1. A GYÓGYSZER NEVE

Rivaroxaban Teva 10 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

10 mg rivaroxabánt tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

177,2 mg laktózt (monohidrát formájában) tartalmaz filmtablettánként

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta)

Rózsaszínű, kb. 8 mm‑es, kerek filmtabletta egyik oldalán „T”, másik oldalán „1R” jelöléssel ellátott filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Vénás thromboembolia (VTE) megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél.

Mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése, és a recidíváló MVT és PE megelőzése felnőtt betegeknél. (A hemodinamikailag instabil betegekkel kapcsolatban lásd 4.4 pont.)

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

VTE megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél

A javasolt adag naponta egyszer 10 mg rivaroxabán szájon át. Az első adagot 6‑10 órával a műtét után kell bevenni, amennyiben a beteg hemosztázisa helyreállt.

A kezelés időtartama a vénás thromboembolia szempontjából fennálló egyéni kockázattól függ, amit az ortopéd sebészeti beavatkozás típusa határoz meg.

• Nagy csípőízületi műtéten átesett betegek esetében a kezelés javasolt időtartama 5 hét.

• Nagy térdízületi műtéten átesett betegek esetében a kezelés javasolt időtartama 2 hét.

Ha kimaradt egy adag, a beteg azonnal vegye be a Rivaroxaban Teva‑t, majd másnap folytassa tovább a napi egyszeri alkalmazást a korábbiaknak megfelelően.

MVT kezelése, PE kezelése és a recidíváló MVT és PE megelőzése

Az akut MVT vagy PE kezdeti kezelésére az ajánlott adag az első három héten naponta kétszer 15 mg, amelyet naponta 20 mg követ a fenntartó kezelés és a recidíváló MVT és PE megelőzése céljából.

Rövid időtartamú (legalább 3 hónapos) terápia mérlegelendő azoknál a MVT-ben vagy PE-ben szenvedő betegeknél, akiknél jelentős átmeneti kockázati tényezők (például a közelmúltban történt nagyobb műtét vagy trauma) provokálta a MVT‑t, illetve PE‑t. Hosszabb időtartamú terápia mérlegelendő azoknál a betegeknél, akiknél a provokált MVT vagy PE nem áll összefüggésben jelentősebb átmeneti kockázati tényezőkkel, a MVT‑t vagy PE‑t nem kockázati tényezők provokálták, illetve kórelőzményükben recidíváló MVT vagy PE szerepel.

Amennyiben a recidíváló MVT és PE hosszan tartó megelőző kezelése indokolt (a MVT-ra, illetve PE-ra alkalmazott legalább 6 hónapos terápia befejeződését követően), a javasolt adag naponta egyszer 10 mg. Azoknál a betegeknél, akiknél a recidíváló MVT, illetve PE kockázata magasnak tekinthető, például akiknél szövődményes kísérőbetegségek állnak fenn, vagy akiknél a hosszan tartó megelőző kezelés alatt ismételten MVT vagy PE jelentkezett naponta egyszer 10 mg Rivaroxaban Teva alkalmazása mellett, a napi egyszeri 20 mg Rivaroxaban Teva alkalmazása megfontolandó.

A terápia időtartamát és az adagot egyénre szabottan, a kezelésből származó előny vérzési kockázattal szembeni gondos mérlegelése után kell meghatározni (lásd 4.4 pont).

	Időtartam	Adagolási rend	Napi összdózis
Recidíváló MVT és PE megelőzése és kezelése	1‑21. nap	Naponta kétszer 15 mg	30 mg
A 22. naptól kezdődően	Naponta egyszer 20 mg	20 mg
Recidíváló MVT és PE megelőzése	A DVT‑re, illetve PE‑re alkalmazott legalább 6 hónapos terápia befejeződését követően	Naponta egyszer 10 mg vagy naponta egyszer 20 mg	10 mg vagy 20 mg

Ha a naponta kétszer 15 mg-os kezelési szakasz (1‑21. nap) alatt kimarad egy adag, a beteg azonnal vegye be a Rivaroxaban Teva‑t, mivel így biztosíthatja a 30 mg Rivaroxaban Teva/nap bevitelét. Ebben az esetben egyszerre két darab 15 mg‑os tablettát is be lehet venni. A következő napon a betegnek folytatnia kell a szokásos naponta kétszer 15 mg bevételét az ajánlásnak megfelelően.

Ha a napi egyszeri adaggal végzett kezelési szakban kimarad egy adag, a beteg azonnal vegye be a Rivaroxaban Teva‑t, majd másnap folytassa tovább a napi egyszeri alkalmazást az ajánlásnak megfelelően. Nem szabad ugyanazon a napon kétszeres adagot bevenni a kimaradt adag pótlására.

Átállás K-vitamin-antagonistákról (KVA) Rivaroxaban Teva-ra

Az MVT‑vel, PE‑vel és az ismétlődés megelőzésére kezelt betegeknél a KVA‑kezelést akkor kell abbahagyni és a Rivaroxaban Teva‑kezelést megkezdeni, ha a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) ≤ 2,5.

KVA‑ról Rivaroxaban Teva‑ra történő átállításkor a betegeknél hamis emelkedett nemzetközi normalizált arányt (INR) lehet mérni a Rivaroxaban Teva bevétele után. A Rivaroxaban Teva antikoaguláns aktivitásának mérésére nem alkalmas az INR, ezért nem szabad alkalmazni (lásd 4.5 pont).

Átállás Rivaroxaban Teva-ról K-vitamin-antagonistákra (KVA)

Rivaroxaban Teva‑ról KVA‑ra történő átállás során fennáll az elégtelen véralvadásgátlás veszélye. Egy másik antikoagulánsra történő átállás alatt folyamatos, megfelelő véralvadásgátlást kell biztosítani. Megjegyzendő, hogy a Rivaroxaban Teva hozzájárulhat az INR emelkedéséhez.

A Rivaroxaban Teva‑ról KVA‑ra átálló betegeknél a rivaroxabánt és a KVA‑t együtt kell adni addig, amíg az INR ≥ 2,0 nem lesz. Az átállási időszak első két napján a KVA hagyományos kezdeti dózisát kell alkalmazni, majd ezután a KVA adagolását az INR‑nek megfelelően kell beállítani. Amíg a beteg a Rivaroxaban Teva‑t és a KVA‑t is szedi, az INR‑vizsgálatot nem szabad az előző adag Rivaroxaban Teva bevételétől számított 24 óránál korábban elvégezni, ezt közvetlenül a következő adag Rivaroxaban Teva bevétele előtt kell megtenni. Ha leállították a Rivaroxaban Teva szedését, akkor az INR‑vizsgálat az utolsó adag bevételét követően legalább 24 óra elteltével biztonsággal elvégezhető (lásd 4.5 és 5.2 pont).

Átállás parenterális antikoagulánsról Rivaroxaban Teva-ra

Az aktuálisan parenterális antikoagulánst kapó betegeknél a parenterális antikoaguláns adagolását abba kell hagyni, és a Rivaroxaban Teva‑kezelést 0‑2 órával azelőtt az időpont előtt kell elkezdeni, mielőtt a következő parenterális gyógyszer (pl. kis molekulatömegű heparinok) esedékes lenne, vagy a folyamatosan adagolt parenterális készítmény (pl. intravénásan adagolt, nem frakcionált heparin) abbahagyásakor.

Átállás Rivaroxaban Teva-ról parenterális antikoagulánsra

A parenterális antikoaguláns első adagját a következő Rivaroxaban Teva adag bevételének időpontjában kell beadni.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance 15‑29 ml/perc) szenvedő betegekkel kapcsolatban rendelkezésre álló, korlátozott számú klinikai adat azt jelzi, hogy a rivaroxabán plazmakoncentrációja jelentősen emelkedett. Ezért a Rivaroxaban Teva‑t ilyen betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknek kreatinin‑clearance‑e < 15 ml/perc (lásd 4.4 és 5.2 pont).

• Elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél VTE megelőzésére történő alkalmazása esetén nem szükséges az adag módosítása enyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance 50‑80 ml/perc) vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance 30‑49 ml/perc) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).

• MVT kezelésére, PE kezelésére és a recidíváló MVT és PE megelőzésére történő alkalmazása esetén nem szükséges az adag módosítása enyhe vesekárosodásban (kreatinin‑clearance 50‑80 ml/perc) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).

Közepesen súlyos (kreatinin‑clearance 30‑49 ml/perc) vagy súlyos (kreatinin‑clearance 15‑29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegek: a betegeket naponta kétszer 15 mg‑mal kell kezelni az első három héten. Ezután, amennyiben az ajánlott adag naponta egyszer 20 mg, az adag napi egyszeri 20 mg‑ról napi egyszeri 15 mg‑ra csökkentését meg kell fontolni, ha a beteg becsült vérzési kockázata nagyobb, mint a recidíváló MVT és PE kockázata. A 15 mg alkalmazásának ajánlása farmakokinetikai modellezésen alapul, és nem vizsgálták ebben a klinikai környezetben (lásd 4.4, 5.1 és 5.2 pont).

Amennyiben az ajánlott adag naponta egyszer 10 mg, ennek módosítása nem szükséges.

Májkárosodás

A Rivaroxaban Teva ellenjavallt olyan betegeknél, akik véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvednek, ideértve a Child‑Pugh B és C stádiumú cirrhoticus betegeket is (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Idősek

Nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).

Testtömeg

Nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).

Nemek közötti különbségek

Nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A rivaroxabán 10 mg-os tabletta biztonságosságát és hatásosságát 0‑18 éves gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A Rivaroxaban Teva 10 mg filmtabletta alkalmazása ezért 18 éves kor alatti gyermekeknél nem javasolt.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A tablettát étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is be lehet venni (lásd 4.5 és 5.2 pont).

Porrá tört tabletta

Azoknak a betegeknek, akik nem tudják egészben lenyelni a tablettát, a Rivaroxaban Teva tabletta közvetlenül a bevétel előtt porrá is törhető, és vízzel vagy almapürével keverve szájon át beadható.

A porrá tört Rivaroxaban Teva tablettát gyomorszondán keresztül is be lehet adni (lásd 5.2 pont és 6.6 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Aktív, klinikailag jelentős vérzés.

