RITONAVIR ACCORD 100 mg filmtabletta betegtájékoztató

📦 Kiszerelések

Gyógyszer alapadatai

Hatóanyag: ritonavir

ATC kód: J05AE03

Nyilvántartási szám: OGYI-T-23184

Állapot: TK

Betegtájékoztató: Információk a felhasználó számára

Ritonavir Accord 100 mg filmtabletta

ritonavir

Mielőtt elkezdi szedni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót, mert fontos információkat tartalmaz az Ön vagy gyermeke számára.

Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet.
További kérdéseivel forduljon kezelőorvosához vagy gyógyszerészéhez.
Ezt a gyógyszert kezelőorvosa kizárólag Önnek írta fel. Ne adja át a készítményt másnak, mert számára ártalmas lehet még abban az esetben is, ha a betegsége tünetei az Önéhez hasonlóak.
Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. Lásd 4. pont.

A betegtájékoztató tartalma:

Milyen típusú gyógyszer a Ritonavir Accord és milyen betegségek esetén alkalmazható?
Tudnivalók mielőtt Ön vagy gyermeke elkezdi szedni a Ritonavir Accord-ot
Hogyan kell szedni a Ritonavir Accord-ot?
Lehetséges mellékhatások

5. Hogyan kell a Ritonavir Accord-ot tárolni?

6. A csomagolás tartalma és egyéb információk

Milyen típusú gyógyszer a Ritonavir Accord és milyen betegségek esetén alkalmazható?

A Ritonavir Accord hatóanyaga a ritonavir. A ritonavir a humán immundeficiencia vírus (HIV) proteáz enzimjének gátlására szolgáló gyógyszer. A ritonavirt más HIV-ellenes gyógyszerekkel (antiretrovirális szerekkel) kombinációban írják fel. Kezelőorvosa meg fogja beszélni Önnel, hogy melyik gyógyszer-kombináció a legelőnyösebb az Ön számára.

A Ritonavir Accord-ot az AIDS-t okozó HIV vírussal fertőzött, kétéves vagy idősebb gyermekek és felnőttek szedik.

Tudnivalók mielőtt Ön vagy gyermeke elkezdi szedni a Ritonavir Accord-ot

Ne szedje a Ritonavir Accord-ot

ha allergiás a ritonavir hatóanyagra vagy a gyógyszer (6. pontban felsorolt) egyéb összetevőjére.
ha súlyos májbetegségben szenved.
ha jelenleg az alábbi gyógyszerek valamelyikét szedi:
asztemizol vagy terfenadin (széles körben használatosak allergiás tünetek kezelésére; ezek a gyógyszerek vény nélkül is kaphatók lehetnek);
- amiodaron, bepridil, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, kinidin (szívritmuszavarok kezelésére);
- dihidroergotamin, ergotamin (migrénes fejfájás kezelésére);
- ergonovin, metilergonovin (szülést vagy abortuszt követő túlzott vérzés elállítására alkalmazzák);
- klorazepát, diazepám, esztazolám, flurazepám, triazolám vagy szájon át szedett midazolám (amelyeket az alvás segítésére és/vagy a szorongás csökkentésére adnak);
- klozapin, pimozid (amelyeket a kóros gondolatok és érzések kezelésére adnak);
- kvetiapin (amelyet a skizofrénia, a bipoláris zavar és a major depresszív zavar kezelésére adnak);
- lurazidon (depresszió kezelésére);
- ranolazin (krónikus mellkasi fájdalom [angina] kezelésére);
- petidin, propoxifen (fájdalom enyhítésére);
- cizaprid (bizonyos gyomorpanaszok enyhítésére);
- rifabutin (bizonyos fertőzések megelőzésére/kezelésére)*;
- vorikonazol (gombás fertőzések kezelésére használatos)*;
- szimvasztatin, lovasztatin (a vérkoleszterinszint csökkentésére);
- neratinib (mellrák kezelésére);
- lomitapid (a vérkoleszterinszint csökkentésére);
- alfuzozin (jóindulatú prosztata megnagyobbodás (BPH) kezelésére);
- fuzidinsav (bakteriális fertőzések kezelésére);
- szildenafil, ha Ön egy, a tüdő artériás magasvérnyomásának (pulmonális artériás hipertónia) nevezett tüdőbetegségben szenved, amely légzési nehézséget okoz. Azok a betegek, akik nem szenvednek ilyen betegségben, orvosi felügyelet mellett szedhetik a szildenafilt impotencia (merevedési zavarok [erektilis diszfunkció] kezelésére (lásd az „Egyéb gyógyszerek és a Ritonavir Accord” pontot);
- avanafil vagy vardenafil (merevedési zavar kezelésére);
- kolhicin (amelyet a köszvény kezelésére adnak), ha vese- és/vagy májproblémákkal küzd (lásd az „Egyéb gyógyszerek és a Ritonavir Accord” pontot);
- közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforátum-ot) tartalmazó készítmények, mert ezek meggátolhatják, hogy a Ritonavir Accord megfelelően fejtse ki a hatását. A közönséges orbáncfüvet gyakran használják fel olyan gyógynövény-készítményekben, amelyek vény nélkül kaphatók.

*Kezelőorvosa dönthet úgy, hogy Ön szedhet rifabutint és/vagy vorikonazolt hatásfokozó (kis) adagú Ritonavir Accord-dal, de a Ritonavir Accord teljes adagban nem szedhető együtt ezzel a két gyógyszerrel.

Ha Ön jelenleg bármely fent említett gyógyszert szedi, kérdezze meg kezelőorvosát a más gyógyszer szedésére való áttérésről a Ritonavir Accord alkalmazása alatti időre.

Olvassa el az „Egyéb gyógyszerek és a Ritonavir Accord” pontot, amely különleges figyelmet igénylő gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazásról nyújt tájékoztatást.

Figyelmeztetések és óvintézkedések

A Ritonavir Accord alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával.

Fontos információk

Ha a Ritonavir Accord-ot más antiretrovirális gyógyszerekkel együtt szedi, fontos, hogy az e gyógyszerekhez mellékelt betegtájékoztatókat is figyelmesen elolvassa. Ezekben a betegtájékoztatókban további információk lehetnek azokra a helyzetekre vonatkozóan, amikor a Ritonavir Accord alkalmazását kerülni kell. Ha a Ritonavir Accord-dal vagy a többi felírt készítménnyel kapcsolatban bármilyen további kérdése van, forduljon kezelőorvosához vagy gyógyszerészéhez.
A Ritonavir Accord nem gyógyítja a HIV-fertőzést és az AIDS-et.
A Ritonavir Accord-ot szedő betegeknél szintén kialakulhatnak a HIV-fertőzéssel szövődő fertőző betegségek és más kórképek. Ezért fontos, hogy Ön a Ritonavir Accord szedésének időtartama alatt kezelőorvosa felügyelete alatt maradjon.
E gyógyszer szedése ellenére Ön továbbra is terjesztheti a HIV-fertőzést, habár hatásos retrovírus-ellenes kezelés ennek kockázatát csökkenti. Beszélje meg kezelőorvosával, hogy milyen óvintézkedések szükségesek mások megfertőzésének elkerülése érdekében.

Tájékoztassa kezelőorvosát, ha az alább említett állapotok fennállnak, vagy korábban fennálltak Önnél:

Májbetegség a kórtörténetben.
Hepatitisz B vagy C (B vagy C típusú járványos májgyulladás), amelyet retrovírusellenes gyógyszerek kombinációjával kezelnek, mert a májra gyakorolt hatások miatt Ön a súlyos és esetlegesen életveszélyes reakciók fokozottabb kockázatának van kitéve. Rendszeres vérvizsgálatra lehet szükség annak megállapítására, hogy a máj megfelelően működik-e.
Öröklött vérzékenység (hemofilia), mert az ilyen típusú gyógyszert (proteázgátlókat) szedő hemofíliás betegek körében fokozott vérzékenységről számoltak be. A jelenség oka nem ismeretes. Önnek további véralvadást elősegítő gyógyszerre (VIII. faktorra) lehet szüksége bármilyen vérzés megállítása érdekében.
Merevedési zavar (erektilis diszfunkció), mivel a merevedési zavar kezelésére alkalmazott gyógyszerek alacsony vérnyomást és elhúzódó merevedést idézhetnek elő.
Cukorbetegség, mert egyes proteázgátlót szedő betegeknél megnövekedett vércukorszintről és a cukorbetegség rosszabbodásáról vagy kialakulásáról számoltak be.
Vesebetegség, mert lehet, hogy kezelőorvosának ellenőriznie kell egyéb gyógyszereinek (például a proteázgátlóknak) adagolását.

Tájékoztassa kezelőorvosát, ha az alábbiakat észleli:

- Ha nem javuló (tartós) hasmenése vagy hányása van, mert ez csökkentheti az Ön által szedett gyógyszerek hatásosságát.

Hányinger, hányás vagy gyomorfájdalom, mert ezek a hasnyálmirigy-gyulladás (pankreatitisz) jelei lehetnek. Egyes Ritonavir Accord-ot szedő betegeknél súlyos hasnyálmirigy-problémák alakulhatnak ki. Beszéljen kezelőorvosával a lehető leghamarabb, ha ez vonatkozik Önre.
Fertőzés tünetei – azonnal értesítse kezelőorvosát. Egyes előre haladott HIV-fertőzésben (AIDS) szenvedő betegeknél a HIV-ellenes kezelés megkezdése után a korábbi fertőzésre jellemző tünetek léphetnek fel, akkor is, ha nem voltak tudatában e betegségüknek. Úgy tartják, hogy e tünetek azért alakulnak ki, mert a test immunválasza javul és segíti a szervezetet e fertőzések leküzdésében.

Az opportunista fertőzések mellett autoimmun betegségek (olyan állapot, amely akkor fordul elő, amikor az immunrendszer megtámadja a test egészséges szöveteit) is előfordulhatnak, miután elkezd gyógyszereket szedni a HIV-fertőzésének kezelésére. Az autoimmun betegségek a kezelés megkezdését követően több hónappal is jelentkezhetnek. Ha bármilyen fertőzésre utaló tünetet, vagy más tünetet észlel, például izomgyengeség a kezekben és lábfejekben kezdődő, és a törzs irányába felfelé haladó gyengeség, szívdobogás-érzés, remegés vagy túlzott aktivitás kérjük, azonnal tájékoztassa kezelőorvosát, hogy megkapja a szükséges kezelést.

Ízületi merevség és fájdalom (főként a csípőben, a térdben és a vállban), illetve mozgási nehézség esetén értesítse kezelőorvosát, mert ez egy, a csontot elpusztító betegség (oszteonekrózis) tünete lehet. Egyes betegeknél, akik többféle antiretrovirális gyógyszert szednek, kialakulhat ez a betegség.
Izomfájdalom, nyomásérzékenység vagy gyengeség, különösen proteázgátlókat és nukleozid-analógokat magában foglaló antiretrovirális kezeléssel összefüggésben. Ritkán ezek az izom-rendellenességek súlyosak voltak (lásd 4. pont – „Lehetséges mellékhatások”).
Szédülés, kábaság, ájulás vagy szívritmuszavar. A Ritonavir Accord-ot szedő betegek egy részénél elváltozások észlelhetők az elektrokardiogramon (EKG-n). Szóljon kezelőorvosának, ha szívbetegsége vagy szív-ingervezetési zavara van.

- Ha bármely más egészségügyi jellegű aggálya/problémája van, beszéljen kezelőorvosával amilyen hamar csak tud.

Gyermekek és serdülők

A Ritonavir Accord 2 éves kor alatti gyermekek számára nem javasolt.

Egyéb gyógyszerek és a Ritonavir Accord

Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett, illetve a szedni tervezett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is. Néhány gyógyszer egyáltalán nem szedhető Ritonavir Accord-dal együtt. Ezeket a 2. pont elején soroltuk fel a „Ne szedje a Ritonavir Accord-ot” címszó alatt. Vannak olyan egyéb gyógyszerek, melyek csak bizonyos, az alábbiakban ismertetett körülmények között használhatók.

Az alábbi figyelmeztetések olyan esetekre vonatkoznak, amikor a Ritonavir Accord filmtablettát teljes adagban szedik. Mindazonáltal e figyelmeztetések akkor is érvényesek lehetnek, ha a Ritonavir Accord-ot alacsonyabb (hatásnövelő) adagokban alkalmazzák más gyógyszerekkel együtt.

Tájékoztassa kezelőorvosát, ha Ön az alább felsorolt gyógyszerek bármelyikét szedi, mert fokozott óvatosság válhat szükségessé.

szildenafil vagy tadalafil impotencia (merevedési zavarok, avagy erektilis diszfunkció) kezelésére. Az alacsony vérnyomás és az elhúzódó merevedés elkerülése érdekében csökkentenie kell e gyógyszerek adagját és/vagy az adagolás gyakoriságát. Nem szedhet Ritonavir Accord-ot szildenafillel, ha tüdő artériás magasvérnyomásban (pulmonális artériás hipertóniában) szenved (lásd még a „Tudnivalók mielőtt Ön vagy gyermeke elkezdi szedni a Ritonavir Accord-ot” című 2. pontot).

Tájékoztassa kezelőorvosát, ha a tüdőverőérben lévő magas vérnyomás (pulmonális artériás hipertónia) miatt tadalafilt szed.

Kolchicin (köszvényre), mivel a ritonavir megemelheti e készítmény vérben keringő koncentrációját. Nem szedhet ritonavirt a kolchicin mellett, ha Ön vese- és/vagy májproblémákkal küzd (lásd még a fenti „Ne szedje a Ritonavir Accord-ot” című részt).

- Digoxin (szívgyógyszer). A szívproblémák elkerülése érdekében kezelőorvosának esetleg módosítania kell a digoxin adagját és rendszeresen ellenőriznie kell az Ön állapotát a digoxin és a Ritonavir Accord szedése során.

Etinilösztradiolt tartalmazó hormonális fogamzásgátlók, mert a Ritonavir Accord csökkentheti e gyógyszerek hatékonyságát. Ajánlatos helyettük a gumióvszer vagy egyéb, nem hormonális fogamzásgátló módszer alkalmazása. Az ilyen típusú hormonális fogamzásgátló Ritonavir Accord-dal történő egyidejű alkalmazása esetén rendszertelen havivérzést is észlelhet.
Atorvasztatin és roszuvasztatin (a vér magas koleszterinszintjének csökkentésére), mert a Ritonavir Accord növelheti e gyógyszerek vérszintjét. Beszéljen kezelőorvosával, mielőtt bármilyen koleszterinszint-csökkentő gyógyszert szed a Ritonavir Accord-dal (lásd fentebb a “Ne szedje a Ritonavir Accord-ot” című részt).
Szteroidok (például dexametazon, flutikazon-propionát, prednizolon, triamcinolon), mert a Ritonavir Accord fokozhatja e gyógyszerek vérszintjét, ami Cushing-szindrómához („holdvilágarc” kialakulásához) és a kortizol hormon csökkent termeléséhez vezethet. Kezelőorvosa esetleg csökkenteni kívánja a szteroid adagját, illetve szorosabban ellenőrizni az Önnél kialakuló mellékhatásokat.
Trazodon (depresszió kezelésére szolgáló gyógyszer), mivel a Ritonavir Accord-dal való egyidejű alkalmazás esetén nemkívánatos hatások, mint hányinger, szédülés, alacsony vérnyomás és ájulás fordulhatnak elő.
Rifampicin (tuberkulózis elleni gyógyszer) és szakvinavir (HIV-fertőzés kezelésére szolgáló gyógyszer), mivel Ritonavir Accord-dal történő egyidejű alkalmazás esetén súlyos májkárosodás fordulhat elő.
Boszentán, riociguat (pulmonális artériás hipertónia kezelésére szolgáló gyógyszer), mivel a ritonavir fokozhatja e gyógyszer vérszintjét.

Vannak gyógyszerek, amelyek esetleg nem szedhetők Ritonavir Accord-dal, mert hatásaik egyidejű alkalmazás mellett növekedhetnek vagy csökkenhetnek. Egyes esetekben kezelőorvosának bizonyos teszteket kell végeznie, változtatnia az adagot, illetve rendszeresen követnie az Ön állapotát. Ezért kell Önnek tájékoztatnia kezelőorvosát bármilyen gyógyszer szedéséről, beleértve azokat is, amiket saját maga vásárol, köztük a gyógynövény-készítményeket is. Különösen fontos az alábbi gyógyszerek szedéséről való tájékoztatás:

amfetamin, illetve amfetamin-származékok;
antibiotikumok (például eritromicin, klaritromicin);
daganatellenes gyógyszerek (például abemaciklib, afatinib, apalutamid, ceritinib, enkorafenib, dazatinib, ibrutinib, nilotinib, venetoklax, vinkrisztin, vinblasztin);
alacsony vérlemezkeszám kezelésére használt gyógyszerek (például fosztamatinib);
véralvadásgátlók (például dabigatrán-etexilát, edoxabán, rivaroxabán, vorapaxár, warfarin);
depresszióellenes gyógyszerek (például amitriptilin, dezipramin, fluoxetin, imipramin, nefazodon, nortriptilin, paroxetin, szertralin, trazodon);
gombaellenes szerek (például ketokonazol, itrakonazol);
antihisztaminok (például loratadin, fexofenadin);
antiretrovirális gyógyszerek, köztük HIV-proteázgátlók (amprenavir, atazanavir, darunavir, fozamprenavir, indinavir, nelfinavir, szakvinavir, tipranavir), nem-nukleozid reverz transzkriptázgátlók (NNRTI-k) (delavirdin, efavirenz, nevirapin) és egyéb készítmények (didanozin, maravirok, raltegravir, zidovudin);
tuberkulózis elleni gyógyszerek (bedakvilin és delamanid);
- krónikus hepatitisz C (HCV) vírusfertőzésben szenvedő felnőttek kezelésére alkalmazott vírusellenes gyógyszer (például glecaprevir/pibrentaszvir és szimeprevir);
- szorongás elleni gyógyszer (buspiron);
- asztma ellenes gyógyszer (teofillin, szalmeterol);
- atovakon, amelyet a tüdőgyulladás egy bizonyos típusának és maláriának a kezelésére alkalmaznak;
- buprenorfin, amelyet krónikus fájdalom kezelésére használnak;
- buproprion, amelyet a dohányzásról való leszokás elősegítésére használnak;
- epilepszia elleni gyógyszerek (például karbamazepin, divalproex, lamotrigin, fenitoin);
- szívgyógyszerek (például dizopiramid, mexiletin és kalciumcsatorna-gátlók, mint amilyen az amlodipin, a diltiazem és a nifedipin);
- immunrendszer működését elnyomó gyógyszerek (például ciklosporin, takrolimusz, everolimusz);
- levotiroxin (pajzsmirigyproblémák kezelésére alkalmazzák)
- morfin és morfinszerű gyógyszerek súlyos fájdalmak kezelésére (például metadon, fentanil);
- altatók (például alprazolám, zolpidem) az injekciós formában alkalmazott midazolámmal együtt;
- erős hatású nyugtatók (trankvillánsok) (például haloperidol, riszperidon, tioridazin);
- köszvény kezelésére szolgáló kolchicin.

