ROSUCHEN 5 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Rosuchen 5 mg filmtabletta

Rosuchen 10 mg filmtabletta

Rosuchen 20 mg filmtabletta

Rosuchen 40 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Rosuchen 5 mg filmtabletta

5 mg rozuvasztatint (5,2 mg rozuvasztatin‑kalcium formájában) tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok: 80,00 mg laktóz‑monohidrát, továbbá narancssárga FCF (E110) filmtablettánként.

Rosuchen 10 mg filmtabletta

10 mg rozuvasztatint (10,4 mg rozuvasztatin‑kalcium formájában) tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok: 80,00 mg laktóz‑monohidrát, továbbá narancssárga FCF (E110) és alluravörös AC (E129) filmtablettánként.

Rosuchen 20 mg filmtabletta

20 mg rozuvasztatint (20,8 mg rozuvasztatin‑kalcium formájában) tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok: 160,00 mg laktóz‑monohidrát, továbbá narancssárga FCF (E110) és alluravörös AC (E129) filmtablettánként.

Rosuchen 40 mg filmtabletta

Ismert hatású segédanyagok: 40 mg rozuvasztatint (41,6 mg rozuvasztatin‑kalcium formájában) tartalmaz filmtablettánként.

160,00 mg laktóz‑monohidrát filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Rosuchen 5 mg

Sárga színű, kerek, mindkét oldalán domború, 7,0 mm átmérőjű filmtabletta.

Rosuchen 10 mg

Rózsaszín, kerek, mindkét oldalán domború, 7,0 mm átmérőjű filmtabletta.

Rosuchen 20 mg

Rózsaszín, kerek, mindkét oldalán domború, 9,0 mm átmérőjű filmtabletta.

Rosuchen 40 mg

Fehér színű, kerek, mindkét oldalán domború, 9,0 mm átmérőjű filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hypercholesterinaemia kezelése

Primaer hypercholesterinaemiában (IIa. típus, beleértve a heterozygota familiaris hypercholesterinaemiát), illetve kevert dyslipidaemiában (IIb, típus) szenvedő felnőttek, serdülők és 6 évesnél idősebb gyermekek kezelésére, a diéta kiegészítéseként, ha a diétára és egyéb nem‑gyógyszeres kezelésre (pl. mozgásterápiára, testsúlycsökkentésre) nem alakul ki megfelelő válaszreakció.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegek kezelésére diéta és egyéb lipidcsökkentő terápia (például LDL‑apheresis) kiegészítéseként, vagy abban az esetben, ha ezek a kezelések nem alkalmazhatók a betegnél.

Cardiovascularis események megelőzése

Major cardiovascularis események megelőzésére, olyan betegeknél, akiknél az első cardiovascularis esemény kialakulásának nagy a kockázata (lásd 5.1 pont), kiegészítésként más rizikófaktorok javításához.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A terápia megkezdése előtt, a beteget hagyományos koleszterincsökkentő diétára kell állítani. A diétát a gyógyszeres kezelés ideje alatt is be kell tartani. Az adagot a legkorszerűbb terápiás irányelvek alapján, egyénre szabottan kell megállapítani a terápia célja és a beteg válaszreakcióinak függvényében.

Az alkalmazás módja

A Rosuchen filmtabletta a nap bármely szakában bevehető, étkezéssel együtt vagy attól függetlenül.

Hypercholesterinaemia kezelése

Az ajánlott kezdő adag naponta egyszer 5 mg, illetve 10 mg mind a sztatin-készítményt korábban még nem szedő betegek, mind azon betegek esetében, akiket egyéb HMG‑CoA-reduktáz-gátló terápiáról állítanak át rozuvasztatin-kezelésre. A kezdő adag megválasztásakor figyelembe kell venni az egyéni koleszterinszintet és a cardiovascularis rizikó mértékét csakúgy, mint a lehetséges mellékhatások kockázatát (lásd alább). Szükség esetén az adag 4 hét múlva a következő dózisszintre emelhető (lásd 5.1 pont). Figyelembe véve, hogy ellentétben az alacsonyabb dózisokkal, a 40 mg‑os dózis alkalmazásakor a mellékhatások előfordulásáról gyakrabban számoltak be (lásd 4.8 pont), a maximális 40 mg‑os dózis alkalmazása (különösen familiaris hypercholesterinaemia fennállása esetén) csak azoknak a magas cardiovascularis kockázatú, súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknek javasolt, akiknél a 20 mg‑os kezeléssel nem sikerült a terápiás célértéket elérni, és akiknél a későbbiekben folyamatos ellenőrzés történik (lásd 4.4 pont). A 40 mg‑os dózis bevezetése szakorvos felügyeletével javasolt.

Cardiovascularis események megelőzése

A cardiovascularis események kockázatának csökkentésére irányuló vizsgálatban napi 20 mg volt az alkalmazott dózis (lásd 5.1 pont).

Gyermekek és serdülők

Gyermekgyógyászati alkalmazását csak szakorvos végezheti.

6–17 éves gyermekek és serdülők (Tanner skála szerint < II.‑V. stádium)

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a szokásos kezdő adag napi 5 mg.