Olyan lézió vagy állapot, amelyet a súlyos vérzés szempontjából jelentős kockázatúnak tartanak. Ide tartozhatnak a fennálló vagy a közelmúltban kialakult gastrointestinalis fekélyek, magas vérzési kockázatú malignus neoplasmák jelenléte, agy‑ vagy gerincsérülés a közelmúltban, agy‑, gerinc‑ vagy szemészeti műtét a közelmúltban, intracranialis vérzés a közelmúltban, ismert vagy feltételezett oesophagus varicositás, arteriovenosus malformációk, vascularis aneurysmák vagy nagy intraspinalis vagy intracerebralis vascularis rendellenességek.

Bármely más antikoagulánssal, pl. nem frakcionált heparinnal (unfractionated heparin, UFH), kis molekulatömegű heparinnal (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparin származékokkal (fondaparinux, stb.), orális antikoagulánsokkal (warfarin, dabigatrán etexilát, apixabán stb.) együttes kezelés, kivéve abban a speciális esetben, ha az antikoaguláns terápia váltása történik (lásd 4.2 pont), vagy ha az UFH‑t olyan dózisban adják, amely egy centrális, vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges (lásd 4.5 pont).

Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség, beleértve a Child‑Pugh B és C stádiumú cirrhoticus betegeket is (lásd 5.2 pont).

Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A kezelési időszak teljes időtartama alatt az antikoagulációs gyakorlatnak megfelelő klinikai megfigyelés javasolt.

Vérzés kockázata

Más antikoagulánsokhoz hasonlóan a Rivaroxaban Teva‑t szedő betegeknél is gondosan monitorozni kell a vérzés jeleit. A vérzés emelkedett kockázatával járó állapotokban ajánlott elővigyázatosan alkalmazni. A Rivaroxaban Teva alkalmazását abba kell hagyni, ha súlyos vérzés lép fel.

A klinikai vizsgálatok során gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (vagyis epistaxist, fogíny‑, gastrointestinalis‑, urogenitalis vérzést, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést is) és anaemiát a hosszú távú rivaroxabán‑kezelés során, mint a KVA‑kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában, és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű maghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik.

Az alábbiakban részletezett számos betegcsoportnál fokozott a vérzés kockázata. Ezen betegeknél a vérzéses szövődmények és az anaemia jeleinek és tüneteinek gondos monitorozása szükséges a kezelés megkezdése után (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akik a Rivaroxaban Teva‑t elektív csípő‑ vagy térdprotézis műtét után, VTE megelőzésére kapják, a monitorozás a betegek rendszeres fizikai vizsgálatával, a műtéti seb‑drenázs alapos ellenőrzésével és rendszeres hemoglobin-méréssel biztosítható.

A hemoglobinszint vagy a vérnyomás bármely nem megmagyarázható esése esetén a vérzés forrását meg kell keresni.

Bár a rivaroxabán‑kezelés alatt nem szükséges az expozíció rutinszerű monitorozása, kivételes helyzetekben a rivaroxabán‑szintek kalibrált, kvantitatív anti‑Xa faktor tesztekkel végzett mérése hasznos lehet, amikor a rivaroxabán‑expozíció ismerete segíthet a klinikai döntésekben, pl. túladagolás és sürgős műtét esetén (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél a rivaroxabán plazmaszintje jelentősen emelkedett (átlagosan 1,6‑szeres lehet), ami a vérzés fokozott kockázatához vezethet. A Rivaroxaban Teva‑t elővigyázatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik kreatinin‑clearance‑e 15‑29 ml/perc között van. Alkalmazása nem javasolt azoknál a betegeknél, akiknek kreatinin‑clearance‑értéke < 15 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A Rivaroxaban Teva elővigyázatosan alkalmazandó olyan, közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin‑clearance 30‑49 ml/perc között), akik egyidejűleg a rivaroxabán plazmakoncentrációját növelő gyógyszereket kapnak a (lásd 4.5 pont).

Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel

A Rivaroxaban Teva alkalmazása nem javasolt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg szisztémás azol típusú antimikotikum‑ (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol) vagy HIV‑proteáz‑gátló‑ (pl. ritonavir) kezelésben részesülnek. Ezek a hatóanyagok mind a CYP3A4, mind a P‑glikoproteinek (P‑gp) erős gátlói és ezáltal klinikailag jelentős mértékben (átlagosan 2,6‑szeresére) növelhetik a rivaroxabán plazmakoncentrációját, ami fokozott vérzési kockázathoz vezethet (lásd 4.5 pont).

Elővigyázatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg a véralvadást befolyásoló egyéb gyógyszereket szed, mint amilyenek a nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID‑ok), acetilszalicilsav (ASA) és a thrombocyta‑aggregáció‑gátlók vagy szelektív szerotoninvisszavétel‑gátlók (SSRIk) és a szerotonin‑noradrenalin‑visszavétel‑gátlók (SNRI‑k). Olyan betegek esetében, akiknél fennáll gastrointestinalis fekély kockázata, megfontolható a megfelelő profilaktikus kezelés (lásd 4.5 pont).

A vérzés egyéb kockázati tényezői

Az egyéb antitrombotikus szerekhez hasonlóan a rivaroxabán sem ajánlott azon betegek számára, akiknél fokozott a vérzés kockázata, mint például:

• veleszületett vagy szerzett vérzéses megbetegedések;

• nem kontrollált súlyos artériás hypertonia;

• egyéb olyan, aktív fekély nélküli gastrointestinalis betegség, amely vérzési komplikációk kialakulásához vezethet (pl.: gyulladásos bélbetegség, oesophagitis, gastritis, gastrooesophagealis reflux betegség);

• vascularis retinopathia;

• bronchiectasia vagy a kórelőzményben szereplő tüdővérzés.

Daganatos betegek

A rosszindulatú megbetegedésben szenvedő betegeknél egyidejűleg nagyobb lehet a vérzés és a trombózis kockázata. Az aktív stádiumban lévő rosszindulatú daganatos betegeknél az antitrombotikus kezelés egyedi előnyét mérlegelni kell a vérzés kockázatával szemben a tumor elhelyezkedése, az antineoplasztikus terápia és a betegség stádiumának függvényében. A gastrointestinalis vagy az urogenitalis területen elhelyezkedő tumorokhoz a rivaroxabán-terápia alatt megnövekedett vérzési kockázat társult.

Nagy vérzési kockázattal járó, rosszindulatú neoplazmás betegeknél a rivaroxabán alkalmazása ellenjavalt (lásd 4.3 pont).

Műbillentyűvel rendelkező betegek

A rivaroxabán nem alkalmazható tromboprofilaxis céljára olyan betegeknél, akik nemrég transzkatéteres aortabillentyű‑pótláson (transcatheter aortic valve replacement, TAVR) estek át. A rivaroxabán biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták műbillentyűvel rendelkező betegeknél, ezért nincs adat annak alátámasztására, hogy a rivaroxabán megfelelő véralvadásgátlást biztosít ebben a betegcsoportban. A Rivaroxaban Teva‑kezelés ezeknél a betegeknél nem javasolt.

Antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegek

A direkt hatású orális antikoagulánsok (Direct acting Oral Anticoagulants, DOAC), köztük a rivaroxabán nem javasoltak olyan, korábban thrombosison átesett betegeknél, akiknél antifoszfolipid szindrómát diagnosztizáltak. Különösen tripla pozitív betegeknél (lupusz antikoaguláns, antikardiolipin antitestek és anti‑béta‑2‑glikoprotein‑I antitestek) a DOAC‑kezelés visszatérő thromboticus események nagyobb gyakoriságával társulhat a K‑vitamin‑antagonistákhoz képest.

Csípőtáji törés miatti műtét
A rivaroxabán hatását nem vizsgálták beavatkozással járó klinikai vizsgálatok keretében csípőtáji törés miatt műtéten átesett betegeknél, a hatásosság és biztonságosság értékelése érdekében.

Hemodinamikailag instabil PE betegek, vagy olyan betegek, akiknél thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia szükséges.

A Rivaroxaban Teva nem ajánlott a nem frakcionált heparin alternatívájaként olyan betegeknél, akik pulmonalis emboliában szenvednek és hemodinamikailag instabilak vagy thrombolysisre, illetve pulmonalis embolectomiára szorulhatnak, mert a Rivaroxaban Teva biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai szituációkban nem állapították meg.

Spinális/epidurális érzéstelenítés vagy punkció

Gerincközeli érzéstelenítés (spinális/epidurális érzéstelenítés) vagy spinális/epidurális punkció alkalmazásakor a thromboemboliás szövődmények megelőzésére véralvadásgátló gyógyszert szedő betegek esetében fennáll az epidurális vagy spinális haematoma kialakulásának veszélye, ami tartós vagy maradandó bénulást eredményezhet. Ezen események kockázata fokozódhat a posztoperatív időszakban állandó epidurális katéterek vagy a hemosztázist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. A kockázat traumatizáló vagy ismételt epidurális vagy spinális punkciók esetén szintén nőhet. A betegeket gyakran kell monitorozni a neurológiai károsodás jeleinek és tüneteinek (pl. alsó végtagi zsibbadás vagy gyengeség, a belek vagy a húgyhólyag funkciózavara) észlelése érdekében. Neurológiai veszélyeztetettség észlelésekor sürgős diagnózis és kezelés szükséges. A gerincközeli beavatkozás előtt az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális előny és kockázat arányát a tromboprofilaxis miatt antikoagulált illetve a későbbiekben antikoaguláns‑kezelésben részesülő betegek esetében.

A rivaroxabán és a gerincközeli (epidurális/spinális) érzéstelenítés együttes alkalmazásából eredő vérzési kockázat mérséklése érdekében figyelembe kell venni a rivaroxabán farmakokinetikai profilját. Epidurális katéter behelyezésére vagy kivételére, illetve lumbálpunkció elvégzésére az az időszak a legmegfelelőbb, amikor a rivaroxabán antikoaguláns hatása alacsonyra tehető. Ugyanakkor a megfelelően alacsony antikoaguláns hatás eléréséhez szükséges pontos időzítés nem ismert egy adott beteg esetében.

Az epidurális katéter eltávolítására vonatkozó ajánlás az általános farmakokinetikai jellemzőkön alapul, és a felezési idő kétszeresénél javasolt, vagyis a rivaroxabán utolsó alkalmazása után legalább 18 órának kell eltelnie (lásd 5.2 pont). A katéter eltávolítását követően legalább 6 órának kell eltelnie a rivaroxabán következő adagjának alkalmazása előtt.

