek a jelentés időpontjában még fennálltak.

Fokozott nappali álmosság (excessive daytime sleepiness, EDS) és hirtelen elalvási (sudden sleep onset, SOS) epizódok

A dopamin-antagonistákkal kezelt és/vagy egyéb dopaminerg kezelésben részesülő betegeknél fokozott nappali álmosság (hypersomnia, letargia, sedatio, alvásrohamok, aluszékonyság, hirtelen elalvás) fordulhat elő. A razagilin forgalomba hozatalát követően is a fokozott nappali álmosság hasonló előfordulásáról számoltak be.

Razagilinnel és egyéb dopaminerg gyógyszerekkel kezelt betegeknél jelentették napi tevékenység közbeni elalvás eseteit. Noha a betegek nagy része beszámolt aluszékonyságról a razagilin és egyéb dopaminerg gyógyszerek együttes szedése alatt, egyesek nem észleltek figyelmeztető jeleket, például fokozott álmosságot, és úgy vélték, hogy közvetlenül az esemény előttig éberek voltak. Az események közül többet a kezelés megkezdése után több mint egy évvel jelentettek.

Hallucinációk

A Parkinson-kór hallucinációk és zavartság tüneteivel jár. Ezeket a tüneteket a razagilinnel kezelt, Parkinson-kórban szenvedő betegeknél is megfigyelték a forgalomba hozatalt követően.

Szerotonin szindróma

A razagilinnel végzett klinikai vizsgálatok során nem volt megengedett a razagilin és a fluoxetin vagy fluvoxamin együttadása, de a következő antidepresszánsok, illetve adagok megengedettek voltak: amitriptilin ≤ 50 mg/nap, trazodon ≤ 100 mg/nap, citaloprám ≤ 20 mg/nap, szertralin ≤ 100 mg/nap és paroxetin ≤ 30 mg/nap (lásd 4.5 pont).

A forgalomba hozatal óta eltelt időszakban agitációval, zavartsággal, izommerevséggel, lázzal és myoclonussal járó szerotonin szindróma potenciálisan életveszélyes eseteinek előfordulásáról számoltak be olyan betegeknél, akiket a razagilin-kezeléssel egyidejűleg antidepresszánsokkal, meperidinnel, tramadollal, metadonnal vagy propoxifénnel kezeltek.

Melanoma malignum

Placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a cutan melanoma előfordulási gyakorisága 2/380 (0,5%) volt az 1 mg razagilint a levodopa-terápia kiegészítéseként kapó betegek csoportjában, és 1/388 (0,3%) a placebocsoportban. Melanoma malignum további eseteit jelentették a forgalomba hozatal óta eltelt időszakban. Ezen esetek mindegyikét súlyosnak tekintették.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A razagilin 3 mg‑100 mg dózisaival történt túladagolást követően jelentett mellékhatások a hypomania, hypertoniás krízis és a szerotonin-szindróma voltak.

A túladagolás jelentős MAO‑A- és MAO‑B-gátlással járhat együtt. Egy egyszeri dózisú vizsgálat során egészséges önkéntesek 20 mg/nap adagot, egy tíz napos ismételt dózisú vizsgálat során pedig 10 mg/nap adagot kaptak. A mellékhatások enyhék vagy mérsékeltek voltak, és nem voltak összefüggésben a razagilin-kezeléssel. Krónikus levodopa-terápiában részesülő, 10 mg/nap razagilinnel kezelt betegek dózisemeléses vizsgálatában cardiovascularis mellékhatásokat észleltek (többek között hypertoniát és orthostaticus hypotoniát), amelyek a kezelés leállítását követően megszűntek. Ezek a tünetek a nemszelektív MAO‑inhibitorok esetében megfigyeltekre emlékeztetnek.

Kezelés

A készítménynek nincs specifikus antidotuma. Túladagolás esetén a beteget monitorozni kell, és a szükséges tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antiparkinson szerek, monoamino-oxidáz‑B-inhibitorok, ATC kód: N04BD02

Hatásmechanizmus

Kimutatták, hogy a razagilin hatékony, irreverzibilis MAO‑B szelektív inhibitor, hatására a striatumban emelkedhet a dopamin extracelluláris szintje. Valószínűleg az emelkedett dopaminszint, és az emiatt kialakuló fokozott dopaminerg aktivitás játszanak szerepet a razagilin dopaminerg motoros diszfunkciós modellekben észlelt kedvező hatásaiban.

