1. GYÓGYSZER NEVE

Remodulin 2,5 mg/ml oldatos infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 ml oldatos infúzió 2,5 mg treprosztinilt tartalmaz treprosztinil‑nátrium formájában.

Az oldat 20 ml‑es injekciós üvege 50 mg treprosztinilt tartalmaz (helyben, a késztermék előállítása közben létrehozott nátriumsó formájában).

Ismert hatású segédanyagok

74,96 mg nátrium 20 ml‑es injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos infúzió

(szubkután vagy intravénás alkalmazásra)

Átlátszó, színtelen vagy világossárgás színű oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az idiopátiás vagy örökletes pulmonális artériás hipertenzió (PAH) kezelése a terheléstűrés javítására, valamint a New York Heart Association (NYHA) által a III‑as funkcionális osztályba sorolt betegeknél a betegség tüneteinek enyhítésére.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Remodulin‑t folyamatos szubkután vagy intravénás infúzió formájában kell alkalmazni. A tartós használatra behelyezett, centrális vénás katéterekkel járó kockázatok (többek között a súlyos, szisztémás fertőzések) miatt a (hígítatlan) készítmény szubkután infúziója az alkalmazás előnyben részesített módja. A folyamatos intravénás infúziót a treptosztinil szubkután infúzióval már stabilizált, vagy a szubkután gyógyszerbevitelre intoleránssá vált, továbbá azoknak a betegeknek kell fenntartani, akik esetében ezeket a kockázatokat elfogadhatónak tekintik.

A kezelést csak a pulmonális hipertenzió kezelésében gyakorlattal rendelkező egészségügyi szakember kezdheti meg és követheti nyomon.

Felnőttek esetében

A kezelés megkezdése olyan betegeknél, akik először részesülnek prosztaciklin‑terápiában.

A kezelést csak szigorú orvosi felügyelet mellett, intenzív ellátást biztosító orvosi létesítményben szabad elkezdeni.

A javasolt kezdeti infúziósebesség 1,25 ng/ttkg/perc. Ha a beteg ezt a kezdeti dózist rosszul tolerálja, akkor az infúziósebességet 0,625 ng/ttkg/percre kell csökkenteni.

Dózismódosítás

Az infúzió sebességét orvosi felügyelet mellett a kezelés első négy hetében hetenként 1,25 ng/ttkg/perccel, majd ezután hetenként 2,5 ng/ttkg/perccel kell emelni.

Az adagolást egyedileg és orvosi felügyelet mellett kell módosítani a fenntartó adag eléréséig, amelynél a tünetek enyhülnek, és amelyet a beteg tolerál.

A szer csak abban az esetben bizonyult tartósan hatásosnak a 12 hetes, legfontosabb vizsgálatok során, ha az adagot havonta átlagosan 3‑4 alkalommal megemelték. A többszöri dózismódosítás célja olyan adag megállapítása, amely mellett a PAH‑tünetek enyhülnek, míg a Remodulin túlzott mértékű farmakológiai hatásai minimálisra csökkennek.

A mellékhatások, mint például a bőrpír, a fejfájás, az alacsony vérnyomás, a hányinger, a hányás és a hasmenés, általában a treprosztinil dózisával vannak összefüggésben. Ezek a kezelés során elmúlhatnak, ha azonban továbbra is fennállnak, vagy a beteg számára elviselhetetlenné válnak, intenzitásuk mérséklése érdekében az infúzió sebessége csökkenthető.

A klinikai vizsgálatok követési fázisa során elért átlagos adag 12 hónap után 26 ng/ttkg/perc, 24 hónap után 36 ng/ttkg/perc, 48 hónap után pedig 42 ng/ttkg/perc volt.

Túlsúlyos betegek (súlyuk legalább 30%‑kal haladja meg az ideális értéket) esetében a kezdeti dózist és az emelések mértékét az ideális testtömegük alapján kell meghatározni.

A Remodulin hirtelen elhagyása vagy adagjának gyors és jelentős csökkentése „rebound” PAH‑ot válthat ki. Ennél fogva ajánlott elkerülni a Remodulin‑terápia megszakítását, továbbá a nem szándékos, hirtelen dóziscsökkenés vagy a beadás megszakítása után a lehető leghamarabb javasolt újraindítani az infúziót. A Remodulin infúzió újrakezdésének legjobb stratégiája még kidolgozandó – ezt orvosi képzettségű személyzetnek kell megtennie, eseti alapon. Az esetek zömében néhány órás megszakítás után a Remodulin infúzió ugyanazzal a dózisszinttel indítható újra; hosszabb ideig tartó megszakítás esetén szükségessé válhat a Remodulin adagjának újratitrálása.

Idősek

A Remodulin eddigi klinikai vizsgálatai során a vizsgálatban részt vevő legalább 65 éves betegek száma túl csekély annak eldöntéséhez, hogy az idősek a fiatalabbaktól eltérően reagálnak‑e a szerre. Egy populáció farmakokinetikai (PK) analízisben a treprosztinil plazmaclearance értéke 20%‑kal csökkent. Időskorú betegek esetében általában elővigyázatosan kell meghatározni a dózist a csökkent máj‑, vese‑ és szívműködés, valamint az esetleges kísérőbetegségek, illetve alkalmazott egyéb terápiák figyelembevételével.

Gyermekek és serdülők

A gyógyszer 18 éven aluli betegekre gyakorolt hatásairól kevés adat áll rendelkezésre. A rendelkezésre álló klinikai vizsgálatok alapján nem következtethetünk arra, hogy vajon a felnőtteknél javasolt adagolási rend hatásossága és biztonságossága gyermekek illetve serdülők számára is extrapolálható‑e.

Kockázatnak kitett betegek esetén

Májkárosodás

A plazma treprosztinil‑expozíció (plazmakoncentráció‑idő görbe alatti terület; AUC‑érték) növekedésének mértéke 260% és 510% közé esik enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás, a Child‑Pugh osztályozás szerinti A, illetve B stádium esetén. Enyhe‑középsúlyos májkárosodással rendelkező betegeknél a treprosztinil plazmaclearance értéke akár 80%‑ra is csökkent. Májkárosodás esetén a betegek kezelésekor tehát óvatosan kell eljárni, a szisztémás expozíció fokozódásának veszélye miatt, amely csökkentheti a tolerálhatóságot, és fokozhatja a dózisfüggő mellékhatásokat.

A Remodulin kezdeti adagját 0,625 ng/ttkg/percre kell csökkenteni, és a dózis növelésénél nagy körültekintéssel kell eljárni.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. A treprosztinil nem ürül ki dialízissel [lásd Farmakokinetikai tulajdonságok (5.2)].

Az intravénás epoprosztenol‑kezelésre való átállás módszere

Amikor intravénás epoprosztenol‑kezelésre való átállás szükséges, az átállási fázist szigorú orvosi felügyelet mellett kell végezni. Tájékoztatási célból közöljük az ilyen átállás esetén javasolt, alábbi kezelési rendet. A treprosztinil‑infúzió adagját először lassan kell csökkenteni, 2,5 ng/ttkg/perccel. Miután legalább 1 órán keresztül alkalmaztuk az új treprosztinil-adagot, elkezdhetjük az epoprosztenol‑kezelést, maximálisan 2 ng/ttkg/perc epoprosztenol-adaggal. A treprosztinil-adagot ezután legalább 2 órás, egymást követő időközönként csökkentsük, miközben fokozatosan emeljük az epoprosztenol adagját, miután legalább 1 órán keresztül alkalmaztuk a kezdeti dózist.

Az alkalmazás módja

Alkalmazás folyamatos szubkután infúzióban

A Remodulin folyamatos szubkután infúzió formájában adandó be, szubkután katéter segítségével, hordozható infúziós pumpát használva.

A gyógyszerbevitel esetleges megszakadásának elkerülése érdekében a beteg elérhető közelségében tartalék infúziós pumpát és tartalék szubkután infúziós készletet kell elhelyezni, hogy a gyógyszer beadásához szükséges felszerelés előre nem látható meghibásodása ne okozzon gondot.