• A 6‑9 éves, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél a szokásos dózistartomány naponta egyszer 5‑10 mg, szájon át adva. A 10 mg-nál nagyobb dózisok biztonságosságát és hatásosságát ebben a betegcsoportban nem vizsgálták.

• A 10‑17 éves, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél a szokásos dózistartomány naponta egyszer 5‑20 mg, szájon át adva. A 20 mg‑nál nagyobb dózisok biztonságosságát és hatásosságát ebben a betegcsoportban nem vizsgálták.

A dózist a gyermekkorú betegek egyéni válaszreakciója és toleranciája alapján kell titrálni, a gyermekek kezelésére vonatkozó ajánlások szerint (lásd 4.4 pont). A rozuvasztatin-terápia megkezdése előtt a gyermekeket és a serdülőket hagyományos koleszterincsökkentő diétára kell állítani; ezt a diétát a rozuvasztatin-kezelés ideje alatt is folytatni kell.

A homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekekkel szerzett kisszámú tapasztalat 8‑17 éves gyermekre korlátozódik.

A 40 mg‑os tabletta nem alkalmazható gyermekeknél.

6 évesnél fiatalabb gyermekek

Biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Ezért a Rosuchen filmtabletta 6 évesnél fiatalabb gyermekek kezelésére nem javasolt.Rosuchen

Alkalmazása időseknél

A 70 évesnél idősebb betegeknél 5 mg az ajánlott kezdő dózis (lásd 4.4 pont). Az életkorból adódóan egyéb adagmódosítás nem szükséges.

Adagolás vesekárosodásban szenvedő betegeknél

Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél adagmódosítás nem szükséges. Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance < 60 ml/perc) szenvedő betegeknél az ajánlott kezdő dózis 5 mg. A 40 mg-os dózis közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a Rosuchen alkalmazása minden dózisra vonatkozóan ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Adagolás májkárosodásban szenvedő betegeknél

A rozuvasztatin szisztémás expozíciós szintje 7‑es és annál kisebb Child–Pugh érték esetén nem növekedett. A szisztémás expozíció emelkedését figyelték meg azonban 8 és 9‑es Child–Pugh érték mellett (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél a vesefunkció ellenőrzése ajánlott (lásd 4.4 pont). Nincs tapasztalat olyan betegekkel, akik Child–Pugh értéke 9 felett van. Heveny májbetegségben a rozuvasztatin adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Népcsoportok

Fokozott szisztémás expozíciót tapasztaltak ázsiai alanyoknál (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Ázsiai származású betegeknél 5 mg az ajánlott kezdő dózis. A 40 mg‑os dózis alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt.

Genetikai polimorfizmusok

Ismert, hogy a genetikai polimorfizmusok specifikus típusai megnövekedett rozuvasztatin‑expozícióhoz vezethetnek (lásd 5.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél ismert, hogy ilyen specifikus polimorfizmusuk van, alacsonyabb napi Rosuchen dózis javasolt.

Adagolás myopathia kialakulására hajlamosító tényezők esetén

Azoknál a betegeknél, akiknél myopathia kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn, 5 mg az ajánlott kezdő dózis (lásd 4.4 pont). A 40 mg-os dózis alkalmazása ezek közül ellenjavallt néhány betegnél (lásd 4.3 pont).

Egyidejű terápia

A rozuvasztatin különböző transzportfehérjék (például OATP1B1 és BCRP) szubsztrátja. A myopathia (beleértve a rhabdomyolysist is) kockázata fokozódik, ha a rozuvasztatint egyidejűleg alkalmazzák bizonyos olyan gyógyszerekkel, amelyek megnövelhetik a rozuvasztatin plazmakoncentrációját ezekkel a transzportfehérjékkel (például ciklosporinnal és bizonyos proteáz‑gátlókkal, beleértve a ritonavir kombinációját atazanavirrel, lopinavirral és/vagy tipranavirral; lásd 4.4 és 4.5 pont) történő interakció következtében. Amikor lehetséges, alternatív gyógykezelést kell megfontolni, és ha szükséges, mérlegeljük a rozuvasztatin terápia átmeneti felfüggesztését. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek az együttes alkalmazása elkerülhetetlen, az egyidejű kezelésnek és a rozuvasztatin adagolás módosításának előnyét és kockázatát kell gondosan mérlegelni (lásd 4.5 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A Rosuchen ellenjavallt:

‑ a rozuvasztatinnal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén.

• aktív májbetegség, beleértve a tartós, ismeretlen eredetű szérum transzaminázszint-emelkedést, valamint bármilyen szérum transzaminázszint-emelkedést, amennyiben az a normál érték felső határának háromszorosát meghaladja (ULN).

• súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc).

• myopathiás betegek esetében.

• egyidejűleg ciklosporinnal kezelt betegeknél.

• terhesség és szoptatás ideje alatt, valamint olyan fogamzóképes korú nőknél, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátló módszert.

