RIVOTRIL 1 mg/ml koncentrátum és oldószer oldatos injekcióhoz betegtájékoztató

1. A gyógyszer neve

RIVOTRIL 1 mg/ml koncentrátum és oldószer oldatos injekcióhoz

2. Minőségi és mennyiségi összetétel

Rivotril 1 mg/ml koncentrátum és oldószer oldatos injekcióhoz:

1 mg klonazepámot tartalmaz 1 ml oldatban 2 ml-es ampullában.

Ismert hatású segédanyagok:

Rivotril 1 mg/ml koncentrátum és oldószer oldatos injekcióhoz:

A gyógyszer 30 mg benzil-alkoholt, 159 mg etanolt és 801,25  mg propilénglikolt tartalmaz ampullánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1  pontban.

3. Gyógyszerforma

Koncentrátum és oldószer oldatos injekcióhoz

Rivotril 1 mg/ml koncentrátum és oldószer oldatos injekcióhoz:

Hatóanyagot tartalmazó ampulla: Tiszta, színtelen vagy gyengén sárgászöld színű, steril oldat.

Oldószerampulla: Tiszta, színtelen, injekcióhoz való víz.

4. Klinikai jellemzők

4.1 Terápiás javallatok

Status epilepticus különböző típusai, intravénásan adva.

Gyermekek görcsrohamaiban (beleértve a West-szindrómát is) és tónusos-clonusos görcsök (grand mal) esetén kizárólag kiegészítő terápiában vagy nehezen kezelhető esetekben indikált.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Rivotril dózisát személyre szabottan kell meghatározni, a beteg klinikai válaszreakciójától és az egyéni tűrőképességétől függően.

Az epilepszia kezelése:

Mielőtt a Rivotril‑t kiegészítésként egy már meglévő görcsoldó adagolási rendhez adnák, számolni kell azzal, hogy több görcsoldó együttes alkalmazása fokozhatja a mellékhatásokat.

Az intravénásan adott dózis azonnal hat és a hatás 2‑3 órán át tart.

Parenterális kezelés:

Intravénás kezelés:

Az intravénás kezelést elsősorban status epilepticus kezelésére használják.

Csecsemők és gyermekek: fél ampulla (0,5 mg) lassú iv. injekcióban vagy iv. infúzióban.

Felnőttek: 1 ampulla (1 mg) lassú iv. injekcióban vagy iv. infúzióban.

Ez a dózis szükség szerint ismételhető (1‑4 mg rendszerint elegendő a status megszüntetésére).

Felnőtteknél az injekció beadásának sebessége legfeljebb 0,25‑0,5 mg (0,5‑1,0 ml az elkészített oldatból) lehet percenként és maximum 10 mg lehet az összdózis (lásd 4.4 pont Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések).

Lassú intravénás injekció:

Az ampullában lévő 1 mg-ot tartalmazó oldatot 1 ml oldószer hozzáadásával fel kell hígítani a vénák károsodásának elkerülésére. Az injekciós oldatot közvetlenül a felhasználás előtt kell elkészíteni. Az iv. injekciót lassan kell beadni az EEG, a légzés és a vérnyomás folyamatos monitorozása mellett.

Intravénás infúzió:

A Rivotril injekció (a hatóanyagot tartalmazó ampulla) tovább hígítható infúzió céljára (lásd 6.6 pont: A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk).

Intramuscularis kezelés:

Intramuscularisan csak kivételesen adható, vagy ha iv. adagolásra nincs lehetőség (im. adás után a t_max 3 óra).

Speciális adagolási előírások:

Intravénás adagolás

Bizonyíték van arra, hogy a klonazepám a polivinilklorid (PVC)-tartalmú infúziós zsákokhoz és a poliuretán (PUR) és szilikon infúziós szerelékekhez adszobeálódhat, amely a klonazepám koncentráció akár 50%-os csökkenéséhez vezethet, különösen, ha az elkészített infúziós zsákokat 24 óráig vagy tovább tárolják, ha a tárolási környezet meleg, vagy ha az infúziós szerelékek hosszúak vagy lassú az infúzió. Ha van rá mód, a PVC/PUR/szilikon‑t tartalmazó infúziós szerelékek használatát kerülni kell klonazepám infúzió beadásakor. (lásd 6.6 pont: A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk). Különös óvatossággal kell eljárni a klonazepám infúzió beadásakor, amikor a PVC/PUR/szilikon‑t tartalmazó infúziós zsákokat és szerelékeket átváltják PVC/PUR/szilikon‑t nem tartalmazó infúziós zsákokra és szerelékekre.

Idősek:

Az idős betegeknél a lehető legkisebb dózist kell alkalmazni és különös gondossággal kell eljárni a dózis fokozatos emelése során.

A benzodiazepin farmakológiai hatásai erősebbnek mutatkoznak időseknél, mint a fiatalabbaknál, még hasonló benzodiazepin plazmakoncentrációnál is, amit valószínűleg a gyógyszer-receptor interakció, a posztreceptor mechanizmusok és az egyes szervek funkcionális, az életkorhoz köthető változásai okoznak. Status epilepticus esetében a gyors rohamellenőrzés szükségessége felülírja az időseknél előforduló mellékhatás-növekedés kockázatát.

Vesekárosodás:

A klonazepám biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták vesekárosodott betegeknél, de a farmakokinetikai jellemzők alapján nem szükséges dózismódosítás az ilyen betegek esetében

(lásd 5.2 pont, Farmakokinetikai tulajdonságok).

Májkárosodás

A súlyos májkárosodásban szenvedő betegek nem kezelhetőek klonazepámmal (lásd: 4.3 pont: Ellenjavallatok). Az enyhe és a közepes májkárosodásban szenvedő betegeknél a lehető legkisebb dózist kell alkalmazni.