Az 1‑aminoindán egy fő aktív metabolit, mely nem MAO‑B-inhibitor.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A razagilin hatékonyságát három vizsgálat támasztotta alá: monoterápiában az I. vizsgálat, levodopa kiegészítő kezelésként pedig a II. és III. vizsgálat.

Monoterápia

Az I., randomizált vizsgálat 26 hétig tartott 404 beteg bevonásával, akik placebót (138 beteg), illetve 1 mg/nap razagilint (134 beteg) vagy 2 mg/nap razagilint (132 beteg) kaptak. Komparátor készítmény nem volt.

Ebben a vizsgálatban a hatékonyság elsődleges mértéke az egységes Parkinson-betegséget mérő skálán (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale – UPDRS, I‑III. rész) az összpontszám kiindulási értékhez viszonyított változása volt. A kiindulási értékhez képest az átlagos változás a 26. hét – azaz a kezelés – végére (LOCF, Last Observation Carried Forward) statisztikailag szignifikáns volt. (UPDRS I‑III. rész: 1 mg razagilin a placebóval összehasonlítva ‑4,2, 95%-os CI [‑5,7 – (‑2,7)]; p<0,0001; 2 mg razagilin a placebóval összehasonlítva ‑3,6, 95%-os CI [‑5,0 – (‑2,1)]; p<0,0001). Az UPDRS Motor, II. részt tekintve: 1 mg razagilin vs. placebo ‑2,7, 95% CI [‑3,87 –  (‑1,55)] p<0,0001; 2 mg razagilin vs. placebo ‑,68, 95%-os CI [‑2,85 – (‑0,51), p=0,0050].) A terápiás hatás egyértelműen észlelhető, azonban – legalább is ebben az enyhe betegségben szenvedő populációban – csupán mérsékelt intenzitású volt. A kezelés statisztikailag szignifikáns mértékben javította a betegek (PD‑QUALIF skálával felmért) életminőségét.

Adjuváns kezelés

A II., randomizált vizsgálat 18 hétig tartott, és a betegek placebót (229 beteg), illetve 1 mg/nap razagilint (231 beteg) vagy 200 mg‑os dózisban katekol-O‑metiltranszferáz (COMT) inhibitort, entakapont kaptak, előre meghatározott dózisú levodopa (LD)/dekarboxiláz inhibitor kezeléssel egyidejűleg (227 beteg).A III., randomizált vizsgálat 26 hétig tartott, és a betegek placebót (159 beteg), illetve 0,5 mg/nap razagilint (164 beteg) vagy 1 mg/nap razagilint (149 beteg) kaptak.

A hatékonyság elsődleges mértéke mindkét vizsgálatban az volt, hogy mennyivel változott a betegek naponta „OFF” állapotban töltött átlagos óráinak száma a kiindulási értékhez képest a kezelés időszakában (ezt a „24 órás” otthoni naplók alapján határozták meg, amit mindig az értékelő vizsgálat előtt 3 napig kellett vezetni).

A II. vizsgálatban az „OFF” állapotban töltött órák számának átlagos különbsége a placebóval összehasonlítva ‑0,78 óra volt, 95%-os CI [‑1,18 – (‑0,39)], p=0,0001. Az összes átlagos napi „OFF” idő csökkenése az entakapon-csoportban (‑0,80 óra, 95%-os CI [‑1,20 – (‑0,41)], p<0,0001) hasonló volt az 1 mg‑os razagilin-csoportban megfigyelthez. A III. vizsgálatban az átlagos különbség a placebóval összehasonlítva ‑0,94 óra volt, 95%-os CI [‑1,36 – (‑0,51)], p<0,0001. Statisztikailag szignifikáns javulás volt a placebóhoz képest a 0,5 mg‑os razagilin-csoportban is, de ennek a mértéke kisebb volt. Az eredmények megbízhatóságát az elsődleges végpont szempontjából megerősítették számos kiegészítő statisztikai modellben és kimutatták 3 kohorsz vizsgálatban is (”intent‑to‑treat”, a protokollra és a vizsgálatot befejezőkre vonatkoztatva).

A hatékonyság másodlagos mértéke a javulás vizsgáló által meghatározott globális értéke, az ADL (Activity of Daily Living, azaz Napi Aktivitás) alskála pontszám „OFF” állapotban és UPDRS motoros pontszámok „ON” állapotban voltak. A razagilin statisztikailag szignifikáns mértékben volt kedvezőbb volt a placebóval összehasonlítva.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A razagilin gyorsan felszívódik, a plazma csúcskoncentráció (C_max) körülbelül 0,5 óra múlva alakul ki. Egy adag razagilin abszolút biohasznosulása körülbelül 36%‑os. Az étkezés nem befolyásolja a razagilin t_max értékét, bár a C_max és az expozíció (AUC) körülbelül 60%‑kal, illetve 20%‑kal csökken, ha a készítményt nagy zsírtartalmú étellel veszik be. Mivel az AUC alapvetően nem változik, a razagilin bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül is.