A hígítatlan Remodulin szubkután beadásához használt hordozható infúziós pumpa legyen:

1) kisméretű és könnyű,

2) alkalmas az infúziósebesség beállítására, körülbelül 0,002 ml/órás fokozatokban,

3) ellátva eltömődés, alacsony akkumulátortöltöttség, programozási hiba és motorhiba esetén történő riasztással,

4) a beprogramozott beadási sebesség szempontjából legalább +/‑ 6% pontosságú,

5) pozitív nyomás (folyamatos vagy lüktető) által vezérelt.

A tartálynak polivinil‑kloridból, polipropilénből vagy üvegből kell lennie.

A betegeket pontosan meg kell tanítani a pumpa használatára, programozására, az infúziós készlet kezelésére, valamint csatlakoztatásának módjára.

Ne töltse fel akkor az infúziót, amikor az éppen be van kötve a betegnek, mert különben véletlen túladagolás következhet be.

Az infúziósebesség  (ml/h) az alábbi képlet alapján számolható ki:

 (ml/h) = D (ng/ttkg/perc) × T (ttkg) × [0,00006/Remodulin‑koncentráció (mg/ml)]

D = előírt dózis ng/ttkg/perc értékben kifejezve

T = a beteg testtömege kg‑ban kifejezve

A Remodulin‑ból 1; 2,5; 5 és 10 mg/ml‑es koncentrációjú készítmények vannak forgalomban.

Szubkután infúzióként a Remodulin‑t további hígítás nélkül kell adagolni a számolt „Szubkután Infúzió Sebesség”‑gel (ml/óra), amelyet a beteg dózisa (ng/ttkg/perc), testtömege (ttkg) és a Remodulin injekciós üveg tartalmának koncentrációja (mg/ml) alapján határoznak meg. Használat közben egy hígítatlan Remodulin tartály (fecskendő) maximálisan 72 óráig adagolható 37C‑on. A szubkután infúzió sebességét a következő képlet alapján kell meghatározni:

Szubkután Infúzió Sebessége (ml/óra)	=	Dózis (ng/ttkg/perc)	×	Testtömeg (ttkg)	×	0,00006*
		Remodulin Injekciós Üveg Koncentrációja (mg/ml)

*Átváltási faktor 0,00006 = 60 perc/óra × 0,000001 mg/ng

Szubkután Infúzió számításának példái az alábbiakban találhatók:

1. példa:

Egy 60 kg tömegű egyén esetében az 1,25 ng/ttkg/perc ajánlott kezdeti dózisnál az 1 mg/ml Remodulin Injekciós Üveg Koncentrációt használva, az infúzió sebességét a következőképpen számoljuk:

Szubkután Infúzió Sebessége (ml/óra)	=	1,25 ng/ttkg/perc	×	60 ttkg	×	0,00006	= 0,005 ml/óra
		1 mg/ml

2. példa:

Egy 65 kg tömegű egyén esetében a 40 ng/ttkg/perc ajánlott kezdeti dózisnál az 5 mg/ml Remodulin Injekciós Üveg Koncentrációt használva, az infúzió sebességét a következőképpen számoljuk:

Szubkután Infúzió Sebessége (ml/óra)	=	40 ng/ttkg/perc	×	65 ttkg	×	0,00006	= 0,031 ml/óra
		5 mg/ml

Az 1. táblázatban a 2,5 mg/ml‑es Remodulin‑készítményre vonatkozó szubkután infúziós sebességek láthatóak, különböző testtömegű betegek esetén, ahol a testtömeg‑egységenkénti adag maximálisan 42,5 ng/ttkg/perc lehet.

1. táblázat

A szubkután pumpa infúziós sebessége (ml/óra) Remodulin beadása esetén 2,5 mg/ml–es treprosztinil‑koncentrációnál
A beteg testtömege (ttkg)
Dózis (ng/ttkg/perc)	25	30	35	40	45	50	55	60	65	70	75	80	85	90	95	100
5	0,003	0,004	0,004	0,005	0,005	0,006	0,007	0,007	0,008	0,008	0,009	0,010	0,010	0,011	0,011	0,012
6,25	0,004	0,005	0,005	0,006	0,007	0,008	0,008	0,009	0,010	0,011	0,011	0,012	0,013	0,014	0,014	0,015
7,5	0,005	0,005	0,006	0,007	0,008	0,009	0,010	0,011	0,012	0,013	0,014	0,014	0,015	0,016	0,017	0,018
8,75	0,005	0,006	0,007	0,008	0,009	0,011	0,012	0,013	0,014	0,015	0,016	0,017	0,018	0,019	0,020	0,021
10	0,006	0,007	0,008	0,010	0,011	0,012	0,013	0,014	0,016	0,017	0,018	0,019	0,020	0,022	0,023	0,024
11,25	0,007	0,008	0,009	0,011	0,012	0,014	0,015	0,016	0,018	0,019	0,020	0,022	0,023	0,024	0,026	0,027
12,5	0,008	0,009	0,011	0,012	0,014	0,015	0,017	0,018	0,020	0,021	0,023	0,024	0,026	0,027	0,029	0,030
13,75	0,008	0,010	0,012	0,013	0,015	0,017	0,018	0,020	0,021	0,023	0,025	0,026	0,028	0,030	0,031	0,033
15	0,009	0,011	0,013	0,014	0,016	0,018	0,020	0,022	0,023	0,025	0,027	0,029	0,031	0,032	0,034	0,036
16,25	0,010	0,012	0,014	0,016	0,018	0,020	0,021	0,023	0,025	0,027	0,029	0,031	0,033	0,035	0,037	0,039
17,5	0,011	0,013	0,015	0,017	0,019	0,021	0,023	0,025	0,027	0,029	0,032	0,034	0,036	0,038	0,040	0,042
18,75	0,011	0,014	0,016	0,018	0,020	0,023	0,025	0,027	0,029	0,032	0,034	0,036	0,038	0,041	0,043	0,045
20	0,012	0,014	0,017	0,019	0,022	0,024	0,026	0,029	0,031	0,034	0,036	0,038	0,041	0,043	0,046	0,048
21,25	0,013	0,015	0,018	0,020	0,023	0,026	0,028	0,031	0,033	0,036	0,038	0,041	0,043	0,046	0,048	0,051
22,5	0,014	0,016	0,019	0,022	0,024	0,027	0,030	0,032	0,035	0,038	0,041	0,043	0,046	0,049	0,051	0,054
23,75	0,014	0,017	0,020	0,023	0,026	0,029	0,031	0,034	0,037	0,040	0,043	0,046	0,048	0,051	0,054	0,057
25	0,015	0,018	0,021	0,024	0,027	0,030	0,033	0,036	0,039	0,042	0,045	0,048	0,051	0,054	0,057	0,060
27,5	0,017	0,020	0,023	0,026	0,030	0,033	0,036	0,040	0,043	0,046	0,050	0,053	0,056	0,059	0,063	0,066
30	0,018	0,022	0,025	0,029	0,032	0,036	0,040	0,043	0,047	0,050	0,054	0,058	0,061	0,065	0,068	0,072
32,5	0,020	0,023	0,027	0,031	0,035	0,039	0,043	0,047	0,051	0,055	0,059	0,062	0,066	0,070	0,074	0,078
35	0,021	0,025	0,029	0,034	0,038	0,042	0,046	0,050	0,055	0,059	0,063	0,067	0,071	0,076	0,080	0,084
37,5	0,023	0,027	0,032	0,036	0,041	0,045	0,050	0,054	0,059	0,063	0,068	0,072	0,077	0,081	0,086	0,090
40	0,024	0,029	0,034	0,038	0,043	0,048	0,053	0,058	0,062	0,067	0,072	0,077	0,082	0,086	0,091	0,096
42,5	0,026	0,031	0,036	0,041	0,046	0,051	0,056	0,061	0,066	0,071	0,077	0,082	0,087	0,092	0,097	0,102
Az árnyékolt értékek a legmagasabb infúziós sebességeket mutatják, egy darab (háromnaponta cserélendő) fecskendő alkalmazása esetén.