Traumatizáló punkció esetén a rivaroxabán alkalmazását 24 órával el kell halasztani.

Adagolási ajánlások invazív és műtéti beavatkozások előtt és után az elektív csípő- vagy térdprotézis műtéteket kivéve

Amennyiben invazív vagy műtéti beavatkozás szükséges, a Rivaroxaban Teva 10 mg filmtablettát legalább 24 órával a beavatkozás előtt le kell állítani, ha ez lehetséges, és egybeesik az orvos klinikai megítélésével.

Ha a beavatkozást nem lehet elhalasztani, akkor mérlegelni kell a vérzés fokozott kockázatát a beavatkozás sürgősségével szemben.

A Rivaroxaban Teva szedését a lehető leghamarabb újra el kell kezdeni az invazív vagy műtéti beavatkozás után, feltéve, ha ezt az adott klinikai helyzet lehetővé teszi, illetve a kezelőorvos megítélése szerint megfelelő vérzéscsillapítást alkalmaztak (lásd 5.2 pont).

Idősek

Az életkor növekedésével fokozódhat a vérzés kockázata (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Bőrreakciók

A forgalomba hozatalt követően a rivaroxabán használatával összefüggésben súlyos bőrreakciókról számoltak be, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát és a toxicus epidermalis necrolysist és a DRESS szindrómát is (lásd 4.8 pont). A betegeknél ezeknek a reakcióknak vélhetően a kezelés korai szakaszában van a legnagyobb kockázata: az esetek túlnyomó többségében a reakció kezdete a kezelés első heteire esett. A rivaroxabán‑kezelést súlyos (pl. terjedő, intenzív és/vagy hólyagképződéssel járó) bőrreakció vagy bármilyen más, nyálkahártya léziókkal járó túlérzékenységi reakció első megjelenésekor abba kell hagyni!

A segédanyagokkal kapcsolatos információk

A Rivaroxaban Teva laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz‑hiányban vagy glükóz-galaktóz-malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

CYP3A4 és P‑gp inhibitorok:

A rivaroxabán ketokonazollal (400 mg naponta egyszer) vagy ritonavirrel (600 mg naponta kétszer) egyidejű alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC-értékének 2,6‑szeres/2,5‑szeres növekedéséhez, és a rivaroxabán átlagos C_max értékének 1,7‑szeres/1,6‑szeres növekedéséhez vezetett, ami a gyógyszer farmakodinámiás hatásainak jelentős növekedésével társult és fokozott vérzési kockázathoz vezethet. Ezért a Rivaroxaban Teva alkalmazása nem javasolt egyidejű szisztémás azol‑típusú antimikotikumok, például ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol vagy HIV‑proteáz‑gátló‑kezelésben részesülő betegek esetén. Ezek a hatóanyagok a CYP3A4 és a P‑gp erős gátlói (lásd 4.4 pont).

A rivaroxabán csak egyik eliminációs útvonalát (akár a CYP3A4‑et vagy a P‑gp-t) nagymértékben gátló hatóanyagok feltételezhetően kisebb mértékben növelik a rivaroxabán plazmakoncentrációját. A klaritromicin (napi kétszer 500 mg dózisban) például, ami erős CYP3A4 inhibitornak és közepes P‑gp inhibitornak tekinthető, az átlagos rivaroxabán AUC 1,5‑szeres és a C_max 1,4-szeres emelkedését okozta. A klaritromicinnel létrejövő interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem releváns, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (vesekárosodásban szenvedő betegek esetében: lásd 4.4 pont).

A CYP3A4‑et és a P‑gp‑t közepes mértékben gátló eritromicin (500 mg naponta háromszor) alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC‑ és C_max-értékének 1,3‑szeres növekedéséhez vezetett. Az eritromicinnel létrejövő interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem releváns, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél.

Enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin (naponta háromszor 500 mg) az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 1,8-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC-értékében, és 1,6-szeres emelkedést a C_max-értékében. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 2,0‑szeres növekedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC‑értékében, és 1,6‑szeres emelkedést a C_max‑értékében. Az eritromicin és a vesekárosodás hatása additív (lásd 4.4 pont).

A flukonazol (naponta egyszer 400 mg), amely közepes erősségű CYP3A4‑gátlónak tekinthető, a rivaroxabán átlagos AUC‑érték 1,4‑szeres emelkedéséhez és az átlagos C_max-érték 1,3‑szeres növekedéséhez vezetett. A flukonazollal létrejövő interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem releváns, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesebetegség esetén lásd a 4.4 pontot.)

Mivel a dronedaronra vonatkozóan korlátozott állnak rendelkezésre klinikai adatok, a rivaroxabánnal együttes adása kerülendő.

Antikoagulánsok

Enoxaparin (40 mg egyszeri dózis) és rivaroxabán (10 mg egyszeri dózis) együttes alkalmazása során az anti‑Xa faktor aktivitásra kifejtett additív hatás volt megfigyelhető, ami azonban nem befolyásolta a véralvadási teszteket (PI, aPTI). Az enoxaparin nem befolyásolta a rivaroxabán farmakokinetikáját.

A fokozott vérzési kockázat miatt óvatosan kell eljárni, ha a betegek egyidejűleg egyéb antikoaguláns‑kezelésben is részesülnek (lásd 4.3 és 4.4 pont).

NSAID‑ok/thrombocita‑aggregáció‑gátlók

A vérzési idő nem nyúlt meg klinikailag jelentős mértékben rivaroxabán (15 mg) és 500 mg naproxén együttes alkalmazását követően. Azonban lehetnek olyan egyének, akiknél kifejezettebb a farmakodinámiás válasz.

A rivaroxabánt 500 mg acetilszalicilsavval együtt adva nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás.

A klopidogrel (300 mg telítő dózis, majd 75 mg fenntartó dózis) nem mutatott farmakokinetikai kölcsönhatást a rivaroxabánnal (15 mg), de a betegek egy csoportjában a vérzési idő jelentős megnyúlását figyelték meg, ami nem volt összefüggésbe hozható a thrombocita‑aggregációval, a P‑szelektin vagy a GPIIb/IIIa‑receptor szintekkel.

Megfelelő körültekintéssel kell eljárni, ha a betegeket egyidejűleg NSAID‑okkal (beleértve az acetilszalicilsavat) és thrombocita‑aggregáció‑gátlókkal kezelik, mert ezek a készítmények jellemzően fokozzák a vérzési kockázatot (lásd 4.4 pont).

SSRI‑k/SNRI‑k

Más antikoagulánsokhoz hasonlóan, SSRI‑k vagy SNRI‑k egyidejű alkalmazásakor fokozott vérzési kockázat állhat fenn a betegeknél, ezen gyógyszerek a beszámolók szerinti, thrombocytákra gyakorolt hatása miatt. Amikor a rivaroxabán klinikai programjában egyidejűleg alkalmazták őket, a súlyos, illetve nem súlyos, klinikailag jelentős vérzések számszerűen magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg minden kezelési csoportban.

Warfarin

A betegek átállítása a K‑vitamin‑antagonista wafarinról (INR: 2,0‑3,0) rivaroxabánra (20 mg) vagy rivaroxabánról (20 mg) warfarinra (INR: 2,0‑3,0) az additív hatásnál jelentősebb mértékben megnövelte a protrombinidőt/INR‑t (Neoplastin) (akár 12‑es INR-értéket is meg lehet figyelni), míg az aPTI‑re gyakorolt hatás, a Xa faktor aktivitására kifejtett gátlás és az endogén trombin potenciál tekintetében additív hatást észleltek.

Ha az átállási szakaszban a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor erre a Xa faktor aktivitás gátlása, a PiAI és a HepTest alkalmazható, mivel ezeket a próbákat nem befolyásolja a warfarin. A warfarin utolsó adagja utáni negyedik napon minden próba (ideértve a PI, aPTI, az anti-Xa faktor aktivitás és az ETP) kizárólag a rivaroxabán hatását mutatta.

Amennyiben az átállási szakaszban a warfarin farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor az INR‑mérés a rivaroxabán C_min-értékénél használható (a rivaroxabán előző bevétele után 24 órával), mivel ezt a próbát a rivaroxabán minimális mértékben befolyásolja ebben az időpontban.

A warfarin és a rivaroxabán között nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót.

CYP3A4‑induktorok

A rivaroxabán és az erős CYP3A4‑induktor rifampicin együttes alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC‑értékének körülbelül 50%‑os csökkenéséhez vezetett, a farmakodinámiás hatások párhuzamos csökkenése mellett. A rivaroxabán együttes alkalmazása egyéb CYP3A4‑induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) ugyancsak a rivaroxabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Ezért a CYP3A4 erős induktoraival együttes alkalmazást kerülni kell, kivéve akkor, ha a betegnél szorosan monitorozzák a thrombosis jeleit és tüneteit.

Egyéb, egyidejűleg alkalmazott kezelések

A rivaroxabán és midazolám (CYP3A4 szubsztrát), digoxin (P‑gp szubsztrát) vagy atorvasztatin (CYP3A4 és P‑gp szubsztrát) vagy omeprazol (protonpumpagátló) együttes alkalmazásakor nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás. A rivaroxabán nem inhibitora és nem induktora egyetlen olyan, fő CYP izoformának sem, mint például a CYP3A4.

Laboratóriumi paraméterek

A rivaroxabán az alvadási paramétereket (pl. PI, aPTI, HepTest) a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja (lásd 5.1 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A rivaroxabán biztonságosságát és hatásosságát terhes nőknél nem igazolták. Állatkísérletek során reprodukcióra kifejtett toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Rivaroxaban Teva alkalmazása a terhesség alatt ellenjavallt a potenciális, reprodukcióra kifejtett toxicitás, a készítmény típusából következő vérzésveszély miatt, valamint abból a tényből adódóan, hogy a rivaroxabán átjut a placentán (lásd 4.3 pont).

Fogamzóképes korban lévő nőknek a rivaroxabán‑kezelés során hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni a teherbe esés elkerülése érdekében.

Szoptatás

A rivaroxabán biztonságosságát és hatásosságát szoptató nőknél nem igazolták. Állatkísérletekből származó adatok azt jelzik, hogy a rivaroxabán kiválasztódik az anyatejbe. Ezért a Rivaroxaban Teva alkalmazása ellenjavallt a szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/elállnak a kezeléstől.