Epilepszia:

A klonazepám együtt adható egy vagy több antiepileptikummal, antidepresszív szerekkel és a klasszikus dopamin2 antagonista neuroleptikumokkal. Ebben az esetben megfelelő dózismódosítás szükséges az optimális hatás eléréséhez.

Hasonlóan a többi antiepileptikumhoz, a klonazepám‑kezelést sem szabad hirtelen abbahagyni, a dózist lassan, hetek alatt, fokozatosan és egyenletesen kell csökkenteni (lásd: 4.8 pont: Nemkívánatos események, mellékhatások).

Pánikbetegség kezelésére a klonazepám injekciós formában nem alkalmazható, hanem kizárólag per os, de akkor is csak a beteg szoros monitorozása mellett (lásd a orális Rivotril készítmények alkalmazási előírását). A klonazepám per os adagolható gyógyszerfomái rendelkezésre állnak.

4.3 Ellenjavallatok

- A benzodiazepinekkel, különösen a klonazepámmal, vagy a gyógyszer a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

- Súlyos májelégtelenség esetén, mivel a benzodiazepinek elősegíthetik a hepatikus encephalopathiás epizódok kialakulását.

Súlyos légzési elégtelenség.

- Az injekció benzil-alkoholt tartalmaz. Minthogy a benzil-alkohol tartós neuropszichiátriai károsodást és több szervrendszerre kiterjedő károsodást okozhat, újszülötteknél és különösen koraszülötteknél ezt a segédanyagot tartalmazó készítmény nem adható (lásd 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések).

- Szoptatás ideje alatt ellenjavallt.

- A Rivotril nem alkalmazható kómában lévő betegeknél, valamint olyan betegeknél, akikről ismert, hogy gyógyszer-, kábítószer-, vagy alkoholfüggőségben szenvednek.

- A Rivotril nem alkalmazható pánikbetegség kezelésére olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében alvási apnoe szerepel.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A hosszan tartó, folyamatos klonazepám‑kezelés során hatásvesztés léphet fel.

Májkárosodás

A benzodiazepinek súlyos májkárosodásban (pl. májcirrhosis) szenvedő betegeknél hozzájárulhatnak a hepatikus encephalopatias epizódok kialakulásához. Az enyhe és a közepes májkárosodásban szenvedő betegeknél fokozott körültekintéssel kell eljárni a klonazepám alkalmazásakor (lásd: 4.3 pont: Ellenjavallatok).

Központi idegrendszer, pszichózis és depresszió

A benzodiazepinek nem ajánlottak a pszichotikus betegségek elsődleges kezelésére.

A klonazepám ataxiában szenvedő betegeknél fokozott körültekintéssel alkalmazható.

Öngyilkossági gondolatokat és öngyilkos magatartást jelentettek antiepileptikumokkal különböző indikációkban kezelt betegeknél. Antiepileptikumok placebokontrollos vizsgálatainak egy meta-analízise szintén az öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás kissé magasabb kockázatát mutatta. Ezen kockázat mechanizmusa nem ismert és a rendelkezésre álló adatok alapján nem zárható ki, hogy a klonazepám alkalmazása is megnövekedett kockázattal jár együtt.

Ezért a betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani, hogy megjelennek-e náluk öngyilkossági gondolatok illetve öngyilkos magatartás és a megfelelő kezelésükről dönteni kell. A betegeket (és gondviselőiket) figyelmeztetni kell arra, hogy forduljanak orvoshoz amennyiben öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkos magatartás felmerül náluk.

Azokat a betegeket, akiknek az anamnézisében depresszió és/vagy öngyilkossági kísérlet fordult elő, szoros megfigyelés alatt kell tartani.

Akut alkohol vagy gyógyszer intoxikációban fellépő spinális vagy cerebelláris ataxia esetén is fokozott elővigyázatossággal kell alkalmazni.

Myasthenia gravis

A klonazepám myastheria gravis esetén fokozott elővigyázatossággal kell alkalmazni, ahogy bármely más, a központi idegrendszerre ható depresszánst és/vagy izomlazítót is.

Alkohol / Központi idegrendszerre ható szerek együttes alkalmazása

Az alkohol / központi idegrendszerre ható szerek együttes alkalmazását kerülni kell. Az egyidejű alkalmazás növelheti a Rivotril klinikai hatását, ami akár kómát vagy halált okozó súlyos sedatióhoz, klinikailag releváns légzés-, és/vagy cardiovascularis depressióhoz vezethet (lásd 4.5 pont: „Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók” és 4.9 pont „Túladagolás”).

Alkohol vagy drogfüggőség a kórtörténetben

Rivotril csak nagyon óvatosan adható olyan betegeknek, akiknek kórtörténetében alkohol- vagy drogfüggőség fordult elő.

Pszichiátriai és „paradox” reakciók

Benzodiazepinek alkalmazásakor paradox reakciók, mint például nyugtalanság, izgatottság, ingerlékenység, aggresszivitás, szorongás, érzékcsalódás, harag, rémálmok, hallucináció, pszichózis, nem‑helyénvaló viselkedés és egyéb viselkedésbeli mellékhatások fordulhatnak elő (lásd: 4.8 pont „Nemkívánatos hatások, mellékhatások”). Amennyiben ezek a tünetek fellépnek, a gyógyszer alkalmazását abba kell hagyni. A paradox reakciók elsősorban gyermekeknél és idős embereknél fordulnak elő.

Amnézia

Anterográd amnézia léphet fel a benzodiazepinek terápiás dózisainak alkalmazásakor. Ennek kockázata növekszik a magasabb dózisokat szedő betegeknél.