Alkalmazás folyamatos, intravénás infúzió formájában, külső, hordozható infúziós pumpa segítségével

A Remodulin‑t folyamatos intravénás infúzióban centrális vénás katéteren át, külső, hordozható infúziós pumpával kell alkalmazni. Ideiglenesen alkalmazható perifériás, lehetőleg nagy visszérbe bevezetett vénakanülön át is. A néhány óránál hosszabb perifériás infúzió tromboflebitisz fokozott kockázatával járhat (lásd 4.8 pont).

A gyógyszerbevitel esetleges megszakításait elkerülendő, a beteg számára tartalék infúziós pumpát és infúziós szerelékeket is biztosítani kell, ha netán a gyógyszer alkalmazásához szükséges készülék meghibásodna.

Általános követelmény a hígított Remodulin intravénás beadásához használt külső hordozható infúziós pumpával szemben:

1) legyen kisméretű és könnyű,

2) legyen alkalmas az infúziósebesség beállítására, körülbelül 0,05 ml/óra fokozatokban (az áramlási sebesség jellemzően 0,4‑2 ml/óra),

3) ellátva riasztással eltömődés, alacsony akkumulátortöltöttség, programozási hiba és motorhiba esetére,

4) az óránként beadandó dózist legalább ± 6% pontossággal juttassa be,

5) pozitív nyomásvezérelt. A tartály anyaga polivinil‑klorid, polipropilén vagy üveg legyen.

A Remodulin‑t steril injekcióhoz való vízzel vagy 0,9%‑os (súly/térfogat) nátrium‑klorid injekcióval kell hígítani és intravénásan, folyamatos infúzióban, műtéti úton behelyezett állandó centrális vénás katéteren vagy – ideiglenesen – perifériás vénakanülön át kell beadni, intravénás gyógyszerbevitelre tervezett infúziós pumpával.

Megfelelő külső, hordozható infúziós pumpa és tartály használata esetén először az infúzió beadásának kívánt időtartamát lehetővé tevő, előre meghatározott infúziós sebességet kell kiválasztani. A hígított Remodulin alkalmazásának maximális időtartama nem lehet hosszabb 24 óránál (lásd 6.3 pont).

Az intravénás infúziós rendszerek tartályainak térfogata jellemzően 20, 50 vagy 100 ml. Az intravénás infúzió szükséges beadási sebességének (ml/óra), a beteg számára előírt dózisnak (ng/ttkg/perc), valamint a beteg testsúlyának (kg) a meghatározása után a Remodulin hígított intravénás oldatának koncentrációja (mg/ml) a következő képlettel számítható ki:

1. lépés

Hígított iv. Remodulin-oldat koncentrációja (mg/ml)	=	Dózis (ng/ttkg/perc)	×	Testsúly (kg)	×	0,00006
		Intravénás infúzió sebessége (ml/óra)

A hígított intravénás oldat adott tartályméretnek megfelelő koncentrációjának előállításához szükséges Remodulin mennyisége a következő képlettel számítható ki:

2. lépés:

A Remodulin mennyisége (ml)	=	Remodulin hígított iv. oldatának koncentrációja (mg/ml)	×	A tartályban lévő hígított Remodulin oldat össztérfogata (ml)
		Remodulin injekciós üvegen feltüntetett hatáserősség (mg/ml)

Ezután a Remodulin számított mennyiségét a tartályba töltjük, elegendő térfogatú oldószerrel (steril injekcióhoz való víz vagy 0,9%‑os NaCl injekció) együtt, a szükséges össztérfogat eléréséig.

Íme néhány példa az intravénás infúzióra vonatkozó számításokra:

3. példa:

Egy 60 kg‑os személy 5 ng/ttkg/perc dózist kap 1 ml/óra előre meghatározott intravénás infúziós sebességgel, 50 ml‑es tartályból. A Remodulin hígított intravénás oldatának a koncentrációját a következőképpen számítjuk ki:

1. lépés

Hígított iv. Remodulin-oldat koncentrációja (mg/ml)	=	5 ng/ttkg/perc	×	60 ttkg	×	0,00006	= 0,018 mg/ml (18 000 ng/ml)
		1 ml/óra

A 0,018 mg/ml összkoncentrációjú és 50 ml össztérfogatú hígított Remodulin előállításához (1 mg/ml hatáserősségű kiszerelés felhasználása esetén) szükséges Remodulin mennyiséget a következőképpen számítjuk:

2. lépés

A Remodulin mennyisége (ml)	=	0,018 mg/ml	× 50 ml = 0,9 ml
		1 mg/ml

A Remodulin hígított intravénás oldatát a 3. példában szereplő személynek szánt koncentrációban tehát úgy készítenénk el, hogy 0,9 ml 1 mg/ml Remodulint adnánk a megfelelő tartályba, megfelelő térfogatú oldószerrel együtt, a tartály 50 ml‑es össztérfogatának eléréséig. Az infúziós pumpán ebben a példában 1 ml/óra áramlási sebességet állítanánk be.

4. példa:

Egy 75 kg‑os személy 30 ng/ttkg/perc dózist kap 2 ml/óra előre meghatározott intravénás infúziós sebességgel, 100 ml‑es tartályból. A Remodulin hígított intravénás oldatának a koncentrációját a következőképpen számítjuk ki:

1. lépés:

Hígított iv. Remodulin-oldat koncentrációja (mg/ml)	=	30 ng/ttkg/perc	×	75 ttkg	×	0,00006	= 0,0675 mg/ml (67 500 ng/ml)
		2 ml/óra

A 0,0675 mg/ml összkoncentrációjú és 100 ml össztérfogatú hígított Remodulin előállításához (2,5 mg/ml hatáserősségű kiszerelés felhasználása esetén) szükséges Remodulin mennyiséget a következőképpen számítjuk:

2. lépés

A Remodulin mennyisége (ml)	=	0,0675 mg/ml	× 100 ml = 2,7 ml
		2,5 mg/ml

A Remodulin hígított intravénás oldatát a 4. példában szereplő személynek szánt koncentrációban tehát úgy készítenénk el, hogy 2,7 ml 2,5 mg/ml Remodulin‑t adnánk a megfelelő tartályba, megfelelő térfogatú oldószerrel együtt, a tartály 100 ml‑es össztérfogatának eléréséig. Az infúziós pumpán ebben a példában 2 ml/óra áramlási sebességet állítanánk be.

A 2. táblázat a Remodulin 2,5 mg/ml hatáserősségére vonatkozóan ad útmutatást arra, hogy a Remodulin mekkora térfogatát (ml) kell hígítani 20 ml‑es, 50 ml‑es vagy 100 ml‑es tartályokban (sorrendben 0,4, 1 vagy 2 ml/óra infúziós sebességhez) különböző testsúlyú betegeknek, legfeljebb 42,5 ng/ttkg/perc dózisig.