Termékenység

Nem végeztek specifikus, a humán termékenységre kifejtett hatásokat értékelő vizsgálatokat rivaroxabánnal. Egy, patkányokkal végzett vizsgálatban nem észleltek a hím és nőstény fertilitásra gyakorolt hatásokat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A rivaroxabán kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Olyan mellékhatásokat jelentettek, mint az ájulás (gyakoriság: nem gyakori) és szédülés (gyakoriság: gyakori) (lásd 4.8 pont). Azok a betegek, akik ilyen mellékhatásokat tapasztalnak, nem vezethetnek gépjárművet, és nem kezelhetnek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A rivaroxabán biztonságosságát tizenhárom, pivotális III-as fázisú vizsgálatban értékelték (lásd 1. táblázat).

Összességében tizenkilenc III-as fázisú vizsgálatban 69 608 felnőtt, illetve kettő II-es fázisú és kettő III-as fázisú vizsgálatban 488 gyermek- és serdülő korú beteg kapott rivaroxabánt.

1. táblázat: A vizsgált betegek száma, a napi összdózis és a kezelés maximális időtartama a felnőtt és a gyermekgyógyászati betegekkel végzett III-as fázisú vizsgálatokban

Javallat	Betegek száma*	Napi összdózis	A kezelés maximális időtartama
Vénás thromboembolia (VTE) megelőzése elektív csípő‑ vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél	6097	10 mg	39 nap
VTE megelőzése akut belgyógyászati betegségben szenvedő betegeknél	3997	10 mg	39 nap
Mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése, és a recidiva megelőzése	6790	1-21. nap: 30 mg A 22. naptól: 20 mg Legalább 6 hónap elteltével: 10 mg vagy 20 mg	21 hónap
VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése érett újszülötteknél és 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél, hagyományos véralvadásgátló kezelés megkezdését követően	329	A testtömeghez igazított dózis, amelynek célja olyan expozíciót elérni, mely hasonló az MVT miatt napi egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt felnőtteknél megfigyelthez	12 hónap
Stroke és szisztémás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél	7750	20 mg	41 hónap
Atherothromboticus események megelőzése akut coronaria szindrómát (ACS) követően	10 225	5 mg, illetve 10 mg ASA‑val vagy ASA‑val és klopidogrellel vagy tiklopidinnel együtt alkalmazva	31 hónap
Atherothromboticus események megelőzése CAD/PAD-ben szenvedő betegeknél	18 244	5 mg ASA‑val együtt vagy 10 mg önmagában alkalmazva	47 hónap
3256**	5 mg ASA-val együtt alkalmazva	42 hónap

* Legalább egy dózis rivaroxabánt kapott betegek

** A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat

A rivaroxabánnal kezelt betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a vérzés volt (2. táblázat) lásd még 4.4 pont, valamint alább a „Kiválasztott mellékhatások leírása” cím alatt). A leggyakrabban jelentett vérzések közé az epistaxis (4,5%), illetve a gastrointestinalis vérzések (3,8%) tartoztak.

2. táblázat: A vérzés* és az anaemia eseteinek előfordulási gyakorisága a felnőtt és a gyermekgyógyászati betegekkel végzett, befejezett III‑as fázisú vizsgálatokban

Javallat	Bármilyen vérzés	Anaemia
Vénás thromboembolia (VTE) megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél	A betegek 6,8%‑a	A betegek 5,9%‑a
Vénás thromboembolia megelőzése akut belgyógyászati betegségben szenvedő betegeknél	A betegek 12,6%‑a	A betegek 2,1%‑a
MVT, PE kezelése, és a recidiva megelőzése	A betegek 23%‑a	A betegek 1,6%‑a
VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése érett újszülötteknél és 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél, hagyományos véralvadásgátló kezelés megkezdését követően	A betegek 39,5%-a	A betegek 4,6%-a
Stroke és systemás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél	100 betegévenként 28	100 betegévenként 2,5
Atherothromboticus események megelőzése ACS-t követően	100 betegévenként 22	100 betegévenként 1,4
Atherothromboticus események megelőzése CAD/PAD-ben szenvedő betegeknél	100 betegévenként 6,7	100 betegévenként 0,15**
100 betegévenként 8,38#	100 betegévenként 0,74***#

* A rivaroxabánnal végzett valamennyi vizsgálatban az összes vérzéses eseményt regisztrálják, jelentik és elbírálják.

** A COMPASS vizsgálatban alacsony az anaemia incidenciája, mivel a mellékhatások regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak.

*** A nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak.

# A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A felnőtteknél és gyermekgyógyászati betegeknél rivaroxabánnal kapcsolatosan jelentett mellékhatások gyakorisága az alábbi, 3. táblázatban került összefoglalásra, szervrendszeri kategóriák (MedDRA alapján) és gyakoriság szerint.

A gyakoriságok meghatározása:

nagyon gyakori (≥ 1/10)

gyakori (≥ 1/100 – < 1/10)

nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100)

ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000)

nagyon ritka (< 1/10 000)

nem ismert: (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

3. táblázat: A felnőtt betegeknél a III-as fázisú klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő alkalmazás során, valamint két II-es fázisú és két III-as fázisú, gyermekgyógyászati betegekkel végzett vizsgálatban jelentett összes mellékhatás*

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon ritka

Nem ismert

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Anaemia (a megfelelő laboratóriumi paraméterekkel)	Thrombocytosis (beleértve a vérlemezkeszám emelkedését)A thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
	Allergiás reakció, allergiás dermatitis, angiooedema és allergiás oedema		Anaphylaxiás reakció, beleértve az anaphylaxiás sokkot is
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Szédülés, fejfájás	Cerebralis és intracranialis vérzés, ájulás
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Szemvérzés (beleértve a kötőhártyavérzést is)
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
	Tachycardia
Érbetegségek és tünetek
Hypotonia, haematoma
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Epistaxis, haemoptoe			Eozinofil pneumonia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Fogínyvérzés, gastrointestinalis vérzés (beleértve a rectalis vérzést) gastrointestinalis és hasi fájdalom, dyspepsia, hányinger, székrekedésA, hasmenés, hányásA	Szájszárazság
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Emelkedett transzamináz‑szint	Májkárosodás, emelkedett bilirubinszint, emelkedett alkalikus foszfatáz-szintA, emelkedett GGT-szintA	Sárgaság, konjugált bilirubinszint emelkedés (a GPT [ALAT] egyidejű emelkedésével vagy anélkül) cholestasis, hepatitis (beleértve a hepato-cellularis károsodást is)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Pruritus (beleértve a generalizált pruritus nem gyakori eseteit), kiütések, ecchymosis, bőrvérzés és subcutan vérzés	Urticaria		Stevens–Johnson-szindróma /toxicus epidermalis necrolysis, DRESS szindróma
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
VégtagfájdalomA	Haemarthros	Izomvérzés		A vérzés következtében kialakuló kompartment szindróma
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Húgyúti vérzés (beleértve a haematuriát és a menorrhagiát isB), vesekárosodás (beleértve a vér kreatinin- és karbamidszintjének emelkedését)				Veseelégtelen­ség/ akut vese­elégtelenség amely hypoperfusiót okozó vérzés miatt alakul ki Antikoagulán­sokkal összefüggő nephropathia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
LázA, perifériás oedema, csökkent általános erőnlét és energia (beleértve a fáradtságot, astheniát is)	Rossz közérzet (beleértve a gyengeséget is)	Lokalizált oedemaA
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
	Emelkedett LDH-szintA, emelkedett lipázszintA, emelkedett amilázszintA,
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
Orvosi beavatkozást követő vérzés (beleértve a posztoperatív anaemiát és a sebvérzést is), contusio, sebváladékozásA		Vascularis pseudoaneu­rysmaC

^A vénás thromboembolia (VTE) megelőzése esetén figyelték meg elektív csípő‑ vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél

^B az MVT, a PE kezelése és az ismétlődés megelőzése esetén figyelték meg nagyon gyakori mellékhatásként < 55 éves nőknél

^C nem gyakori mellékhatásként figyelték meg ACS‑t követő atherothrombotikus események megelőzése során (percutan coronaria beavatkozást követően)

* A kiválasztott III-as fázisú vizsgálatok esetén a mellékhatások regisztrálása tekintetében előre meghatározott szelektív megközelítést alkalmaztak. A vizsgálatok elemzése alapján a mellékhatások incidenciája nem növekedett, és új mellékhatást nem azonosítottak.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Farmakológiai hatásmechanizmusa miatt a rivaroxabán alkalmazása kapcsolatba hozható bármely szövetből vagy szervből származó okkult vagy nyilvánvaló vérzés kockázatának növekedésével, ami posthaemorrhagiás anaemiához vezethet. A panaszok, a tünetek és a súlyosság (beleértve a halálos kimenetelt is) ilyenkor a vérzés és/vagy anaemia helyének és fokának, illetve kiterjedésének megfelelően változnak (lásd 4.9 pont, „A vérzés kezelése”). A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, fogíny‑, gastrointestinalis‑, urogenitalis vérzést, beleértve a kóros hüvelyi vagy fokozott menstruációs vérzést) és anaemiát a hosszú távú rivaroxabán‑kezelés során, mint a KVA‑kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű meghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik. A vérzések kockázata bizonyos betegcsoportokban megnövekedhet, pl. a nem beállított, súlyos artériás hypertoniában szenvedő betegeknél és/vagy a hemosztázist befolyásoló gyógyszerekkel végzett egyidejű kezelés során (lásd „Vérzés kockázata”, 4.4 pont). A menstruációs vérzés erősödhet és/vagy elhúzódhat. A vérzéses szövődmények gyengeség, sápadtság, szédülés, fejfájás vagy megmagyarázhatatlan duzzanat dyspnoe és megmagyarázhatatlan sokk formájában jelentkeznek. Bizonyos esetekben, az anaemia következtében cardialis ischaemiára jellemző mellkasi fájdalom vagy angina pectoris tüneteit figyelték meg.