A 40 mg‑os dózis ellenjavallt azon betegeknek, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn, úgymint:

− közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin‑clearance < 60 ml/perc),

− hypothyreosis,

− örökletes izombetegség az egyéni, vagy a családi kórelőzményben,

− egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑gátló vagy fibrát-kezelés hatására kialakult izomkárosodás előfordulása az anamnézisben,

− alkoholabúzus,

− olyan esetek, amikor a rozuvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedése fordulhat el,

− ázsiai származású betegek,

− fibrátok egyidejű alkalmazása (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vesére gyakorolt hatások

Magasabb rozuvasztatin dózissal, különösen a 40 mg‑os adaggal, kezelt betegeknél főleg tesztcsík‑vizsgálattal kimutatott, tubularis eredetű proteinuriát figyeltek meg, amely a legtöbb esetben átmeneti volt vagy csak időszakosan jelentkezett. A proteinuria nem feltétlenül jelzi akut vagy progresszív veseműködési elégtelenség kialakulását (lásd 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során a vesét érintő súlyos események jelentési gyakorisága magasabb a 40 mg dózis alkalmazása mellett. A 40 mg‑os dózissal kezelt betegek rutin követése során a vesefunkció ellenőrzését mérlegelni kell.

A vázizomzatra kifejtett hatások

A vázizmok érintettségéről, mint például myalgiáról, myopathiáról és ritkán rhabdomyolysisről számoltak be a rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében, az összes dózis, de különösen 20 mg‑nál nagyobb adagok alkalmazásakor. Rhabdomyolysis nagyon ritka eseteit jelentették ezetimib és HMG‑CoA‑reduktáz-gátlók kombinációjának alkalmazásakor. Mivel farmakodinámiás interakció lehetősége nem zárható ki (lásd 4.5 pont), ezért ezeknek a szereknek a kombinációs alkalmazásakor óvatossággal kell eljárni.

Csakúgy, mint más HMG‑CoA‑reduktáz-gátló esetében, a forgalomba hozatalt követő alkalmazása során a rozuvasztatin adásával összefüggésbe hozható, jelentett rhabdomyolysis esetek gyakorisága 40 mg dózis esetében magasabb.

Kreatin‑kináz mérése

A kreatin-kináz- (CK) érték ellenőrzése kimerítő edzést követően vagy a CK-érték növekedésének egyéb kézenfekvő oka esetén nem javasolt, mert a mérési eredmény értékelésében félrevezető lehet. Amennyiben a kezelés megkezdése előtt a CK-értékek szignifikánsan emelkedtek (> 5×ULN), 5‑7 napon belül kontroll vizsgálatot kell végezni. A kezelést nem szabad elkezdeni, ha az ismételt mérés megerősíti, hogy a kezelés előtti CK-érték > 5×ULN.

A kezelés megkezdése előtt

A Rosuchen‑t, hasonlóan más HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitorokhoz, csak elővigyázatossággal szabad felírni olyan betegeknek, akiknél myopathia vagy rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn, úgy mint:

• vesekárosodás,

• hypothyreosis,

• örökletes izombetegség egyéni megjelenése vagy családi halmozódása,

• egyéb HMG‑CoA‑reduktáz-gátló vagy fibrát-kezelés alkalmazása mellett kialakult izomkárosodás,

• alkoholabúzus,

• 70 év feletti életkor,

• olyan esetek, amikor a plazmakoncentráció emelkedése fordulhat elő (lásd 4.2, 4.5 és 5.2 pont),

• fibrátokkal való egyidejű alkalmazása.

Ezeknél a betegeknél a kezeléssel járó kockázatot kell mérlegelni a terápia lehetséges előnyeivel szemben, továbbá klinikai megfigyelésük javasolt. Amennyiben a kiindulási CK‑szint szignifikánsan magas (> 5×ULN), a kezelést nem szabad elkezdeni.

A kezelés ideje alatt

A beteget meg kell kérni, hogy ismeretlen eredetű izomfájdalom, izomgyengeség vagy izomgörcsök jelentkezéséről haladéktalanul számoljon be, főleg ha azt rosszullét, láz kíséri. Ezeknél a betegeknél a CK‑szintek ellenőrzése szükséges. A kezelést le kell állítani, ha a CK-értékek kifejezetten emelkedettek (> 5×ULN), vagy az izomtünetek súlyossá válnak és a mindennapi tevékenység során panaszokat okoznak (akkor is, ha a CK-értékek ≤ 5×ULN). Ha a tünetek megszűnnek, és a CK-szint is normalizálódik, a legalacsonyabb dózisú Rosuchen vagy egyéb HMG‑CoA‑reduktázgátló újraindítása megfontolandó, szoros ellenőrzés mellett. Tünetmentes betegeknél a CK-szintek ellenőrzése nem indokolt. Nagyon ritkán előfordult immunmediált nekrotizáló myopathia (IMNM) bizonyos sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Az IMNM-t tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin-kináz értékek jellemzik, amelyek a sztatin-kezelés megszakítása ellenére fennmaradnak.

Rozuvasztatinnal végzett klinikai vizsgálatokban, kis létszámú betegcsoportban, kombinációs terápiában történő alkalmazáskor nem volt bizonyított a vázizmokat érintő mellékhatások növekedése. Ugyanakkor egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokat és fibrát-származékokat, beleértve a gemfibrozilt, ciklosporint, nikotinsavat, azol-típusú antimikotikumokat, proteáz-gátlókat és makrolid‑típusú antibiotikumokat is egyszerre szedő betegeknél a myositis és a myopathia előfordulási gyakoriságának a növekedését figyelték meg. A gemfibrozil egyes HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokkal történő együttes adása fokozza a myopathia kockázatát. Ezért a rozuvasztatin és a gemfibrozil kombinációja nem ajánlott. A rozuvasztatin fibrátokkal vagy niacinnal kombinált alkalmazásakor gondosan mérlegelni kell a további lipidszint-csökkentés előnyével szemben az ezen kombinációk alkalmazásának potenciális kockázatát. A 40 mg-os dózis ellenjavallt akkor, ha egyidejűleg fibrátot is adnak (lásd 4.5 és 4.8 pont).