2. táblázat

2,5 mg/ml Remodulin kazettában vagy fecskendőben hígítandó térfogata (ml) 20 ml (0,4 ml/óra infúziós sebesség), 50 ml (1 ml/óra infúziós sebesség), 100 ml‑es kazetta (2 ml/óra infúziós sebesség)
Dózis (ng/kg/perc)	Beteg testsúlya (kg)
25	30	35	40	45	50	55	60	65	70	75	80	85	90	95	100
5	0,150	0,180	0,210	0,240	0,270	0,300	0,330	0,360	0,390	0,420	0,450	0,480	0,510	0,540	0,570	0,60
6,25	0,188	0,225	0,263	0,300	0,338	0,375	0,413	0,450	0,488	0,525	0,563	0,600	0,638	0,675	0,7125	0,75
7,5	0,225	0,270	0,315	0,360	0,405	0,450	0,495	0,540	0,585	0,630	0,675	0,720	0,765	0,810	0,855	0,900
8,75	0,263	0,315	0,368	0,420	0,473	0,525	0,578	0,630	0,683	0,735	0,788	0,840	0,893	0,945	0,998	1,050
10	0,300	0,360	0,420	0,480	0,540	0,600	0,660	0,720	0,780	0,840	0,900	0,960	1,020	1,080	1,140	1,200
11,25	0,334	0,405	0,473	0,540	0,608	0,675	0,743	0,810	0,878	0,945	1,013	1,080	1,148	1,215	1,283	1,350
12,5	0,375	0,450	0,525	0,600	0,675	0,750	0,825	0,900	0,975	1,050	1,125	1,200	1,275	1,350	1,425	1,500
13,75	0,413	0,495	0,578	0,660	0,743	0,825	0,908	0,990	1,073	1,155	1,238	1,320	1,403	1,485	1,568	1,650
15	0,450	0,540	0,630	0,720	0,810	0,900	0,990	1,080	1,170	1,260	1,350	1,440	1,530	1,620	1,710	1,800
16,25	0,488	0,585	0,683	0,780	0,878	0,975	1,073	1,170	1,268	1,365	1,463	1,560	1,658	1,755	1,853	1,950
17,5	0,525	0,630	0,735	0,840	0,945	1,050	1,155	1,260	1,365	1,470	1,575	1,680	1,785	1,890	1,995	2,100
18,75	0,563	0,675	0,788	0,900	1,013	1,125	1,238	1,350	1,463	1,575	1,688	1,800	1,913	2,025	2,138	2,250
20	0,600	0,720	0,840	0,960	1,080	1,200	1,320	1,440	1,560	1,680	1,800	1,920	2,040	2,160	2,280	2,400
21,25	0,638	0,765	0,893	1,020	1,148	1,275	1,403	1,530	1,658	1,785	1,913	2,040	2,168	2,295	2,423	2,550
22,5	0,675	0,810	0,945	1,080	1,215	1,350	1,485	1,620	1,755	1,890	2,025	2,160	2,295	2,430	2,565	2,700
23,75	0,713	0,855	0,998	1,140	1,283	1,425	1,568	1,710	1,853	1,995	2,138	2,280	2,423	2,565	2,708	2,850
25	0,750	0,900	1,050	1,200	1,350	1,500	1,650	1,800	1,950	2,100	2,250	2,400	2,550	2,700	2,850	3,000
27,5	0,825	0,990	1,155	1,320	1,485	1,650	1,815	1,980	2,145	2,310	2,475	2,640	2,805	2,970	3,135	3,300
30	0,900	1,080	1,260	1,440	1,620	1,800	1,980	2,160	2,340	2,520	2,700	2,880	3,060	3,240	3,420	3,600
32,5	0,975	1,170	1,365	1,560	1,755	1,950	2,145	2,340	2,535	2,730	2,925	3,120	3,315	3,510	3,705	3,900
35	1,050	1,260	1,470	1,680	1,890	2,100	2,310	2,520	2,730	2,940	3,150	3,360	3,570	3,780	3,990	4,200
37,5	1,125	1,350	1,575	1,800	2,025	2,250	2,475	2,700	2,925	3,150	3,375	3,600	3,825	4,050	4,275	4,500
40	1,200	1,440	1,680	1,920	2,160	2,400	2,640	2,880	3,120	3,360	3,600	3,840	4,080	4,320	4,560	4,800
42,5	1,275	1,530	1,785	2,040	2,295	2,550	2,805	3,060	3,315	3,570	3,825	4,080	4,335	4,590	4,845	5,100

A külső, hordozható infúziós pumpa segítségével történő, folyamatos intravénás infúzióban részesülő betegek betanítása az eszközhasználatra

A terápiáért felelős klinikai csapatnak feltétlenül gondoskodnia kell arról, hogy a beteg teljes körű képzést kapjon és képes legyen használni a választott infúziós eszközt. A személyes oktatás és felügyelet időszakának mindaddig kell tartania, amíg a beteget alkalmasnak nem ítélik az infúziók cseréjére, áramlási sebesség/dózis kapott útmutatásnak megfelelő módosítására, valamint arra, hogy a készülék gyakori riasztójelzései esetén beavatkozzék. A betegeket meg kell tanítani arra, hogy az aszepszis módszereit alkalmazva, szakszerűen készítsék elő az infúziós tartályt, továbbá légtelenítsék az infúziós szereléket és csatlakozóit. A beteget mindenképpen el kell látni – vagy a pumpa gyártója által vagy a gyógyszert rendelő orvos által kifejezetten a betegnek összeállított – írásba adott útmutatással. Ebben szerepelnie kell a gyógyszerbevitel szokványos tevékenységeinek, a dugulás és a pumpa riasztójelzései esetén szükséges teendőknek, valamint a vészhelyzetben elérhető kapcsolattartó adatainak.

A katéterhasználattal összefüggő, véráramba jutó fertőzések kockázatának minimalizálása egy külső, hordozható infúziós pumpa használata esetén

A katéterhasználattal összefüggő, véráramba jutó fertőzések kockázatának lehető legteljesebb kiküszöbölése érdekében a Remodulin‑t intravénás infúzióban, külső, hordozható infúziós pumpa alkalmazásával kapó betegek esetében nagy figyelmet kell szentelni a következőknek (lásd 4.4 pont). Ezek a tanácsok összhangban állnak a katéterhasználattal összefüggő, véráramba jutó fertőzések megelőzését célzó legjobb gyakorlatra vonatkozó, jelenlegi iránymutatásoknak:

Általános elvek:

‑ A lehető legkevesebb porttal ellátott, mandzsettás és szubkután alagúton át bevezetett centrális vénás katétert (CVC) kell használni.

‑ A CVC bevezetését steril izolálás védelmében kell végezni.

‑ A katéter bevezetésekor, cseréjekor, kezelésekor, javításakor vagy bevezetésének helyének vizsgálatakor és/vagy a fedőkötés cseréjekor alkalmazni kell a szakszerű kézfertőtlenítés és aszepszis szabályait.

‑ A katéter bevezetésének helyét steril (kétnaponként cserélt) gézzel vagy steril, átlátszó, féligáteresztő (legalább hétnaponként cserélt) kötszerrel kell fedni.

‑ A kötést ki kell cserélni, ha átnedvesedett, meglazult vagy szennyeződött, vagy miután megvizsgálták a katéter bevezetési helyét.

‑ Lokális antibiotikum kenőcsöket vagy krémeket nem szabad használni, mert ezek kedvezhetnek a gombás fertőzéseknek és az antimikrobás szerekre rezisztens baktériumoknak.

A hígított Remodulin oldat felhasználási időtartama

‑ A hígított készítmény legfeljebb 24 órán át használható.

0,2 mikronos soros szűrő használata

‑ Az infúziós szerelék és a katéter csatlakozója közé 0,2 mikronos szűrőt kell iktatni és azt 24 óránként, az infúziós tartállyal együtt cserélni kell.

További két, a vízzel terjedő Gram‑negatív szisztémás fertőzések megelőzése szempontjából esetleg fontos ajánlás a katéter csatlakozójának kezelésére vonatkozik. Ezek:

Osztott membrános, zárt csatlakozós rendszer használata

‑ Zárt csatlakozós (inkább osztott membrános, mint mechanikus szeleppel ellátott) rendszer használata biztosítja, hogy az infúziós rendszer minden egyes szétkapcsolásakor légmentesen zárt maradjon a katéter lumene. Ez megelőzi azt, hogy a mikrobás szennyeződés kockázatának legyen kitéve.

‑ Az osztott membrános zárt csatlakozóval ellátott eszközt 7 naponta cserélni kell.

Luer‑konnektoros infúziós összekötő

A víz útján terjedő Gram‑negatív mikrobákkal történő szennyeződés kockázata minden bizonnyal fokozott, ha az infúziós szerelék vagy a zárt csatlakozó cseréjekor nedves a Luer‑konnektoros összekötő. Ennél fogva:

‑ Helyteleníteni kell az úszást és az infúziós rendszer alámerítését a katéter‑elosztóhoz történő csatlakozás helyénél.

‑ A zárt csatlakozóval ellátott eszköz cseréjekor a Luer‑konnektor menetes része nem lehet szemmel láthatóan vizes.

‑ Az infúziós szereléket csak 24 óránként, a csere időpontjában szabad lekapcsolni a zárt csatlakozóval ellátott eszközről.

Adagolás folyamatos, intravénás infúzióként, egy teljes egészében a szervezetbe beültetett infúziós pumpa segítségével, a Remodulin intravénás úton történő rendeltetésszerű alkalmazása mellett.