A súlyos vérzés ismert másodlagos komplikációit, mint kompartment szindrómát és a hipoperfúzió következtében fellépő veseelégtelenséget, vagy az antikoagulánsokkal összefüggő nephropathia-t jelentettek a rivaroxabánnal kapcsolatban. Ezért a vérzés lehetőségét minden antikoagulált beteg állapotának értékelésekor figyelembe kell venni.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Ritka esetekben, legfeljebb 1960 mg‑mal bekövetkező túladagolásról számoltak be. Túladagolás esetén a beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani vérzéses szövődmény vagy más mellékhatás szempontjából (lásd „Vérzés kezelése” szakaszt). A korlátozott felszívódás és a „plafonhatás” következtében 50 mg-os vagy afeletti szupraterápiás dózisban alkalmazott rivaroxabán esetében nem számítanak az átlagos plazmakoncentráció további növekedésére.

Rendelkezésre áll egy specifikus, hatást visszafordító szer (andexanet alfa), amely a rivaroxabán farmakodinámiás hatását antagonizálja (lásd andexanet alfa alkalmazási előírása). A rivaroxabán túladagolása esetén aktív orvosi szén alkalmazása mérlegelhető a gyógyszer felszívódásának csökkentésére.

Vérzés kezelése

Amennyiben vérzéses szövődmény lép fel egy rivaroxabánnal kezelt betegnél, akkor a rivaroxabán következő alkalmazását szükség szerint el kell halasztani vagy a kezelést le kell állítani. A rivaroxabán felezési ideje körülbelül 5 és 13 óra között van (lásd 5.2 pont). A kezelést a vérzés súlyosságának és lokalizációjának függvényében, személyre szabottan kell végezni. Szükség esetén megfelelő tüneti kezelés alkalmazható, úgymint mechanikus kompresszió (pl. súlyos orrvérzés esetén), műtéti vérzéscsillapítás a megfelelő vérzéscsillapító eljárásokkal, folyadékpótlás és hemodinamikai támogatás, vérkészítmények (a kialakult anaemia vagy coagulopathia függvényében vörösvértest‑koncentrátum vagy friss fagyasztott plazma) vagy thrombocyta‑transzfúzió.

Ha a vérzés még ezek után sem állítható meg, akkor megfontolandó vagy a specifikus, a Xa-faktor inhibitor hatását visszafordító szer (andexanet alfa) alkalmazása, amely antagonizálja a rivaroxabán farmakodinámiás hatását, vagy egy a specifikus prokoaguláns szer, úgymint protrombinkomplex‑koncentrátum (PCC), aktivált protrombinkomplex-koncentrátum (APCC), vagy rekombináns VIIa faktor (r‑FVIIa) alkalmazása. Azonban jelenleg nagyon korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre ezen készítmények rivaroxabánnal kezelt betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. Az ajánlás korlátozott számú nem klinikai adaton is alapul. A vérzéses állapot javulásától függően megfontolandó a rekombináns VIIa faktor ismételt adása és a dózis beállítása. Súlyos vérzés esetén fontolóra kell venni egy véralvadási szakértővel történő konzultációt, amennyiben helyileg elérhető (lásd 5.1 pont).

A protamin‑szulfát és a K‑vitamin várhatóan nem befolyásolják a rivaroxabán antikoaguláns hatását. A rivaroxabánnal kezelt egyéneknél korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a tranexánsavval és nincsenek tapasztalatok az aminokapronsavval és az aprotininnel kapcsolatban. A rivaroxabánt kapó betegek esetében a szisztémás haemostaticum dezmopresszin alkalmazásának hasznossága tudományosan nem megalapozott, és ezzel kapcsolatban tapasztalatok sincsenek. A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antitrombotikus gyógyszerek, direkt Xa faktor inhibitorok, ATC kód: B01AF01

Hatásmechanizmus

A rivaroxabán a Xa faktor nagy szelektivitású közvetlen inhibitora, orális biohasznosulással.

A Xa faktor gátlása megszakítja az intrinsic és extrinsic véralvadási kaszkád útvonalakat, gátolva mind a trombintermelést, mind a vérrögök kialakulását. A rivaroxabán nem gátolja a trombint (aktivált II. faktor) és nem mutattak ki hatást a vérlemezkékre.

Farmakodinámiás hatások

Embernél a Xa faktor aktivitás dózisfüggő gátlását figyelték meg. A rivaroxabán – szoros összefüggésben a plazmakoncentrációkkal (r érték egyenlő 0,98) – dózisfüggő módon befolyásolja a protrombinidőt (PI), ha Neoplastint használnak a vizsgálathoz. Más reagensek ettől eltérő eredményt adhatnak. A PI eredményét másodpercekben kell megadni, mivel a nemzetközi normalizált arány (International Normalised Ratio – INR) csak a kumarin származékokra kalibrálható és validálható, és nem alkalmazható egyéb antikoagulánsokra. A nagy ortopéd sebészeti beavatkozáson átesett betegek esetében a PI (Neoplastin) 5/95 percentilis értéke 2‑4 órával a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás időpontjában) 13 és 25 s között változott (a műtét előtti kiindulási értékek 12 és 15 s között vannak).

Egy egészséges felnőttekkel (n = 22) végzett klinikai farmakológiai vizsgálat során a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának reverzíbilitását az egyszeri adagok (50 NE/kg) két különböző típusú protrombinkomplex-koncentrátumra (PPC), egy 3‑faktoros protrombinkomplex-koncentrátumra (II, IX és X faktorok) és egy 4‑faktoros protombinkomplex-koncentrátumra (II, VII, IX és X faktorok). gyakorolt hatásának tanulmányozásával vizsgálták. A 3-faktoros PCC a Neoplastin reagenssel meghatározottt PI középértékeket 30 percen belül körülbelül 1,0 másodperccel csökkentette a 4-faktoros protrombinkomplexkoncentrátum esetében megfigyelt körülbelül 3,5 másodperces csökkenéshez képest. A 3‑faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (PCC) ugyanakkor nagyobb és gyorsabb általános hatást fejtett ki az endogén trombinképződés reverziójára, mint a 4‑faktoros PCC (lásd 4.9 pont).

Az aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTI) és a HepTest megnyúlása szintén dózisfüggő; ezek azonban nem javasoltak a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának értékelésére. A rivaroxabán kezelés során nem szükséges a véralvadási paraméterek monitorozása a klinikai gyakorlatban. Ugyanakkor, amennyiben klinikailag szükséges, a rivaroxabán-szinteket kalibrált kvantitatív anti‑Xa faktor tesztekkel lehet mérni (lásd 5.2 pont).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

VTE megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél

A rivaroxabán klinikai programot arra tervezték, hogy kimutassa a rivaroxabán hatásosságát a VTE, azaz proximalis és distalis mélyvénás trombózis (DVT) és tüdőembolia (PE) megelőzésében olyan betegeken, akik nagy alsó végtagi ortopédsebészeti műtéten estek át. A kontrollált, randomizált, kettős vak RECORD III. fázisú klinikai vizsgálati program keretében több mint 9500 beteget (7050 teljes csípőprotézis műtét és 2531 teljes térdprotézis műtét) vizsgáltak.

Napi egyszeri 10 mg rivaroxabán legalább 6 órával a műtét után történő alkalmazását hasonlították össze napi egyszeri 40 mg enoxaparin 12 órával a műtét előtt elkezdett alkalmazásával.

A rivaroxabán mindhárom III‑as fázisú vizsgálatban (lásd 4. táblázat) jelentősen csökkentette az összes VTE (bármilyen venográfiásan kimutatott vagy szimptomatikus MVT, nem halálos PE és halál) és a súlyos VTE (proximális MVT, nem halálos PE és VTE okozta halál) előfordulási arányát, melyek az előre meghatározott elsődleges és fő másodlagos hatásossági végpontok voltak. Továbbá a tüneteket okozó VTE (tüneteket okozó MVT, nem halálos PE, VTE okozta halál) előfordulási aránya mindhárom vizsgálatban alacsonyabb volt a rivaroxabánnal kezelt betegeknél, mint az enoxaparinnal kezelteknél.

A fő biztonságossági végpont (nagyfokú vérzés) esetében a 10 mg rivaroxabán kezelésben részesülő betegek arányai hasonlóak voltak a 40 mg enoxaparint használókéval.

4. táblázat: III‑as fázisú klinikai vizsgálatokból származó hatásossági és biztonságossági eredmények

	RECORD 1			RECORD 2			RECORD 3
Vizsgált populáció	4541, teljes csípőízületi protézis beültetésen átesett beteg			2509, teljes csípőízületi protézis beültetésen átesett beteg			2531, teljes térdízületi protézis beültetésen átesett beteg
A kezelési adag és a kezelés időtartama a műtét után	Rivaroxabán 10 mg od 35 ± 4 nap	Enoxaparin 40 mg od 35 ± 4 nap	p	Rivaroxabán 10 mg od 35 ± 4 nap	Enoxaparin 40 mg od 12 ± 2 nap	p	Rivaroxabán 10 mg od 12 ± 2 nap	Enoxaparin 40 mg od 12 ± 2 nap	p
Összes VTE	18 (1,1%)	58 (3,7%)	< 0,001	17 (2,0%)	81 (9,3%)	< 0,001	79 (9,6%)	166 (18,9%)	< 0,001
Súlyos VTE	4 (0,2%)	33 (2,0%)	< 0,001	6 (0,6%)	49 (5,1%)	< 0,001	9 (1,0%)	24 (2,6%)	0,01
Tünetekkel járó VTE	6 (0,4%)	11 (0,7%)		3 (0,4%)	15 (1,7%)		8 (1,0%)	24 (2,7%)
Jelentős vérzések	6 (0,3%)	2 (0,1%)		1 (0,1%)	1 (0,1%)		7 (0,6%)	6 (0,5%)

od=naponta egyszer

A III‑as fázisú vizsgálatok összesített eredményeinek elemzése alátámasztotta a különálló vizsgálatokból származó adatokat az összes VTE, a súlyos VTE és a tüneteket okozó VTE esetében a napi egyszeri 10 mg rivaroxabán és a napi egyszeri 40 mg enoxaparin összehasonlítása során.