A rozuvasztatin fuzidinsavval törtévő kombinációja nem ajánlott. Rhabdomyolysisről (beleértve néhány halálos esetet) számoltak be az ilyen kombinációt kapó betegeknél (lásd 4.5 pont).

A rozuvasztatint nem szabad súlyos, akut állapotban alkalmazni, ha myopathia gyanúja merül fel, vagy amikor a rhabdomyolysis miatt kialakuló veseelégtelenség veszélye áll fenn (például sepsis, hypotensio, nagyobb műtéti beavatkozás, trauma, súlyos metabolikus és endokrin rendellenességek, az elektrolit‑háztartás zavara, kezeletlen görcsrohamok).

Májra gyakorolt hatások

Egyéb HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitorokhoz hasonlóan, a Rosuchen alkalmazása is óvatosságot igényel nagy mennyiségű alkoholt fogyasztó betegek esetében és/vagy amennyiben az anamnézisben májbetegség szerepel.

Májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt a Rosuchen alkalmazását megelőzően, illetve a kezelés kezdetétől számított 3 hónap múlva. A Rosuchen alkalmazásának felfüggesztése vagy az adag csökkentése szükséges, amennyiben a szérum transzaminázszintek a normál érték felső határának 3‑szorosát meghaladják. A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során tapasztalt súlyos, (főként a májtranszamináz‑szintek megemelkedésével járó) májjal kapcsolatos események jelentési aránya magasabb a 40 mg‑os dózis mellett.

Azon betegeknél, akiknél hypothyreosis vagy nephrosis szindróma következtében secundaer hypercholesterinaemia alakul ki, a Rosuchen-terápia megkezdése előtt az alapbetegség kezelése szükséges.

Rasszok

Farmakokinetikai vizsgálatokban, ázsiaiaknál emelkedett expozíciót tapasztaltak a kaukázusiakkal összehasonlítva (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).

Proteáz-gátlók

A rozuvasztatin megnövekedett szisztémás expozícióját figyelték meg azoknál az alanyoknál, akik rozuvasztatint kaptak egyidejűleg, különböző proteáz-gátlók és ritonavir kombinációjával. Proteáz‑gátlókkal kezelt betegeknél a rozuvasztatin-kezelés elkezdésekor és a Rosuchen dózis feltitrálásakor figyelembe kell venni mind a lipidcsökkenés előnyét a proteáz-gátlókat kapó HIV‑betegekben, mind a fokozott rozuvasztatin plazmakoncentráció lehetőségét. Bizonyos proteáz‑gátlókkal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt, kivéve, ha a Rosuchen adagját módosítják (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Interstitialis tüdőbetegség

Különösen hosszú ideig tartó terápia esetén egyes sztatinokkal kapcsolatosan beszámoltak interstitialis tüdőbetegség kialakulásáról (lásd 4.8 pont). A jellemző tünetek közé sorolhatók a nehézlégzés, a száraz köhögés, az általános állapot rosszabbodása (fáradtság, súlyvesztés, láz). Amennyiben felmerül a gyanú, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség fejlődött ki, a sztatin-terápiát fel kell függeszteni.

Diabetes mellitus

A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azokban a betegekben, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglycaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglycaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.

A JUPITER vizsgálatban a bejelentett diabetes mellitus esetek összgyakorisága 2,8% volt rozuvasztatin, és 2,3% placebo esetén, legfőképpen azoknál a betegeknél, akiknek az éhomi glükóz szintje 5,6‑6,9 mmol/l volt.

Gyermekek és serdülők

A rozuvasztatint szedő 6‑17 éves gyermekek és serdülők hosszbeli növekedésének (magasság), testtömegének, testtömeg-indexének (BMI, body mass index), valamint a nemi érés során a másodlagos nemi jegyek Tanner‑skála szerinti értékelése kétéves időtartamra korlátozódik. A kétéves vizsgálati kezelést követően nem észleltek gyógyszerhatást a növekedésre, a súlyra, a testtömegindexre és a nemi érésre vonatkozóan (lásd 5.1 pont).

Egy klinikai vizsgálatban, amikor a gyermekek és a serdülők 52 héten keresztül kaptak rozuvasztatint, gyakrabban figyelték meg a CK-szint > 10×ULN emelkedését és az izomtünetek jelentkezését mozgás vagy fokozott fizikai aktivitást követően, összehasonlítva a felnőttek klinikai vizsgálataiban észleltekkel (lásd 4.8 pont).

Fontos információk a Rosuchen egyes összetevőiről

Laktóz

Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, laktóz-intoleranciában vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A Rosuchen 5 mg, 10 mg, 20 mg tabletták narancssárga FCF (E110) anyagot tartalmaznak, amely allergiás reakciókat okozhat. A narancssárga FCF (E110) festéket tartalmazó ételek túlzott fogyasztása kerülendő.