Alvási apnoé

Alvási apnoéban szenvedő betegeknél a benzodiazepinek alkalmazása nem javasolt a légzési depressióra gyakorolt lehetséges additív hatásuk miatt. Ezért per os alkalmazott Rivotril nem adható alvási apnoéban szevedő pánikbetegeknek. (lásd per os alkalmazott Rivotril készítmények alkalmazási előírását). Akut pánikrohamban a Rivotril parenterálisan alkalmazható a beteg szoros monitorozása mellett (lásd: 4.3 pont „Ellenjavallatok”). Az alvási apnoé gyakori epilepsziában szenvedő betegeknél, így az alvási apnoé, a görcsös rohamok és a rohamot követő hypoxia közötti kapcsolatot meg kell vizsgálni a benzodiazepinek által előidézett szedálás és légzési depressio figyelembevételével. Ezért a Rivotril‑t alvási apnoéban szenvedő epilepsziás betegeknél csak akkor lehet alkalmazni, ha a várható előny magasabb, mint a lehetséges kockázat.

Pánikbetegség kezelésére a klonazepám injekciós formában nem alkalmazható, hanem kizárólag per os, de akkor is csak a beteg szoros monitorozása mellett (lásd a orális Rivotril készítmények alkalmazási előírását). A klonazepám per os adagolható gyógyszerfomái rendelkezésre állnak

Légzőszervi betegségek

Légúti betegségben szenvedő (pl. krónikus obstructiv tüdőbetegség) betegek kezelésekor fokozott gondossággal kell az egyéni igényeknek megfelelő adagolást megállapítani. A légzőrendszerre gyakorolt hatást súlyosbíthatja egy már meglévő légúti obstructio vagy agyi károsodás, illetve ha egyéb légzésdepressziót okozó gyógyszert is adtak a betegnek. Általános szabály, hogy ezek a hatások elkerülhetőek az egyéni igényeknek megfelelő adagolás fokozott gondossággal történő beállításával.

A Rivotril csecsemőknél és kisgyermekeknél a nyál‑ és bronchialis szekréciót fokozhatja, ezért gondoskodni kell a légutak szabadon tartásáról.

Epilepszia

Általános szabály, hogy az epilepsziás betegek nem vezethetnek. Még akkor is, ha Rivotril‑al megfelelően kontrollált a betegségük, figyelembe kell venni, hogy a dózis bármilyen mértékű növelése vagy az adagolás időbeli módosítása megváltoztathatja a beteg reakcióit az egyéni érzékenységtől függően. (lásd 4.7 pont, „A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre”)

Egyéb központi idegrendszerre ható gyógyszerek és görcsoldók alkalmazása mellett a Rivotril dózisát nagy gondossággal kell megállapítani a beteg egyéni igényei szerint (antiepileptikumok) (lásd: 4.5 pont: „Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók”)

A görcsoldókkal történő kezelést, beleértve a Rivotril‑kezelést is, nem szabad hirtelen abbahagyni, mert ez status epilepticust válthat ki. Amennyiben a kezelőorvos megítélése szerint a dóziscsökkentés vagy a kezelés leállításának szükségessége felmerül, akkor a kezelést mindig lassan, a dózist fokozatosan csökkentve kell abbahagyni.

Intravénás alkalmazás

Intravénás alkalmazáskor megfelelő átmérőjű vénát kell választani és az injekciót nagyon lassan kell beadni (lásd 4.2 pont „Speciális adagolási előírások” című fejezet), az EEG‑t, a légzést és a vérnyomást folyamatosan ellenőrizni kell. Ha az injekció beadásának sebessége gyors, vagy a véna túl kis átmérőjű, thrombophlebitis és következményes thrombosis alakulhat ki. Továbbá légzésdepresszió is előfordulhat, különösen intravénás adagolás esetén (lásd 4.2 pont „Adagolás és alkalmazás”).

Felnőtteknél az injekció sebessége legfeljebb 0,25‑ 0,5 mg (0,5 ‑ 1 ml az elkészített oldatból) legyen percenként (lásd 4.2 pont „Adagolás és alkalmazás”). A nemkívánatos idegrendszeri és csont-izomrendszeri hatások valamint a fáradtság, melyek viszonylag gyakran jelentkeznek és rendszerint átmenetiek, általában a további adagolás folyamán vagy dóziscsökkentésre spontán megszűnnek. Ezen mellékhatások jelentkezése részben megelőzhető a dózis lassú emelésével a kezelés kezdetén (lásd 4.8 pont).

Porphyria

A klonazepámnak porphyrogén hatása lehet, porphyriás betegeknél ezért a klonazepámot óvatosan kell alkalmazni.

A Rivotril 1 mg/ml koncentrátumban segédanyagként szereplő benzil-alkohol csecsemőknél és 3 éves gyermekeknél toxikus és anafilaktoid reakciót okozhat.

Gyógyszerfüggőség

A klonazepám kezelés fizikai és pszichés dependenciához vezethet (lásd 4.8 pont „Nemkívánatos hatások, mellékhatások”). Különösen hosszú időtartamú vagy nagy dózissal történő kezelés esetén reverzibilis betegségek, mint dysarthria, csökkent mozgáskoordináció és járás-rendellenesség (ataxia), nystagmus és kettős látás fordulhat elő. Továbbá az anterograd amnézia kockázata, mely előfordulhat a benzodiazepinek terápiás dózisokban történő alkalmazásánál is, magasabb dózisok esetén nő. Az amnéziás hatás nem helyénvaló viselkedéssel járhat. Bizonyos epilepszia formáknál a görcsök gyakrabban jelentkezhetnek (lásd 4.8 pont) hosszú időtartamú kezelés folyamán.