Néhány gyógyszer egyáltalán nem szedhető Ritonavir Accord-dal együtt. Ezeket a 2. pont elején soroltuk fel a „Ne szedje a Ritonavir Accord-ot” címszó alatt.

A Ritonavir Accord egyidejű alkalmazása étellel és itallal

A Ritonavir Accord 100 mg filmtablettát étkezés közben kell bevenni.

Terhesség és szoptatás

Ha Ön terhes vagy szoptat, illetve ha fennáll Önnél a terhesség lehetősége vagy gyermeket

szeretne, a gyógyszer alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával.

Nagy mennyiségű információ áll rendelkezésre a ritonavir (a Ritonavir Accord hatóanyaga) terhesség alatti alkalmazásáról. Általában a terhes nők a terhesség első három hónapját követően kaptak kis (hatásnövelő) adagú ritonavirt más proteázgátlókkal együtt. A Ritonavir Accord az átlagnépességgel összehasonlításban nem fokozta veleszületett rendellenességek kialakulásának kockázatát.

A Ritonavir Accord átjut az anyatejbe. A fertőzés átvitelének elkerülése érdekében a HIV-fertőzött anyáknak tilos szoptatniuk a csecsemőjüket.

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Ritonavir Accord szédülést okozhat. Ha ez előfordul Önnél, ne vezessen és ne kezeljen gépeket.

A Ritonavir Accord nátriumot tartalmaz

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Hogyan kell szedni a Ritonavir Accord-ot?

A Ritonavir Accord-ot mindig a kezelőorvosa vagy gyógyszerésze által elmondottaknak megfelelően alkalmazza. Amennyiben nem biztos az adagolást illetően, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. A készítményt minden nap, naponta egyszer vagy kétszer, étkezés közben kell alkalmazni.

Fontos, hogy a Ritonavir Accord filmtablettát egészben, összerágás, félbetörés vagy összetörés nélkül nyelje le!

A Ritonavir Accord ajánlott adagolása:

ha a Ritonavir Accord-ot más HIV-ellenes készítmény hatásának növelésére alkalmazzák, a szokásos adag felnőtteknek 1 – 2 filmtabletta naponta egyszer vagy kétszer. Részletesebb adagolási útmutató, beleértve gyermekek részére szólót is, a Ritonavir Accord-dal való kombinációban adott HIV-ellenes gyógyszerek Betegtájékoztatójában található.
ha kezelőorvosa teljes adagot ír fel, felnőttek esetében a kezelést reggel 3 tabletta, majd 12 óra múlva ismét 3 tabletta bevételével lehet elkezdeni és az adagot fokozatosan, legfeljebb 14 nap alatt lehet a teljes, napi kétszer 6 tabletta adagra (naponta összesen 1200 mg-ra) emelni. Gyermekek (2-12 év) esetében ennél kisebb adaggal kell kezdeni, majd fokozatosan emelni a testtömegüknek megfelelő legnagyobb adagig.

Kezelőorvosától kérhet tanácsot az alkalmazandó adagot illetően.

A Ritonavir Accord-ot naponta kell szedni a HIV kontrollálása érdekében, függetlenül attól, hogy Ön mennyivel jobban érzi magát. Ha olyan mellékhatás lép fel, amely megakadályozza Önt a Ritonavir Accord utasítás szerinti alkalmazásában, azonnal tájékoztassa kezelőorvosát. Hasmenés esetén kezelőorvosa dönthet úgy, hogy külön megfigyelés szükséges.

Mindig legyen Önnél elegendő Ritonavir Accord, hogy ne fogyjon el váratlanul a gyógyszer. Ha Ön utazik vagy kórházba megy, bizonyosodjék meg arról, hogy van elég Ritonavir Accord Önnél addig, amíg újabbat tud beszerezni.

Ha az előírtnál több Ritonavir Accord-ot vett be

Zsibbadás, bizsergő, tűszúrásszerű érzés fordulhat elő, ha túl sok Ritonavir Accord-ot vett be. Ha észreveszi, hogy több Ritonavir Accord-ot vett be, mint amennyi szükséges, azonnal lépjen kapcsolatba kezelőorvosával vagy a legközelebbi kórház sürgősségi osztályával.

Ha elfelejtette bevenni a Ritonavir Accord-ot

Ha elfeledkezett egy adag bevételéről, pótolja az elmaradt adagot, amint csak lehet. Ha már közel van a következő adag bevételének időpontja, vegye be azt. Ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására.

Ha abbahagyja a Ritonavir Accord szedését

Akkor se hagyja abba a Ritonavir Accord szedését a kezelőorvosával való előzetes megbeszélés nélkül, ha jól érzi magát. A Ritonavir Accord utasítások szerinti szedése biztosítja az Ön számára a legjobb esélyt arra, hogy késleltetni lehessen a gyógyszerrel szembeni ellenállóképesség (rezisztencia) kialakulását.

Lehetséges mellékhatások

A HIV kezelése során előfordulhat a testtömeg gyarapodása, illetve a vérzsír- és a vércukorszintek megemelkedése. Ez részben a helyreállt egészségi állapottal és az életvitellel, a vérzsírokat illetően pedig néhány esetben a HIV-fertőzésre szedett gyógyszerekkel állhat kapcsolatban. Kezelőorvosa meg fogja vizsgálni ezeket a változásokat.

Mint minden gyógyszer, így ez a készítmény is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. A ritonavir mellékhatásai más antiretrovirális szerekkel együtt alkalmazva a többi gyógyszertől is függenek. Ezért fontos, hogy az ezekhez a gyógyszerekhez mellékelt Betegtájékoztató mellékhatásokról szóló részét is figyelmesen elolvassa.

Nagyon gyakori: 10 betegből több mint 1 beteget érinthet

gyomortáji vagy alhasi fájdalom
hányás
hasmenés (súlyos is lehet)
hányinger
kipirulás, kimelegedés
fejfájás
szédülés
torokfájás
köhögés
gyomorrontás vagy emésztési zavar
bizsergő érzés vagy zsibbadtság a kezekben, lábakban, illetve ajkak körül és a szájban
gyengeség/fáradtságérzet
rossz szájíz
idegek károsodása, ami gyengeséget és fájdalmat okozhat
viszketés
bőrkiütés
ízületi fájdalom és hátfájás

Gyakori: 10 betegből legfeljebb 1 beteget érinthet

allergiás reakciók, köztük bőrkiütések (amelyek pirosak, kiemelkedők, viszketők lehetnek), a bőr és egyéb szövetek súlyos mértékű duzzanata
álmatlanság
koleszterinszint emelkedése
trigliceridszint emelkedése
szorongás
köszvény
gyomorvérzés
májgyulladás, a bőr és a szemfehérje besárgulása
gyakori vizeletürítés
csökkent vesefunkció
görcsroham
vérlemezkeszám csökkenés
szomjúság (kiszáradás)
erős menstruációs vérzés
bélgázosság

- étvágycsökkenés

- szájüregi fekélyek

- izomfájdalom (fájdalom), nyomásérzékenység vagy izomgyengeség

- láz

- testtömegcsökkenés

- laboratóriumi vizsgálatok eredményei: a vérvizsgálati (köztük a vérkémia és a vérkép) eredmények változásai

- zavartság

- figyelemzavar

- ájulás

- homályos látás

- a kezek és a lábak megduzzadása

- magas vérnyomás

- alacsony vérnyomás és felkeléskor ájulásérzés

- a kezek és a lábak hidegérzése

- pattanásos bőr

Nem gyakori: 100 betegből legfeljebb 1 beteget érinthet

szívroham
cukorbetegség
veseelégtelenség

Ritka: 1000 betegből legfeljebb 1 beteget érinthet

súlyos vagy életveszélyes bőrreakció (Stevens–Johnson-szindróma, toxikus epidermális nekrolízis)
súlyos allergiás reakció
magas vércukorszint

Nem ismert: a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg

vesekövek

Tájékoztassa kezelőorvosát, ha hányingere van, hány vagy gyomorfájdalmai vannak, mert ezek a hasnyálmirigy-gyulladás jelei lehetnek. Mondja el kezelőorvosának, ha ízületi merevség, illetve ízületi fájdalom (főként a csípőben, a térdben és a vállban), valamint mozgási nehézség alakult ki Önnél, mert ezek egy csontpusztulással járó betegség (oszteonekrózis) jelei lehetnek. Lásd a „Tudnivalók mielőtt Ön vagy gyermeke elkezdi szedni a Ritonavir Accord-ot” című 2. pontot.

A és B típusú hemofíliás (örökletes vérzékenységfajták) betegek esetében beszámoltak fokozott vérzékenységről ezen vagy más proteázgátlókkal végzett kezelés során. Ha ez Önnél előfordul, azonnal forduljon tanácsért kezelőorvosához.

Kóros májműködésre utaló laboratóriumi értékeket, májgyulladást (hepatitiszt) és ritkán sárgaságot észleltek ritonavirt szedő betegeknél. Néhány betegnek egyéb betegségei voltak, illetve más gyógyszereket szedtek. Májbetegek vagy májgyulladás esetén a májbetegség rosszabbodhat.

Izomfájdalomról, nyomásérzékenységről vagy izomgyengeségről számoltak be, különösen akkor, amikor a beteg koleszterinszint-csökkentő gyógyszert szedett retrovírusellenes (antiretrovirális) terápiával egyidejűleg, amely utóbbi proteázgátlókat és nukleozid-analógokat tartalmazott. Ritka esetben ezek az izom-rendellenességek súlyosak voltak (izomszövet-pusztulás, szaknyelven rabdomiolízis fordult elő).

Amennyiben megmagyarázhatatlan vagy folytatódó izomfájdalom, nyomásérzékenység, izomgyengeség vagy izomgörcsök alakulnak ki, hagyja abba a gyógyszer szedését, a lehető leghamarabb értesítse kezelőorvosát vagy menjen a legközelebbi kórház baleseti és sürgősségi részlegébe.

A lehető leghamarabb tájékoztassa kezelőorvosát, ha bármilyen allergiás reakcióra utaló tünetet tapasztal a ritonavir bevételét követően, mint amilyen a bőrkiütés, a csalánkiütés vagy a légzési nehézségek.

Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse kezelőorvosát vagy gyógyszerészét, a baleseti és sürgősségi részleget, vagy, ha sürgős, kérjen azonnali orvosi segítséget.

Mellékhatások bejelentése

Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság részére is bejelentheti az V. függelékben található elérhetőségeken keresztül.

A mellékhatások bejelentésével Ön is hozzájárulhat ahhoz, hogy minél több információ álljon rendelkezésre a gyógyszer biztonságos alkalmazásával kapcsolatban.

Hogyan kell a Ritonavir Accord-ot tárolni?

Ez a gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!

A dobozon és a tartályon feltüntetett lejárati idő után ne alkalmazza ezt a gyógyszert. A lejárati idő az adott hónap utolsó napjára vonatkozik.

Az első felbontás után 4 hónapon belül használja fel.

Legfeljebb 25°C-on tárolandó.

Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ezek az intézkedések elősegítik a környezet védelmét.

A csomagolás tartalma és egyéb információk

Mit tartalmaz a Ritonavir Accord?

A készítmény hatóanyaga a ritonavir. Filmtablettánként 100 mg ritonavirt tartalmaz.

A tabletta egyéb összetevői: kopovidon, szorbitán-laurát (E493), vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551), vízmentes kálcium-hidrogén-foszfát, nátrium-sztearil-fumarát.

A tablettabevonat összetevői: hipromellóz (E464), titán-dioxid (E171), makrogol, hidroxipropil-cellulóz (E463), talkum (E553b), vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551), poliszorbát 80 (E433).

Milyen a Ritonavir Accord külleme és mit tartalmaz a csomagolás?

A Ritonavir Accord 100 mg filmtabletta fehér vagy csaknem fehér színű, hosszúkás filmtabletta, mely körülbelül 17,1 mm hosszú és 9,1 mm széles, egyik oldalán mélynyomásos „H”, a másik oldalán pedig „R9” jelöléssel ellátva.

A Ritonavir Accord 100 mg filmtabletta fehér, gyermekzáras, polipropilén kupakkal ellátott, nagy sűrűségű polietilénből készült műanyagtartályban és dobozban, vagy Al//Al buborékcsomagolásban, dobozban kerül forgalomba.

Kiszerelés:

HDPE tartály: 30 db, 90 db és 120 db tabletta.

Keresztirányban, egyenként perforált buborékcsomagolás: 30 × 1 db, 90 × 1 db és 120 × 1 db tabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A forgalomba hozatali engedély jogosultja és a gyártó

A forgalomba hozatali engedély jogosultja:

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,

ul. Taśmowa 7,

02-677 Varsó,

Lengyelország

Gyártó:

Pharmadox Healthcare Ltd.

KW20A Kordin Industrial Park,

Paola, PLA 3000, Málta

OGYI-T-23184/01 30 × tartályban

OGYI-T-23184/02 120 × tartályban

OGYI-T-23184/03 90 × tartályban

OGYI-T-23184/04 30 × 1 buborékcsomagolásban

OGYI-T-23184/05 90 × 1 buborékcsomagolásban

Ezt a gyógyszert az Európai Gazdasági Térség tagállamaiban és az Egyesült Királyságban (Észak-Írország) az alábbi neveken engedélyezték:

Ország	Törzskönyvezett név
Hollandia	Ritonavir Accord 100 mg filmomhulde tabletten
Németország	Ritonavir Accord 100 mg Filmtabletten
Spanyolország	Ritonavir Accord 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG
Ausztria	Ritonavir Accord 100 mg Filmtabletten
Belgium	Ritonavir Accord 100 mg Filmtabletten/ comprimé pelliculé/ filmomhulde tabletten
Bulgária	Ritonavir Accord 100 mg film-coated tablets
Ciprus	Ritonavir Accord
Csehország	Ritonavir Accord 100 mg potahované tablety
Dánia	Ritonavir Accord 100 mg filmovertrukne tabletter
Észtország	Ritonavir Accord
Finnország	Ritonavir Accord 100 mg tabletti, kalvopäällysteinen
Horvátország	Ritonavir Accord 100 mg filmom obložene tablete
Magyarország	Ritonavir Accord 100 mg filmtabletta
Írország	Ritonavir Accord 100 mg film-coated tablets
Olaszország	Ritonavir Accord
Litvánia	Ritonavir Accord 100 mg plėvele dengtos tabletės
Lettország	Ritonavir Accord 100 mg apvalkotās tabletes
Málta	Ritonavir Accord 100 mg film-coated tablets
Norvégia	Ritonavir Accord
Lengyelország	Ritonavir Accord
Románia	Ritonavir Accord 100 mg comprimate filmate
Svédország	Ritonavir Accord 100 mg filmdragerad tabletter
Szlovénia	Ritonavir Accord 100 mg filmsko obložene tablete
Egyesült Királyság	Ritonavir Accord 100 mg film-coated tablets

A betegtájékoztató legutóbbi felülvizsgálatának dátuma: 2025. január.

NNGYK/GYSZ/45771/2024

A GYÓGYSZER NEVE

Ritonavir Accord 100 mg filmtabletta

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 mg ritonavirt tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Fehér vagy csaknem fehér színű, hosszúkás filmtabletta, mely körülbelül 17,1 mm hosszú és 9,1 mm széles, valamint egyik oldalán mélynyomásos „H”, a másik oldalán pedig „R9” jelöléssel ellátva.

KLINIKAI JELLEMZŐK

Terápiás javallatok

A ritonavir más antiretrovirális szerekkel kombinálva HIV-1 vírussal fertőzött betegek kezelésére javallt (felnőttek és 2 éves, illetve ennél idősebb gyermekek).

Adagolás és alkalmazás

A ritonavirt csak a HIV-fertőzés kezelésében jártas kezelőorvosok alkalmazhatják.

A Ritonavir Accord filmtablettát szájon át, lehetőleg étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont).

A Ritonavir Accord filmtablettát egészben, szétrágás, kettétörés vagy összetörés nélkül kell lenyelni.

Adagolás

A ritonavir adása farmakokinetikai hatásnövelő szerként

Ha a ritonavirt farmakokinetikai hatásnövelő szerként egy másik proteáz-inhibitorral alkalmazzák, akkor az adott proteáz-inhibitor Alkalmazási előírását is el kell olvasni!

Az alábbi HIV-1 proteáz-inhibitorokat engedélyezték a ritonavirrel, mint farmakokinetikai hatásnövelő szerrel való együttes alkalmazásra, a megadott dózisokban:

Felnőttek:

Amprenavir (napi kétszer 600 mg) ritonavirrel (napi kétszer 100 mg)

Atazanavir (napi egyszer 300 mg) ritonavirrel (napi egyszer 100 mg)

Fozamprenavir (napi kétszer 700 mg) ritonavirrel (napi kétszer 100 mg)

Lopinavirt és ritonavirt tartalmazó összetett készítmény (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg vagy 800 mg/200 mg

Szakvinavir (napi kétszer 1000 mg) ritonavirrel (napi kétszer 100 mg) korábban antiretrovirális kezelésben részesült betegeknél.

Bevezető kezelés a korábban antiretrovirális kezelést nem kapott betegeknél az első 7 napban napi kétszer 500 mg szakvinavir napi kétszer 100 mg ritonavirrel, majd napi kétszer 1000 mg szakvinavir napi kétszer 100 mg ritonavirrel.

Tipranavir (napi kétszer 500 mg) ritonavirrel (napi kétszer 200 mg) (tipranavirt ritonavirrel nem szabad alkalmazni korábban antiretrovirális kezelésben nem részesült betegeknél).

Darunavir (napi kétszer 600 mg) ritonavirrel (napi kétszer 100 mg) antiretrovirális kezelést már kapott betegeknél. A darunavir (naponta egyszer 800 mg) ritonavirrel (naponta egyszer 100 mg) adható bizonyos, korábban antiretrovirális kezelésben részesült betegnek. További információ található a darunavir alkalmazási előírásában a napi egyszeri adagolásról korábban antiretrovirális kezelésben részesült betegeknél.

Darunavir (napi egyszer 800 mg) ritonavirrel (napi egyszer 100 mg) antiretrovirális kezelésben még nem részesült betegek esetében.