A Remodulin adagolható folyamatos, intravénás infúzióként egy centrális vénás katéteren keresztül, sebészileg elhelyezett és teljes mértékben belsőleg alkalmazott, beültethető infúziós pumpa segítségével, amely a Remodulin intravénás adagolásának rendeltetésszerű használata érdekében beépített akusztikus riasztóval (elzáródás és alacsony elemtöltöttség kijelzésére), valamint 0,22 µm-es belső szűrővel van ellátva a véráramba jutó fertőzés kockázatának csökkentése érdekében. A fix infúziós sebességű, beültethető pumpák különböző tartálytérfogattal és tartály-modellel állnak rendelkezésre, ami lehetővé teszi az egyénileg szükséges adagok beállítását, és ezáltal a túladagolási vagy aluldozírozási helyzetek elkerülését. A szilikontető (a szeptum) élettartama minimum 500 átszúrásra van tervezve a betöltő-port esetében, és 250 átszúrásra a katéter-port esetében.

A pumpa előkészítésére, beültetésére, ellenőrzésére és újratöltésére vonatkozó konkrét utasításokkal kapcsolatban kérjük, mindenképpen olvassa el a pumpa gyártójának kezelői útmutatóját.

A rendelkezésre álló stabilitásvizsgálati adatok alapján lehetőség szerint előnyösebb a 0,5 mg/ml-nél nagyobb koncentrációjú oldatot használni a beültethető pumpa tartályának feltöltéséhez (lásd 6.3. pont). A súlyt és a pumpa jellemzőit figyelembe vevő számítások részletes leírása a pumpa kézikönyv tartalmazza.

A beültethető pumpával történő folyamatos intravénás infúziót olyan válogatott betegek számára kell fenntartani, akik tolerálni tudják magát az eljárást, és akikről igazoltan kimutatható, hogy tolerálják a treprosztinilt, akiket a treprosztinil infúzióval stabilizáltak, és akik nem tolerálják, vagy nem alkalmasak a szubkután vagy az intravénás külső adagolásra, vagy elutasítják azt. A beültethető pumpával adagolt kezdeti adag megegyezik a külső infúziós pumpával adagolt, az átállás idejében kapott stabil adaggal. A beültethető pumpa nem alkalmas a kezdeti dózis beállítására. Az infúziós pumpát csak az infúziós rendszer működésére és használatára betanított, szakképzett orvos ültetheti be.

A pumpa feltöltését kizárólag olyan képzett egészségügyi szakember végezheti, kórházi környezetben, aki megkapta az infúziós rendszer működtetésére és használatára vonatkozó képzést a gyártó használati utasításának megfelelően, és akinek megfelelő felkészültsége van a treprosztinil nem tervezett szervezetbe kerülése vagy a pumpát körülvevő szubkután térbe való beszivárgása esetén fellépő szövődmények kezelésére.

A fix áramlási sebességű beültethető infúziós pumpa a használat során eltérést mutathat az infúziós sebesség terén. A beültetett pumpa biztonságos klinikai használata a pumpa alkalmazásában jártas egészségügyi szakember által mért tényleges klinikai áramlási sebesség összehasonlításával biztosítható minden egyes feltöltéskor, a pumpában maradó gyógyszermennyiség figyelembevételével. Minden egyes újratöltést a használati utasítás alapján kell végezni, biztosítva a szükséges műveletek elvégzését.

A beteget figyelmeztetni kell arra, hogy elzáródási riasztás esetén azonnal lépjen kapcsolatba a kezelő kórházzal.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával (treprosztinillel) vagy a bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Vénaelzáródásos betegséggel összefüggő pulmonális artériás hipertenzió.

• A bal kamra súlyos diszfunkciója miatt kialakult kongesztív szívelégtelenség.

• Súlyos májkárosodás (Child‑Pugh szerinti C osztály).

• Aktív emésztőrendszeri fekély, intrakraniális vérzés, sérülés, vagy egyéb vérzés.

• Veleszületett vagy szerzett szívbillentyű‑elégtelenség vele klinikailag összefüggésben álló szívizom‑működészavarral, mely nem kapcsolódik a pulmonális hipertenzióhoz.

• Súlyos szívkoszorúér-betegség, instabil angina; miokardiális infarktus az utóbbi hat hónapon belül; kompenzálatlan szívelégtelenség, mely nem áll szigorú orvosi felügyelet alatt; súlyos aritmiák; cerebrovaszkuláris események (pl. átmeneti iszkémiás roham, szélütés) az utóbbi három hónapban.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Remodulin‑kezelés elkezdésével kapcsolatban figyelembe kell venni, hogy az infúziót nagy valószínűséggel hosszú ideig folytatni kell. Ezért gondosan mérlegelni kell, hogy mennyire képes a beteg elfogadni és megfelelően kezelni a bennmaradó katétert és az infúziós eszközt.

A treprosztinil erős pulmonális és szisztémás értágító. Az alacsony szisztémás artériás nyomással rendelkező betegeknél a treprosztinil‑kezelés növelheti a szisztémás hipotenzió kockázatát. A kezelés nem ajánlott olyan betegek esetén, akiknek a szisztolés artériás nyomása 85 Hgmm‑nél kisebb.

Az adagolás bármiféle megváltoztatásánál ajánlott a szisztémás vérnyomást és a pulzust megmérni, és az infúziós kezelést leállítani, ha a hipotenziós tünetek fokozódnának, vagy ha a szisztolés vérnyomás értéke 85 Hgmm‑re, illetve ennél alacsonyabb értékre csökkenne.

A kezelés hirtelen megvonása, vagy a Remodulin adagjának hirtelen, nagymértékű csökkentése a pulmonális artériás hipertenzió gyors visszaállását eredményezheti (lásd 4.2 pont).

Ha egy Remodulin‑nal kezelt betegnél tüdővizenyő jelenik meg, akkor társult betegségként számolni kell egy esetleges pulmonális vénaelzáródás lehetőségével. Ilyenkor a kezelést le kell állítani.

Túlsúlyos betegek esetén (a testtömegindex 30 ttkg/m²‑nél nagyobb) a treprosztinil lassabban ürül.

A súlyosabb (az NYHA szerinti IV‑es funkcionális osztályú) pulmonális artériás hipertenzióban szenvedő betegek esetén a Remodulin‑nal történő szubkután kezelés előnye nem bizonyított.

A Remodulin hatásosság/biztonságosság arányát nem tanulmányozták bal–jobb szívsönttel, portális hipertenzióval vagy HIV‑fertőzéssel társult pulmonális artériás hipertenzió esetén.

Máj‑, szenvedő betegek esetében a dózist nagy körültekintéssel kell megállapítani (lásd a 4.2 pontot).

Fokozott elővigyázatosságra van szükség ott, ahol a treprosztinil a vérlemezke‑aggregáció‑gátlás révén növelheti a vérzés kockázatát.

Ez a gyógyszer 20 ml-ben 74,96 mg nátriumot tartalmaz, ami a WHO által felnőttek számára ajánlott napi 2 g maximális nátrium bevitel 3,8 %-ának felel meg.

A gyógyszer együttes alkalmazása citokróm P450 (CYP) 2C8 enzimgátlókkal (pl. gemfibrozil) fokozhatja a treprosztinil‑expozíciót (a C_max– és AUC–értéket is). A fokozott expozíció megnövelheti treprosztinillel összefüggésbe hozható nemkívánatos események előfordulását. Meg kell fontolni a treprosztinil dózisának csökkentését (lásd 4.5 pont).

A gyógyszer együttes alkalmazása CYP 2C8 enzimserkentőkkel (pl. rifampicinnel) csökkentheti a treprosztinil‑expozíciót. A csökkent expozíció következtében valószínűsíthetően csökken a klinikai hatásosság. Meg kell fontolni a treprosztinil dózisának növelését (lásd 4.5 pont).