A veszély fokozódik nagyobb adagok használata és hosszabb időtartamú kezelés esetén; valamint azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében előfordult alkohol vagy drogfüggőség. Abúzust jelentettek az egyszerre több készítményt használóknál. Ezért a Rivotrilt rendkívül óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében alkohol- vagy drogfüggőség szerepel.

Ha már fizikai dependencia fejlődött ki, a napi dózis gyors csökkentésekor vagy a kezelés hirtelen abbahagyásakor, különösen, ha nagy dózisokkal történt a kezelés, megvonási tünetek lépnek fel.

Elvonási tünetként tremor, izzadás, agitáció, alvászavarok és szorongás, fejfájás, hasmenés, izomfájdalom, extrém szorongás, feszültség, nyugtalanság, hangulatváltozás, zavartság, ingerlékenység és epilepsziás görcsök léphetnek fel melyek az alapbetegséggel is kapcsolatosak lehetnek.

Súlyos esetben a következő tünetek léphetnek fel: derealisatio, depersonalisatio, hyperacusis, a végtagok zsibbadása, érzéketlensége, túlérzékenység fényre, zajra, fizikai érintésre valamint hallucinációk. Minthogy az elvonási tünetek fellépése gyakoribb a kezelés hirtelen abbahagyásakor, még a rövid időtartamú kezelést is csak a napi dózis fokozatos csökkentésével lehet abbahagyni. Az elvonási tünetek gyakrabban jelentkeznek a benzodiazepinek és a nap közben szedett nyugtatók együttes alkalmazásakor (kereszttolerancia).

Ismert hatású segédanyagok

Rivotril 1 mg/ml koncentrátum és oldószer oldatos injekcióhoz:

Benzil-alkohol

Ez a gyógyszer 30  mg benzil-alkoholt tartalmaz ampullánként, ami megfelel 30 mg/ml-nek.

A benzil-alkohol allergiás reakciót okozhat.

Újszülöttek esetében a benzil-alkohol intravénás alkalmazása összefüggésbe hozható súlyos nemkívánatos eseményekkel es halállal (zihálás szindróma). A benzil-alkohol toxicitást okozó legalacsonyabb mennyisége nem ismert.

Fiatal gyermekeknél fokozott a kockázat az akkumuláció miatt, ezért a gyógyszer 3 éves kor alatt egy hétnél hosszabb ideig csak kellő körültekintéssel alkalmazható.

Nagy mennyiségben csak körültekintéssel alkalmazható és csak akkor, ha elengedhetetlenül szükséges, különösen máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél, valamint terhes nőknél az akkumuláció és a toxicitás kockázata miatt (metabolikus acidózis).

Alkohol (Etanol)

Ez a készítmény 159 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz ampullánként, amely egyenértékű 159 mg/ml koncentrációval. A készítmény egy adagjában (1 ml) található alkoholmennyiség 4 ml sörnek vagy 1,6 ml bornak felel meg.

6 kg vagy ennél nagyobb testtömegű gyermekeknél az általánosan ajánlott napi intravénás adag alkalmazásakor a készítményben található alkohol várhatóan nem okoz észlelhető hatást gyermekeknél. 6 kg vagy ennél kisebb testtömegű gyermekeknél történő alkalmazás esetén vagy nagyobb adagok beadásakor a készítményben található alkohol hatással lehet a gyermekekre, álmosságot vagy viselkedésbeli változásokat okozhat, továbbá hatással lehet a koncentrálóképességükre és a fizikai aktivitásukra.

Felnőtteknél az általánosan ajánlott napi intravénás adag (1 mg ‑ 4 mg) alkalmazásakor a készítményben található alkohol várhatóan nem lesz hatással a felnőttekre. Az intravénás adag napi maximális adagjának (10 mg) alkalmazásakor a készítményben található alkohol mennyisége befolyásolhatja a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel hatással van a döntési képességre és a reakcióidőre.

Amennyiben nagyobb adagú klonazepám injekció alkalmazására van szükség, a gyógyszerrel nagyobb mennyiségű alkohol kerül a szervezetbe.

A készítmény együttes alkalmazása propilénglikol- vagy etanoltartalmú egyéb gyógyszerekkel az etanol akkumulációjához vezethet és mellékhatasokat okozhat, különösen kisgyermekeknél, alacsony vagy éretlen metabolizációs kapacitás esetén.

Propilénglikol

Ez a gyógyszer 801,25 mg propilénglikolt tartalmaz ampullánként, ami megfelel 801,25 mg/ml koncentrációnak.

Az alkohol-dehidrogenáz bármely szubsztrátjával, pl. etanollal történő egyidejű alkalmazás súlyos

mellékhatásokat okozhat 5 éven aluli gyermekeknél és újszülötteknél.

Bár nem mutatták ki a propilénglikol reproduktiv vagy fejlődesi toxicitást okozó hatását állatoknál és

embernél, átjuthat a magzatba, és kimutatható az anyatejben. Emiatt a propilénglikol terhes nőknél történő alkalmazását minden esetben egyedileg kell elbírálni.

Károsodott vese- vagy májműködésű betegeknél orvosi megfigyelés szükséges, mivel a propilénglikolnak tulajdonított olyan mellékhatásokat jelentettek, mint pl. a vesefunkciós zavar (akut tubularis necrosis), veseelégtelenség vagy májfunkciós zavar.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Rivotril egyidejűleg alkalmazható egy vagy több antiepileptikummal. Ezekkel a szerekkel a farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége alacsony. Ennek ellenére, ha egy plusz gyógyszert adunk a beteg korábbi gyógyszere(i) mellé, a beteg reakciójának gondos megfigyelése szükséges, mert a mellékhatások, pl. a sedatio és apathia előfordulása nő. Ilyenkor dózismódosítás szükséges az optimális, kívánt hatás eléréséhez.