Gyermekek és serdülők

A ritonavir adása kétéves korú és idősebb gyermekeknek ajánlott. További dózisajánlások tekintetében olvassa el a ritonavirrel történő együttes alkalmazásra engedélyezett egyéb proteázgátlók alkalmazási előírásait.

Különleges betegcsoportok

Károsodott vesefunkció

Mivel a ritonavir elsősorban a májban metabolizálódik, a ritonavir, mint farmakokinetikai hatásnövelő körültekintéssel alkalmazható lehet veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, az együtt adott konkrét proteázgátlótól függően. Ennek ellenére, mivel a ritonavir vese-clearance-e elhanyagolható, vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem várható a teljes test clearance csökkenése. A vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó specifikus adagolási utasítások tekintetében olvassa el az együtt adott proteázgátló alkalmazási előírását.

Májkárosodás

A ritonavir nem adható farmakokinetikai hatásnövelőként dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknek (lásd 4.3 pont). Nem dekompenzált, stabil, súlyos májkárosodásban (Child Pugh szerinti C stádium) szenvedő betegeken végzett farmakinetikai vizsgálatok hiányában óvatosság szükséges, ha a ritonavirt farmakokinetikai hatásnövelő szerként használjuk, minthogy az együtt adott proteázgátló szintjének növekedése következhet be. A ritonavir farmakokinetikai hatásnövelő szerként májelégtelenségben szenvedő betegeken való alkalmazására vonatkozó speciális ajánlások függenek az egyidejűleg alkalmazott proteázgátlótól. Ezen betegpopuláció kezelésére vonatkozó speciális adagolási utasítást az együtt adott proteázgátló alkalmazási előírásában át kell tekinteni.

A ritonavir adagolása antiretrovirális szerként

Felnőttek

A Ritonavir Accord filmtabletta ajánlott napi adagja naponta kétszer 600 mg (6 tabletta) (összesen naponta 1200 mg) szájon át.

A kezelés kezdetén a dózis fokozatos növelésével elősegíthető a beteg készítmény iránti toleranciájának javítása.

A kezelést 3 napig adagolt napi 2-szer 300 mg-mal (3 tabletta) kell kezdeni és napi 2-szer 100 mg (1 tabletta) dózisnöveléssel 14 napon belül napi 2-szer 600 mg-ra kell növelni. A betegek a dózisemelés során napi 2-szer 300 mg dózisú kezelésen 3 napnál hosszabb időn át nem maradhatnak.

Gyermekek és serdülők (2 éves és idősebb életkorban)

A ritonavir ajánlott dózisa gyermekek esetében naponta kétszer 350 mg/m²szájon át, és a napi dózis a kétszer 600 mg-ot nem haladhatja meg.

Kezdő adagként a ritonavirt 250 mg/m²dózisban kell alkalmazni, majd 2-3 naponként 2-szer 50 mg/m²-t kell emelni (a gyógyszer más formában/erősségben történő adagolása megfelelőbb lehet e populáció számára).

Idősebb gyermekek esetében lehetőség van a belsőleges szuszpenzióhoz való por fenntartó adagolását tablettákkal folytatni.

Gyermekekre vonatkozó adagátváltási táblázat a belsőleges szuszpenzióhoz való por és a tabletta között

Belsőleges szuszpenzióhoz való por adagja	Tabletta adagja
176 mg (17,6 ml) napi kétszer	200 mg reggel és 200 mg este
262,5 mg (26,4 ml) napi kétszer	300 mg reggel és 300 mg este
350 mg (35,0 ml) napi kétszer	400 mg reggel és 300 mg este
438 mg (43,8 ml) napi kétszer	500 mg reggel és 400 mg este
526 mg (52,6 ml) napi kétszer	500 mg reggel és 500 mg este

A ritonavir nem javasolt 2 év alatti gyermekek számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A farmakokinetikai adatok alapján az idős betegek esetében nincs szükség adagmódosításra (lásd 5.2 pont).

Károsodott vesefunkció

Jelenleg nem állnak rendelkezésre ezen betegpopulációra jellemző adatok és ezért nincs lehetőség speciális dózis ajánlására. Mivel a ritonavir vese clearance elhanyagolható, vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem várható a teljes test clearance csökkenése. Mivel a ritonavir erősen kötődik proteinekhez, dialízis (hemodialízis vagy peritoneális dialízis) valószínűleg hatástalan.

Májkárosodás

A ritonavir elsősorban a májban metabolizálódik és azon keresztül eliminálódik. Farmakokinetikai adatok alapján enyhe és közepes fokú májkárosodás esetén az adagolás megváltoztatása nem szükséges (lásd 5.2 pont). A ritonavirt súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében tilos alkalmazni (lásd 4.3 pont).

Gyermekek és serdülők

A ritonavir biztonságosságát és hatásosságát 2 év alatti gyermekeknél még nem állapították meg.

A jelenleg elérhető adatok az 5.1. és az 5.2. részben olvashatók, azonban adagolási javaslat nem fogalmazható meg.

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Amennyiben a ritonavirt más proteázgátlók farmakokinetikai hatásnövelőjeként alkalmazzák, az együtt adott proteázgátló alkalmazási előírásának ellenjavallatokra vonatkozó részét el kell olvasni.

A ritonavir farmakokinetikai hatásnövelőként vagy antiretrovirális szerként nem adható dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknek.

In vitro és in vivo tanulmányok kimutatták, hogy a ritonavir erős inhibitora a CYP3A- és CYP2D6- által közvetített biotranszformációknak. Az alábbi gyógyszerek ritonavirral történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt, és hacsak nincs egyéb magyarázat, a kontraindikáció alapja, hogy a ritonavir az egyidejűleg adott gyógyszer metabolizmusát gátolhatja, ami az együtt adott gyógyszer fokozott expozícióját és a klinikailag jelentős mellékhatások kockázatát eredményezi.

A ritonavir enzimmoduláló hatása függhet a dózistól. Bizonyos gyógyszereknél az ellenjavallatoknak sokkal nagyobb jelentősége van, amikor a ritonavirt antiretrovirális szerként alkalmazzák, mint amikor a ritonavirt farmakokinetikai hatásnövelő szerként használják (pl. parenterális midazolám, rifabutin és vorikonazol):

Gyógyszercsoport	Adott csoportba tartozó gyógyszerek	Magyarázat
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer szintje emelkedett vagy csökkent
α₁-adrenoceptor antagonista	Alfuzozin	Megnő az alfuzozin plazmakoncentrációja, mely súlyos hipotóniához vezethet (lásd 4.5 pont).
Analgetikumok	Petidin, propoxifen	Megnő a norpetidin, propoxifen plazmakoncentrációja. Ezáltal fokozódik az ezen szerek okozta súlyos légzésdepresszió vagy hematológiai eltérések vagy más súlyos mellékhatások kockázata.
Antianginás gyógyszerek	Ranolazin	A ranolazin plazmakoncentrációja magasabb lesz, ami növelheti a súlyos és/vagy életveszélyes reakciók kockázatát (lásd 4.5 pont).
Daganatellenes gyógyszerek	Neratinib	A megemelkedett neratinib plazmakoncentráció növelheti a súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások, pl. a májtoxicitás kockázatát (lásd 4.5 pont).
Daganatellenes gyógyszerek
Venetoklax	Megnő a venetoklax plazmakoncentrációja. Fokozódik a tumorlízis-szindróma kockázata az adagolás kezdetén és a dózistitrálás fázisában (lásd 4.5 pont).
Antiarrhythmiás gyógyszerek	Amiodaron, bepridil, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, kinidin	Megnő az amiodaron, bepridil, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, kinidin plazmakoncentrációja. Ezáltal fokozódik az ezen szerek okozta arrhythmiák vagy más súlyos mellékhatások kockázata.
Antibiotikumok	Fuzidinsav	Megnő a fuzidinsav és a ritonavir plazmakoncentrációja.
Gombaellenes gyógyszer	Vorikonazol	A ritonavir (naponta kétszer vagy többször 400 mg) és vorikonazol együtt adása ellenjavallt a vorikonazol plazmakoncentrációjának csökkenése és az esetleges hatásvesztés miatt (lásd 4.5 pont).
Köszvényellenes gyógyszerek	Kolhicin	Súlyos és/vagy életveszélyes reakciók lehetséges kiváltása a vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Antihisztaminok	Asztemizol, terfenadin	Megnő az asztemizol és a terfenadin plazmakoncentrációja. Ezért fokozódik az ezen szerek okozta súlyos arrhytmiák kockázata.
Antimycobacterialis gyógyszerek	Rifabutin	Ritonavir (napi kétszer 500 mg) antiretrovirális szerként való egyidejű alkalmazása rifabutinnal, a rifabutin megnövekedett szérumkoncentrációja miatt és a mellékhatások kockázata miatt, beleértve az uveitist (lásd 4.4 pont). A ritonavir, mint farmakokinetikai hatásnövelő rifabutinnal való együttadására vonatkozó ajánlásokat lásd a 4.5 pontban.
Antipszichotikumok/ Neuroleptikumok	Lurazidon	A lurazidon plazmakoncentrációja magasabb lesz, ami növelheti a súlyos és/vagy életveszélyes reakciók kockázatát (lásd 4.5 pont).


Klozapin, pimozid	Klozapin és pimozid megnövekedett plazmakoncentrációja. Ezáltal megnő az ezen szerek okozta súlyos hematológiai eltérések vagy más súlyos mellékhatások kockázata.
Kvetiapin	Megnövekedett kvetiapin plazmakoncentráció, ami comához vezethet. Az egyidejű alkalmazás kvetiapinnel ellenjavallt (lásd 4.5 pont).
Ergot származékok	Dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin	Az ergot származékok megnövekedett plazmakoncentrációja akut ergot-toxicitáshoz vezet, beleértve a vasospasmust és az ischaemiát.
Gastrointestinalis motilitásra ható gyógyszerek	Cizaprid	Megnő a cizaprid plazmakoncentrációja. Ily módon ettől a szertől megnő a súlyos arrhythmiák kockázata.
Lipidszint-módosító gyógyszerek HMG Co-A reduktáz inhibitorok	Lovasztatin, szimvasztatin	Megnő a lovasztatin és a szimvasztatin plazmakoncentrációja (lásd 4.5 pont) ezáltal megnő a myopathia kockázata, beleértve a rhabdomyolysist (lásd 4.5 pont).
Mikroszomális triglicerid transzfer fehérje (MTTP) inhibitor	Lomitapid	Megnő a lomitapid plazmakoncentrációja (lásd 4.5 pont).
PDE5 inhibitor	Avanafil	Megnövekedett avanafil plazmakoncentráció (lásd 4.4 és 4.5 pont).


Szildenafil	Ellenjavallt, ha kizárólag a pulmonalis artériás hypertonia (PAH) kezelésére alkalmazzák. Megnő a szildenafil plazmakoncentrációja. Ezért nő a szildenafillal összefüggő nemkívánatos események lehetősége (közéjük tartozik a hypotensio és az ájulás). Az erectilis dysfunctiós betegeknél a szildenafillal történő együttes alkalmazást lásd 4.4 és 4.5 pont.
Vardenafil	Megnövekedett vardenafil plazmakoncentráció (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Szedatívumok/hipnotikumok	Klorazepát, diazepám, esztazolam, flurazepám, orális midazolám és triazolám	Megemelkedett klorazepát, diazepám, esztazolam, flurazepám, orális midazolám és triazolám plazmakoncentració. Ezért ezektől a szerektől az extrém szedáció és a légzésdepresszió kockázata megnő. (A parenterális midazolámra vonatkozó figyelmeztetéseket lásd a 4.5 pontban)
A ritonavir gyógyszerszintje csökkent
Gyógynövény-készítmények	Közönséges orbáncfű	Közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) tartalmú gyógynövény-készítmények, a ritonavir csökkent plazmakoncentrációjának és csökkent klinikai hatásának veszélye miatt (lásd 4.5 pont).

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A ritonavir nem gyógyítja meg a HIV-1 fertőzést és az AIDS-et. Ritonavirral kezelt, vagy bármilyen más antiretrovirális terápiában részesített betegeken továbbra is kialakulhatnak opportunista fertőzések, illetve a HIV-1 fertőzés egyéb szövődményei.

Ha más proteázgátlókkal (PI) együtt, azok farmakokinetikai hatásainak fokozása céljából adják a ritonavirt, akkor a választott proteázgátló alkalmazására vonatkozó figyelmeztetéseket és óvintézkedéseket is teljes körűen mérlegelni kell, és ezért tanulmányozni kell a választott proteázgátló alkalmazási előírását.

Antiretrovirális szerként, illetve más készítmények farmakokinetikai hatásainak fokozása céljából alkalmazott ritonavir

Idült hasmenésben vagy felszívódási zavarban szenvedő betegek:

Hasmenés jelentkezésekor fokozott ellenőrzés javasolt. A kezelés ideje alatt viszonylag sűrűn előforduló hasmenés csökkentheti a ritonavir és más, egyidejűleg adagolt gyógyszerek felszívódását és a kezelés hatékonyságát (a betegek csökkent együttműködése miatt). A ritonavir kezelés során fellépő súlyos, ismétlődő hányás és/vagy hasmenés a veseműködés hanyatlásához vezethet. Ezért ajánlatos monitorozni a károsodott veseműködésű betegek vesefunkcióját.

Haemophilia

Proteázgátlókkal kezelt A és B típusú hemofíliás betegek esetében beszámoltak fokozott vérzékenységről, beleértve a spontán bőr alatti haematomát és haemarthrosist. Egyes betegek esetében az addig adottnál nagyobb mennyiségű VIII-as faktort is kellett alkalmazni. A leírt esetek több, mint felében a proteázgátlókkal való kezelést tovább folytatták vagy a kezelés megszakítása után újrakezdték. Az ok/okozati összefüggés lehetősége felmerült, bár a hatásmechanizmus nem tisztázott. Ezért a hemofíliás betegeket tájékoztatni kell a fokozott vérzékenység lehetőségéről.

Testtömeg és metabolikus paraméterek:

Az antiretrovirális kezelés során a beteg testtömege gyarapodhat, és vérzsír-, illetve vércukorszintjei megemelkedhetnek. Ezek a változások részben a betegségkontrollal és az életvitellel állhatnak kapcsolatban. A lipidek tekintetében néhány esetben ez biztonyítottan egy kezelési hatás, míg a testtömeg-növekedés esetében semmilyen erős bizonyíték nem támasztja alá, hogy ez összefüggésbe hozható egy adott kezeléssel. A vérzsírok és a vércukor monitorozásakor olvassa el a HIV kezelésének meghatározott irányelveit. A lipidekkel kapcsolatos zavarokat klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Pancreatitis

Pancreatitis gyanúját veti fel, ha kórjelző klinikai tünetek (émelygés, hányás, hasi fájdalom) és a jellemző laboratóriumi értékekben változások (szérumlipáz vagy amiláz aktivitás fokozódása) jelentkeznek. Az említett panaszok és tünetek észlelésekor meg kell vizsgálni a beteget és pancreatitis diagnózisa esetén abba kell hagyni a Ritonavir Accord-kezelést (lásd 4.8 pont).

Immunrekonstitúciós gyulladásos szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mikobaktérium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell.

Az immunrekonstitúció keretében autoimmun betegségek (például Graves-kór és autoimmun hepatitis) kialakulásáról is beszámoltak, mindazonáltal a betegség kialakulásáig eltelt idő a jelentések szerint eltérő lehet, és a kezelés kezdete után akár több hónappal is felléphet.

Májbetegség

A ritonavir alkalmazása ellenjavallt dekompenzált májbetegségben (lásd 4.2 pont). Krónikus hepatitis B- és C-vírusfertőzés miatt kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegek esetében nagyobb a súlyos és potenciálisan fatális hepatikus mellékhatások előfordulásának a valószínűsége. Abban az esetben, ha a beteg a ritonavir alkalmazásával egyidőben hepatitis B- vagy C vírusellenes antivirális kezelésben is részesül, kérjük olvassa el az ezekre a készítményekre vonatkozó Alkalmazási előírásokat.

Megelőzően májbetegségben (beleértve a krónikus aktív hepatitist) szenvedő betegek esetében fokozott a kóros májfunkció gyakorisága a kombinált antiretrovirális kezelés során. Ilyen betegek májfunkcióját a szokásos gyakorlatnak megfelelően monitorozni kell. Ha a májfunkció romlása igazolható, mérlegelendő a kezelés megszakítása vagy felfüggesztése.

Vesebetegség

A ritonavir renális clearance-e elhanyagolható, ezért károsodott veseműködésű betegek kezelésekor nem várható az egésztest-clearance csökkenése (lásd még 4.2. pont).

Veseelégtelenségről, a vesefunkció beszűküléséről, a kreatininszint emelkedéséről, hypophosphataemiáról és proximális tubulopathiáról (köztük Fanconi-szindrómáról) számoltak be a klinikai gyakorlatban a tenofovir-dizoproxil-fumarát (DF) alkalmazásakor (lásd 4.8 pont).

Osteonecrosis

Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok alkalmazását, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak kezelőorvosukhoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.

PR-távolság megnyúlása

A ritonavir szedése során néhány egészséges felnőtt egyénnél a PR-távolság csekély, tünetmentes megnyúlását mutatták ki. Strukturális szívbetegségben és korábbról fennálló ingervezetési zavarban szenvedő, illetve a PR-távolságot ismert módon megnyújtó gyógyszereket (mint pl. verapamilt vagy atazanavirt) szedő, ritonavir-kezelés alatt álló betegeknél ritkán II. és III. fokú atrioventricularis blokkot jelentettek. A Ritonavir Accord csak óvatosan alkalmazható ilyen betegeknél (lásd 5.1 pont).

Kölcsönhatások más gyógyszerekkel

Az antiretrovirális szerként alkalmazott ritonavir

A következő figyelmeztetéseket és óvintézkedéseket szem előtt kell tartani, ha a ritonavirt antiretrovirális szerként alkalmazzák. Amennyiben azonban a ritonavirt más szerek farmakokinetikai hatásainak fokozása céljából, 100 mg-os, ill. 200 mg-os dózisban adják, a következő figyelmeztetések és óvintézkedések feltehetően nem érvényesek. Az utóbbi esetben azonban teljes körűen figyelembe kell venni az alkalmazott proteázgátlóra vonatkozó figyelmeztetéseket és óvintézkedéseket, ezért a szóban forgó készítmény alkalmazási előírásának 4.4 pontját áttanulmányozva kell eldönteni, hogy az adott kombinációval végzett kezelésre érvényesek-e a következőkben ismertetett tudnivalók.