A RECORD III‑as fázisú vizsgálati programon túlmenően egy, a forgalomba hozatal engedélyezése utáni, beavatkozással nem járó, nyitott elrendezésű, kohort (XAMOS) vizsgálatot végeztek 17 413, csípő‑ vagy térdtáji nagy ortopédsebészeti műtéten átesett beteggel, annak érdekében, hogy a rivaroxabánt valós élethelyzetben hasonlítsák össze egyéb gyógyszeres thrombosis profilaxissal (standard kezelés). Tüneteket okozó VTE a rivaroxabán csoportban (n = 8778) 57 (0,6%) betegnél és a standard kezelés csoportban 88 (1,0%) betegnél fordult elő (n = 8635; HR 0,63; 95%‑os CI 0,43‑0,91); biztonságossági populáció. Jelentős vérzés a rivaroxabán csoportban 35 (0,4%) betegnél és a standard kezelés csoportban 29 (0,3%) betegnél fordult elő (HR 1,10; 95%‑os CI 0,67‑1,80). Tehát a vizsgálat eredményei konzisztensek voltak a pivotális randomizált vizsgálatok eredményeivel.

MVT, PE kezelése és a recidíváló MVT és PE megelőzése

A rivaroxabán klinikai programját arra tervezték, hogy igazolja a rivaroxabán akut MVT és PE kezdeti és folyamatos kezelésében, valamint az ismételt fellépés megelőzésében mutatott hatásosságát.

Több mint 12 800 beteget értékeltek négy randomizált, kontrollos, III‑as fázisú klinikai vizsgálatban (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension és Einstein Choice), továbbá elvégezték az Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok egy előre meghatározott összesített elemzését is. Az összesített, kombinált kezelési időtartam minden vizsgálat esetében legfeljebb 21 hónap volt.

Az Einstein DVT‑ben 3449, akut MVT‑ben szenvedő betegnél vizsgálták a MVT kezelését és a recidiváló MVT és PE megelőzését (a tünetekkel járó PE‑ben szenvedő betegeket kizárták ebből a vizsgálatból). A vizsgálatban részt vevő orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt.

Azelső három hétben az akut MVT kezelésére naponta kétszer 15 mg rivaroxabánt adtak. Ezután 20 mg rivaroxabánt alkalmaztak naponta egyszer.

Az Einstein PE‑ben 4832, akut PE‑ben szenvedő betegnél vizsgálták a PE kezelését és a recidíváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatot végző orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt.

Az első három hétben az akut PE kezelésére naponta kétszer 15 mg rivaroxabánt adtak. Ezután 20 mg rivaroxabánt alkalmaztak naponta egyszer.

Mind az Einstein DVT, mind az Einstein PE vizsgálatban az összehasonlító kezelés legalább 5 napig alkalmazott enoxaparinból állt, amelyet K-vitamin-antagonistával történő kezeléssel kombináltak addig, amíg a PI/INR a terápiás tartományba nem került (≥ 2,0). A kezelést K‑vitamin-antagonistával folytatták, amelynek az adagját úgy állították be, hogy biztosítsa a 2,0‑3,0‑ás terápiás tartományba eső INR‑értéket.

Az Einstein Extension vizsgálatban 1197, MVT‑ben vagy PE‑ben szenvedő betegnél értékelték a recidíváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatban résztvevő orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama további 6 vagy 12 hónap volt azoknál a betegeknél, akik befejeztek egy vénás thromboembolia miatti, 6 vagy 12 hónapos kezelést. A napi egyszeri 20 mg rivaroxabánt placebóval hasonlították össze.

Az Einstein DVT, PE és Extension vizsgálatban ugyanazokat az előre meghatározott elsődleges és másodlagos hatásossági végpontokat alkalmazták. Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely meghatározás szerint a recidíváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt. A meghatározás szerint a másodlagos hatásossági végpont a recidíváló MVT, a nem fatális PE és az összmortalitás által alkotott összetett végpont volt.

Az Einstein Choice vizsgálatban a fatális PE, illetve nem fatális, tünetekkel járó recidíváló MVT, illetve PE megelőzését vizsgálták 3396, igazolt, tünetekkel járó MVT‑n és/vagy PE‑n átesett betegnél, akik befejezték a 6‑12 hónapos antikoaguláns‑kezelést. Azokat a betegeket, akiknél terápiás céltartomány szerint adagolt antikoaguláció javallata állt fenn, kizárták a vizsgálatból. A kezelés időtartama az egyén randomizálásnak dátumától függően legfeljebb 12 hónap volt (medián: 351 nap). A naponta egyszer adott 20 mg rivaroxabánt és a naponta egyszer adott 10 mg rivaroxabánt 100 mg acetilszalicilsav napi egyszeri alkalmazásával hasonlították össze.

Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely meghatározás szerint a recidíváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt.

Az Einstein DVT vizsgálatban (lásd 5. táblázat) a rivaroxabánról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA‑hoz képest (p < 0,0001 [non-inferioritási próba]; relatív hazárd: 0,680 [0,443‑1,042], p = 0,076 [szuperioritási próba]). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,67‑es relatív hazárdról ([95%‑os CI: 0,47‑0,95], névleges p-érték: p = 0,027) számoltak be a rivaroxabán javára. A kezelési időtartam átlagosan 189 nap volt, amely alatt az INR‑értékek átlagosan 60,3%‑ban (a 3, 6 és 12 hónaposra tervezett kezelések alatt 55,4%‑ban, 60,1%‑ban illetve 62,8%‑ban) a terápiás tartományba estek. Az enoxaparin/KVA csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a centrumok átlagos TTR-értékei (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0‑3,0) és a visszatérő MVT incidenciája (interakciós P = 0,932) között. A centrumok szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,69 volt (95%‑os CI: 0,35‑1,35).

Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események), valamint a másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) hasonlóak voltak mindkét kezelési csoport esetén.

4. táblázat: a III‑as. fázisú Einstein DVT vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció	3449, tünetekkel járó, akut mélyvénás thrombosisban szenvedő beteg
Terápiás adag és kezelési időtartam	Rivaroxabána) 3, 6 vagy 12 hónap N = 1731	Enoxaparin/KVAb) 3, 6 vagy 12 hónap N = 1718
Tünetekkel járó, visszatérő VTE*	36 (2,1%)	51 (3,0%)
Tünetekkel járó, visszatérő PE	20 (1,2%)	18 (1,0%)
Tünetekkel járó, recidíváló MVT	14 (0,8%)	28 (1,6%)
Tünetekkel járó PE és MVT	1 (0,1%)	0
Fatális PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a PE-t	4 (0,2%)	6 (0,3%)
Súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés	139 (8,1%)	138 (8,1%)
Súlyos vérzéses esemény	14 (0,8%)	20 (1,2%)

1. Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg

2. Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA

• p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (szuperioritás)

Az Einstein PE vizsgálatban (lásd 6. táblázat) a rivaroxabánról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében nem kevésbé hatásos (non-inferior) az enoxaparin/KVA‑hoz képest p = 0,0026 (non‑inferioritási próba); relatív hazárd: 1,123 [0,749‑1,684]). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,849‑es relatív hazárdról számoltak be ([95%‑os CI: 0,633‑1,139], névleges p‑érték p = 0,275). A kezelési időtartam átlagosan 215 nap volt, amely alatt az INR‑értékek átlagosan 63%‑ban (a 3, 6 és 12 hónaposra tervezett kezelések alatt 57%‑ban, 62%‑ban illetve 65%‑ban) a terápiás tartományba estek. Az enoxaparin/KVA csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a centrumok átlagos TTR‑értékei (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0‑3,0) és a visszatérő VTE incidenciája (interakciós p = 0,082) között. A centrumok szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,642 volt (95%‑os CI: 0,277‑1,484).

Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) valamivel alacsonyabbak voltak a rivaroxabán kezelési csoportban (10,3% [249/2412]), mint az enoxaparin/KVA kezelési csoportban (11,4% [274/2405]). A másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) előfordulása alacsonyabb volt a rivaroxabán kezelési csoportban (1,1% [26/2412]), mint az enoxaparin/KVA kezelési csoportban [2,2% (52/2405]), a relatív hazárd 0,493 volt (95%‑os CI: 0,308‑0,789).

4. táblázat: A III‑as fázisú Einstein PE vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció	4832 tünetekkel járó, akut pulmonalis emboliában szenvedő beteg
Terápiás adag és kezelési időtartam	Rivaroxabána) 3, 6 vagy 12 hónap N = 2419	Enoxaparin/VKAb) 3, 6 vagy 12 hónap N = 2413
Tünetekkel járó, visszatérő VTE*	50 (2,1%)	44 (1,8%)
Tünetekkel járó, visszatérő PE	23 (1,0%)	20 (0,8%)
Tünetekkel járó, recidíváló MVT	18 (0,7%)	17 (0,7%)
Tünetekkel járó PE és MVT	0	2 ( < 0,1%)
Fatális PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a PE-t	11 (0,5%)	7 (0,3%)
Súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés	249 (10,3%)	274 (11,4%)
Súlyos vérzéses esemény	26 (1,1%)	52 (2,2%)

^a) Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg

^b) Legalább 5 napig enoxaparin, KVA‑val átfedésben, utána KVA

* p < 0,0026 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd: 1,123 (0,749–1,684)

Elvégezték az Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok eredményének egy előre meghatározott, összesített elemzését (lásd 7. táblázat).

4. táblázat: a III‑as. fázisú Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok összesített hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció	8281, tünetekkel járó, akut mélyvénás thrombosisban vagy pulmonalis emboliában szenvedő beteg
Terápiás adag és kezelési időtartam	Rivaroxabána) 3, 6 vagy 12 hónap N = 4150	Enoxaparin/VKAb) 3, 6 vagy 12 hónap N = 4131
Tünetekkel járó, visszatérő VTE*	86 (2,1%)	95 (2,3%)
Tünetekkel járó, visszatérő PE	43 (1,0%)	38 (0,9%)
Tünetekkel járó, recidíváló MVT	32 (0,8%)	45 (1,1%)
Tünetekkel járó PE és MVT	1 ( < 0,1%)	2 ( < 0,1%)
Fatális PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a PE‑t	15 (0,4%)	13 (0,3%)
Súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés	388 (9,4%)	412 (10,0%)
Súlyos vérzéses esemény	40 (1,0%)	72 (1,7%)

1. Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg

2. Legalább 5 napig enoxaparin, KVA‑-val átfedésben, utána KVA

* p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 1,75 relatív hazárdhoz); relatív hazárd: 0,886 (0,661–1,186)

Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében az összesített elemzés során 0,771‑es relatív hazárdról számoltak be ([95%‑os CI: 0,614‑0,967], névleges p‑érték p = 0,0244).