Farmakokinetikai gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások:

Az antiepileptikus és enziminduktor hatású fenitoin, fenobarbitál, karbamazepin, lamotrigin és az előzőeknél kisebb mértékben a valproát növelheti a klonazepám clearance-ét és ezáltal legfeljebb 38%‑kal csökkentheti plazmakoncentrációját kombinált kezelés esetén.

A Rivotril potenciálisan befolyásolhatja a fenitoin plazmakoncentrációját.

Fenitoinnal vagy primidonnal történő együttadás megváltoztathatja a fenitoin vagy primidon plazmakoncentrációját (általában növeli).

A klonazepám-fenitoin kölcsönhatás kétirányú természete miatt, a két gyógyszer egyidejű alkalmazásakor a fenitoin szintje változatlan maradt, nőtt vagy csökkent a Rivotril dózisától és a beteg egyéni paramétereitől függően.

A Rivotril önmagában nem indukálja a saját metabolizmusáért felelős enzimek működését. A Rivotril metabolizmusában részt vevő enzimeket még pontosan nem azonosították, de a CYP3A4 enzim részt vesz a Rivotril metabolizmusában. A CYP3A4-inhibitorai (pl.: flukonazol) gátolhatják a Rivotril metabolizmusát, ami emelkedett plazmakoncentrációt és erősödött hatást okozhat.

A szelektív szerotonin-visszavételt-gátló szertralin (gyenge CYP3A4-induktor), a fluoxetin (CYP2D6-inhibitor) és a felbamát nevű antiepileptikus gyógyszer (CYP2C19-inhibitor; CYP3A4-induktor) nem befolyásolja a klonazepám farmakokinetikáját, együttadás esetén.

Farmakodinámiás gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások:

Valproinsavval kombinálva petit mal-t vagy status epilepticus-t válthat ki.

A mellékhatások felerősödése is tapasztalhatóak úgy, mint a szedáció és a cardiorespiratorikus depressio, amennyiben a Rivotril‑t bármelyik központi idegrendszerre ható depresszánssal együtt alkalmazzák, beleértve az alkoholt is.

Az alkohol fogyasztását kerülni kell a Rivotril‑t szedő betegeknek (lásd 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések).

A Rivotril injekció együttes alkalmazása propilénglikol- vagy etanoltartalmú egyéb gyógyszerekkel az etanol akkumulációjához vezethet és mellékhatasokat okozhat, különösen kisgyermekeknél, alacsony vagy éretlen metabolizációs kapacitás esetén.

További központi idegrendszeri depresszánsokra - beleértve az alkoholt is – vonatkozó figyelmeztetéseket lásd a 4.9 pont „Túladagolás” fejezetben.

A központi idegrendszerre ható szerekkel kombinálva mindegyik gyógyszer dózisát módosítani kell az optimális hatás eléréséhez.

A benzodiazepin antagonista flumazenil (Anexate) ellenjavallt benzodiazepinnel kezelt epilepsziásoknak, mert görcsöket válthat ki.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Preklinikai vizsgálatok alapján nem zárható ki, hogy a klonazepám fejlődési rendellenességeket okozhat. Az epidemiológiai adatok alapján igazolt, hogy a görcsoldó gyógyszerek teratogén hatásúak. Ugyanakkor nehéz megállapítani, hogy melyik gyógyszer, vagy gyógyszerkombináció felelős az újszülött fejlődési rendellenességéért. Fennáll az a lehetőség is, hogy más tényezők, pl. genetikai faktorok, vagy maga az epilepsziás állapot inkább felelősek a torzfejlődésért, mint a gyógyszeres terápia. Ilyen körülmények között terhesség esetén csak nagyon indokolt, kényszerítő helyzetben (az anya kezelésétől várható előnyöknek meg kell haladniuk a magzatot érő esetleges károsodást) rendelhető. A harmadik trimeszterben vagy szülés folyamán nagy adagokat alkalmazva a még meg nem született magzatnál szívritmuszavar léphet fel, az újszülöttnél pedig hypothermia, hypotonia, enyhe légzésdepresszió és táplálkozási gyengeség. Gondolni kell arra, hogy maga a terhesség és a kezelés hirtelen megszakítása is az epilepszia súlyosbodásához vezethet.

Alkalmanként újszülötteknél benzodiazepin elvonási tüneteket jelentettek.

Szoptatás

A Rivotril, bár csak kis mennyiségben, de bejut az anyatejbe, ezért a szoptatás idején nem alkalmazható, vagy ha a kezelés feltétlenül szükséges, a szoptatást abba kell hagyni.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Általános szabály, hogy az epilepsziás betegek nem vezethetnek. Még akkor is, ha Rivotril‑al megfelelően kontrollált a betegségük, figyelembe kell venni, hogy a dózis bármilyen mértékű növelése vagy az adagolás időbeli módosítása megváltoztathatja a beteg reakcióit az egyéni érzékenységtől függően. (lásd 4.4 pont „ Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések”)

Még akkor is, ha az orvosi előírásnak megfelelően szedik, a klonazepám olymértékben lassíthatja a reakcióképességet, hogy károsodik a járművezetési vagy gépek kezeléséhez szükséges képesség. Ez a hatás alkohol fogyasztásával erősödik.