A Rosuchen 10 mg, 20 mg tabletták alluravörös AC-t (E129) tartalmaznak, amely allergiás reakciókat okozhat.

5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek rozuvasztatinra gyakorolt hatása

Transzportfehérje-gátlók: a rozuvasztatin bizonyos transzportfehérjék szubsztrátja, beleértve a hepaticus uptake transzporter OATP1B1‑et és az efflux transzporter BCRP‑t. A Rosuchen egyidejű alkalmazása az olyan gyógyszerekkel, amelyek inhibitorai ezeknek a transzportfehérjéknek, a rozuvasztatin fokozott plazmakoncentrációját és a myopathia megnövekedett kockázatát eredményezheti (lásd 1. táblázat, 4.2, 4.4 és 4.5 pont).

Ciklosporin: rozuvasztatin és ciklosporin egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin AUC‑értéke átlagosan 7‑szer magasabb volt az egészséges önkénteseknél mért értékekhez képest (lásd 1. táblázat). A Rosuchen ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg ciklosporint kapnak (lásd 4.3 pont).

Az egyidejű alkalmazás nem befolyásolta a ciklosporin plazmakoncentrációját.

Proteáz-inhibitorok: Habár az interakció pontos mechanizmusa nem ismert, proteáz-gátlók egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin-expozíció erőteljesen megnövekedhet (lásd 1. táblázat). Például egy egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai vizsgálatban 10 mg rozuvasztatin és két proteáz-inhibitort tartalmazó kombinációs készítmény (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) együttes adása a rozuvasztatin egyensúlyi AUC‑értékének kb. háromszoros, C_max értékének pedig hétszeres emelkedését eredményezte. A rozuvasztatin és néhány proteáz-inhibitor kombinációjának egyidejű alkalmazása megfontolható a rozuvasztatin dózismódosítás gondos mérlegelése után, mely a rozuvasztatin-expozíció várható megnövekedésén alapul (lásd. 1 táblázat, 4.2, 4.4 és 4.5 pont).

Gemfibrozil és egyéb lipidszintcsökkentő szerek: a rozuvasztatin és gemfibrozil egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin C_max és AUC‑értékei 2‑szeresére növekedtek (lásd 4.4 pont).

Specifikus gyógyszerinterakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján fenofibráttal releváns farmakokinetikai interakció nem várható, bár farmakodinámiás interakció kialakulhat. A gemfibrozil, a fenofibrát, egyéb fibrátok, vagy a niacin (nikotinsav) lipidcsökkentő dózisai (≥ 1 g/nap) HMG‑CoA‑reduktáz-gátlókkal együtt adva növelik a myopathia kockázatát, valószínűleg azért, mert ezek a készítmények monoterápiában alkalmazva is myopathiát okozhatnak. A 40 mg‑os dózis ellenjavallt fibrátok egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.3 és 4.4 pont). Ezeknél a betegeknél szintén 5 mg legyen a kezdő dózis.

Ezetimib: a rozuvasztatin AUC‑értékében 1,2‑szeres növekedés volt, amikor 10 mg rozuvasztatin és 10 mg ezetimibet alkalmaztak hypercholesterinaemiás alanyoknál (lásd 1. táblázat). A rozuvasztatin és az ezetimib között fellépő farmakodinámiás interakció – mellékhatások tekintetében – nem zárható ki (lásd 4.4 pont).

Antacid: valamely alumínium- és magnézium‑hidroxid-tartalmú antacid szuszpenzió és rozuvasztatin együttadása a rozuvasztatin plazmakoncentráció megközelítőleg 50%‑os csökkenését eredményezte. Ez a hatás mérséklődött, ha az antacidumot a rozuvasztatin bevétele után 2 órával alkalmazták. Ennek az interakciónak a klinikai jelentőségét nem vizsgálták.

Eritromicin: rozuvasztatin és eritromicin együttes adásakor a rozuvasztatin AUC‑értéke 20%‑kal, C_max értéke 30%‑kal csökkent. Az interakció az eritromicin által kiváltott fokozott bélmotilitás eredménye lehet.

Citokróm P450 enzimek: in vitro és in vivo vizsgálatokból származó eredmények azt mutatták, hogy a rozuvasztatin a citokróm P450 izoenzimeknek se nem inhibitora, se nem induktora. A rozuvasztatin továbbá ezen izoenzimek gyenge szubsztrátja. Így a citokróm P450 által mediált metabolizmus eredményeként gyógyszerinterakció nem várható. Nem figyeltek meg klinikai szempontból jelentős interakciót sem rozuvasztatin és flukonazol (CYP2C9- és CYP3A4‑inhibitor), sem rozuvasztatin és ketokonazol (CYP2A6- és CYP3A4-inhibitor) között.