Az Einstein Extension vizsgálatban (lásd 8. táblázat) az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok tekintetében a rivaroxabán jobbnak bizonyult a placebóhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt betegeknél nem szignifikánsan, de számszerűen magasabb előfordulási arányokat észleltek a placebót kapóknál észleltekhez képest. A másodlagos biztonságossági végpont (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt betegeknél magasabb arányokat észleltek, mint a placebót kapóknál.

4. táblázat: a III‑as fázisú Einstein Extension vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció	1197 beteg folytatta a kezelést a visszatérő vénás thromboembolia megelőzésére
Terápiás adag és kezelési időtartam	Rivaroxabána) 6 vagy 12 hónap N = 602	Placebo 6 vagy 12 hónap N = 594
Tünetekkel járó, visszatérő VTE*	8 (1,3%)	42 (7,1%)
Tünetekkel járó, visszatérő PE	2 (0,3%)	13 (2,2%)
Tünetekkel járó, recidíváló MVT	5 (0,8%)	31 (5,2%)
Fatális PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a PE-t	1 (0,2%)	1 (0,2%)
Súlyos vérzéses esemény	4 (0,7%)	0 (0,0%)
Klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés	32 (5,4%)	7 (1,2%)

^a) Naponta egyszer 20 mg rivaroxabán

* p < 0,0001 (szuperioritás); relatív hazárd: 0,185 (0,087‑0,393)

Az Einstein Choice vizsgálatban (lásd 9. táblázat) az elsődleges hatásossági végpont tekintetében a rivaroxabán 20 mg és 10 mg egyaránt jobbnak bizonyult a 100 mg acetilszalicilsavhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer adott 20 mg, illetve 10 mg rivaroxabánnal kezelt betegek adatai hasonlóak voltak a 100 mg acetilszalicilsavval kezeltekéhez.

4. táblázat: a III‑as fázisú Einstein Choice vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció	3396 beteg folytatta a visszatérő vénás thromboembolia megelőző kezelését
Terápiás adag	Rivaroxabán 20 mg naponta egyszer N = 1107	Rivaroxabán 10 mg naponta egyszer N = 1127	ASA 100 mg naponta egyszer N = 1131
Medián kezelési időtartam [interkvartilis tartomány]	349 [189-362] nap	353 [190-362] nap	350 [186-362] nap
Tünetekkel járó, visszatérő VTE	17 (1,5%)*	13 (1,2%)**	50 (4,4%)
Tünetekkel járó, visszatérő PE	6 (0,5%)	6 (0,5%)	19 (1,7%)
Tünetekkel járó, recidíváló MVT	9 (0,8%)	8 (0,7%)	30 (2,7%)
Fatális PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a PE-t	2 (0,2%)	0	2 (0,2%)
Tünetekkel járó, visszatérő VTE, MI, stroke vagy nem központi idegrendszeri embólia	19 (1,7%)	18 (1,6%)	56 (5,0%)
Súlyos vérzéses esemény	6 (0,5%)	5 (0,4%)	3 (0,3%)
Klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés	30 (2,7%)	22 (2,0%)	20 (1,8%)
Tünetekkel járó, visszatérő VTE vagy súlyos vérzéses (nettó klinikai előny)	23 (2,1%)+	17 (1,5%)++	53 (4,7%)

* p < 0,001 (szuperioritás) rivaroxabán 20 mg naponta egyszer vs. ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,34 (0,20 - 0,59)

** p < 0,001 (szuperioritás) rivaroxabán10 mg naponta egyszer vs ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,26 (0,14‑0,47)

⁺ rivaroxabán20 mg naponta egyszer vs. ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,44 (0,27‑0,71), p = 0,0009 (névleges érték)

⁺⁺ rivaroxabán10 mg naponta egyszer vs. ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,32 (0,18‑0,55),

p < 0,0001 (névleges érték)

A III‑as fázisú EINSTEIN vizsgálaton túl egy prospektív, beavatkozással nem járó, nyílt kohorsz vizsgálatot (XALIA) végeztek központosított kiértékeléssel, beleértve a recidíváló MVT‑t, a jelentős vérzést és a halált is. 5142, akut MVT‑s beteget vontak be, hogy a klinikai gyakorlatban vizsgálják a rivaroxabán standard antikoagulációs terápiához viszonyított hosszú távú biztonságosságát.

A jelentős vérzés, a recidíváló MVT és az összmortalitás a rivaroxabán esetében sorrendben 0,7%, 1,4% és 0,5% volt. Különbségek voltak a betegek kiindulási jellemzőiben, köztük az életkorban, a daganatos megbetegedésben és a beszűkült vesefunkcióban. A kiindulásbeli jellemzők különbségeinek korrigálására egy előre meghatározott hajlamossági pontszám („propensity score”) szerint végzett elemzést használtak, de a fennmaradó zavaró tényezők mindezek ellenére is befolyásolhatják az eredményeket. A rivaroxabán és a jelentős vérzés standard terápiára vonatkozó korrigált relatív hazárdok összehasonlítása a jelentős vérzés, a recidíváló MVT és az összhalálozás sorrendben 0,77‑nak (95%‑os CI: 0,40–1,50), 0,91‑nak (95%‑os CI: 0,54–1,54) és 0,51‑nak (95%‑os CI: 0,24‑1,07) bizonyult.

Ezek a klinikai gyakorlatból származó megfigyelések konzisztensek az ebben az indikációban megállapított biztonságossági profillal.

A forgalombahozatali engedély kiadása utáni, beavatkozással nem járó vizsgálatban négy országban több mint 40 000, daganatos betegségek szempontjából negatív anamnézisű betegnél rivaroxabánt rendeltek az MVT és a PE kezelésére vagy megelőzésére. A kórházi kezeléshez vezető, tünetekkel járó, vagy klinikailag nyilvánvaló VTE, illetve thromboemboliás események 100 betegévre vetített előfordulási aránya 0,64-től (95%-os CI 0,40 - 0,97; egyesült királyságbeli adatok) 2,30-ig (95%-os CI 2,11 - 2,51; németországbeli adatok) terjedő tartományban mozgott. Kórházi kezelést igénylő vérzések a következő esemény/100 betegév arányban fordultak elő: 0,31 (95%-os CI 0,23 – 0,42) intracranialis vérzések; 0,89 (95%-os CI 0,67 – 1,17) gasztrointesztinális vérzések; 0,44 (95%-os CI 0,26 – 0.74) urogenitalis vérzések és 0,41 (95%-os CI 0,31 – 0,54) egyéb vérzések.

Magas rizikójú, tripla pozitív antifoszfolipid‑szindrómában szenvedő betegek

Egy, a vizsgáló által szponzorált, randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálat vak végpont meghatározással a rivaroxabán és a warfarin hatását vetette össze olyan betegeknél, akik már átestek thrombosison, és akiket antifoszfolipid szindrómával diagnosztizáltak, továbbá akiknél magas a thromboemboliás események kockázata (mindhárom antipfoszfolipid teszt pozitív: lupus anticoagulans, anti‑kardiolipin antitestek, anti‑béta‑2‑glikoprotein‑I antitestek). A 120 fős vizsgálatot a tervezettnél korábban leállították a rivaroxabán karon kezelt betegeknél megjelenő mellékhatások miatt. Az átlagos utánkövetési idő 569 nap. 59 beteget randomizáltak 20 mg rivaroxabán kezelésre (15 mg olyan betegek esetében, akiknél a kreatinin‑clearence (CrCl) <50 ml/perc), és 61 beteget warfarin kezelésre (INR 2,0‑3,0). A rivaroxabánnal kezelt betegek 12%‑ánál fordult elő thromboemboliás esemény (4 ischaemiás stroke és 3 myocardialis infarctus). A warfarinnal kezelt betegek esetében nem jelentettek ilyen eseményt. Súlyos vérzés jelentkezett 4 rivaroxabánnal kezelt beteg (7%) és 2 warfarinnal kezelt beteg (3%) esetében.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a rivaroxabán vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a thromboemboliás események megelőzésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A rivaroxabán gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációját (C_max) 2‑4 órával a tabletta bevétele után éri el.

A rivaroxabán szájon át történő alkalmazását követően a felszívódás majdnem teljes, és a 2,5 mg‑os, illetve 10 mg‑os dózist tartalmazó tabletta esetén az orális biohasznosulás az éhomi/étkezés utáni állapottól függetlenül magas (80‑100%). Az étellel együtt történő bevétel nem befolyásolja a rivaroxabán AUC‑ vagy C_max-értékeket 2,5 mg, illetve 10 mg dózis mellett.

A rivaroxabán farmakokinetikája napi 15 mg‑ig megközelítőleg lineáris. Nagyobb adagokban a rivaroxabán a kioldódás által korlátozott felszívódást mutat, az adag növelésével csökkenő biológiai hozzáférhetőséggel és felszívódási sebességgel. Ez a jelenség éhomi állapotban kifejezettebb, mint táplálkozást követően. A rivaroxabán farmakokinetikájának mérsékelt a szórása, az egyének közötti variabilitás (CV%) 30%‑tól 40%‑ig terjedő tartományban mozog, kivéve a műtét napját és a következő napot, amikor az expozíciós variabilitás magas (70%).

A rivaroxabán felszívódása attól függ, hogy hol szabadul fel a gastrointestinalis traktusban. Amikor a rivaroxabán granulátum a vékonybél proximális részében szabadul fel, az AUC‑érték 29%‑os és a C_max-érték 56%‑os csökkenéséről számoltak be a tablettához képest. Az expozíció tovább csökken, ha a rivaroxabán a vékonybél disztális részében vagy a colon ascendensben szabadul fel. Ezért a rivaroxabán gyomortól disztálisan történő beadását kerülni kell, mert ez csökkent felszívódást, és ennek következtében csökkent rivaroxabán‑expozíciót eredményezhet.

A biohasznosulás (AUC és C_max) az egész tablettáéhoz hasonló volt, amikor 20 mg rivaroxabánt almapürében elkevert porrá tört tabletta formájában, szájon át adtak be, illetve amikor vízben szuszpendálva, gyomorszondán keresztül alkalmazták, és utána folyékony táplálékot adtak. A rivaroxabán előre kiszámítható, dózisarányos farmakokinetikai profiljából adódóan a vizsgálatból származó biohasznosulási eredmények valószínűleg az alacsonyabb rivaroxabán dózisokra is érvényesek.