A járművezetés, gépek kezelése és egyéb veszélyes tevékenységek kerülendők végig a terápia folyamán, de legalább annak első néhány napján. A gépjárművezetői alkalmasság megállapítása, ill. a baleseti veszéllyel járó munka végezhetőségének elbírálása a kezelőorvos feladata. A döntést a beteg kezelésre adott válaszától és az alkalmazott dózistól függően kell meghozni. (lásd 4.5 pont „Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók”és 4.8 pont „Nemkívánatos hatások, mellékhatások”).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Immunrendszeri betegségek és tünetek:

Allergiás reakciók és nagyon ritkán anaphylaxiás shock, angioödéma

Injekció alkalmazása esetén ritka esetben benzil-alkohol túlérzékenység is előfordulhat.

Pszichiátriai kórképek:

Érzelmi és hangulatingazodások, zavart állapot, desorientatio, depressio is előfordulhat, de ez az alapbetegséggel is együtt járhat.

Paradox reakciókat is megfigyeltek: nyugtalanság, izgatottság, ingerlékenység, agresszivitás, idegesség, rosszindulat, szorongás, alvászavarok, érzékcsalódás, harag, rémálmok, a normálistól eltérő álmok, hallucináció, pszichózis, hiperaktivitás, nem-helyénvaló viselkedés és egyéb viselkedésbeli mellékhatások fordulhatnak elő.

A fenti mellékhatások esetén a Rivotril alkalmazását le kell állítani. A paradox reakciók nagyobb valószínűséggel fordulnak elő gyermekeknél és időseknél.

Gyógyszerfüggőség és elvonási tünetekre vonatkozóan lásd 4.4 pont.

Idegrendszeri betegségek és tünetek:

Koncentrálóképesség gyengülése, aluszékonyság, lelassult reakciók, muscularis hypotonia, szédülés, ataxia (lásd 4.4 pont). Ezek a mellékhatások viszonylag gyakoriak, általában átmenetiek és spontán elmúlnak a kezelés folyamán vagy a dózis csökkentésével, és részben megelőzhető, ha a kezelés megkezdésekor a dózist lassú ütemben növelik.

Fejfájás ritkán előfordulhat.

Nagyon ritkán generalizált rohamok előfordulását figyelték meg.

Elsősorban hosszú távú vagy nagy dózisok alkalmazásánál reverzibilis betegségek, mint dysarthria, csökkent mozgáskoordináció és járásrendellenesség (ataxia) és nystagmus fordulhatnak elő (lásd 4.4 pont).

Anterograd amnézia léphet fel a benzodiazepinek terápiás dózisának alkalmazásakor, melyek nem-helyénvaló viselkedéshez vezethetnek (lásd 4.4 pont). Ennek kockázata a dózis növelésével nő. Az amnéziát okozó hatás együtt járhat a viselkedési zavarokkal.

A görcsök gyakrabban jelentkezhetnek bizonyos epilepszia formáknál (lásd 4.4 pont).

Szembetegségek és szemészeti tünetek:

Elsősorban hosszú távú vagy nagy dózisok alkalmazásánál reverzibilis látászavar (diplopia) fordulhat elő (lásd 4.4 pont).

Gyakori: nystagmus

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek:

Szívelégtelenség, beleértve a szívleállást is.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek:

Légzésdepresszió fordulhat elő, különösen a klonazepám intravénás alkalmazásakor (lásd 4.4 pont).

A légzőrendszerre gyakorolt hatást súlyosbíthatja egy már meglévő légúti obstructio vagy agyi károsodás, illetve ha egyéb légzésdepressziót okozó gyógyszert is adtak a betegnek. Általános szabály, hogy ezek a hatások elkerülhetőek az egyéni igényeknek megfelelő adagolás fokozott gondossággal történő beállításával.

A Rivotril csecsemőknél és kisgyermekeknél a nyál- és bronchialis szekréciót fokozhatja, ezért gondoskodni kell a légutak szabadon tartásáról.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:

Ritkán előfordulhat émelygés és epigastrialis tünetek.

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei:

Ritkán csalánkiütés, pruritus, kiütés, átmeneti hajhullás, pigmentáció változások előfordulhatnak.

A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei:

Izomgyengeség (lásd 4.4 pont). Ez a mellékhatás viszonylag gyakori, általában átmeneti és spontán elmúlik a kezelés folyamán vagy a dózis csökkentésével, és részben megelőzhető, ha a kezelés megkezdésekor a dózist lassú ütemben növelik.

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek:

Ritkán vizeletinkontinencia előfordulhat.

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek:

Merevedési zavar ritkán előfordulhat. Ritkán előfordulhat libidócsökkenés.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:

Fáradtság, kimerültség (lásd 4.4 pont). Ez a mellékhatás viszonylag gyakori, általában átmeneti és spontán elmúlik a kezelés folyamán vagy a dózis csökkentésével és részben megelőzhető, ha a kezelés megkezdésekor a dózist lassú ütemben növelik.

Paradox reakciókat, beleértve az ingerlékenységet is, figyeltek meg (lásd a „Pszichiátriai kórképek” című bekezdést is).

Ha az injekció beadásának sebessége gyors, vagy a véna túl kis átmérőjű, thrombophlebitis és következményes thrombosis alakulhat ki.

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények:

A benzodiazepinnel kezelt betegek körében eleséseket és töréseket jelentettek. Megnövekedett a kockázat azoknál, akik egyidejűleg nyugtatókat (beleértve az alkoholt is) szednek és az időseknél.

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei:

Ritkán thrombocytopenia előfordulhat.