PDE5 inhibitorok

Különös óvatosság szükséges ritonavirt szedő betegeknél, ha az erectilis dysfunctio kezelésére szildenafilt vagy tadalafilt rendelnek. Együttadásuk esetén az utóbbi készítmények koncentrációja jelentősen megemelkedik, aminek eredményeképpen mellékhatások jelentkezhetnek, mint hipotónia és elhúzódó erekció (lásd 4.5 pont).

Az avanafil vagy a vardenafil egyidejű alkalmazása ritonavirrel ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A szildenafil és a ritonavir együttes alkalmazása pulmonalis artériás hypertoniás betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

HMG-CoA-reduktáz gátlók

A HMG-CoA-reduktáz gátló szimvasztatin és lovasztatin metabolizmusa nagymértékben

CYP3A-függő, ezért ritonavir együttes adása szimvasztatinnal vagy lovasztatinnal myopathia, ill. rhabdomyolysis fokozott veszélye miatt nem javasolt. Óvatosság szükséges és mérlegelendő a csökkentett dózis a ritonavir és az atorvasztatin egyidejű alkalmazása esetén, amit a CYP3A-enzim kisebb mértékben metabolizál. Bár a roszuvasztatin eliminációja nem függ a CYP3A izoenzimtől, ritonavirrel való együttadása kapcsán a roszuvasztatin-expozíció növekedését jelentették. E kölcsönhatás mechanizmusa nem tisztázott, de lehet, hogy transzporter-gátlás eredménye. Amikor ritonavirrel, mint farmakokinetikai hatásfokozóval vagy mint antiretrovirális gyógyszerrel adják együtt, az atorvasztatint és a roszuvasztatint a legalacsonyabb dózisban kell alkalmazni. A pravasztatin és a fluvasztatin metabolizmusa nem függ a CYP3A izoenzimtől, és nem várható, hogy kölcsönhatás alakuljon ki a ritonavirrel. Ha HMG-CoA-reduktáz terápia indokolt, használjunk pravasztatint, vagy fluvasztatint (lásd. 4.5 pont).

Kolhicin

A kolhicinnel és a ritonavirhoz hasonló, erős CYP3A-inhibitorokkal egyidejűleg kezelt betegek esetében életveszélyes és végzetes gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Digoxin

Fokozott óvatosság szükséges, ha digoxint szedő betegnek ritonavirt rendelünk, mivel ritonavir és digoxin együttes adása esetén a digoxin szintjének növekedése várható. A megnövekedett digoxin szint idővel csökkenhet (lásd 4.5 pont).

Azoknál a betegeknél, akik a ritonavir kezelés megkezdésének idején már szedtek digoxint, a digoxin adagját az addig szedett mennyiség felére kell csökkenteni, és a ritonavirral és digoxinnal együtt kezelt betegeket a következő néhány hétben a szokásosnál alaposabban kell megfigyelni.

Azoknál a betegeknél, akik már szedtek ritonavirt a digoxinkezelés megkezdésekor, a digoxin-kezelést a szokásosnál fokozatosabban kell elkezdeni. A digoxinszinteket ebben az időszakban a megszokottnál gyakrabban kell ellenőrizni és amennyiben szükséges, a dózist a klinikai és EKG diagnózis alapján, ill. a digoxin szint értékeknek megfelelően változtatni kell.

Etinilösztradiol

Terápiás, ill. alacsony dózisban adagolva a ritonavir valószínűleg csökkenti az ösztradiol tartalmú fogamzásgátlók hatását és feltehetően a méhvérzés jellemzőit is módosítja, ennélfogva megfontolandó barrier-elvű, vagy más, nem-hormonális fogamzásgátló eljárás alkalmazása.

Glükokortikoidok

Ritonavir és flutikazon vagy más CYP3A4 által metabolizált glükokortikoidok együttadása nem ajánlott, kivéve ha a kezelésből származó előny meghaladja a szisztémás kortikoszteroid hatás kockázatát, beleértve a Cushing-szindrómát és a mellékvese szuppressziót (lásd 4.5 pont).

Trazodon

Fokozott óvatosság szükséges, amennyiben a ritonavirt trazodont szedő betegnek írjuk fel. A trazodon CYP3A4 szubsztrát és ritonavirral együttadagolva a trazodon szintjének megemelkedése várható.

Egészséges önkénteseken végzett egyszeri adagolású interakciós vizsgálatban mellékhatásként hányingert, szédülést, vérnyomásesést és ájulást tapasztaltak (lásd 4.5 pont).

Rivaroxabán

A vérzés fokozott veszélye miatt a rivaroxabánt szedő betegeknél nem javasolt a ritonavir alkalmazása (lásd 4.5 pont).

Riociguat

A ritonavirral való együttes alkalmazás a riociguat-expozíció lehetséges megnövekedése miatt nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Vorapaxár

A ritonavirral való együttes alkalmazás a vorapaxár-expozíció lehetséges megnövekedése miatt nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Bedakvilin

Az erős CYP3A4-inhibitorok, mint például a proteázgátlók, megnövelhetik a bedakvilin-expozíciót, ami potenciálisan növelheti a bedakvilinnel kapcsolatos nemkívánatos reakciók kockázatát. Ezért a bedakvilin és a ritonavir kombinációja kerülendő. Ha azonban a bedakvilin–ritonavir-kombináció előnyei túlsúlyban vannak a kockázatokhoz képest, az együttes alkalmazást körültekintően kell végezni. Gyakoribb elektrokardiogramos monitorozás és transzaminázszint-megfigyelés javasolt (lásd a 4.5 részt, valamint olvassa el a bedakvilin alkalmazási előírását).

Delamanid

A delamanid és egy erős CYP3A-inhibitor (ritonavir) együttes alkalmazása megnövelheti a delamanid anyagcseretermékének való expozíciót, melyet az QTc-megnyúlással hoztak összefüggésbe. Ezért, ha a delamanid és a ritonavir együttes alkalmazása szükséges, nagyon gyakori, a delamanid-kezelés teljes ideje alatt végzett EKG-monitorozás javasolt (lásd a 4.5 pontot, valamint olvassa el a delamanid alkalmazási előírását).

Farmakokinetikai hatásnövelőként alkalmazott ritonavir

Az alacsony dózisban adagolt ritonavirral kombinált HIV proteázgátlók kölcsönhatásai a választott proteázgátlótól függően eltérőek lehetnek.

A proteázgátlók kölcsönhatásainak jellemzőit befolyásoló ismert és feltételezett mechanizmusok leírását lásd a 4.5 pontban. Ezen kívül, a választott, hatásfokozás céljából ritonavirral kombinált proteázgátló alkalmazási előírását is célszerű tanulmányozni.

Szakvinavir

A ritonavir napi adagja nem haladhatja meg a 2×100 mg-ot. Ennél nagyobb dózisok alkalmazásakor bizonyítottan megnő a mellékhatások gyakorisága. A szakvinavir és ritonavir kombinált adása súlyos mellékhatásokat idézett elő: elsősorban diabéteszes ketoacidósist, ill. – mindenekelőtt régebb óta fennálló májbetegségben szenvedőkön – májműködési rendellenességeket.

Szakvinavirt/ritonavirt ne adjunk rifampicinnel együtt, mert a három gyógyszer együttes adagolása (máj transzaminázszintek emelkedésével jelentkező) súlyos májtoxicitás veszélyével jár (lásd 4.5 pont).

Tipranavir

A 200 mg ritonavirrel kombinálva alkalmazott tipranavirral kapcsolatban klinikai tüneteket okozó hepatitis kialakulásáról, ill. a májműködés esetenként fatális dekompenzációjáról számoltak be. A hepatotoxicitás fokozott kockázata miatt, idült B vagy C hepatitisben is szenvedő betegek kezelésekor rendkívül körültekintően kell eljárni.

A ritonavirt nem szabad 2×200 mg-nál alacsonyabb napi dózisban adagolni, mert ebben az esetben megváltozhat a gyógyszerkombináció hatásossági profilja.

Fozamprenavir

A fozamprenavir és a ritonavir kombináció klinikai értékelése során legfeljebb 2×100 mg/nap dózisban adagolták a ritonavirt. A ritonavirt nem javallt ennél nagyobb dózisban adni, mert ennek hatására változhat a kombináció biztonságossága.

Atazanavir

Az atazanavir és ritonavir együttes alkalmazását napi egyszeri 100 mg-os dózisnál magasabb dózisok esetén klinikailag nem értékelték. A nagyobb ritonavir dózisok alkalmazása megváltoztathatja az atazanavir biztonságossági profilját (cardialis hatások, hyperbilirubinaemia), ezért az nem javasolt. A ritonavir napi egyszeri dózisának 200 mg-ra történő emelése csak abban az esetben vehető fontolóra, ha az atazanavirt és a ritonavirt efavirenzzel adják együtt. Ebben az esetben szoros klinikai monitorozás indokolt. További részletekért kérjük, olvassa el az atazanavir alkalmazási előírását.

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az antiretrovirális szerként, ill. más készítmények farmakokinetikai hatásainak fokozása céljából alkalmazott ritonavir

A ritonavir erősen kötődik számos citokróm P450 (CYP) rendszerhez tartozó izoenzimhez és gátolhatja az oxidációt a következő sorrendben: CYP3A4 > CYP2D6. A ritonavir együttes alkalmazása elsődlegesen a CYP3A által metabolizálódó gyógyszerekkel megnövelheti ezen gyógyszerek plazmakoncentrációját, ami fokozhatja vagy meghosszabbíthatja a terápiás és a mellékhatásokat. Egyes gyógyszerek esetében (pl. az alprazolám) a ritonavir CYP3A4-gátló hatása idővel csökkenhet. A ritonavir a P-glikoproteinhez is nagy affinitással kötődik és gátolhatja annak működését. A (monoterápiaként adott vagy más proteázgátlókkal kombinált) ritonavir P-glikoproteingátló hatása idővel csökkenhet (pl. digoxin és fexofenadin, lásd később „A ritonavir nem-antiretrovirális gyógyszerekre kifejtett hatásai” című táblázatban). A ritonavir induktorként serkentheti a CYP1A2, a CYP2C8 és CYP2C19 izoenzimek katalizálta glükuronidációt és oxidációt, ilymódon fokozva az ezen utakon át metabolizálódó egyes hatóanyagok biotranszformációját. Ez az ilyen hatóanyagok csökkent szisztémás expozíciójához vezethet, ami csökkentheti vagy lerövidítheti terápiás hatásukat.

Az egyidejűleg adagolt proteázgátló alkalmazási előírása úgyszintén fontos tájékoztatást tartalmaz a farmakokinetikai hatás fokozása céljából adott ritonavir alkalmazása során fellépő gyógyszerkölcsönhatásokról.

A ritonavir szérumszintjét befolyásoló gyógyszerek

A ritonavir szérumszintje csökkenhet, ha közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövény-készítményekkel együtt szedik. Ez a hatás a közönséges orbáncfű gyógyszermetabolizáló enzimeket indukáló hatása miatt következik be. Olyan gyógynövény-készítmények, amelyek közönséges orbáncfüvet tartalmaznak, nem adhatók ritonavirrel együtt.

Amennyiben a beteg már közönséges orbáncfüvet szed, annak szedését abba kell hagyni, és ha mód van rá, a vírusszintet ellenőrizni kell. A ritonavirszint megemelkedhet, ha a közönséges orbáncfű szedése abbamarad. A ritonavir dózisát esetleg módosítani kell. Az enzimindukciós hatás legalább 2 hétig fennmaradhat a közönséges orbáncfű készítmény szedésének abbahagyását követően (lásd

4.3 pont).

Bizonyos gyógyszerek (pl. delavirdin, efavirenz, fenitoin és rifampicin) egyidejű alkalmazása befolyásolhatja a ritonavir szérumszintjét. Ezeket a gyógyszerkölcsönhatásokat a következő táblázatokban tüntettük fel.

A ritonavir alkalmazása által befolyásolt gyógyszerek

A ritonavir és a proteázgátlók, valamint a proteázgátlókon kívüli más antiretrovirális szerek és egyéb, nem antiretrovirális gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat a következő táblázatokban soroltuk fel. A lista nem feltétlenül teljes és nem feltétlenül tartalmaz minden információt. El kell olvasni az adott gyógyszerek alkalmazási előírását.

Gyógyszerkölcsönhatások – ritonavir és proteázgátlók kombinációi
Egyidejűleg adott gyógyszer	Az egyidejűleg adott gyógyszer adagja (mg)	A ritonavir adagja (mg)	Értékelt gyógyszer	AUC	C_min
Amprenavir	2×600 mg/nap	2×100 mg/nap	Amprenavir¹	> 64%	> 5-szörös
Amprenavir
A CYP3A4 izoenzim gátlása miatt a ritonavir hatására emelkedik az amprenavir szérumszintje. Klinikai vizsgálatok eredményei alapján, a 2×600 mg/nap dózisban adott amprenavir és 2×100 mg/nap ritonavir kombinációja biztonságos és hatékony. További információt a kezelőorvos az amprenavir alkalmazási előírásában találhat.
Atazanavir	1×300 mg/nap	1×100 mg/nap	Atazanavir	> 86%	> 11-szeres


		Atazanavir²	> 2-szeres	> 3-7-szeres
A CYP3A4 izoenzim gátlása miatt ritonavir hatására emelkedik az atazanavir szérumszintje. Klinikai vizsgálatok tapasztalatai szerint, korábban már kezelt betegek számára hatékony és biztonságos az 1×300 mg/nap dózisban adott azatanavir és az 1×100 mg/nap ritonavir kombinációja. További információt a kezelőorvos az atazanavir alkalmazási előírásában találhat.
Darunavir	600 mg/nap	2×100 mg/nap	Darunavir	> 14-szeres
Darunavir
A ritonavir CYP3A-gátlás következtében növeli a darunavir szérumszintjét. A darunavirt a terápiás hatás biztosítása érdekében ritonavirrel kell együttadni. A ritonavir napi 2×100 mg-nál nagyobb dózisainak darunavirrel történő alkalmazását nem vizsgálták. További információért lásd a darunavir alkalmazási előírását.
Fozampre-navir	2×700 mg/nap	2×100 mg/nap	Amprenavir	> 2,4-szeres	> 11-szeres
Fozampre-navir
A CYP3A4 izoenzim gátlása miatt a ritonavir hatására emelkedik az amprenavir (fozamprenavir metabolit) szérumszintje. Terápiás hatásának érvényesülése érdekében, a fozamprenavirt ritonavirral együtt kell adni. Klinikai vizsgálatok eredményei alapján a 2×700 mg/nap dózisban adagolt fozamprenavir és 2×100 mg/nap ritonavir kombinációja biztonságos és hatékony. 2×100 mg/nap-nál nagyobb ritonavir dózist nem vizsgáltak fozamprenavirral. További információt a kezelőorvos a fozamprenavir alkalmazási előírásában találhat.
Indinavir	2×800 mg/nap	2×100 mg/nap	Indinavir³	> 178%	N.M.



2×400 mg/nap	2×400 mg/nap	Indinavir³	↔	> 4-szeres
		Ritonavir	↔	↔
A CYP3A4 izoenzim gátlása miatt a ritonavir hatására emelkedik az indinavir szérumszintje. E kombináció esetében nem ismertek az összetevők megfelelő (hatásos és biztonságos) dózisai. A ritonavirrel végzett minimális előnyű farmakokinetikai hatásfokozás napi 2×100 mg-ot meghaladó dózisok adásával érhető el. A (2×100 mg/nap) ritonavir és az (2×800 mg/nap) indinavir kombinációját – vesekövesség kialakulásának fokozott kockázata miatt – körültekintően kell alkalmazni.
Nelfinavir	2×1250 mg/nap	2×100 mg/nap	Nelfinavir	> 20–39%	N.M.



750 mg-os egyszeri adag	2×500 mg/nap	Nelfinavir	> 152%	N.M.
		Ritonavir	↔	↔
A CYP3A4 izoenzim gátlása miatt ritonavir hatására emelkedik a nelfinavir szérumszintje. E kombináció esetében nem ismertek az összetevők megfelelő (hatásos és biztonságos) dózisai. A ritonavirrel végzett minimális előnyű farmakokinetikai hatásfokozás napi 2×100 mg-ot meghaladó dózisok adásával érhető el.
Szakvinavir	2×1000 mg/nap	2×100 mg/nap	Szakvinavir⁴	> 15-szörös	> 5- szörös




		Ritonavir	↔	↔
2×400 mg/nap	2×400 mg/nap	Szakvinavir⁴	> 17-szeres	N.M.
		Ritonavir	↔	↔
A CYP3A4 izoenzim gátlása miatt ritonavir hatására emelkedik a szakvinavir szérumszintje. A szakvinavir csak ritonavirrel együtt adható. Kombinált kezelés esetén, a 2×100 mg/nap ritonavir és 2×1000 mg/nap szakvinavir adásakor, 24 óra alatt érvényesülő szisztémás szakvinavir-expozíció a monoterápiaként, 3×1200 mg dózisban adott szakvinavir adása után észlelhetőhöz hasonló, ill. azt meghaladja. Egy klinikai vizsgálatban, amelyben egészséges önkénteseknek naponta egyszer 600 mg dózisú rifampicint és 1000 mg szakvinavirt 100 mg ritonavirrel együtt adagoltak naponta kétszer, súlyos hepatocelluláris toxicitást tapasztaltak a transzamináz normálérték felső határának > 20-szoros emelkedésével 1-5 napig tartó adagolást követően. A súlyos hepatotoxicitás kockázata miatt a szakvinavirt/ritonavirt nem szabad együtt adagolni rifampicinnel. További információt a kezelőorvos a szakvinavir alkalmazási előírásában találhat.
Tipranavir	2×500 mg/nap	2×200 mg/nap	Tipranavir	> 11-szeres	> 29-szeres


		Ritonavir	< 40%	N.M.
A ritonavir a CYP3A-gátlás eredményeként növeli a tipranavir szérumszintjét. Terápiás hatásának érvényesülése érdekében a tipranavirt kis adag ritonavirral együtt kell adni. A tipranavir mellé adagolt ritonavir napi dózisa nem lehet kevesebb 2×200 mg-nál, máskülönben megváltozhat a kombináció hatásossága. További tájékoztatást a kezelőorvos a tipranavir alkalmazási előírásában találhat.

N.M.: Nincs meghatározva.

Vizsgálatok összevetése alapján, vs. 2×1200 mg/nap amprenavir monoterápia.
Vizsgálatok összevetése alapján, vs. 1×400 mg/nap atazanavir monoterápia.
Vizsgálatok összevetése alapján, vs. 3×800 mg/nap indinavir monoterápia.
Vizsgálatok összevetése alapján, vs. 3×600 mg/nap szakvinavir monoterápia.