Eloszlás

Plazmafehérjékhez kötődése embernél magas, hozzávetőlegesen 92‑95%, amelyek közül a fő kötő komponens a szérum albumin. Eloszlási térfogata közepes, a V_ss értéke hozzávetőlegesen 50 liter.

Biotranszformáció és elimináció

A beadott rivaroxabán dózis kb. 2/3 része bomlik le metabolikus úton, melynek fele a vesén keresztül, másik fele a széklettel ürül ki a szervezetből. Az alkalmazott dózis fennmaradó 1/3 része közvetlenül, változatlan, aktív formában ürül ki a vesén keresztül a vizeletben, főként aktív renalis kiválasztás révén.

A rivaroxabán a CYP3A4, a CYP2J2 és a CYP enzimektől független mechanizmusok útján metabolizálódik. A biotranszformáció fő támadáspontjai a morfolinon rész oxidatív lebontása és az amid‑kötések hidrolízise. In vitro vizsgálatok alapján a rivaroxabán a P‑gp (P‑glikoprotein) és Bcrp (emlőkarcinóma rezisztencia fehérje) transzporter‑fehérjék szubsztrátja.

A változatlan formájú rivaroxabán a legfontosabb vegyület a humán plazmában, fő‑ vagy aktív keringő metabolitok jelenléte nélkül. A rivaroxabán körülbelül 10 l/óra mértékű szisztémás clearance‑értékkel az alacsony clearance‑szel rendelkező anyagok csoportjába tartozik. 1 mg‑os dózis intravénás beadása után a felezési idő körülbelül 4,5 óra. Szájon át történő beadást követően az eliminációt a felszívódás sebessége korlátozza. A rivaroxabán plazmából történő eliminációjának terminális felezési ideje fiataloknál 5‑9 óra, míg idősek esetében a terminális felezési idő 11‑13 óra.

Különleges betegcsoportok

Nemek közötti különbségek

A férfi és női betegek között nem volt klinikailag jelentős különbség sem a farmakokinetikai tulajdonságokban, sem a farmakodinámiás hatásokban.

Idősek

Idős betegeknél a fiatal betegekhez képest magasabb plazmakoncentrációk fordultak elő, az átlagos AUC‑értékek körülbelül 1,5‑szer voltak magasabbak, főleg a csökkent (látszólagos) teljes és renalis clearance miatt. Nem szükséges a dózis módosítása.

Különböző testtömeg-kategóriák

Szélsőséges testtömeg‑értékek (< 50 kg vagy > 120 kg) csak kis mértékben befolyásolták a rivaroxabán plazmakoncentrációit (kevesebb, mint 25%‑ban). Nem szükséges a dózis módosítása.

Etnikai különbségek

A rivaroxabán farmakokinetikájában és farmakodinámiájában nem volt megfigyelhető klinikailag jelentős etnikai különbség a kaukázusi, afroamerikai, spanyol, japán, illetve kínai betegek között.

Májkárosodás

Enyhe májkárosodásban szenvedő cirrhotikus betegeknél (Child Pugh A stádium) csak kismértékű változások jelentkeztek a rivaroxabán farmakokinetikájában (átlagosan 1,2‑szeres növekedés a rivaroxabán AUC‑értékeiben), melyek megközelítően hasonlóak voltak az egészséges kontrollcsoport értékeihez. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő cirrhoticus betegekben (Child Pugh B stádium) a rivaroxabán átlagos AUC‑értékei jelentős mértékben növekedtek (2,3‑szeresére) az egészséges önkéntesekhez képest. A nem kötött AUC‑érték 2,6‑szeres emelkedését figyelték meg. Ezeknél a betegeknél a rivaroxabán vesén keresztüli kiválasztása is csökkent mértékű volt, hasonlóan a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekhez. Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásról.

A Xa faktor aktivitásának gátlása 2,6‑szeresére nőtt a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges önkéntesekhez lépest; a PI megnyúlása ehhez hasonlóan 2,1‑szeres volt. A közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek érzékenyebbek a rivaroxabánra, ami a koncentráció és a PI között közvetlenebb farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggést eredményez.

A rivaroxabán ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegek esetében, ideértve a cirrhosisos, Child‑Pugh B és C stádiumú betegeket is (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

A rivaroxabán expozíció növekedése a kreatinin‑clearance mérése alapján a vesefunkció csökkenésével összefüggő volt. Enyhe (kreatinin‑clearance 50‑80 ml/perc), közepesen súlyos (kreatinin-clearance 30‑49 ml/perc) és súlyos (kreatinin-clearance 15‑29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő egyéneknél a rivaroxabán megfelelő plazmakoncentrációi (AUC) 1,4‑, 1,5‑ illetőleg 1,6‑szeresre nőttek. Az ennek megfelelő növekedés a farmakodinámiás hatásokban kifejezettebb volt. Enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a Xa faktor teljes gátlásának megfelelő értékek sorrendben 1,5‑, 1,9‑ és 2,0‑szeresére nőttek az egészséges önkéntesekhez képest; a PI megnyúlásának értékei ehhez hasonlóan 1,3‑, 2,2‑ és 2,4‑szeresre nőttek. Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegek esetén, akik kreatinin‑clearance‑értéke < 15 ml/perc.

A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható.

Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknek kreatinin‑clearance‑e < 15 ml/perc. A rivaroxabán elővigyázatosan alkalmazható olyan betegeknél, akiknek kreatinin‑clearance‑e 15‑29 ml/perc között van (lásd 4.4 pont).

Betegektől származó farmakokinetikai adatok

Azoknál a betegeknél, akik a VTE megelőzésére kapnak napi egyszer 20 mg rivaroxabánt, a koncentrációk mértani átlaga (90%-os előrejelzési intervallummal) 2‑4 órával és körülbelül 24 órával az adag bevétele után (amely durván megfelel az adagolási intervallum maximális és minimális koncentráció értékeinek) sorrendben 215 (22‑535) és 32 (6‑239) mikrogramm/l volt.

A farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések

Különböző, széles tartományt felölelő dózisok (5‑30 mg naponta kétszer) beadását követően vizsgálták a rivaroxabán plazmakoncentrációja és számos farmakodinamikai végpont (Xa faktor gátlás, protrombinidő, PI, aktivált parciális thromboplasztinidő, aPTI, Heptest) közötti farmakokinetikai/farmakodinamikai (FK/FD) összefüggést. A rivaroxabán koncentrációja és a Xa faktor aktivitása közötti összefüggést legjobban egy E_max modell írta le. A PI esetében a lineáris metszési modell általában jobban írta le az adatokat. A PI meghatározásához alkalmazott különböző reagensektől függően a görbe meredeksége jelentős eltéréseket mutatott. Ha a PI idő meghatározása Neoplastin reagenssel történt, a PI kiindulási értéke körülbelül 13 s, a meredekség pedig 3‑4 s/(100 mikrogramm/l) volt. A II‑es és III‑as fázisú vizsgálatok során elvégzett FK/FD elemzések eredményei egybevágtak az egészséges alanyok körében kapott adatokkal. A betegek esetében a kiindulási Xa faktor-szintet és PI időt befolyásolta a sebészeti beavatkozás, ami azt eredményezte, hogy különbség volt a műtét utáni napon, illetve az egyensúlyi állapot kialakulása után felvett koncentráció-PI idő görbe meredekségében.

Gyermekek és serdülők

A biztonságosságot és hatásosságot gyermekeknél és legfeljebb 18 éves korú serdülőknél nem igazolták VTE elsődleges megelőzésének indikációjában.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, egyszeres adagolású dózistoxicitási, fototoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és juvenilis toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Az ismételt dózisú toxicitásvizsgálatok során megfigyelt hatásokat főként a rivaroxabán fokozott farmakodinámiás aktivitására lehetett visszavezetni. Patkányokban klinikailag releváns expozíciós szintek mellett emelkedett IgG‑ és IgA‑szinteket figyeltek meg a plazmában.

Patkányoknál nem észleltek a hímek vagy nőstények fertilitására gyakorolt hatásokat. Állatkísérletek a rivaroxabán hatásmechanizmusával összefüggő reproduktív toxicitást mutattak (pl. vérzéses szövődményeket). Klinikailag releváns plazmakoncentrációk mellett embrionális és magzati toxicitást (az embrió beágyazódás utáni elvesztését, lassult/előrehaladott csontosodási folyamatot, számos halvány foltot a májon), valamint az általános fejlődési rendellenességek és a placentát érintő elváltozások nagyobb előfordulási gyakoriságát figyelték meg. Patkányokkal végzett pre‑ és postnatalis vizsgálatokban az anyaállatra toxikus dózis mellett az utódok csökkent vitalitását figyelték meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

nátrium-laurilszulfát

laktóz‑monohidrát

hipromellóz

kroszkarmellóz-nátrium

magnézium‑sztearát

Filmbevonat:

részben hidrolizált poli(vinil‑alkohol) (1203)

titán-dioxid (E171)

makrogol 3350

talkum (E553b)

kármin (E120)

sárga vas-oxid (E172)

vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

Porrá tört tabletta:

A porrá tört rivaroxabán tabletta 4 órán át stabil vízben és almaszószban.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PVDC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás, amely tartalmaz 5 × 1, 10 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 90 × 1, 98 × 1, 100 × 1 vagy112 × 1 tablettát.

100  és 200 (2 × 100 ) tablettát tartalmazó, gyermekbiztos PP kupakkal ellátott HDPE tartály.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Porrá tört tabletta

A rivaroxabán tabletta porrá törhető és 50 ml vízben szuszpendálható, majd a szuszpenziót be lehet adni nasogastricus szondán vagy tápláló gyomorszondán át, miután ellenőrizték, hogy a szonda vége a gyomorban helyezkedik-e el. Utána a szondát át kell öblíteni vízzel. A rivaroxabán felszívódása a hatóanyag felszabadulásának helyétől függ, ezért a rivaroxabán beadását a gyomor utáni bélszakaszba el kell kerülni, ez ugyanis csökkent felszívódáshoz, következésképpen pedig csökkent hatóanyag expozícióhoz vezethet. A 10 mg-os tabletta alkalmazása után közvetlenül nem szükséges enterális táplálás.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva GmbH

Graf-Arco-Str. 3

Ulm, 89079 DE

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23816/02 5×1 PVC/PVDC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-23816/03 10×1 PVC/PVDC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-23816/04 30×1 PVC/PVDC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. január 26.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. január 16.