Gyermekek és serdülők:

Endokrin betegségek és tünetek:

Izolált esetekben reverzibilis, inkomplett pubertas praecox fordult elő gyermekeknél.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek:

Csecsemőknél és kisgyermekeknél fokozott nyálelválasztás, vagy bronchus szekréció (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A benzodiazepinek általában álmosságot, ataxiát, dysarthriát és nystagmust okoznak. A túladagolás ritkán életveszélyes, ha a gyógyszert önmagában veszik be, de areflexia, apnoe, vérnyomásesés, cardiorespiratoricus depressio és ritka esetben kóma kialakulhat. A kóma, ha kialakul, néhány órán át tart, de jobban elhúzódhat és ciklikus jellegű lehet, különösen idősebb betegeknél. Megnövekedett gyakoriságú görcsrohamok a terápiás dózisoknak megfelelő plazmakoncentráció feletti plazmakoncentrációnál fordulhatnak elő (lásd 5.2 pont). A benzodiazepinek által okozott légzésdepresszió nagyobb veszélyt jelent légúti betegségben szenvedő betegeknél.

A benzodiazepinek fokozzák más központi idegrendszeri depresszánsok hatását, ide értve az alkoholt is.

Kezelés

A légzés és keringés megfigyelése mellett általános támogató kezelést kell alkalmazni a beteg klinikai állapotának megfelelően. Szükség lehet a cardiorespiratoricus hatások vagy központi idegrendszeri hatások tüneti kezelésére.

Ha a központi idegrendszeri depresszió súlyos, megfontolandó egy benzodiazepin antagonista, a flumazenil (Anexate) alkalmazása, mely csak szigorú megfigyelés mellett alkalmazható. Felezési ideje rövid (kb. egy óra), ezért a flumazenillel kezelt beteget megfigyelés alatt kell tartani a hatás lezajlása után. A flumazenilt rendkívüli óvatossággal kell alkalmazni, ha olyan gyógyszerek is jelen vannak, melyek csökkentik a görcsküszöböt (pl. triciklusos antidepresszánsok). Az Anexate alkalmazásával kapcsolatosan további információ céljából tanulmányozza az Anexate alkalmazási előírását.

Figyelmeztetés

A benzodiazepin antagonista Anexate (flumazenil) ellenjavallt benzodiazepinekkel kezelt epilepsziás betegeknél. A benzodiazepin hatásának antagonizmusa ezeknél a betegeknél görcsöket válthat ki.

5. Farmakológiai tulajdonságok

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antiepileptikumok, Benzodiazepin-származékok; ATC kód: N03 AE01

Hatásmechanizmus

A klonazepám, mint benzodiazepin származék, görcsgátló, nyugtató, izomlazító és szorongásoldó hatással rendelkezik.

A benzodiazepinek központi idegrendszeri hatása a megnövekedett GABA‑erg neurotranszmisszió által mediált gátló szinapszisokra kifejtett hatáson alapul. Benzodiazepinek jelenlétében egy pozitív allosztérikus modulációval a GABA-receptorok neurotranszmitterekhez történő affinitása megnő, ami azt eredményezi, hogy a felszabaduló GABA fokozza a kloridion áramlást a posztszinaptikus transzmembránon.

Állatkísérletek is mutatják, hogy a klonazepám hatással van a szerotoninra. Állatkísérletekben és humán EEG vizsgálatokban a klonazepám gyorsan csökkenti a különböző típusú paroxismalis aktivitásokat, pl. a tüske- és hullámkisüléseket absence görcsök (petit mal) esetén, a temporalis lebenyben és egyéb helyeken jelentkező lassú tüskés hullámokat, a generalizált tüskés hullámokat, valamint az irreguláris tüskéket és hullámokat.

Az általános EEG eltéréseket jobban gátolja, mint a focalis eltéréseket. Mindezek alapján a klonazepám hatása előnyös generalizált és focalis epilepsziában.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Intravénás alkalmazás esetén nem értelmezhető.

Intramuscularis adás után a maximális plazmakoncentráció 3 óra alatt alakul ki, az abszolút biológiai hasznosulás 93%. Intramuscularis adás esetén a felszívódás alkalomszerűen egyenetlen lehet.

Eloszlás

A klonazepám gyorsan eloszlik a különböző szervekben és szövetekben, de elsősorban az agyi struktúrák veszik fel. Eloszlási felezési ideje kb. 0,5 ‑ 1 óra. Megoszlási térfogata 3 l/kg. Plazmafehérjékhez való kötődése 82‑86 %.

Biotranszformáció

A klonazepám nagymértékben metabolizálódik, 7‑amino‑klonazepámmá redukálódik és N‑acetilációval 7‑acetamido‑klonazepámmá alakul. A C‑3 helyen hidroxiláció is történik. A citokróm P450 3A4 máj enzim is részt vesz a klonazepám nitroredukciójában minek révén farmakológiailag inaktív vagy gyenge aktivitású metabolitok keletkeznek. A vizeletben szabad és konjugált (glükuronid és szulfát) metabolitként ürül.

Elimináció

Átlagos eliminációs felezési idő a dózistól függetlenül 30‑40 óra között van. A clearance közel 55 ml/perc, ami a nemtől független, de a súlynormálizált értékek csökkentek a testtömeg növekedésével.

50‑70%-ban választódik ki a vizelettel, 10‑30%-ban a széklettel metabolitok formájában. A vizeletben a változatlan formájú klonazepám a beadott adagnak kevesebb, mint 2 %-a.

Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál

Veseelégtelenség:

A veseelégtelenség nem befolyásolja a klonazepám farmakokinetikáját. Vesebetegeknél nem szükséges a dózist módosítani.

Májelégtelenség:

A cirrózisos betegeknél a klonazepám plazmafehérje-kötődése lényegesen eltér az egészséges alanyokétól (szabad frakciók 17,1±1,0% vs 13,9±0,2%).

Bár a májbetegség hatását a klonazepám farmakokinetikájára nem vizsgálták részletesen, az egyéb, hozzá szorosan kapcsolódó nitrobenzodiazepinnél (nitrazepam) tapasztaltak azt mutatják, hogy a nem kötött klonazepám clearance csökkenhet májcirrózisban.