Gyógyszerkölcsönhatások – ritonavir és nem-proteázgátló antiretrovirális szerek kombinációi
Egyidejűleg adott gyógyszer	Az egyidejűleg adott gyógyszer adagja (mg)		A ritonavir adagja (mg)	Értékelt gyógyszer	AUC	^C_min
Didanozin		2×200 mg/nap	2×600 mg/nap, 2 órával később bevéve	Didanozin	< 13%	↔
Didanozin
A ritonavirt táplálékkal együtt, a didanozint azonban éhgyomorra javasolt bevenni – emiatt a két gyógyszer bevétele között 2,5 órának kell eltelnie. Dózismódosítás nem szükséges.
Delavirdin		3×400 mg/nap	2×600 mg/nap	Delavirdin¹	↔	↔


		Ritonavir	> 50%	> 75%
Korábban gyűjtött adatokkal összevetve úgy tűnik, hogy a ritonavir nem befolyásolja a delavirdin farmakokinetikáját. Delavirdin és ritonavir kombinált alkalmazásakor szóba jöhet a ritonavir adagjának csökkentése.
Efavirenz		1×600 mg/nap	2×500 mg/nap	Efavirenz	> 21%


		Ritonavir	> 17%
Az antiretrovirális kezeléshez megfelelő dózisban adagolt ritonavir és az efavirenz egyidejű alkalmazása során sűrűbben észleltek mellékhatásokat (pl. szédülést, émelygést, fonákérzést), valamint kóros laboratóriumi értékeket (pl. emelkedett májenzimek).
Maravirok		2×100 mg/nap	2×100 mg	Maravirok	>161%	>28%
Maravirok
A ritonavir CYP3A-gátlás következtében fokozza a maravirok szérumszintjét. A maravirok expozíciójának növelése céljából adható ritonavirrel. További információkért lásd a maravirok alkalmazási előírását.
Nevirapin		2×200 mg/nap	2×600 mg/nap	Nevirapin	↔	↔


		Ritonavir	↔	↔
A ritonavir és a nevirapin egyidejű alkalmazása nem eredményez klinikailag jelentős változásokat sem a ritonavir, sem a nevirapin farmakokinetikájában.
Raltegravir		400 mg egyszeri adag	2×100 mg/nap	Raltegravir	< 16%	< 1%
Raltegravir
A ritonavir és a raltegravir egyidejű alkalmazása a raltegravir plazmaszintjének kismértékű csökkenését eredményezi.
Zidovudin		3×200 mg/nap	4×300 mg/nap	Zidovudin	< 25%	N.M.
Zidovudin
A ritonavir indukálhatja a zidovudin glukuronidizációját, és emiatt az utóbbi plazmaszintje kismértékben csökkenhet. Dózismódosítás nem szükséges.

N.M. Nincs meghatározva.

1. Párhuzamos csoportok összehasonlítása alapján

A ritonavir hatásai az egyidejűleg adott, nem-antiretrovirális gyógyszerekre
Egyidejűleg adott gyógyszer		Az egyidejűleg adott gyógyszer adagja (mg)		A ritonavir adagja (mg)	Az egyidejűleg adott gyógyszer AUC értékére kifejtett hatás		Az egyidejűleg adott gyógyszer ^Cmax értékére kifejtett hatás
Alfa₁-adrenerg receptor antagonisták
Alfuzozin		A ritonavir egyidejű alkalmazása esetén valószínűleg megemelkedik az alfuzozin plazmaszintje, ezért ez a kombináció ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Amfetaminszármazékok
Amfetamin		Az antiretrovirális kezeléshez megfelelő dózisban adagolt ritonavir valószínűleg gátolja a CYP2D6 izoenzim működését; emiatt várhatóan nő az amfetamin és származékainak koncentrációja. E szerek és antiretrovirális hatást kiváltó dózisban adagolt ritonavir egyidejű alkalmazásakor ajánlatos gondosan monitorozni a kezelés terápiás és mellékhatásait (lásd 4.4 pont).
Fájdalomcsillapítók
Buprenorfin		Napi 16 mg		2×100 mg/nap	> 57%		> 77%
Norbuprenorfin					> 33%		>108%
Glukuronid metabolitok					↔		↔
		A buprenorfinnak és aktív metabolitjának plazmaszint-emelkedése nem vezetett klinikailag jelentős farmakodinámiás változásokhoz az ópiát-toleranciával rendelkező betegpopulációban. Ezért egyidejű alkalmazás esetén nem szükséges sem a buprenorfin, sem a ritonavir dózisának módosítása. Amennyiben a ritonavirt valamely másik proteázgátlóval és buprenorfinnal alkalmazzák együtt, a pontos adagolási információkért el kell olvasni az egyidejűleg alkalmazott proteázgátló alkalmazási előírását.
Petidin, propoxifen		Ritonavir egyidejű alkalmazásakor valószínűleg emelkedik a petidin és a propoxifen plazmaszintje, ezért ezeket a gyógyszereket ellenjavallt ritonavirrel kombinálni (lásd 4.3 pont).
Fentanil		Az antiretrovirális hatást kiváltó, ill. más gyógyszerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir gátolja a CYP3A4 izoenzim működését – emiatt várhatóan megemelkedik a fentanil plazmaszintje. Ritonavir és fentanil egyidejű alkalmazása esetén ajánlott gondosan monitorozni a terápiás és mellékhatásokat (beleértve a légzésdepressziót).
Metadon¹		5 mg egyszeri dózis		2×500 mg/nap	< 36%		< 38%
Metadon¹
Az antiretrovirális hatást kiváltó, ill. más gyógyszerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir egyidejű alkalmazásakor (a glükuronidáció indukálása miatt) szükségessé válhat a metadon adagjának növelése. A dózismódosítást a metadon megfigyelt klinikai hatása alapján kell mérlegelni.
Morfin		Az antiretrovirális hatást kiváltó, ill. más gyógyszerek farmakokinetikai hatásainak fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir egyidejű alkalmazásakor (a glükuronidáció indukálása miatt) csökkenhet a morfin plazmaszintje.
Antianginás szerek
Ranolazin		A ritonavir okozta CYP3A-gátlás miatt a ranolazin koncentrációja várhatóan megnő. Ranolazinnal történő egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Antiarrhythmiás szerek
Amiodaron, bepridil, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, kinidin		Ritonavir egyidejű alkalmazásakor valószínűleg emelkedik az amiodaron, a bepridil, a dronedaron, az enkainid, a flekainid, a propafenon és a kinidin plazmaszintje, ezért ezeket a gyógyszereket ellenjavallt ritonavirrel kombinálni (lásd 4.3 pont).
Digoxin		0,5 mg egyszeri iv. dózis		2×300 mg/nap 3 napon keresztül	> 86%		N.M.


0,4 mg egyszeri per os dózis		2×200 mg/nap 13 napon keresztül	> 22%		↔
Ez a kölcsönhatás minden bizonnyal a P-glikoprotein-mediált digoxin-kiáramlás ritonavir általi módosítására vezethető vissza (antiretrovirális hatás kiváltásához, ill. más gyógyszerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához elegendő ritonavir dózisok után egyaránt jelentkezik). A ritonavirral kezelt betegeken észlelt magasabb digoxinszint idővel – az enzimindukció kiteljesedésének megfelelően – csökken (lásd 4.4 pont).
Asthma elleni szerek
Teofillin¹		3×3 mg/ttkg/nap		2×500 mg/nap	< 43%		< 32%
Teofillin¹
Ritonavirral együtt adva a CYP1A2 izoenzim indukciója miatt szükségessé válhat a teofillin adagjának növelése.
Daganatellenes szerek
Afatinib		20 mg, egyszeri 200 mg 12 óránként > 48% > 39% adag 1 órával előtte 40 mg, egyszeri 200 mg 12 óránként > 19% > 4% adag együttesen 40 mg, egyszeri 200 mg, 12 óránként > 11% > 5% adag 6 órával utána A szérumkoncentrációk az emlőrák rezisztencia protein (BCRP) és a ritonavir akut P-glikoprotein-gátló hatása miatt megemelkedhetnek. Az AUC- és a Cmax-értékek emelkedésének mértéke a ritonavir adagolásának időzítésétől függ. Az afatinib és a ritonavir együttes alkalmazásakor körültekintően kell eljárni (olvassa el az afatinib alkalmazási előírását). Figyelje az afatinibbel kapcsolatos nemkívánatos reakciókat.
Abemaciklib		A ritonavir CYP3A4-gátló hatása miatt a szérumkoncentráció emelkedhet. Az abemaciklib és a ritonavir együttes alkalmazását kerülni kell. Ha az együttes alkalmazás elkerülhetetlen, az adagolás módosítására vonatkozó ajánlást lásd az abemaciklib Alkalmazási előírásában. Az abemaciklibbel összefüggő mellékhatásokat monitorozni kell.
Apalutamid		Az apalutamid közepes-erős CYP3A4-induktor, ennek következtében csökkenhet a ritonavir expozíciója, és megszűnhet a virológiai válasz. Ezenkívül a ritonavirral történő egyidejű alkalmazásakor megnőhet az apalutamid szérumkoncentrációja, ami súlyos mellékhatásokat – például görcsrohamokat – okozhat. A ritonavir apalutamiddal történő együttes alkalmazása nem javasolt.
Ceritinib		A szérumkoncentrációk a ritonavir CYP3A- és P-glikoprotein-gátló hatása miatt megemelkedhetnek. A ceritinib és a ritonavir együttes alkalmazásakor körültekintően kell eljárni. Az adagmódosítási ajánlásokért olvassa el a ceritinib alkalmazási előírását. Figyelje a ceritinibbel kapcsolatos nemkívánatos reakciókat.
Dazatinib, nilotinib, vinkrisztin, vinblasztin		Ritonavir egyidejű alkalmazása esetén emelkedhetnek a szérumkoncentrációk, amely a mellékhatások fokozott incidenciájának lehetőségét eredményezi.
Enkorafenib		Ritonavirral történő egyidejű alkalmazáskor megnőhet az enkorafenib szérumkoncentrációja, ami növelheti a toxicitás kockázatát, beleértve a súlyos mellékhatások – például megnyúlt QT-intervallum – kockázatát is. Az enkorafenib és a ritonavir együttes alkalmazását kerülni kell. Ha úgy ítélik meg, hogy a terápiás előny meghaladja a kockázatot, és ritonavir használata szükséges, a betegeket gondosan monitorozni kell a biztonságosság tekintetében.
Fosztamatinib		A fosztamatinib és a ritonavir egyidejű alkalmazása megemelheti a fosztamatinib R406 metabolitjának expozícióját, ami dózisfüggő nemkívánatos eseményeket – például májtoxicitást, neutropeniát, hipertóniát vagy hasmenést – okozhat. Ha ilyen események fordulnak elő, a fosztamatinib alkalmazási előírásából tájékozódjon a dóziscsökkentésre vonatkozó ajánlásokról.
Ibrutinib		Az ibrutinib szérumkoncentrációja növekedhet a ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt, ami fokozhatja a toxicitás, köztük a tumorlízis szindróma kockázatát is. Az ibrutinib és a ritonavir egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha a terápiás előny meghaladja a kockázatot, és a ritonavirt feltétlenül alkalmazni kell, az ibrutinib dózisát 140 mg-ra kell csökkenteni, és a betegeknél szorosan monitorozni kell a toxicitására utaló jeleket.
Neratinib		A ritonavir CYP3A4-gátló hatása miatt a szérumkoncentráció emelkedhet. A neratinib és a Ritonavir Accord együttes alkalmazása ellenjavallt a lehetséges súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások, pl. májtoxicitás miatt (lásd 4.3 pont).
Venetoklax		A szérumkoncentráció növekedhet a ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt, amely a tumorlízis-szindróma kockázatának növekedéséhez vezet az adagolás kezdetén és a dózistitrálás fázisában (lásd 4.3 pont és a venetoklax alkalmazási előírása). Azoknál a betegeknél, akik túl vannak a dózistitrálás fázisán, és állandó napi venetoklax-adagot kapnak, a venetoklax dózisát legalább 75%-kal csökkenteni kell, ha erős CYP3A-gátlókkal együtt alkalmazzák (az adagolási utasításokért lásd a venetoklax alkalmazási előírását).
Véralvadásgátlók
Dabigatrán-etexilát, edoxabán		A szérumkoncentrációk a ritonavir P-gp-t gátló hatása miatt megemelkedhetnek. Klinikai monitorozás és/vagy a közvetlenül ható orális véralvadásgátlók (direct oral anticoagulants, DOAC) dóziscsökkentése megfontolandó, ha a ritonavirrel egyidejűleg adagolnak olyan DOAC-ot, melynek szállítását a P-gp végzi, de nem a CYP3A4 metabolizálja, ideértve a dabigatrán-etexilátot és az edoxabánt.
Rivaroxabán		10 mg egyszeri adag		2×600 mg/nap	>153%		> 55%
Rivaroxabán
A CYP3A és a P-gp izoenzimek gátlása miatt megemelkedik a rivaroxabán szérumszintje és farmakodinámiás hatása, ami fokozott vérzésveszélyhez vezethet. Ezért a ritonavir alkalmazása nem javasolt rivaroxabánt kapó betegeknél.
Vorapaxár		A szérumkoncentrációk a ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt megemelkedhetnek. A vorapaxár és a ritonavir együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont, és olvassa el a vorapaxár alkalmazási előírását).
Warfarin S-Warfarin R-Warfarin		5 mg, egyszeri adag		2×400 mg/nap	> 9% < 33%		< 9% ↔
Warfarin S-Warfarin R-Warfarin
A CYP1A2 és CYP2C9 izoenzimek indukciója miatt csökken az R-warfarin szérumszintje, ugyanakkor az egyidejűleg adott ritonavir kevéssé befolyásolja az S-warfarin farmakokinetikáját. Az R-warfarin-szint csökkenése miatt gyengülhet a véralvadásgátló hatás. Ennek megfelelően, antiretrovirális hatás kiváltásához, ill. más gyógyszerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához elegendő dózisban adott ritonavir egyidejű alkalmazásakor ajánlott monitorozni a véralvadási paramétereket.
Antiepileptikumok
Karbamazepin		Az antiretrovirális hatást kiváltó, ill. más gyógyszerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir gátolja a CYP3A4 izoenzim működését – emiatt várhatóan megemelkedik a karbamazepin plazmaszintje. Ritonavir és karbamazepin egyidejű alkalmazása esetén ajánlott gondosan monitorozni a terápiás és a mellékhatásokat.
Divalproex, lamotrigin, fenitoin		Az antiretrovirális hatást kiváltó, ill. más gyógyszerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir indukálja a CYP2C9 izoenzim által katalizált oxidációt és glükuronidációt – ezáltal várhatóan csökkenti a görcsgátlók plazmaszintjét. Az utóbbi gyógyszerek és a ritonavir egyidejű alkalmazásakor ajánlatos gondosan monitorozni az antiepileptikumok szérumszintjeit és terápiás hatásait. A fenitoin csökkentheti a ritonavir szérumszintjét.
Antidepresszánsok
Amitriptilin, fluoxetin, imipramin, nortriptilin, paroxetin, szertralin		Az antiretrovirális hatást biztosító dózisban adagolt ritonavir feltehetően gátolja a CYP2D6 izoenzim működését. Ennek következtében várhatóan emeledik az imipramin, az amitriptilin, a nortriptilin, a fluoxetin, a paroxetin, és a szertralin plazmakoncentrációja. A felsorolt gyógyszerek és antiretrovirális hatást kiváltó dózisban adagolt ritonavir egyidejű alkalmazásakor ajánlatos gondosan ellenőrizni a kezelés terápiás és mellékhatásait.
Dezipramin		100 mg, egyszeri per os dózis		2×500 mg/ nap	> 145%		> 22%
Dezipramin
A 2-hidroxi-metabolit AUC értéke 15%-kal, maximális plazmaszintje 67%-kal csökken. Antiretrovirális hatás kiváltásához elegendő dózisban adagolt ritonavir egyidejű alkalmazásakor ajánlatos csökkenteni a dezipramin adagját.
Trazodon		50 mg, egyszeri dózis		2×200 mg/ nap	> 2,4-szeres		> 34%
		Antiretrovirális hatást kiváltó, ill. más gyógyszerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir egyidejű alkalmazásakor megnőtt a trazodon mellékhatásainak gyakorisága. Ezt a kombinációt körültekintően kell alkalmazni; a trazodon-kezelést a lehető legkisebb adaggal kell elkezdeni, továbbá monitorozni kell a klinikai hatást és a kezelés tolerálhatóságát.
Köszvényellenes szerek
Kolhicin		Ritonavir egyidejű alkalmazásakor a kolhicin koncentrációjának emelkedése várható. A kolhicinnel és ritonavirrel (CYP3A4- és P-glikoprotein-gátlás) kezelt, vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.3 és 4.4 pont) esetében életveszélyes és végzetes gyógyszerkölcsönhatáskat jelentettek. Olvassa el a kolhicin felírására vonatkozó utasításokat.
Antihisztaminok
Asztemizol, terfenadin		Ritonavir egyidejű alkalmazásakor valószínűleg megemelkedik az asztemizol és a terfenadin plazmakoncentrációja, ezért ezeket a gyógyszereket ellenjavallt ritonavirrel kombinálni (lásd 4.3 pont).
Fexofenadin		A ritonavir módosíthatja a P-glikoprotein-mediált fexofenadin-kiáramlást (ez az interakció antiretrovirális hatás kiváltásához, ill. más szerek farmakokinetikai hatásainak fokozásához elegendő ritonavir dózisok után egyaránt jelentkezik). A ritonavirral kezelt betegeken észlelt magasabb fexofenadin szint idővel – az enzimindukció kiteljesedésével – csökken.
Loratadin		Az antiretrovirális hatást kiváltó, ill. más gyógyszerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir gátolja a CYP3A4 izoenzim működését – emiatt várhatóan megemelkedik a loratadin plazmaszintje. Ritonavir és loratadin egyidejű alkalmazása esetén ajánlatos gondosan monitorozni a terápiás és a mellékhatásokat.
Fertőzés elleni szerek
Fuzidinsav		Egyidejű alkalmazás esetén valószínűleg emelkedik mind a fuzidinsav, mind pedig a ritonavir plazmaszintje, ezért ez a kombináció ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Rifabutin¹ 25-O-dezacetil-rifabutin metabolit		150 mg/nap		2×500 mg/nap	> 4-szeres > 38-szoros		> 2,5-szeres > 16-szoros