A rozuvasztatin dózismódosítását igénylő interakciók (lásd még 1. táblázat): ha a rozuvasztatin egyidejű alkalmazása szükséges olyan egyéb gyógyszerekkel, amelyek ismerten növelik a rozuvasztatin-expozíciót, a rozuvasztatin dózisokat módosítani kell. Napi egyszer 5 mg Rosuchen legyen a kezdő dózis, ha az expozíció (AUC) várható növekedése kb. 2‑szeres vagy nagyobb. A Rosuchen maximális napi adagját úgy kell módosítani, hogy a várható rozuvasztatin-expozíció valószínűleg ne haladja meg azt az értéket, amely a napi 40 mg Rosuchen bevételekor alakul ki interakciót kiváltó gyógyszer nélkül, például 20 mg Rosuchen dózis gemfibrozillel (1,9‑szeres növekedés) és 10 mg Rosuchen dózis ritonavir/atazanavir kombinációjával (3,1‑szeres növekedés).

1. táblázat. Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek rozuvasztatin-expozícióra gyakorolt hatása (AUC; csökkenő nagyságrendben) közölt klinikai vizsgálatokból
Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje	Rozuvasztatin adagolási rendje	Rozuvasztatin AUC* változása
Ciklosporin 75 mg BID – 200 mg BID, 6 hónap	10 mg OD, 10 nap	7,1‑szeres 
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 nap	10 mg, egyszeri adag	3,1‑szeres 
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 nap	20 mg OD, 7 nap	2,1‑szeres 
Szimeprevir 150 mg OD, 7 nap	10 mg, egyszeri adag	2,8‑szeres 
Klopidogrél 300 mg-os telítő adag, 75 mg-mal folytatva 24 óránként	20 mg, egyszeri adag	2,0‑szeres 
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 nap	80 mg, egyszeri adag	1,9‑szeres 
Eltrombopag 75 mg OD, 5 nap	10 mg, egyszeri adag	1,6‑szeres 
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 nap	10 mg OD, 7 nap	1,5‑szeres 
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 nap	10 mg, egyszeri adag	1,4‑szeres 
Dronedaron 400 mg BID	Nem elérhető	1,4‑szeres 
Itrakonazol 200 mg OD, 5 nap	10 mg, egyszeri adag	**1,4‑szeres 
Ezetimib 10 mg OD, 14 nap	10 mg OD, 14 nap	**1,2‑szeres 
Fozamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 nap	10 mg, egyszeri adag	↔
Aleglitazar 0,3 mg, 7 nap	40 mg OD, 7 nap	↔
Szilimarin (máriatövis kivonat) 140 mg TID, 5 nap	10 mg, egyszeri adag	↔
Fenofibrát 67 mg TID, 7 nap	10 mg, 7 nap	↔
Rifampin 450 mg OD, 7 nap	20 mg, egyszeri adag	↔
Ketokonazol 200 mg BID, 7 nap	80 mg, egyszeri adag	↔
Flukonazol 200 mg OD, 11 nap	80 mg, egyszeri adag	↔
Eritromicin 500 mg QID, 7 nap	80 mg, egyszeri adag	20% ↓
Baikalin 50 mg TID, 14 nap	20 mg, egyszeri adag	47% ↓
*Az x‑szeres változásként megadott adat az egyidejű alkalmazás és a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazása közötti egyszerű arányszámot mutatja. A %‑ban kifejezett változás a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazásához képest mért relatív %‑os eltérést jelenti. Növekedés „↑”, nincs változás „↔”, csökkenés „↓” jellel mutatva. **Számos interakciós vizsgálatot végeztek különböző rozuvasztatin dózisokkal, a táblázat a legszignifikánsabb arányt mutatja. OD = napi egyszer; BID = napi kétszer; TID = napi háromszor; QID = napi négyszer

A rozuvasztatin hatása az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre

K‑vitamin‑antagonisták: hasonlóan egyéb HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitorokhoz, egyidejűleg K‑vitamin-antagonistával (például warfarinnal vagy más, kumarin-típusú antikoagulánssal) kezelt betegeknél a Rosuchen-terápia megkezdése, illetve a dózis emelése a nemzetközi normalizált arány (International Normalized Ratio, INR) megemelkedését okozhatja. A rozuvasztatin-terápia felfüggesztése vagy az adag csökkentése az INR csökkenését eredményezheti. Ilyen esetekben az INR megfelelő ellenőrzése szükséges.

Orális fogamzásgátlók/hormonpótló terápia: rozuvasztatin és orális fogamzásgátlók egyidejű alkalmazásakor az etinil‑ösztradiol AUC‑értéke 26%‑kal, a norgesztrel AUC‑értéke 34%‑kal emelkedett. A plazmaszint‑emelkedést az orális fogamzásgátló dózisának megválasztásakor figyelembe kell venni. Nincs farmakokinetikai adat olyan betegekre vonatkozóan, akiknek hormonpótló kezelést és rozuvasztatint együtt adtak, ilyen esetekben hasonló hatás nem zárható ki. Ugyanakkor a klinikai vizsgálatokban részt vevő nőknél általánosan alkalmazták ezt a kombinációt, amit a betegek jól toleráltak.

Egyéb gyógyszerek 

Digoxin: Specifikus gyógyszerinterakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján a digoxinnal klinikailag releváns interakció nem várható.

Fuzidinsav: Interakciós vizsgálatokat nem végeztek rozuvasztatin és fuzidinsav alkalmazásával. Egyéb sztatinokhoz hasonlóan, a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok során a rozuvasztatin és fuzidinsav egyidejű alkalmazása mellett az izomzatot érintő eseteket jelentettek, a rhabdomyolysist is beleértve.