Az intravénás gyógyszerbeviteli rendszernek tulajdonítható mellékhatások:

A centrális vénás katéter használatával összefüggő, véráramba jutó fertőzésekről és szepszisről számoltak be Remodulin‑t intravénás infúzióban kapó betegeken. Ezek a kockázatok a gyógyszerbeviteli rendszernek tulajdoníthatók. Az Egyesült Államok Közegészségügyi Hatósága (Centers for Disease Control & Prevention) 7, PAH kezelésére Remodulin‑t intravénás infúzióban, külső, hordozható pumpával alkalmazó amerikai központban lefolytatott retrospektív felmérésének megállapítása szerint a katéter használatával összefüggő, véráramba jutó fertőzések előfordulási gyakorisága 1,10 esemény/1000 katéter‑nap. A klinikusoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy a hosszú távon centrális vénás katétert viselő betegeket számos Gram‑negatív és ‑pozitív mikroba fertőzheti meg, ezért az alkalmazás előnyben részesített módja a hígítatlan Remodulin folyamatos, szubkután infúziója.

A teljes egészében szervezetbe beültethető pumpa esetében a fertőzések, így a véráram ba jutó fertőzések kockázata jelentősen alacsonyabb, mint a külső, hordozható pumpák esetében.

A terápiáért felelős klinikai csapatnak feltétlenül gondoskodnia kell arról, hogy a beteg teljes körű képzést kapjon és képes legyen használni a választott infúziós eszközt (lásd 4.2 pont).

5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Fokozott elővigyázatosságot igénylő gyógyszer-kombinációk

• Vizelethajtók, vérnyomáscsökkentő készítmények és egyéb értágítók

A Remodulin és vizelethajtók, vérnyomáscsökkentő készítmények vagy egyéb értágítók együttes alkalmazása növeli a szisztémás hipotenzió kockázatát.

• Vérlemezke‑aggregáció‑gátlók és véralvadásgátlók

A treprosztinil gátolhatja a vérlemezkék működését. A Remodulin együttes alkalmazása vérlemezke‑aggregáció‑gátlókkal – a NSAID-készítményeket is beleértve –, nitrát‑oxid donorokkal vagy véralvadásgátlókkal, növelheti a vérzés kockázatát. A véralvadásgátlóval kezelt betegek ellenőrzésének szigorú összhangban kell lennie az ilyen kezelések során alkalmazott szokásos orvosi gyakorlatra vonatkozó ajánlásokkal.

Véralvadásgátlókat szedő betegek esetében a vérlemezke‑aggregáció‑gátlók együttes alkalmazása kerülendő. A treprosztinil folyamatos szubkután infúziója nincs hatással egyetlen dózis (25 mg) warfarin farmakodinámiájára és farmakokinetikájára. Nincsenek azonban rendelkezésre álló adatok a treprosztinil és nitrát‑oxid donorok együttes alkalmazása esetén fellépő lehetséges interakciókról, melyek a vérzések bekövetkezésének fokozott kockázatához vezetnének.

• Furoszemid

Furoszemiddel kezelt betegekben enyhén csökkenhet a treprosztinil plazmaclearence értéke. Ez a kölcsönhatás valószínűleg a mind a két vegyületre jellemző néhány közös anyagcsere‑tulajdonságnak (karboxilát‑csoport glükurokonjugáció) tulajdonítható.

• Citokróm P450 (CYP) 2C8 enzimserkentők/–gátlók

Gemfibrozil – Humán farmakokinetikai vizsgálatok kimutatták, hogy a per os szedett treprosztinil‑diolamin együttes alkalmazása a citokróm P450 (CYP) 2C8 enzimgátló gemfibrozillal megkétszerezi a treprosztinil‑expozíciót (a C_max– és AUC–értéket is). Nem határozták meg, hogy a Remodulin parenterális (szubkután vagy intravénás) alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát megváltoztatják–e a CYP 2C8–gátlók. Ha a titrálási időszak után egy CYP 2C8–gátlót (pl. gemfibrozil, trimetoprim vagy deferazirox) adnak a beteg gyógyszereihez, vagy távolítanak el közülük, meg kell fontolni a treprosztinil dózisának módosítását.

Rifampicin – Humán farmakokinetikai vizsgálatok kimutatták, hogy a per os szedett treprosztinil‑diolamin együttes alkalmazása a CYP 2C8 enzimserkentő rifampicinnel csökkenti a treprosztinil‑expozíciót (körülbelül 20%–kal). Nem határozták meg, hogy a Remodulin parenterális (szubkután vagy intravénás) alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát megváltoztatja–e a rifampicin. Ha a titrálási időszak után rifampicint adnak a beteg gyógyszereihez, vagy eltávolítanak közülük, meg kell fontolni a treprosztinil dózisának módosítását.

A CYP 2C8–serkentők (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál és orbáncfű) csökkenthetik a treprosztinil‑expozíciót. Ha a titrálási időszak után egy CYP 2C8–serkentőt adnak a beteg gyógyszereihez, vagy távolítanak el közülük, meg kell fontolni a treprosztinil dózisának módosítását.

• Boszentán

A boszentánnal (250 mg/nap) és treprosztinil–diolaminnal (per os 2 mg/nap) végzett humán farmakokinetikai vizsgálatban nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót a treprosztinil és a boszentán között.

• Szildenafil

A szildenafillel (60 mg/nap) és treprosztinil–diolaminnal (per os 2 mg/nap) végzett humán farmakokinetikai vizsgálatban nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót a treprosztinil és a szildenafil között.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A treprosztinil terhes nőkre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre megbízható adatok. Az állatkísérletek eredményei nem szolgáltatnak elégséges információt a szer terhességre gyakorolt hatásaira nézve (lásd az 5.3 pontot). Az ember esetében fellépő kockázati tényezők nem ismertek. Terhesség alatt kizárólag akkor alkalmazható a Remodulin, ha az anyánál jelentkező lehetséges előnyök meghaladják a magzatra gyakorolt potenciális veszélyek nagyságát.

Fogamzóképes nők esetében

A Remodulin‑kezelés során fogamzásgátlás ajánlott.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a treprosztinil kiválasztódik‑e az anyatejbe. A Remodulin‑t szedő szoptató anyáknak javasolt a szoptatás felfüggesztése.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Remodulin‑kezelés elkezdése, illetve az adag beállítása nemkívánatos hatásokkal, mint például tünetileg jelentkező szisztémás hipotenzióval vagy szédüléssel járhat, ami kedvezőtlenül befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A treprosztinillel kapcsolatban a placebo-kontrollos vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően észlelt, kezeléssel összefüggő mellékhatások a következő gyakorisági kategóriák szerint vannak feltüntetve: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (<  1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Szervrendszeri kategóriák	Mellékhatás	Gyakoriság
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás	nagyon gyakori
szédülés	gyakori
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	nagy perctérfogattal járó szívelégtelenség	nem ismert
Érbetegségek és tünetek	értágulat, kipirulás	nagyon gyakori
alacsony vérnyomás	gyakori
vérzéssel járó esemény§	gyakori
tromboflebitisz*	nem ismert
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	hasmenés, hányinger	nagyon gyakori
hányás	gyakori
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	kiütés	nagyon gyakori
viszketés	gyakori
generalizált kiütés (makuláris vagy papuláris jellegű)	nem ismert
A csont‑ és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	állkapocsfájdalom	nagyon gyakori
myalgia, arthralgia	gyakori
végtagfájdalom	gyakori
csontfájdalom	nem ismert
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	injekció helye körüli fájdalom, injekció helye körüli reakció, vérzés vagy hematóma.	nagyon gyakori
ödéma	gyakori
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	trombocitopénia	nem ismert
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	a centrális vénás katéter használatával kapcsolatos véráramba jutó fertőzés, szepszis, bakterémia**	nem ismert
fertőzés az infúzió beadásának helyén, tályog kialakulása a bőr alatt az infúzió beadásának helyén	nem ismert
cellulitisz	nem ismert

* Jelentettek perifériás intravénás infúzióval kapcsolatos tromboflebitisz eseteket.

** Életveszélyes és halálos eseteket jelentettek.

^§ Lásd az «Egyes mellékhatások leírása» részt.