A rifabutin AUC-értékének jelentős növekedése miatt ellenjavallt az antiretrovirális hatást kiváltó dózisú rifabutin egyidejű adása (lásd 4.3 pont). Egyes, a hatás farmakokinetikai fokozásához elegendő dózisban adott ritonavirral együtt adagolt proteázgátlók alkalmazása esetén indokolt lehet heti 3×150 mg-ra csökkenteni a rifabutin adagját. A vonatkozó ajánlásokat a választott proteázgátló alkalmazási előírásában kell megnézni. Megfontolandó a HIV fertőzött betegeknél kialakult tuberkulózis szakszerű kezelésére vonatkozó hivatalos iránymutatások szem előtt tartása.
Rifampicin		Bár a rifampicin indukálhatja a ritonavir metabolizmusát, korlátozott adatok azt mutatják, hogy amikor nagy dózisú ritonavirt (napi 2 × 600 mg) adnak együtt rifampicinnel, a rifampicin járulékos indukáló hatása (a ritonavir indukáló hatásához képest) kismértékű, és nagydózisú ritonavir-terápia esetén nem feltétlenül fejt ki klinikailag jelentős hatást a ritonavir plazmaszintjére. A ritonavir hatása a rifampicinre nem ismert.
Vorikonazol		2×200 mg/nap		2×400 mg/nap	< 82%		< 66%


2×200 mg/nap		2×100 mg/nap	< 39%		< 24%
Az antiretrovirális hatást kiváltó dózisban adagolt ritonavirt ellenjavallt vorikonazollal együtt adni, mert ez esetben az utóbbi plazmaszintje csökken (lásd 4.3 pont). A kombinált adagolás a ritonavir farmakológiai hatásfokozásához elegendő dózisainak alkalmazása esetén is kerülendő, kivéve, ha az – a kezelés várható előnyeinek és lehetséges veszélyeinek mérlegelése alapján – helyénvaló.
Atovakon		Az antiretrovirális hatást kiváltó, ill. más gyógyszerek farmakokinetikai hatásainak fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir indukálja a glükuronidációt, és ezáltal várhatóan csökkenti az atovakon plazmaszintjét. A szóban forgó készítmény és a ritonavir egyidejű alkalmazásakor ajánlott gondosan monitorozni a szérumszinteket, ill. a terápiás hatásokat.
Bedakvilin		Kizárólag ritonavirral végzett kölcsönhatás-vizsgálati eredmények nem állnak rendelkezésre. Egy, egyszeri dózisú bedakvilinnel és többszöri dózisú lopinavir/ritonavir-kombinációval végzett kölcsönhatás-vizsgálat során a bedakvilin AUC-értéke 22%-kal emelkedett. Ez az emelkedés valószínűleg a ritonavirnak köszönhető, és előfordulhat, hogy hosszabb idejű együttes alkalmazás során sokkal hangsúlyosabb hatás figyelhető meg. A bedakvilinhez köthető nemkívánatos események kockázata miatt az együttes alkalmazás kerülendő. Ha azonban a bedakvilin–ritonavir-kombináció előnyei túlsúlyban vannak a kockázatokhoz képest, az együttes alkalmazást körültekintően kell végezni. Gyakoribb elektrokardiogramos monitorozás és transzaminázszint-megfigyelés javasolt (lásd a 4.4 részt, valamint olvassa el a bedakvilin alkalmazási előírását).
Klaritromicin 14-OH klaritromicin metabolit		2×500 mg/nap		3×200 mg/nap	> 77%		> 31%


			< 100%		< 99%
A klaritromicin széles terápiás mezsgyéjének köszönhetően ép veseműködésű betegek kezelésekor aligha szükséges dózismódosítás. A klaritromicin 1 grammot meghaladó napi dózisban nem adható együtt antiretrovirális hatást kiváltó, ill más gyógyszerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavirrel. Károsodott veseműködésű betegek kezelésekor megfontolandó a klaritromicin adagjának csökkentése: 30–60 ml/perc kreatinin-clearance esetén 50%-kal, < 30 ml/perc kreatinin-clearance esetén 75%-kal.
Delamanid		Kizárólag ritonavirral végzett kölcsönhatás-vizsgálati eredmények nem állnak rendelkezésre. Napi kétszeri 100 mg adagú delamanid és napi kétszeri 400/100 mg adagú lopinavir/ritonavir egészséges önkéntesekkel folytatott, 14 napos gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálata során a delamanid DM-6705 elnevezésű anyagcseretermékének való expozíció 30%-kal emelkedett. Ha a delamanid és a ritonavir együttes alkalmazására van szükség, akkor a DM-6705-tel összefüggésbe hozott QTc-megnyúlás miatt a delamanid-kezelés teljes időtartama alatt gyakori EKG-monitorozás javasolt (lásd 4.4 rész, valamint olvassa el a delamanid alkalmazási előírását).
Eritromicin, itrakonazol		Az antiretrovirális hatást kiváltó, ill. más gyógyszerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir gátolja a CYP3A4 izoenzim működését; emiatt várhatóan emelkedik az eritromicin és az itrakonazol plazmaszintje. Az eritromicin és ritonavir egyidejű alkalmazásakor ajánlott gondosan monitorozni a terápiás és a mellékhatásokat.
Ketokonazol		200 mg/nap		2×500 mg/nap	> 3,4-szeres		> 55%
Ketokonazol
A ritonavir gátolja a ketokonazol CYP3A-izoenzimek által mediált metabolizmusát. A tápcsatornai és hepatikus mellékhatások gyakoribb előfordulása miatt megfontolandó a ketokonazol adagjának csökkentése, ha a beteg antiretrovirális hatást kiváltó, ill. más gyógyszerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavirt is kap egyidejűleg.
Szulfametoxazol/ Trimetoprim²		800/160 mg egyszeri adag		2×500 mg/nap	< 20% /		↔
		800/160 mg egyszeri adag		2×500 mg/nap			↔

> 20%
A ritonavir egyidejű alkalmazása során nem szükséges módosítani a szulfametoxazol/trimetoprim adagját.
Antipszichotikumok / Neuroleptikumok
Klozapin, pimozid		Ritonavir egyidejű alkalmazásakor valószínűleg emelkedik a klozapin és a pimozid plazmaszintje, ezért ezeket a gyógyszereket ellenjavallt ritonavirrel kombinálni (lásd 4.3 pont).
Haloperidol, riszperidon, tioridazin		Az antiretrovirális hatást kiváltó, ill. más gyógyszerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir gátolja a CYP2D6 izoenzim működését – emiatt várhatóan megemelkedik a haloperidol, a riszperidon és a tioridazin plazmaszintje. E gyógyszerek és antiretrovirális dózisban adagolt ritonavir egyidejű alkalmazása esetén ajánlott gondosan monitorozni a terápiás- és mellékhatásokat.
Lurazidon		A CYP3A ritonavir általi gátlása miatt várhatóan nő a lurazidon koncentrációja. A lurazidonnal történő egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Kvetiapin		A CYP3A ritonavir általi gátlása miatt várhatóan nő a kvetiapin koncentrációja. A ritonavir és a kvetiapin egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mivel ez fokozhatja a kvetiapinnal összefüggő toxicitást (lásd 4.3 pont).
β2-agonisták (hosszú hatású)
Szalmeterol		A ritonavir gátolja a CYP3A4-et, és ennek következtében a szalmeterol plazmakoncentráció kifejezett emelkedése várható. Ezért egyidejű alkalmazásuk nem javasolt.
Kalciumcsatorna-antagonisták
Amlodipin, diltiazem, nifedipin		A más gyógyszerek hatásainak farmakokinetikai fokozása céljából, ill. antiretrovirális gyógyszerként alkalmazott ritonavir gátolja a CYP3A4 izoenzim működését – emiatt várhatóan megemelkedik a kalciumcsatorna-antagonisták plazmaszintje. E gyógyszerek és a ritonavir egyidejű alkalmazása esetén ajánlatos gondosan monitorozni a terápiás és a mellékhatásokat.
Endothelin antagonisták
Boszentán		Ritonavir és boszentán egyidejű alkalmazásakor a boszentán dinamikus egyensúlyi állapotú maximális koncentrációja (C_max) és a görbe alatti terület (AUC) megemelkedhet.
Riociguat		A szérumkoncentrációk a ritonavir CYP3A- és P-glikoprotein-gátló hatása miatt megemelkedhetnek. A riociguat és a ritonavir együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont, és olvassa el a riociguat alkalmazási előírását).
Ergotszármazékok
Dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin		Ritonavir egyidejű alkalmazásakor valószínűleg emelkedik az ergotszármazékok plazmaszintje, ezért ezeket a gyógyszereket ellenjavallt ritonavirrel kombinálni (lásd 4.3 pont).
Az emésztőrendszer motilitására ható gyógyszer
Cizaprid		Ritonavir egyidejű alkalmazásakor valószínűleg emelkedik a cizaprid plazmaszintje, ezért ez a kombináció ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
HCV-re direkt ható antivirális szerek
Glecaprevir/pibrentaszvir		A szérumkoncentráció emelkedhet a ritonavir P-glikoprotein-, BCRP- és OATP1B-gátló hatása miatt. A glecaprevir/pibrentaszvir és a ritonavir együttes alkalmazása nem ajánlott a megnövekedett glecaprevir expozícióval összefüggő ALT-szint emelkedés nagyobb kockázata miatt.
HCV proteáz-gátló
Szimeprevir		1 × 200 mg/nap		12 óránként 100 mg	> 7,2-szeres		> 4,7-szeres
Szimeprevir
A ritonavir a CYP3A4 gátlása révén megnöveli a szimeprevir plazmakoncentrációját. Nem ajánlott a ritonavir együttadása szimeprevirrel.
HMG-CoA-reduktáz-gátlók
Atorvasztatin, fluvasztatin, lovasztatin, pravasztatin, roszuvasztatin, szimvasztatin		Antiretrovirális hatást kiváltó, ill. más gyógyszerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir egyidejű alkalmazásakor várhatóan erőteljesen emelkedik azoknak a HMG-CoA-reduktáz-gátlóknak a plazmaszintje, amelyek metabolizmusa nagymértékben függ a CYP3A izoenzimek működésétől (pl. lovasztatin, szimvasztatin). A magas lovasztatin-, ill. szimvasztatin-koncentráció myopathia kialakulására hajlamosíthat (beleértve a rhabdomyolysist), ezért az említett szereket ellenjavallt ritonavirrel kombinálni (lásd 4.3 pont). Az atorvasztatin metabolizmusa kevésbé függ a CYP3A izoenzimek aktivitásától. Bár a roszuvasztatin eliminációja nem függ a CYP3A izoenzimtől, ritonavirrel való együttadása kapcsán a roszuvasztatin-expozíció növekedését jelentették. E kölcsönhatás mechanizmusa nem tisztázott, de lehet, hogy transzporter-gátlás eredménye. Az atorvasztatint vagy a roszuvasztatint a lehető legalacsonyabb dózisban kell antiretrovirális hatást kiváltó, ill. más szerek farmakokinetikai hatásainak fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavirrel együtt alkalmazni. A pravasztatin és a fluvasztatin metabolizmusa független a CYP3A izoenzimek működésétől, ezért ritonavir egyidejű alkalmazásakor várhatóan nem lépnek fel gyógyszerkölcsönhatások. Ily módon, ha HMG-CoA-reduktáz-gátló alkalmazása szükséges, ajánlatos pravasztatint, vagy fluvasztatint adni.
Hormonális fogamzásgátlók
Etinilösztradiol		50 µg, egyszeri adag		2×500 mg/nap	< 40%		< 32%
Etinilösztradiol
Antiretrovirális hatást kiváltó, ill. más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir egyidejű alkalmazása esetén az etinilösztradiol plazmaszintjének csökkenése miatt megfontolandó az áttérés barrier-típusú, vagy más, nem-hormonális fogamzásgátlásra. A ritonavir valószínűleg módosítja a méh vérzési profilját, és feltehetően csökkenti az ösztradioltartalmú fogamzásgátlók hatékonyságát (lásd 4.4 pont).
Immunszupresszív szerek
Ciklosporin, takrolimusz, everolimusz		Az antiretrovirális hatást kiváltó, ill. más szerek hatásainak farmakokinetikai hatásainak fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir gátolja a CYP3A4 izoenzim működését – emiatt várhatóan megemelkedik a ciklosporin, a takrolimusz, illetve az everolimusz plazmaszintje. E szerek és a ritonavir egyidejű alkalmazása esetén ajánlatos gondosan monitorozni a terápiás és mellékhatásokat.
Lipidszint-módosító szerek
Lomitapid			A CYP3A4-inhibitorok növelik a lomitapid expozícióját, az erős inhibitorok körülbelül 27-szeresére növelik az expozíciót. A CYP3A ritonavir általi gátlása miatt várhatóan nő a lomitapid koncentrációja. A Ritonavir Accord lomitapiddal való egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd a lomitapid alkalmazási előírását) (lásd 4.3 pont).
Foszfodiészterázgátlók (PDE5-gátlók)
Avanafil		50 mg, egyszeri adag		600 mg 12 óránként	>13-szoros		>2,4-szeres
Avanafil
Az avanafil egyidejű alkalmazása ritonavirrel ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Szildenafil		100 mg, egyszeri adag		2×500 mg/nap	> 11-szeres		> 4-szeres
Szildenafil
Az antiretrovirális hatást kiváltó, ill. más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavirrel együtt csak óvatosan szabad szildenafilt alkalmazni az erectilis dysfunctio kezelésére, ill. a 48 óra alatt bevett szildenafil adagja semmi esetre sem haladhatja meg a 25 mg-ot (lásd 4.4 pont). Pulmonális artériás hipertenzióban szenvedő betegeken ellenjavallt a szildenafil és a ritonavir kombinált alkalmazása (lásd 4.3 pont).
Tadalafil		20 mg, egyszeri adag		2×200 mg/nap	> 124%		↔
Tadalafil
Az antiretrovirális hatást kiváltó, ill. más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir alkalmazásának ideje alatt körültekintően, csökkentett dózisban (legfeljebb 10 mg 72 órás időközönként), és a mellékhatások felismerése érdekében fokozott ellenőrzés mellett kell adni tadalafilt az erektilis diszfunkció kezelésére (lásd 4.4 pont). Ha a tadalafilt és a ritonavirt pulmonális artériás hipertóniában szenvedő betegeknél alkalmazza egyidejűleg, olvassa el a tadalafil alkalmazási előírását vagy a felírásra vonatkozó információkat.
Vardenafil		5 mg, egyszeri adag		2×600 mg/nap	> 49-szeres		> 13-szoros
Vardenafil
A vardenafil egyidejű alkalmazása ritonavirrel ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Nyugtatók/altatók
Klorazepát, diazepám, esztazolam, flurazepám, orális és parenterális midazolám		Ritonavir egyidejű alkalmazásakor valószínűleg emelkedik a klorazepát, a diazepám, az esztrazolám és a flurazepám plazmaszintje, ezért ezeket a szereket ellenjavallt ritonavirrel kombinálni (lásd 4.3 pont). A midazolámot a CYP3A4 izoenzim jelentős mértékben metabolizálja. Ezért a ritonavirral történő egyidejű alkalmazása e benzodiazepin plazmakoncentrációinak jelentős emelkedését okozhatja. Nem végeztek gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatot a ritonavir benzodiazepinekkel történő egyidejű alkalmazásával kapcsolatban. Más CYP3A4-gátlók adatai alapján a midazolám plazmakoncentrációi várhatóan jelentősen magasabbak, ha a midazolám adása orálisan történik. Ezért a ritonavir nem adható egyidejűleg orális midazolámmal (lásd 4.3 pont), és óvatosság szükséges a ritonavir és a parenterális midazolám alkalmazásakor. A parenterális midazolám más proteázgátlókkal történő egyidejű alkalmazása alapján elképzelhető a 3-4-szeres midazolám plazmaszint-emelkedés. Ha a ritonavirt parenterális midazolámmal együtt adják, erre intenzív osztályon vagy hasonló helyen kell sort keríteni, ahol a szoros klinikai megfigyelés és az esetleges légzésdepresszió és/vagy elhúzódó szedáció megfelelő orvosi ellátása biztosított. Mérlegelendő a midazolám dózisának módosítása, különösen, ha a midazolámot ismételt dózisban adják.
Triazolám		0,125 mg, egyszeri adag		200 mg, 4 adag	>20-szoros				> 87%
Triazolám
Ritonavir egyidejű alkalmazásakor valószínűleg emelkedik a triazolám plazmaszintje, ezért kombinált alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Petidin Norpetidin metabolit		50 mg, egyszeri oralis adag		2×500 mg/nap		< 62%	< 59%


				> 47%	> 87%
Ritonavir adása esetén – a fájdalomcsillapító és központi idegrendszeri serkentő hatást kifejtő norpetidin metabolit koncentrációjának emelkedése miatt – ellenjavallt a petidin egyidejű alkalmazása. A norpetidin szérumkoncentrációjának emelkedésekor fokozódhat a központi idegrendszeri hatások (pl. görcsrohamok) kockázata (lásd 4.3 pont).
Alprazolám		1 mg, egyszeri adag		2×200 mg/nap 2 napig	>2,5-szeres			↔


		2×500 mg/nap 10 napig	< 12%			< 16%
Ritonavir hozzáadása után az alprazolám metabolizmusának gátlását észlelték. Tíz napos ritonavir adagolás után már nem volt észlelhető a ritonavir gátló hatása. Az antiretrovirális hatást kiváltó, ill. más szerek farmakokinetikai hatásainak fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir alkalmazásának első néhány napján – vagyis az alprazolám-metabolizmus indukciójának kiteljesedéséig – körültekintően kell adni az alprazolámot.
Buszpiron		Az antiretrovirális hatást kiváltó, ill. más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir gátolja a CYP3A izoenzimek működését – emiatt várhatóan megemelkedik a buszpiron plazmaszintje. Buszpiron és ritonavir egyidejű alkalmazása esetén ajánlatos gondosan monitorozni a terápiás és mellékhatásokat.
Altatók
Zolpidem		5 mg		200 mg, 4 adag	> 28%			> 22%
Zolpidem
A zolpidem együttadható ritonavirral, azonban a túlzott mértékű szedáció kialakulásának lehetősége miatt gondos monitorozás szükséges.
Dohányzásról való leszokást elősegítő szerek
Bupropion		150 mg		100 mg, 12 óránként	< 22%			< 21%