Idősek

A klonazepám farmakokinetikáját idős betegeknél nem vizsgálták.

Gyermekek és serdülők:

Összességében a gyermekeknél megfigyelt eliminációs kinetika a felnőttekéhez hasonló. A gyermekeknél alkalmazott terápiás dózisokat követően (0,03‑0,11 mg/kg) a szérumkoncentráció ugyanabban a tartományban volt (13-72 ng/ml), mint a hatásos koncentrációk a felnőtteknél.

Újszülötteknél a 0,10 mg/kg dózisok alkalmazása 28-117 ng/ml‑es koncentrációt eredményeztek a rövid infúzió beadása végén, ami 30 perccel később 18‑60 ng/ml‑re változott. Ezek a koncentrációk semmilyen észlelhető mellékhatást nem váltottak ki. Újszülötteknél a clearance értékei a születés utáni életkortól függnek. Újszülötteknél az eliminációs felezési idő ugyanakkora, mint a felnőtteknél.

Gyermekeknél a clearence értékeit 0,42+/-0,32 ml/perc/kg (2‑18 év közötti életkorra vonatkozóan) és 0,88+/-0,4 ml/perc/kg (7‑12 év közötti életkorra vonatkozóan) között jelentették. Ezek az értékek a testtömeg növekedésével csökkentek. Gyermekeknél a ketogén diéta nem volt hatással a klonazepám koncentrációkra.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Karcinogenitás

Klonazepámmal nem végeztek 2 éves karcinogenitási vizsgálatot. Egy 18 hónapos krónikus vizsgálatban patkányoknál nem fordultak elő kezeléssel kapcsolatos hisztopatológiai változások a legmagasabb vizsgált adaggal sem (300 mg/kg/nap).

Mutagenitás

A genotoxicitási tesztekben a klonazepám nem mutatott genotoxikus hatást.

Fertilitási vizsgálatok

Patkányoknál csökkent a terhességi arány és az utódok túlélése 10 és 100 mg/kg/nap adagok esetén.

Teratogenitás

Az organogenezis ideje alatt orálisan 20 és 40 mg/kg/nap dózist adva egérnél és patkánynál nem figyeltek meg anyai és embriofoetalis hatásokat.

Néhány, nyulakkal végzett vizsgálatban 20 mg/kg/nap dózist adva kis gyakorisággal fordult elő ugyanaz a fejlődési rendellenesség (szájpadhasadék, nyitott szemhéj, sternebra fúzió és végtag defektusok).

6. Gyógyszerészeti jellemzők

6.1 Segédanyagok felsorolása

Rivotril 1 mg/ml koncentrátum és oldószer oldatos injekcióhoz: tömény ecetsav (a pH beállításához) benzil-alkohol, vízmentes etanol, propilénglikol, injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

Injekció: ajánlott a Rivotril‑t a 4.2 és 6.6  pontban megadottak szerint hígítani.

6.3 Lejárati idő

Rivotril 1 mg/ml koncentrátum és oldószer oldatos injekcióhoz: 4 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Rivotril 1 mg/ml koncentrátum és oldószer oldatos injekcióhoz: Legfeljebb 25 C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Rivotril 1 mg/ml koncentrátum és oldószer oldatos injekcióhoz:

Hatóanyagot tartalmazó ampulla: 2 ml-es, zöld és piros kódgyűrűvel ellátott barna színű, I-es típusú üvegampullába töltött, 1 ml tiszta, színtelen vagy gyengén sárgászöld színű, steril oldat.

Oldószerampulla: 1 ml-es színtelen, I-es típusú üvegből készült ampullába töltött, 1 ml térfogatú, tiszta, színtelen injekcióhoz való víz.

5 db hatóanyagot tartalmazó ampulla és 5 db oldószert tartalmazó ampulla tálcában és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Intravénás infúzió:

A Rivotril injekció tovább hígítható infúzió céljára.

A Rivotril a következő oldatokkal hígítható precipitáció nélkül: 1 ampulla (1 mg): 85 ml oldat arányban (pl. 3 ampulla 250 ml-ben): 0,9% nátrium-klorid, 0,45% nátrium­klorid + 2,5% glükóz, 5% glükóz, 10% glükóz. Az így elkészített oldat szobahőmérsékleten 24 óráig stabil.

Minthogy a klonazepám adszorbeálódik a műanyagokhoz, különösen a polivinilklorid (PVC)/ poliuretán (PUR)/szilikon-tartalmú infúziós zsákokhoz és szerelékekhez, az oldat tárolására más anyagot kell használni, vagy PVC/PUR/szilikon infúziós zacskók használata esetén az oldatot azonnal be kell adni, általában 4 órán belül. Az infúzió beadásának időtartama maximum 8 óra lehet. (Lásd 4.2 pont: Speciális adagolási előírások).

Nátrium-bikarbonátot tartalmazó oldószerrel nem hígítható mert precipitáció fordulhat elő.

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy üres kereszt) a gyógyszerkészítmény pszichotróp készítménynek minősül.

Rivotril 1 mg/ml koncentrátum és oldószer oldatos injekcióhoz:

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997 évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A forgalomba hozatali engedély jogosultja

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH

Ziegelhof 24 17489 Greifswald Németország

8. A forgalomba hozatali engedély számaI

OGYI-T-1358/04 (koncentrátum és oldószer oldatos injekcióhoz 5 ×)

9. A forgalomba hozatali engedély első kiadásának/ MEGÚJÍTÁSÁNAK dátuma

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1989. május 17.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2003.december 05.

10. A szöveg ellenőrzésének dátuma

2021. augusztus 31.