Egyes mellékhatások leírása

Vérzéssel járó események

Ahogyan az várható volt, gyakran előfordultak különböző vérzések ebben a betegcsoportban, ahol magas volt a véralvadásgátlóval kezelt betegek aránya. A vérlemezke-aggregációra gyakorolt hatása következtében a Remodulin növelheti a vérzés kockázatát, ahogyan azt a kontrollos klinikai vizsgálatok során megfigyelt orrvérzések, emésztőrendszeri (GI) vérzések (többek között gasztrointesztinális vérzés, végbélvérzés, fogínyvérzés és szurokszéklet) megnövekedett előfordulása is mutatja. Vérköpés, vérhányás és véres vizelés is előfordult, de ezek aránya nem volt magasabb, mint a placebocsoportnál.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül:

4.9 Túladagolás

A Remodulin túladagolása során jelentkező tünetek hasonlóak a dózisnövelést korlátozó tünetekhez: ezek közé tartozik a bőrpír, a fejfájás, az alacsony vérnyomás, a hányinger, a hányás és a hasmenés.

Azoknál a betegeknél, akiknél a túladagolás tünetei jelentkeznek, a treprosztinil adagolását a tünetek súlyosságától függően csökkenteni, illetve szüneteltetni kell, amíg a túladagolási tünetek meg nem szűnnek. A dózis megállapításánál különösen körültekintően kell eljárni olyan betegek esetében, akik orvosi felügyelet alatt állnak, illetve, akiket nemkívánatos tünetek elkerülése érdekében figyelnek meg. Antidotum nem ismert.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

1. Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vérlemezke-aggregáció-gátlók, kivéve heparin

ATC‑kód: B01A C21

Hatásmechanizmus: A treprosztinil egy prosztaciklin‑analóg.

Közvetlen értágító hatást fejt ki a pulmonális és a szisztémás artériás keringésben, valamint gátolja a vérlemezke‑aggregációt.

Állatokban az értágító hatás csökkenti a jobb és a bal kamrai utóterhelést (afterload), továbbá fokozza a perc‑ és a pulzustérfogatot. A treprosztinil pulzusra gyakorolt hatása állatokban a dózistól függően változik. Nem figyeltek meg a szív ingerületvezetésére gyakorolt jelentősebb hatást.

Hatásossági adatok pulmonális artériás hipertenzióban szenvedő felnőttek esetén:

Vizsgálatok szubkután infúzióban adagolt Remodulin–nal

Két, III. fázisú randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatot végeztek a folyamatosan szubkután infúzió formájában alkalmazott Remodulin‑nal (treprosztinillel) kapcsolatban, stabil pulmonális artériás hipertenzióban szenvedő betegek esetén. A két vizsgálatba összesen 469 felnőttet vontak be: 270 idiopátiás vagy örökletes pulmonális artériás hipertenziós beteget (treprosztinilcsoport: 134 beteg, placebocsoport: 136 beteg), 90 olyan pulmonális artériás hipertenziós beteget, akik ezen kívül kötőszöveti betegségben (főleg szklerodermában) is szenvedtek (treprosztinilcsoport: 41 beteg, placebocsoport: 49 beteg), valamint 109 olyan pulmonális artériás hipertenziós beteget, akik ezen kívül veleszületett kardiopátiában (bal–jobb sönttel) is szenvedtek (treprosztinilcsoport: 58 beteg, placebocsoport: 51 beteg). Kiinduláskor a 6 perces gyaloglási teszten teljesített átlagos távolság a szubkután infúzió formájában treprosztinilt kapók csoportjában 326±5 m, a placebót kapók csoportjában pedig 327±6 m volt. A vizsgálat során mindkét, egymással összevetett kezelés esetén fokozatosan emelték a dózist, a pulmonális artériás hipertenzió tüneteinek és a klinikai toleranciának megfelelően. A 12 hét után elért átlagos dózis a treprosztinilcsoportban 9,3 ng/ttkg/perc, a placebocsoportban pedig 19,1 ng/ttkg/perc volt. 12 hetes kezelés után a 6 perces gyaloglási tesztben az átlagtól való átlagos eltérés az kiindulási értékhez képest ‑ amelyet a mind a két vizsgálatból származó összpopulációt figyelembe véve számítottak ki ‑ a treprosztinillel kezelt betegek csoportjában -2±6,61 m, a placebocsoportban pedig -21,8±6,18 m volt. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a kezelés hatásossága, amelyet a 6 perces gyaloglási teszttel állapítottak meg, átlagban 19,7 m (p= 0,0064) volt, a placebóval összehasonlítva, a mind a két vizsgálatból származó összpopulációt figyelembe véve. A hemodinamikai paraméterek (átlagos pulmonális artériás nyomás /PAPm/), a jobb pitvari nyomás (RAP), a pulmonális vaszkuláris rezisztencia (PVR), a szívindex (CI), valamint a vénás oxigéntelítettség (SvO₂) átlagos változásai – az kiindulási értékekhez képest – azt mutatták, hogy a Remodulin hatásosabb, mint a placebo. A pulmonális hipertenzió tüneteiben (szinkope, szédülés, mellkasi fájdalom, fáradtság és légzési zavarok) statisztikailag szignifikáns javulás (p< 0,0001) mutatkozott. Ezen kívül a Dyspnoe‑Fatigue és a Borg-féle Dyspnoe‑érték is javult 12 hét után a Remodulin‑nal kezelt betegek esetében (p < 0,0001). Egy összevont követelményrendszer értékelése alapján – amelybe az alábbiak tartoznak: 12 hét után a fizikai teljesítőképesség (6 perces gyaloglási teszttel mérve) legalább 10%‑kal javul az kiindulási értékhez képest, 12 hét után a betegek állapota legalább egy NYHA‑osztályt javul az kiindulási értékhez képest, a pulmonális hipertenzió nem rosszabbodik, valamint a 12. hét előtt nincs haláleset – a mind a két vizsgálatból származó összpopulációt figyelembe véve azt találták, hogy a treprosztinilre a betegek 15,9%‑a (37/233), míg a placebóra a betegek 3,4%‑a (8/236) reagált. Az összpopuláció alcsoport‑analízise azt mutatta, hogy a Remodulin‑nak a placebóhoz képest statisztikailag szignifikáns terápiás hatása volt a 6 perces gyaloglási tesztben, a betegek azon szubpopulációjánál, amelynek tagjai idiopátiás vagy örökletes pulmonális artériás hipertenzióban szenvedtek (p = 0,043), ellentétben a betegek azon szubpopulációjával, amelynek tagjai szklerodermával vagy veleszületett kardiopátiával társult pulmonális artériás hipertenzióban szenvedtek.

Az elsődleges végpontnál megmutatkozó hatás (pl. 6 perc sétával megtett távolság változása 12 hetes kezelés után) kisebb volt, mint a boszentánnal, iloproszttal és epoprosztenollal korábban végzett vizsgálatoknál.

A Remodulin és az epoprosztenol intravénás infúziót közvetlenül összehasonlító vizsgálatot nem végeztek.

PAH‑ban szenvedő gyermekek esetén nem végeztek külön vizsgálatot.

PAH‑ban szenvedő betegekkel végzett, aktív hatóanyaggal kontrollált klinikai vizsgálatokból származó adatok nem állnak rendelkezésre.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Emberekben az dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció a treprosztinil szubkután vagy intravénás infúziójának elkezdése után általában 15‑18 órán belül alakul ki. A treprosztinil dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációja dózisarányos a 2,5 és legfeljebb 125 ng/ttkg/perc közötti infúziós sebességnél.

A Remodulin szubkután és intravénás adagolása dinamikus egyensúlyi állapotban bioekvivalensnek bizonyult a 10 ng/ttkg/perc dózis esetében.

A szubkután alkalmazást követő átlagos látszólagos eliminációs féléletidő 6 órás infúzió után 1,32 és 1,42 óra közé esik, legalább 72 órás infúzió után 4,61 óra, legalább három hétig tartó infúzió után pedig 2,93 óra. A treprosztinil átlagos eloszlási térfogata 1,11 l/kg és 1,22 l/kg, a plazmaclearance értéke pedig 586,2 ml/kg/óra és 646,9 ml/kg/óra közé esett. Túlsúlyos betegeknél (a testtömegindex 30 ttkg/m2‑nél nagyobb) alacsonyabb a clearance.