150 mg		600 mg, 12 óránként	< 66%			< 62%
A bupropriont elsősorban a CYP2B6 izoenzim metabolizálja. A buproprion ritonavir ismételt dózisaival való egyidejű alkalmazása várhatóan csökkenti a buproprion plazmaszintjét. Úgy gondolják, hogy e hatások hátterében a buproprion metabolizmusának indukciója áll. Mindazonáltal, mivel a ritonavirről szintén kimutatták, hogy in vitro gátolja a CYP2B6 izoenzimet, az ajánlott buproprion dózist nem szabad túllépni. Szemben a ritonavir hosszú időtartamú alkalmazásával, a buproprionnal nem tapasztaltak kölcsönhatást az alacsony dózisú (2 × 200 mg naponta, 2 napon át) ritonavir rövid időtartamú alkalmazását követően. Ez arra utal, hogy a buproprion plazmakoncentrációk csökkenésére több nappal a ritonavir együttadásának megkezdését követően kerülhet sor.
Szteroidok
Inhalációs, injektálható vagy intranazális flutikazon-propionát, budezonid, triamcinolon

A ritonaviren kívül inhalációs vagy intranazális flutikazon-proprionáttal is kezelt betegeken szisztémás kortikoszteroid-hatásokat – többek között Cushing-szindrómát, mellékvesekéreg-szuppressziót – észleltek (a plazma kortizolszint 86%-os csökkenésével). Hasonló kölcsönhatás más, a CYP3A izoenzimek által metabolizált kortikoszteoridok (pl. budenozid és triamcinolon) adása esetén is előfordulhat. Következésképp, az antiretrovirális hatást kiváltó, ill. más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir egyidejű alkalmazása csak abban az esetben javallt, ha a kezelés várható előnye felülmúlja a szisztémás kortikoszteroid-hatásból származó kockázatot (lásd 4.4 pont). Megfontolandó a glükokortikoid adagjának csökkentése, ill. szükséges a lokális és szisztémás hatások gondos monitorozása. Alternatív megoldásként nem a CYP3A4 izoenzim által metabolizált glükokortikoid (pl. beklometazon) alkalmazására kell áttérni. A glükokortikoid kezelés abbahagyáskor hosszabb időn keresztül, progresszívan kell csökkenteni a szteroid adagját.
Dexametazon	A ritonavir farmakokinetikai hatásnövelőként vagy antiretrovirális szerként gátolja a CYP3A-t és mint várható, növeli a dexametazon plazmakoncentrációját. Ajánlott a terápiás hatások és a mellékhatások gondos monitorizálása, ha a dexametazont együtt adjuk a ritonavirral.
Prednizolon	20 mg			2×200 mg/nap	> 28%			> 9%
Prednizolon
A prednizolon és a ritonavir egyidejű alkalmazásakor a terápiás hatások és mellékhatások gondos monitorozása javasolt. 4, ill. 14 napos ritonavir-adagolás után 37%-kal, ill. 28%-kal nő a prednizolon metabolit AUC értéke.
Pajzsmirigyhormon-pótló terápia
Levotiroxin	A forgalomba hozatalt követően jelentettek eseteket a ritonavirt tartalmazó gyógyszerek és a levotiroxin között fellépő lehetséges interakcióról. A levotiroxinnal kezelt betegeknél a pajzsmirigyserkentő hormon (TSH) szintjét a ritonavir-kezelés megkezdése és/vagy befejezése után legalább az első hónapban monitorozni kell.

N.M.: Nincs meghatározva.

Párhuzamos csoportok összehasonlítása alapján.
A trimetorpimmel együtt szulfametoxazolt is adtak.

Kardiológiai és neurológiai tüneteket észleltek dizopiramid, mexiletin, illetve nefazadon ritonavirral való együttes alkalmazás során. A gyógyszerkölcsönhatás lehetősége nem kizárható.

A fent felsorolt interakciók mellett, mivel a ritonavir proteinkötődése nagyfokú, az egyidejűleg szedett más, a ritonavirt a fehérjekötődéséből kiszorító gyógyszerek alkalmazása esetén fokozottabb terápiás és toxikus hatások kialakulásának lehetőségére is gondolni kell.

Más készítmények farmakokinetikai hatásainak fokozása céljából alkalmazott ritonavir

Ha a ritonavirt más gyógyszerek farmakokinetikai hatásainak fokozása céljából adják, akkor szem előtt kell tartani, hogy az egyidejűleg adagolt proteázgátló alkalmazási előírása a gyógyszer interakcióra vonatkozóan is fontos tudnivalókat tartalmaz.

Protonpumpagátlók és H₂-receptor antagonisták

A protonpumpagátlók és a H₂-receptor antagonisták (pl. omeprazol és ranitidin) csökkenthetik az egyidejűleg alkalmazott proteázgátlók plazmakoncentrációit. A savtermelődést csökkentő hatóanyagok egyidejű alkalmazásának következményéről szóló konkrét információkat lásd az együttadott proteázgátló alkalmazási előírásában.

A ritonavirrel támogatott proteázgátlók (lopinavir/ritonavir, atazanavir) interakciós vizsgálatai alapján az omeprazol, illetve a ranitidin egyidejű alkalmazása az expozíció csekély (kb. 6 – 18%-os) mértékű változása ellenére nem módosítja lényegesen a ritonavir farmakokinetikai hatásfokozó hatékonyságát.

Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Nagy számú terhes nő (6100 élve születés) volt kitéve ritonavirnak a terhesség ideje alatt, közülük 2800-an az első trimeszterben. Ezek az adatok javarészt olyan expozíciókból származnak, amelyek során a ritonavirt gyógyszer-kombináció részeként – nem terápiás dózisban, hanem annál alacsonyabb adagban – alkalmazták, más proteázgátlók hatásának farrmakokinetikai fokozása céljából. Ezek az adatok nem tükrözik azt, hogy a veleszületett fejlődési rendellenességeket monitorozó, populáció-alapú felmérőrendszerek által regisztrált gyakorisághoz képest megnőtt volna a születési defektusok gyakorisága. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A Ritonavir Accord alkalmazható terhességi alatt, amennyiben az klinikailag szükséges.

A ritonavir és orális fogamzásgátlók között kedvezőtlen kölcsönhatás lép fel. Ennélfogva, a kezelés ideje alatt más, hatékony és biztonságos fogamzásgátló eljárást kell alkalmazni.

Szoptatás

A korlátozott számú publikált adat alapján a ritonavir kimutatható a humán anyatejben.

Nem áll rendelkezésre információ a ritonavirnak a szoptatott csecsemőre gyakorolt, vagy a gyógyszernek a tejtermelésre gyakorolt hatásáról. Mivel fennáll (1) a HIV-transzmissziónak (HIV-negatív csecsemőkben), (2) a vírussal szembeni rezisztencia kialakulásának (HIV-pozitív csecsemőkben) és (3) a szoptatott csecsemőnél súlyos mellékhatások jelentkezésének a lehetősége, a HIV-fertőzött anyák semmilyen körülmények között ne szoptassák csecsemőiket, amennyiben Ritonavir Accord-ot kapnak.

Termékenység

A ritonavir termékenységre gyakorolt hatásairól nem állnak rendelekezésre humán vizsgálati adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok során nem derült fény a ritonavir termékenységre gyakorolt káros hatásaira (lásd 5.3 rész).

A készítmény hatásai a gépmárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A szédülés ismert nemkívánatos mellékhatás, ezért gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor ezt figyelembe kell venni.

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Más készítmények farmakokinetikai hatásainak fokozása céljából alkalmazott ritonavir

A más gyógyszerek farmakokinetikai hatásának fokozása céljából adott ritonavir alkalmazása során fellépő mellékhatások a kombinációban alkalmazott konkrét proteázgátlótól függenek, ezért a várható mellékhatásokról a választott proteázgátló alkalmazási előírásából kell tájékozódni.

Az antiretrovirális gyógyszerként alkalmazott ritonavir

Klinikai vizsgálatokból származó és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatások felnőtt betegeknél

A ritonavirt önmagában vagy más antiretrovirális szerrel kombinációban kapó betegeknél a következő, gyógyszer okozta mellékhatásokról számoltak be a leggyakrabban: gastrointestinalis tünetek (köztük hasmenés, hányinger, hányás, hasi fájdalom (gyomortáji és alhasi), neurológiai eltérések (ideértve a paresthesiát és az orális paresthesiát) és fáradtság/asthenia.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi középsúlyos-súlyos, a ritonavirrel lehetséges vagy esetleges kapcsolatban álló mellékhatásokról számoltak be. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A nem ismert gyakoriságú eseményeket a posztmarketing surveillance során észlelték.

A klinikai vizsgálatokban, valamint a forgalomba hozatalt követően felnőtt betegeknél észlelt nemkívánatos hatások
Szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatás
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Alacsony fehérvérsejtszám, csökkent hemoglobinszint és neutrophil sejtszám; emelkedett eosinophil sejtszám, valamint thrombocytopenia
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	Magas neutrophil sejtszám
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Túlérzékenység (pl. urticaria, arcon jelentkező oedema).
	Ritka	Anaphylaxia
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori Nem gyakori	Hypercholesterinaemia, hypertriglyceridaemia, köszvény, oedema és perifériás oedema, kiszáradás (általában emésztőrendszeri tünetekkel jár) Diabetes mellitus
	Ritka	Hyperglycaemia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Dysgeusia, orális és perifériás fonákérzések, fejfájás, szédülés, perifériás neuropathia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Álmatlanság, szorongás, zavartság, figyelemzavar, ájulás, görcsroham
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Gyakori	Homályos látás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem gyakori	Myocardialis infarctus
Érbetegségek és tünetek	Gyakori	Hypertensio, hypotensio, köztük orthostaticus hypotonia, végtagok hidegsége
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Pharyngitis, oropharyngealis fájdalom, köhögés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hasi fájdalom (gyomortáji és alhasi), émelygés, hasmenés (beleértve a súlyos, elektrolit-zavart okozó hasmenést), hányás, emésztési zavar
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	Étvágytalanság, flatulencia, a szájnyálkahártya kifekélyesedése, gastrointestinalis vérzés, gastrooesophagealis reflux, pancreatitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Gyakori	Hepatitis (ideértve a GOT, GPT és GGT szint emelkedését), emelkedett szérum bilirubinszint (icterus)
A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei	Nagyon gyakori Gyakori Ritka	Viszketés, bőrkiütés (köztük erythemás és maculopapuláris) Acne Stevens–Johnson-szindróma, Toxikus epidermalis necrolysis (TEN)
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori Gyakori	Arthralgia és hátfájás Myositis, rhabdomyolysis, myalgia, myopathia/CPK-aktivitás fokozódása
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Gyakori Nem gyakori Nem ismert	Gyakori vizeletürítés, vesefunkció károsodása (azaz oliguria, emelkedett kreatininszint) Akut veseelégtelenség Vesekövesség
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Gyakori	Menorrhagia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	Fáradtság, többek között asthenia, kipirulás, kimelegedés
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori	Láz, testtömegcsökkenés
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Gyakori Nem gyakori	Az amilázaktivitás fokozódása, csökkent szabad- és össztiroxinszint Emelkedett vércukorszint, emelkedett magnéziumszint és emelkedett alkalikus foszfatáz-szint

Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése

A normálérték felső határának ötszörösét meghaladó transzaminázszint-emelkedést, klinikai tünetekkel járó hepatitis és icterus előfordulását is észlelték ritonavir egyedül vagy más antiretrovirális készítményekkel kombinációban történő alkalmazása során.

Metabolikus paraméterek

Az antiretrovirális kezelés során a beteg testtömege gyarapodhat, és vérzsír-, illetve vércukorszintjei megemelkedhetnek (lásd 4.4 pont).

Immunreaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretroviális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségeket (például Graves-kórt és autoimmun hepatitist) is jelentettek, ugyanakkor a betegség kialakulásáig eltelt idő eltérő lehet, és a kezelés kezdete után akár több hónappal is felléphet (lásd 4.4 pont).

Ritonavir terápiában részesülő betegeknél pancreatitist figyeltek meg, beleértve a hypertriglyceridaemiás eseteket is. Néhány esetben a folyamat halálhoz vezetett. Előrehaladott HIV-fertőzött betegek esetében nagyobb a kockázata a trigliceridszint emelkedésének és a pancreatitis előfordulásának (lásd 4.4 pont).

Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A ritonavir 2 éves és annál idősebb gyermekekre vonatkozó biztonságossági profilja hasonló a felnőttek esetében megfigyelthez.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Akut ritonavir túladagolásról emberek esetében korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Egy beteg a klinikai vizsgálatok alatt két napig 1500 mg/nap adag ritonavirt vett be és paraesthesiáról számolt be, amely az adag csökkentésével oldódott. Egy esetben eosinophiliával járó veseelégtelenségről számoltak be.

Állatoknál (egereknél és patkányoknál) bizonyos toxicitási tüneteket figyeltek meg: csökkent aktivitás, ataxia, dyspnoe, remegés.

Kezelés

Ritonavir-túladagolás esetére nem áll rendelkezésre specifikus antidotum. A ritonavir-túladagolás esetén általános támogató kezelés szükséges, amelynek ki kell terjednie a vitális jelek megfigyelésére és a beteg klinikai állapotának folyamatos ellenőrzésére. Az oldódási jellemzők és transintestinalis elimináció lehetőségének következtében túladagolás esetén ajánlott a gyomormosás és az aktív szén alkalmazása. A dialízis nem valószínű, hogy hatékony a hatóanyag jelentős mennyiségének eltávolítására, tekintettel a nagymértékű hepatikus metabolizációra és a nagyarányú fehérjekötődésre.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

Farmakodinamiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírusellenes szer, proteázgátlók ATC kód: J05AE03

Más készítmények farmakokinetikai hatásainak fokozása céljából alkalmazott ritonavir

A farmakokinetikai hatás fokozása annak köszönhető, hogy a ritonavir erőteljesen gátolja más hatóanyagok CYP3A izoenzim általi metabolizmusát. A hatásfokozás mértéke az egyidejűleg adott proteázgátló lebontásának anyagcsereútjától, valamint a proteázgátló ritonavir-metabolizmusra kifejtett hatásától függ. Naponta 2×100-200 mg ritonavir adásával általában – a kombinált proteázgátló sajátosságaitól függően – maximális mértékben gátolható az egyidejűleg adott proteázgátló metabolizmusa. A ritonavirnak az egyidejűleg adott proteázgátló metabolizmusára kifejtett hatásaival kapcsolatos további tájoztatás a 4.5 pontban, valamint a proteázgátló alkalmazási előírásában található.

Antiretrovirális szerként alkalmazott ritonavir

A ritonavir a HIV-1 és a HIV-2 aszpartil-proteáz orálisan aktív, peptidomimetikus inhibitora. A HIV- proteáz gátlása következtében ez az enzim nem képes katalizálni a gag-pol poliprotein prekurzor szintézisét, amely éretlen morfológiájú, további fertőzés kiváltására képtelen HIV részecskék termelődéséhez vezet. A ritonavir szelektív affinitással rendelkezik a HIV-proteázzal szemben, de csak csekély aktivitást mutat a humán aszpartil-proteázok iránt.

Az 1996-ban törzskönyvezett ritonavir volt az első proteázgátló, amelynek hatékonyságát klinikai végpontokat értékelő vizsgálat bizonyította. Mindazonáltal, anyagcseregátló aktivitása miatt a ritonavirt jelenleg javarészt más proteázgátlók farmakokinetikai hatásainak fokozására alkalmazzák a klinikai gyakorlatban (lásd 4.2 pont).

EKG-val kimutatható hatások

A QTcF-intervallumot randomizált, placebo- és aktív-kontrollos (napi egyszeri 400 mg moxifloxacin), keresztezett elrendezésű vizsgálatban értékelték, 45 egészséges felnőttnél, 10 méréssel 12 óra alatt, a 3. napon. A QTcF-intervallum maximális átlagos (95% felső konfidenciahatár) különbsége a placebóhoz viszonyítva napi kétszer 400 mg ritonavir esetében 5,5 (7,6) volt. A 3. napon adott ritonavir körülbelül 1,5-szer nagyob expozíciós értéket eredményezett, mint amit az ajánlott napi kétszer 600 mg dózis esetében figyeltek meg dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban. Egyetlen vizsgálati alanynál sem tapasztaltak a kiindulási értékhez viszonyítva ≥ 60 msec értéket meghaladó QTcF-megnyúlást, illetve olyan QTcF-intervallumot, amely meghaladta volna a potenciálisan klinikailag releváns 500 msec küszöbértéket.

Ugyanebben a vizsgálatban a PR-távolság csekély megnyúlását is észlelték a lopinavir/ritonavir- kezelésben részesülő vizsgált egyéneknél a 3. napon. A PR-távolság kiindulási értékhez viszonyított átlagos változásai a dózis bevételét követő 12 órás intervallumban 11,6 msec és 24,4 msec között voltak. A PR-megnyúlás maximális értéke 252 msec volt, és nem figyeltek meg II., illetve III. fokú AV-blokkot (lásd 4.4 pont).

Rezisztencia

Ritonavirre rezisztens HIV-1 vírusok in vitro szelekcióját észlelték, illetve terápiás dózisban adagolt ritonavirrel kezelt betegekből is izoláltak rezisztens vírusokat.

A ritonavir antiretrovirális aktivitásának csökkenése elsősorban a proteázgén V82A/F/T/S és I84V kodonjainak mutációira vezethető vissza. A ritonavir-rezisztencia kialakulásához a proteázgén más régióiban (20, 33, 36, 46, 54, 71, és 90 pozíciókban) felhalmozódó mutációk is hozzájárulhatnak. A ritonavir-rezisztenciát eredményező mutációk általában halmozódnak, ill. keresztrezisztencia kialakulása miatt a HIV vírus más proteázgátlókra is rezisztenssé válhat. A proteázgátlók terápiás hatását csökkentő génmutációkkal kapcsolatos tudnivalókról egyéb proteázgátlók alkalmazási előírásaiból és azok hatályos folyamatos frissítéseiből kell tájékozódni.

Klinikai farmakodinámiás tulajdonságok

A ritonavir (egyedüli vagy más antiretrovirális szerekkel együttes) hatását a betegség aktivitását jelző biológiai markerekre, mint a CD4 sejtszám és a vírus RNS, HIV-1 fertőzött betegeken végzett klinikai vizsgálatokban állapították meg. A legfontosabb vizsgálatok a következők.

Alkalmazás felnőtteknél

Egy 1996-ban befejezett kontrollos klinikai vizsgálatban a mortalitás és az AIDS meghatározó eseményeinek csökkenését tapasztalták ritonavir kiegészítő kezelés hatására olyan betegeknél, akik már előzőleg extenzív előkezelést kaptak nukleozid analógokkal, valamint, akik CD4- sejtszáma

< 100 sejt/µl volt. A kiindulási értéktől számított átlagos eltérés 16 hét után a ritonavirral kezelt csoportban a HIV RNS szint esetében -0,79 log₁₀volt (a maximális csökkenés középértéke:

1,29 log₁₀), míg a kontrollcsoportban –0,01 log_10.A leggyakrabban használt nukleozidok ebben a tanulmányban a zidovudin, sztavudin, didanozin és zalcitabin voltak.