Ennek megfelelően a rozuvasztatin és fuzidinsav kombináció nem ajánlott. Amennyiben lehetséges a rozuvasztatin-kezelés átmeneti felfüggesztése javasolt. Amennyiben a kombináció alkalmazása elkerülhetetlen, a betegek szoros monitorozása szükséges.

Gyermekek: interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Az interakció mértéke gyermekeknél nem ismert.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A rozuvasztatin terhességben és szoptatás során ellenjavallt.

Fogamzóképes korban lévő nőknek megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk.

Mivel a koleszterin és egyéb, a koleszterin bioszintézisének eredményeképpen létrejövő közti termékek a magzat fejlődéséhez nélkülözhetetlenek, a HMG‑CoA‑reduktáz-gátlásából eredő potenciális kockázat meghaladja a terápia előnyeit a terhesség ideje alatt. Állatokon végzett kísérletekből korlátozott számú adat áll rendelkezésre a reproduktív toxicitásra vonatkozóan (lásd 5.3 pont). Amennyiben a gyógyszer alkalmazása idején a beteg teherbe esik, a kezelést azonnal fel kell függeszteni.

A rozuvasztatin a patkányoknál kiválasztódik az anyatejbe. Nincs arra vonatkozó adat, hogy a gyógyszer kiválasztódik‑e a humán anyatejbe (lásd 4.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A rozuvasztatinnak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességet befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Ugyanakkor farmakodinámiás tulajdonságai alapján nem valószínű, hogy a rozuvasztatin befolyásolja ezeket a képességeket. Gépjárművezetés és gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy a kezelés időtartama alatt szédülés fordulhat elő.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A rozuvasztatin alkalmazásakor tapasztalt mellékhatások rendszerint enyhék és átmenetiek. Kontrollos klinikai vizsgálatokban, a rozuvasztatinnal kezelt betegek közül mellékhatások miatt a betegek kevesebb, mint 4%‑át kellett kivonni a vizsgálatokból.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A klinikai vizsgálatok és a kiterjedt forgalomba hozatalt követő alkalmazással kapcsolatos tapasztalatok adatai alapján, a következő táblázat mutatja a rozuvasztatin mellékhatás-profilját. Az alábbiakban felsorolt mellékhatásokat gyakoriság és szervrendszeri kategóriák szerint csoportosították.

A mellékhatások előfordulási gyakoriságát az alábbi megegyezés szerint határozták meg: gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2. táblázat: Mellékhatások a klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok adatai alapján

Szervrendszer	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek			thrombocyto-paenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek			túlérzékenységi reakciók, például angiooedema
Endokrin betegségek és tünetek	diabetes mellitus1
Pszichiátriai kórképek					depresszió
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás, szédülés			polyneuropathia, emlékezetkiesés	Perifériás neuropathia, alvászavarok (beleértve az insomniát és a rémálmokat)
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek					köhögés, dyspnoe
Emésztőrend-szeri betegségek és tünetek	obstipatio, hányinger, hasi fájdalom		hasnyálmirigy‑gyulladás		hasmenés
Máj‑ és epebetegségek, illetve tünetek			a máj transzaminázok növekedése	icterus, hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei		pruritus, bőrkiütés, csalánkiütés			Stevens–Johnson szindróma
A csont‑ és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	myalgia		myopathia (beleértve a myositist is), rhabdomyolysis	arthralgia	immunmediált nekrotizáló myopathia, az inak rendellenességei, néha ínszakadással komplikálódva
Vese‑ és húgyúti betegségek és tünetek				haematuria
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek				gynaecomastia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	asthenia				oedema
1A gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, illetve hiányától függ (éhomi glükóz ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertensio a kórtörténetben).

Egyéb HMG‑CoA‑reduktáz-gátlókhoz hasonlóan, a gyógyszermellékhatások incidenciája itt is dózisfüggő tendenciát mutat.

Renális hatások: a rozuvasztatinnal kezelt betegeknél tesztcsík-vizsgálattal kimutatott, főleg tubularis eredetű proteinuriát figyeltek meg. A vizeletben megjelenő proteinmennyiség növekedését a nullától, illetve nyomokban előforduló értékről a kétkeresztes vagy ennél magasabb értékig a 10 mg‑os és a 20 mg‑os adaggal való kezelés során a betegek < 1%‑ánál, a 40 mg‑os adaggal való kezelés mellett a betegek megközelítőleg 3%‑ánál figyelték meg. 20 mg‑os dózis alkalmazásakor a protein‑érték nulláról, illetve nyomokban előforduló értékről egy keresztre történő változása valamivel gyakrabban fordult elő. Az esetek többségében a terápia folytatása mellett a proteinuria spontán csökken vagy megszűnik. A klinikai vizsgálatok adatai, valamint az eddigi forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján nem igazolódott ok‑okozati összefüggés a proteinuria és az akut vagy súlyosbodó vesebetegség kialakulása között.

Klinikai vizsgálati adatok alapján rozuvasztatinnal kezelt betegeknél haematuria kialakulását tapasztalták, ennek gyakorisága alacsony.