Eloszlás

Az átlagos megoszlási térfogat egy intravénás adag razagilin után 243 l. A plazmafehérjékhez való kötődése kb. 60‑70%‑os a ¹⁴C izotóppal jelölt razagilin egyszeri per os alkalmazása esetén.

Biotranszformáció

A razagilin a kiválasztást megelőzően a májban csaknem teljes mértékben metabolizálódik. A razagilin metabolizmusa két fő útvonalon történik: N‑dealkiláció és/vagy hidroxiláció, melynek során 1‑aminoindán, 3‑hidroxi-N‑propargil-1‑aminoindán és 3‑hidroxi-1‑aminoindán keletkezik. Az in vitro kísérletek azt mutatják, hogy a razagilin mindkét anyagcsereútja a citokróm P450 rendszertől függ, és a razagilin anyagcseréjében szerepet játszó fő izoenzim a CYP1A2. A razagilin és metabolitjainak konjugációja szintén az elimináció fő útja, melynek során glükuronidok képződnek. Ex vivo és in vitro kísérletek kimutatták, hogy a razagilin sem nem inhibitora, sem nem induktora a fő CYP450 enzimeknek (lásd 4.5 pont).

Elimináció

¹⁴C izotóppal jelölt razagilin per os adása után az elimináció elsősorban a vizelettel (62,6%) és másodsorban a széklettel (21,8%) történt, és a bevitt dózis 84,4%‑a volt visszanyerhető 38 napos időtartam alatt. A razagilin kevesebb, mint 1%‑a választódott ki változatlan formában a vizelettel.

Linearitás/nem-linearitás

Parkinson-kórban szenvedő betegeknél a razagilin farmakokinetikája a 0,5‑2 mg‑os tartományon belül lineáris a dózissal. Terminális felezési ideje 0,6‑2 óra.

Májkárosodás

Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél az AUC, illetve a C_max 80%‑kal, illetve 38%‑kal nőtt. Mérsékelt fokú májkárosodás esetén az AUC, illetve a C_max 568%‑kal, illetve 83%‑kal nőtt (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás

A razagilin farmakokinetikai jellemzői enyhe (kreatinin-clearance 50‑80 ml/perc) és mérsékelt (kreatinin-clearance 30‑49 ml/perc) vesekárosodás esetén az egészségeseknél észleltekhez hasonlóak.

Idősek

Idős betegeknél (> 65 év) az életkor kismértékben befolyásolja a razagilin farmakokinetikáját (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A razagilin in vivo és számos bakteriális vagy hepatocyta in vitro rendszerben nem minősült genotoxikus hatásúnak. Magas citotoxikus koncentrációkban alkalmazva – mely koncentrációk a klinikai gyakorlatban használatos dózisok alkalmazásával nem érhetők el – a metabolikus aktiváció során a razagilin kromoszóma-aberrációk számának emelkedését idézte elő.

Patkányoknál az 1 mg/nap dózisú humán alkalmazás során várható plazma-expozíció 84‑339‑szeresének megfelelő szisztémás expozíció mellett a razagilin nem volt carcinogen. Egereknél az 1 mg/nap dózisú humán alkalmazás során várható plazma-expozíció 144‑213‑szorosának megfelelő szisztémás expozíció mellett a kombinált bronchioláris/alveoláris adenoma és/vagy carcinoma előfordulási gyakoriságának megemelkedését észlelték.

6. GYÓGYSZÉRESZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mikrokristályos cellulóz

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

karboximetilkeményítő-nátrium (A‑típus)

povidon K 30

foszforsav

sztearinsav

6.2 Inkompatibilitás

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Buborékcsomagolás: 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112, 140, 168 vagy 180 db tablettát tartalmazó OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:   (két kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2‑18

D‑61118 Bad Vilbel

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-22984/01 7× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22984/02 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22984/03 14× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22984/04 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22984/05 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22984/06 56× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22984/07 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22984/08 84× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22984/09 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22984/10 98× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22984/11 100× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22984/12 112× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22984/13 140× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22984/14 168× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22984/15 180× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. február 08.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. március 16.