Egy 1996-ban befejezett, előző antiretrovirális terápiában nem részesült, kevésbé előrehaladott állapotú HIV-1 fertőzött betegekben (CD4 200-500 sejt/µl) végzett vizsgálat során a ritonavir zidovudinnal való kombinációban vagy anélkül lecsökkentette a vírusterhelést a plazmában és megnövelte a CD4 sejtszámot. A HIV RNS szintek átlagos eltérése a kiindulási értéktől 48 hét után - 0,88 log₁₀volt a ritonavir csoportban, –0,66 log₁₀a ritonavir + zidovudin csoportban, ill. –0,42 log₁₀a zidovudin csoportban.

Szükséges a ritonavir terápia menetének vírusterhelés-meghatározással való értékelése, mivel fennáll a rezisztencia fellépésének kockázata, amint a 4.1 pontban szerepel.

Alkalmazás gyermekeknél

Egy 1998-ban befejezett nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat során HIV-fertőzött, klinikailag stabil állapotban lévő gyermekeknél az RNS szintek szignifikáns javulását (p = 0,03) észlelték egy hármas kombinációval (ritonavir, zidovudin és lamivudin) végzett, 48 hetes kezelést követően.

Egy 2003-ban befejeződött vizsgálat során ötven, HIV-1 vírussal fertőzött, proteázgátlóval és lamivudinnal korábban még nem kezelt, 4 hetes – 2 éves gyermeket kezeltek naponta 2×350-450 mg/m² dózisban adagolt ritonavir, 3×160 mg/m² zidovudin és 2×4 mg/kg lamivudin

kombinációjával. Az intent-to-treat elemzés szerint 16, ill. 104 hetes kezelés után a betegek 72%-ában, ill. 36%-ában sikerült ≤400 kópia/ml szintre csökkenteni HIV-1 RNS plazmakoncentrációját. A terápiás hatás mértéke adagolási sémától és a betegek életkorától függetlenül hasonló volt.

Egy 2000-ben befejezett vizsgálatban 76, HIV-1 fertőzött, 6 hónapos – 12 éves korú, proteázgátlóval korábban még nem kezelt és lamivudinnal és/vagy sztavudinnal korábban még nem kezelt gyermek kapott 12 óránként 350 mg/m²vagy 450 mg/m²ritonavirt lamivudinnal és sztavudinnal együtt. Az „intent-to-treat” analízisekben a 350 mg/m²-es dóziscsoportba tartozó betegek 50%-a, és a 450 mg/m²- es dóziscsoportba tartozó betegek 57%-a ért el a 48. héten ≤ 400 kópia/ml-es plazma HIV-1 RNS csökkenést.

Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A ritonavirnak nincs parenterálisan alkalmazható formája, ezért a felszívódás mértéke és az abszolút biohasznosulása nem meghatározott. A ritonavir farmakokinetikáját nem-éhgyomrú HIV pozitív önkéntes felnőttekben többszöri adagolás mellett vizsgálták. Többszöri dózis alkalmazásánál a látszólagos clearance (C1/F) idő- és dózisfüggő növekedése miatt a ritonavir akkumulációja kissé alacsonyabb, mint ahogy azt az egyszeri dózisból számolták. Bár a ritonavir minimális koncentrációja idővel csökkenést mutatott, valószínűleg az enzimindukció miatt, a második hét végére stabilizálódott. A maximális plazmakoncentráció eléréséig eltelt idő (T_max) a dózisok növelése mellett is állandóan

4 óra marad. A vese-clearance átlagosan 0,1 l/h-nál kisebb volt, és viszonylagos állandóságot mutatott az egész dózistartományban.

Az alábbi táblázat a különböző adagolási sémák alapján végzett ritonavir monoterápia során megfigyelt farmakokinetikai paramétereket összegezi. A ritonavir plazmakoncentrációja 100 mg dózisú tabletta egyszeri, nem éhgyomorra történő adását követően a 100 mg lágy zselatin kapszula adása utánihoz hasonló.

Ritonavir adagolási séma
	1×100 mg/nap	2×100 mg/nap¹	1×200 mg/nap	2×200 mg/nap	2×600 mg/nap
C_max(μg/ml)	0,84 ± 0,39	0,89	3,4 ± 1,3	4,5 ± 1,3	11,2 ± 3,6
C_min(μg/ml)	0,08 ± 0,04	0,22	0,16 ± 0,10	0,6 ± 0,2	3,7 ± 2,6
^AUC₁₂_vagy₂₄ (μg·óra/ml)	6,6 ± 2,4	6,2	20,0 ± 5,6	21,92 ± 6,48	77,5 ± 31,5
t_½(óra)	~5	~5	~4	~8	~3 – 5
Cl/F (l/óra)	17,2 ± 6,6	16,1	10,8 ± 3,1	10,0 ± 3,2	8,8 ± 3,2

¹ A megadott értékek geometriai átlagok. Megjegyzés: A ritonavirt (mindegyik feltüntetett adagolási séma esetében) étkezés után adagolták.

A táplálék hatása a szájon át adott ritonavir felszívódására

A táplálék kissé csökkenti a ritonavir filmtabletta biohasznosulását. Egyetlen, 100 mg-os adag ritonavir filmtabletta közepes zsírtartalmú étellel (857 kcal, a kalória 31%-a zsír eredetű) vagy magas zsírtartalmú étellel (907 kcal, a kalória 52%-a zsír eredetű) történő adása a ritonavir AUC és C_maxértékének átlagosan 20-23%-os csökkenésével járt.

Eloszlás

A ritonavir látszólagos megoszlási térfogata (V_B/F) kb, 20-40 l egyetlen 600 mg-os dózis után. A ritonavir fehérjekötődése humán plazmában kb. 98-99%-os és 1,0-100 µg/ml koncentráció felett a plazma fehérjekötődése konstans. A ritonavir hasonló affinitással kötődik mind a humán alfa 1-savas glycoproteinhez (AAD), mind a humán szérum albuminhoz (HSA).

A szöveti eloszlást vizsgáló kísérleteket patkányokban ¹⁴C-gyel jelzett ritonavirral végezték, amelyek során igazolódott, hogy a legnagyobb gyógyszer-koncentráció a májban, mellékvesékben, hasnyálmirigyben, vesékben és pajzsmirigyben alakult ki. A patkány nyirokcsomóban vizsgált szövet/plazma arány kb. 1-es értéke azt mutatja, hogy a ritonavir bejut a nyirokszövetekbe. Az agyba a ritonavir minimális mértékben jut be.

Biotranszformáció

A ritonavirt jelentős mértékben a máj citokróm-P450 enzimrendszere metabolizálja, elsősorban a CYP3A4 izoenzim, kisebb százalékban a CYP2D6 izoenzim. Állatkísérletek, valamint humán hepatikus mikroszómákkal végzett in vitro kísérletek igazolták, hogy a ritonavir elsősorban oxidatív metabolizmuson megy át. Emberekben négyféle ritonavir metabolitot azonosítottak. A legjelentősebb az izopropiltiazol oxidációs metabolit (M-2), amelynek vírusölő hatása hasonlít az alapvegyület hatásához. Azonban, az M-2 metabolit AUC értéke kb. 3%-a volt az alapvegyület AUC értékének.

Kimutatták, hogy a ritonavir már kis adagban is nagymértékben befolyásolja más proteázgátlók (és egyéb, nem a CYP3A4 izoenzim által metabolizált szerek) farmakokinetikáját. Hasonlóképpen, más proteázgátlók is befolyásolhatják a ritonavir farmakokinetikáját (lásd 4.5 pont).

Elimináció

Izotóppal jelzett ritonavir eliminációja humán vizsgálatok szerint elsősorban a hepatobiliaris rendszeren keresztül történik; a radioaktivitás kb. 86%-át a székletből nyerték vissza, amelynek egy része feltehetően a fel nem szívódott ritonavirből származott. Az elvégzett kísérletek alapján megállapítható, hogy a ritonavir elsősorban nem a vesén át választódik ki, amit az állatkísérletek is bizonyítanak.

Különleges betegcsoportok

A ritonavir férfiakban, ill. nőkben meghatározott AUC, ill. C_maxértékei között nincs klinikai szempontból számottevő különbség. A ritonavir farmakokinetikai paraméterei és a testtömeg, valamint a zsírmentes testtömeg között nem igazoltak statisztikailag szignifikáns összefüggést. Azoknál az 50- 70 éves betegeknél, akiket lopinavirral kombinációban adott 100 mg ritonavirrel kezeltek, vagy akik a ritonavirt nagyobb dózisban, más proteázgátlók nélkül szedték, a ritonavir plazma-expozíció mértéke hasonló a fiatalabb felnőtteknél megfigyelthez.

Károsodott májműködésű betegek

A ritonavirt ismételten, egészséges önkénteseknek 2×500 mg/nap, ill. enyhe-középsúlyos (Child–Pugh A és B stádiumú) májkárosodásban szenvedőknek 2×400 mg/nap dózisban adagolva a ritonavir- expozíció mértéke – dózisnormalizálás után – nem különbözött szignifikánsan a két csoportban.

Károsodott veseműködésű betegek

Károsodott veseműködésű betegeken nem vizsgálták a ritonavir farmakokinetikai paramétereit. Mindazonáltal, a ritonavir elhanyagolható mértékű renális clearance-ét szem előtt tartva, károsodott veseműködésű betegek esetében nem várható az egésztest-clearance változása.

Gyermekek

Az egyensúlyi állapot farmakokinetikáját értékelték 2 évesnél idősebb, HIV fertőzött gyermekeknél. A betegeknek naponta két alkalommal, 250 mg/m²–tól – 400 mg/m²–ig terjedő dózist adtak. A gyermekek kezelésekor a két alkalommal, 350-től 400 mg/m²mennyiségben alkalmazott ritonavir kezelés során mért koncentráció összevethető volt a felnőttek naponta kétszeri, 600 mg (kb. 330 mg/m²) mennyiséggel történt kezelése során kapott értékekkel. Az egyes dóziscsoportokat összehasonlítva 2 évesnél idősebb gyermekekben 1,5-1,7-szer gyorsabb volt a ritonavir orális clearance-ének (CL/F/m²), mint felnőttekben.

A ritonavir egyensúlyi farmakokinetikai paramétereit 2 évesnél fiatalabb, naponta 2×350-450 mg/m² ritonavirrel kezelt gyermekeken tanulmányozták. A mért ritonavir koncentráció-értékek széles tartományban szórtak és valamivel alacsonyabbak voltak a 2×600 mg/nap (átlagosan napi 330 mg/m²) ritonavirral kezelt felnőttek esetében mért értékeknél. Az egyes dóziscsoportokat összehasonlítva a ritonavir orális clearance-ének (CL/F/m²) életkorfüggő csökkenését mutatták ki. Ennek medián mértéke 3 hónaposnál fiatalabb csecsemők csoportjában 9,0 l/óra/m², 3-6 hónapos csecsemők esetében 7,8 l/óra/m², míg 6-24 hónaposak körében 4,4 l/óra/m² volt.

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Állatokban végzett ismételt dózis-toxicitás vizsgálatok a legfontosabb célszervekként a májat, retinát, pajzsmirigyet és a vesét határozták meg. A májban észlelt elváltozások érintették a hepatocelluláris, biliaris és a phagocyta elemeket is a májenzimek ezzel együttjáró emelkedésével. Retinalis pigment epithelium hyperplasiát (RPE-t) és károsodást észleltek a ritonavirral rágcsálókon végzett összes vizsgálat során, de nem tapasztalták ugyanezt kutyákban. Ultrastrukturális bizonyítékok arra engednek következtetni, hogy ezen retinalis elváltozások másodlagosak a phospholipidosis mellett. Azonban, humán klinikai vizsgálatok nem bizonyítottak hasonló, gyógyszer-indukálta szemelváltozásokat. A pajzsmirigy elváltozások állatkísérletekben reverzíbilisnek bizonyultak a gyógyszer alkalmazásának megszakítása után. Humán klinikai vizsgálatokban nem mutattak ki klinikailag jelentős elváltozást a pajzsmirigy-funkciók vizsgálatában. Veseelváltozásokat (köztük tubularis degenerációt, krónikus gyulladást és proteinuriát) észleltek patkányokban, amelyeket fajspecifikus spontán betegségnek gondolnak. Klinikailag jelentős vese-rendellenességeket klinikai vizsgálatok során nem észleltek.

A patkányokon észlelt fejlődéskárosító toxicitás (embriópusztulás, a magzatok testtömegének csökkenése, a csontosodás késése, zsigeri elváltozások – köztük a here késői leszállása) elsősorban az anyaállat számára toxikus adagok alkalmazásakor lépett fel. Nyúlban a fejlődéskárosító toxicitás (embriópusztulás, az utódok számának csökkenése, a magzati testtömeg csökkenése) az anyaállatok számára toxikus dózisok adása során jelentkezett.

A ritonavir nem bizonyult mutagénnek, illetve clastogennek egy sor in vitro és in vivo eljárás során, beleértve az Ames bakteriológiai reverz mutációs vizsgálatot (amelynek során S. typhimuriumot és

Escherichia colit használtak), az egér lymphoma eljárást, az egérsejt micronucleus vizsgálatot és a kromoszóma aberráció vizsgálatot humán lymphocytákban.

Ritonavirrel kezelt egereken és patkányokon végzett hosszú időtartamú karcinogenitási vizsgálatokban tumorképző potenciált mutattak ki e fajok esetében, de ezeket nem tekintik relevánsnak humán vonatkozásban.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

Segédanyagok felsorolása

Tabletta:

kopovidon

szorbitán-laurát (E493)

vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551)

vízmentes kalcium-hidrogén-foszfát

nátrium-sztearil-fumarát

Filmbevonat:

hipromellóz (E464)

titán-dioxid (E171)

makrogol

hidroxipropil-cellulóz (E463)

talkum (E553b)

vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551)

poliszorbát 80 (E433)

Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

Felhasználhatósági időtartam

Buborékcsomagolás: 2 év

Tartály: 3 év.

A tartály első felnyitása után: 120 nap

Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó.

Csomagolás típusa és kiszerelése

A Ritonavir Accord filmtabletta fehér, nagy sűrűségű polietilénből (HDPE) készült, fehér, gyermekzáras polipropilén (lecsavarható) kupakkal lezárt tartályban és dobozban, vagy Al//Al buborékcsomagolásban, dobozban kerül forgalomba.

Kiszerelés:

HDPE tartály: 30 db, 90 db és 120 db tabletta.

Keresztirányban, egyenként perforált buborékcsomagolás: 30 × 1 db, 90 × 1 db és 120 × 1 db tabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két kereszt)

Osztályozás: II/2. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,

ul. Taśmowa 7,

02-677 Varsó,

Lengyelország

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23184/01 30 × tartályban

OGYI-T-23184/02 120 × tartályban

OGYI-T-23184/03 90 × tartályban

OGYI-T-23184/04 30 × 1 buborékcsomagolásban

OGYI-T-23184/05 90 × 1 buborékcsomagolásban

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

Forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. április 11.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. január 19.

NNGYK/GYSZ/45771/2024

Kiszerelések

Megnevezés	Csomagolás	Nyilvántartási szám
120 X - HDPE tartályban		OGYI-T-23184 / 02
90 X - HDPE tartályban		OGYI-T-23184 / 03
30 X 1 - buborékcsomagolásban		OGYI-T-23184 / 04
90 X 1 - buborékcsomagolásban		OGYI-T-23184 / 05

Forrás

Az adatok forrása: OGYÉI Gyógyszeradatbázis

Gyógyszer adatai

Hatóanyag ritonavir
ATC kód J05AE03
Forgalmazó Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Nyilvántartási szám OGYI-T-23184
Jogalap Generikus
Engedélyezés dátuma 2017-04-11
Állapot TK
Kábítószer / Pszichotróp nem

Hivatalos OGYÉI oldal

RITONAVIR ACCORD 100 mg filmtabletta betegtájékoztató

Gyógyszer alapadatai

Betegtájékoztató: Információk a felhasználó számára

Mielőtt elkezdi szedni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót, mert fontos információkat tartalmaz az Ön vagy gyermeke számára.

A betegtájékoztató tartalma:

Milyen típusú gyógyszer a Ritonavir Accord és milyen betegségek esetén alkalmazható?

Tudnivalók mielőtt Ön vagy gyermeke elkezdi szedni a Ritonavir Accord-ot

Ne szedje a Ritonavir Accord-ot

Figyelmeztetések és óvintézkedések

Fontos információk

Tájékoztassa kezelőorvosát, ha az alább említett állapotok fennállnak, vagy korábban fennálltak Önnél:

Merevedési zavar (erektilis diszfunkció), mivel a merevedési zavar kezelésére alkalmazott gyógyszerek alacsony vérnyomást és elhúzódó merevedést idézhetnek elő.

Tájékoztassa kezelőorvosát, ha az alábbiakat észleli:

Egyéb gyógyszerek és a Ritonavir Accord

Tájékoztassa kezelőorvosát, ha Ön az alább felsorolt gyógyszerek bármelyikét szedi, mert fokozott óvatosság válhat szükségessé.

A Ritonavir Accord egyidejű alkalmazása étellel és itallal

Terhesség és szoptatás

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Hogyan kell szedni a Ritonavir Accord-ot?

A Ritonavir Accord ajánlott adagolása:

Ha az előírtnál több Ritonavir Accord-ot vett be

Ha elfelejtette bevenni a Ritonavir Accord-ot

Ha abbahagyja a Ritonavir Accord szedését

Lehetséges mellékhatások

Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse kezelőorvosát vagy gyógyszerészét, a baleseti és sürgősségi részleget, vagy, ha sürgős, kérjen azonnali orvosi segítséget.

Hogyan kell a Ritonavir Accord-ot tárolni?

A csomagolás tartalma és egyéb információk

Mit tartalmaz a Ritonavir Accord?

Milyen a Ritonavir Accord külleme és mit tartalmaz a csomagolás?

A forgalomba hozatali engedély jogosultja és a gyártó

Gyártó:

A GYÓGYSZER NEVE

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

GYÓGYSZERFORMA

KLINIKAI JELLEMZŐK

Adagolás és alkalmazás

Ellenjavallatok

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Termékenység, terhesség és szoptatás

A készítmény hatásai a gépmárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

4.9 Túladagolás

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

Farmakokinetikai tulajdonságok

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

Inkompatibilitások

Felhasználhatósági időtartam

Különleges tárolási előírások

Csomagolás típusa és kiszerelése

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

Kiszerelések

Forrás

Gyógyszer adatai