Egészséges önkénteseken végzett vizsgálatokban [¹⁴C] radioaktív treprosztinilt használva a szubkután beadott radioaktív dózis 78,6, illetve 13,4%‑át mutatták ki a vizeletben, illetve a székletben, 224 órás időtartam alatt. Fő metabolit nem volt kimutatható. A vizeletben öt metabolit volt kimutatható, a beadott dózis 10,2 és 15,5%‑a közötti mennyiségben. Ez az öt metabolit összesen 64,4%‑ot tett ki. Ezek közül három a 3‑hidroxi‑oktil oldallánc oxidációs terméke, egy glükurokonjugált származék (treprosztinil‑glükuronid), egy pedig azonosítatlan. A gyógyszer változatlan formája a vizeletben csak a dózis 3,7%‑ának megfelelő mennyiségben volt kimutatható.

Egy hétnapos, tartós farmakokinetikai vizsgálat során – amelyet 14 egészséges önkéntesen végeztek, akik szubkután infúzió formájában 2,5 és 15 ng/ttkg/perc közötti Remodulin‑dózist kaptak – a treprosztinil dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációja kétszer érte el a maximumot (éjjel 1 és délelőtt 10 órakor), és kétszer a minimumot (reggel 7 és délután 4 órakor). A maximális koncentrációk körülbelül 20‑30%‑kal voltak magasabbak, mint a minimális koncentrációk.

Egy in vitro vizsgálat szerint a treprosztinil nincs gátló hatással az emberi máj mikroszomális citokróm P450 izoenzimjeire (CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 és CYP 3A).

Továbbá a treprosztinil szedése nincs ösztönző hatással a máj mikroszomális fehérjéire, a teljes citokróm (CYP) P450 összetételre, illetve a CYP 1A, CYP 2B és CYP 3A izoenzimek működésére.

Egészséges önkénteseken paracetamollal (4 g/nap) és warfarinnal (25 mg/nap) végeztek gyógyszerkölcsönhatás‑vizsgálatokat. Ezek a vizsgálatok nem mutattak klinikailag szignifikáns hatást a treprosztinil farmakokinetikájára vonatkozóan. Warfarinnal végzett vizsgálat során nem találtak egyértelmű farmakodinámiás vagy farmakokinetikai kölcsönhatást a treprosztinil és a warfarin között.

A treprosztinil metabolizmusában nagyrészt a CYP 2C8 vesz részt.

Speciális betegcsoportok

Májkárosodás

Portopulmonális hipertenzió és enyhe (n = 4) vagy közepesen súlyos (n = 5) májelégtelenségben szenvedő betegeknél a 150 percen keresztül 10 ng/ttkg/perc dózisban, szubkután módon adagolt Remodulin hatására az AUC_0‑24 h‑érték 260%‑os, illetve 510%‑os emelkedést mutatott az egészséges alanyokhoz képest. A májelégtelenségben szenvedő betegek esetében a clearance értékének maximális csökkenése 80% volt az egészséges felnőttekhez viszonyítva.

Vesekárosodás:
Dialízist igénylő súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (n = 8), a pre- és post-dialízis során szájon át alkalmazott treprosztinil egyszeri, 1 mg-os adagja nem változtatta meg szignifikánsan az AUC_0-inf értéket az egészséges alanyokhoz képest.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A 13 és 16 hetes vizsgálatok során folyamatos szubkután infúzió formájában beadott treprosztinil‑nátrium az injekció helyén fellépő reakciókat váltott ki patkányoknál és kutyáknál (ödéma/bőrpír, duzzanatok, fájdalom/érintésre való érzékenység). A kutyáknál ≥ 300ng/ttkg/perc dózis esetében súlyos klinikai hatásokat (hipoaktivitás, hányás, híg széklet, valamint ödéma az injekció helyénél), illetve (intusszuszcepció és végbélsüllyedéssel összefüggésben álló) halál bekövetkezését figyelték meg. Ezeknél az állatoknál a treprosztinil átlagos dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció szintjét 7,85 ng/ml‑nek mérték. Embereknél is ugyanilyen nagyságrendű plazmakoncentráció mérhető a > 50ng/ttkg/perc dózisú Remodulin infúzióval történő kezelése után.

Mivel a különböző dózisokkal, patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatok egyikében sem voltak az alanyok bizonyíthatóan folyamatosan, megfelelő mértékben kitéve a treprosztinil hatásának, ezért ezek a vizsgálatok nem szolgáltatnak elegendő mennyiségű információt a szer termékenységre, és a születés előtti, illetve utáni fejlődésre gyakorolt hatásáról.

A treprosztinil lehetséges karcinogenitásának vizsgálatára nem végeztek hosszú távú állatkísérleteket. Az in vitro és in vivo mutagenitási vizsgálatok alapján a treprosztinilnek semmilyen mutagén vagy klasztogén hatása nincs.

Összefoglalva: A hagyományos ‑ biztonságossági, ismételt dózisú toxicitási, genotoxicitási és reprodukciós toxicitási ‑ vizsgálatokból származó nem‑klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium‑citrát,

Sósav,

Metakrezol,

Nátrium‑hidroxid,

Nátrium‑klorid,

Injekcióhoz való víz.

2. Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel, kivéve steril, injekcióhoz való vízzel vagy 0,9%‑os (súly/térfogat) nátrium‑klorid injekcióval (lásd 6.6 pont).

2. Felhasználhatósági időtartam

A gyógyszer felhasználhatósági időtartama eredeti csomagolásban: 3 év

Az injekciós üveg első felbontástól számított felhasználhatósági időtartama: 30 nap

Felhasználhatósági időtartam a folyamatos szubkután alkalmazás során

Egy tartálynyi (fecskendőnyi) hígítatlan, szubkután alkalmazott Remodulin kémiai, fizikai stabilitása a felhasználás során, 37 °C‑on legfeljebb 72 óráig bizonyított. Más felhasználás közbeni tárolási idők és körülmények a felhasználó felelősségi körébe tartoznak.

Felhasználhatósági időtartam a folyamatos, intravénás alkalmazás során külső, hordozható pumpával

Egy tartálynyi (fecskendőnyi) hígított, intravénás infúzióban alkalmazott Remodulin kémiai, fizikai és mikrobiológiai stabilitása a felhasználás során, 37 °C‑on legfeljebb 48 óráig bizonyított a 0,004 mg/ml‑es alacsony koncentráció esetén, polivinil‑kloridban, polipropilénben vagy üvegben. Mindazonáltal, a szisztémás fertőzés kockázatának lehető legkisebbre csökkentése érdekében, a hígított Remodulin felhasználásának maximális időtartama nem haladhatja meg a 24 órát. Más felhasználás közbeni tárolási idők és körülmények a felhasználó felelősségi körébe tartoznak.

Felhasználhatósági időtartam a folyamatos, intravénás alkalmazás során, beültethető pumpa használatával, az intravénás Remodulin-adagolás rendeltetésszerű alkalmazása mellett.

Az intravénás infúzióval beadott hígított Remodulin-oldat kémiai, fizikai és mikrobiológiai stabilitása a felhasználás során 37°C-on és 40°C-on legfeljebb 35 nap időtartamra igazolt, már 0,5 mg/ml koncentrációtól, a beültethető pumpában. A beépített eszköz ettől eltérő használati idővel és körülmények között történő alkalmazása – a felhasználó saját felelőssége.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Gumidugóval lezárt, és kék színű (színkódos) kupakkal ellátott, 20 ml‑es, I‑es típusú, átlátszó injekciós üvegben. Egy doboz egy injekciós üveget tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Remodulin‑t hígítatlanul kell felhasználni, ha folyamatos szubkután infúzióban alkalmazzák (lásd 4.2 pont).

A Remodulin oldatot hígítani kell steril, injekcióhoz való vízzel vagy 0,9%‑os (súly/térfogat) nátrium‑klorid injekcióval, ha folyamatos intravénás infúzióban alkalmazzák (lásd 4.2 pont).

A Remodulin oldatot 0,9%-os (súly/térfogat) nátrium-klorid injekcióval kell hígítani, ha műtétileg behelyezett, beültethető pumpán keresztül, folyamatos intravénás infúzióban alkalmazzák. (lásd 4.2. pont).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II/1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg‑ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Ferrer Internacional, S.A.

Gran Vía Carlos III, 94

08028 – Barcelona

Spanyolország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI‑T‑20185/02

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. július 26.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. november 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. augusztus 15.