A vázizomzatra kifejtett hatások: a vázizmok érintettségéről, mint például myalgia, myopathia (beleértve a myositist) és ritkán rhabdomyolysis, számoltak be a rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében, bármely dózis, de különösen a > 20 mg dózisokkal kezelt betegek esetén.

A rozuvasztatin-kezelésben részesülő betegeknél is megfigyelték a CK‑szintek dózisfüggő emelkedését. Az esetek többségében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt. Amennyiben a CK‑szintek megemelkednek (> 5×ULN) a kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont).

A májra kifejtett hatások: mint egyéb HMG‑CoA‑reduktáz-gátlóknál a rozuvasztatin-kezelésben részesülő betegek kis csoportjában is megfigyelték a szérum transzaminázok dózisfüggő emelkedését. Az esetek nagy részében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt.

Bizonyos sztatinok alkalmazása mellett az alábbi mellékhatásokról számoltak be:

Szexuális diszfunkció.

Kivételes esetekben interstitialis tüdőbetegség, főleg hosszú távú terápia esetén (lásd 4.4 pont).

A rhabdomyolysis esetek, a súlyos vesetünetek és a súlyos májtünetek (főként transzaminázszint‑emelkedés) jelentési gyakorisága a 40 mg‑os dózis alkalmazásakor magasabb.

Gyermekek és serdülők

A kreatin‑kinázszinteknek a normál tartomány felső határának 10‑szeresét meghaladó emelkedését és izomtünetek jelentkezését mozgás vagy fokozott fizikai aktivitást követően, gyakrabban figyelték meg egy 52 hetes, gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálatban a felnőttekhez képest (lásd 4.4 pont). Más szempontból, a rozuvasztatin biztonságossági profilja gyermekek és serdülők esetében a felnőttekéhez hasonló volt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetére nincs speciális kezelési mód. Túladagolás esetén a beteget tüneti kezelésben és szükség szerint támogató terápiában kell részesíteni. A májfunkciót és a CK‑szinteket ellenőrizni kell. Nem valószínű, hogy a hemodialízis ilyen esetekben hatásos lenne.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: HMG‑CoA‑reduktáz-gátlók

ATC‑kód: C10A A07

Hatásmechanizmus

A rozuvasztatin a HMG‑CoA‑reduktáz szelektív és kompetitív gátlója. Ez az enzim felelős a 3‑hidroxi‑3‑metil‑glutaril‑koenzim‑A mevalonáttá, azaz a koleszterin előanyagává történő átalakulásáért, és meghatározza annak mértékét. A rozuvasztatin hatását elsősorban a májban, a koleszterinszint‑csökkentés célszervében fejti ki.

A rozuvasztatin a májban megnöveli a sejtek felszínén található LDL‑receptorok számát, fokozva így az LDL‑koleszterin felvételét és katabolizmusát, továbbá gátolja a VLDL‑koleszterin májban történő szintézisét, ily módon csökkenti az össz‑VLDL‑ és LDL‑részecskék mennyiségét.

Farmakodinámiás hatások

A rozuvasztatin csökkenti a megemelkedett LDL‑koleszterin-, összkoleszterin‑ és trigliceridszintet, valamint emeli a HDL‑koleszterin szintjét. Csökkenti továbbá az ApoB-, nem‑HDL‑C-, VLDL‑C-, VLDL‑TG-szintet, és emeli az ApoA‑I-szintet (lásd 3. táblázat). A rozuvasztatin szintén csökkenti az LDL‑C/HDL‑C, az össz‑C/HDL‑C, a nem‑HDL‑C/HDL‑C és az ApoB/ApoA‑I hányadost.

3. táblázat: A primaer (IIa. és IIb. típusú) hypercholesterinaemiában szenvedő betegek válaszreakciói az egyes dózisokra (a kiindulási értéktől mért változás igazított százalékos középértéke)

Adag (mg)	N	LDL‑C	Össz‑C	HDL‑C	TG	Nem HDL‑C	ApoB	ApoA‑I
Placebo	13	‑7	‑5	3	‑3	‑7	‑3	0
5	17	‑45	‑33	13	‑35	‑44	‑38	4
10	17	‑52	‑36	14	‑10	‑48	‑42	4
20	17	‑55	‑40	8	‑23	‑51	‑46	5
40	18	‑63	‑46	10	‑28	‑60	‑54	0

A terápia megkezdésétől számított 1 héten belül a terápiás hatás már megmutatkozik, és rendszerint 2 hét múlva kialakul a teljes terápiás válasz 90%‑a. A teljes terápiás válasz általában a 4. hétre alakul ki és ezután állandó marad.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A rozuvasztatin rasszra, nemre és korra való tekintet nélkül hatásos a hypertrigliceridaemiával vagy anélkül jelentkező hypercholesterinaemiában szenvedő felnőtt populáció kezelésében, valamint speciális betegcsoportok kezelésében, mint a diabetesben vagy a familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegek.

III. fázisú vizsgálatok összevont adatai alapján a rozuvasztatin hatásosnak bizonyult a IIa. és IIb. típusú hypercholesterinaemiában szenvedő betegek (az LDL‑C kiindulási középértéke megközelítőleg 4,8 mmol/l) többségének kezelésében, az Európai Atherosclerosis Társaság (EAS, 1998) elfogadott irányelveiben megfogalmazott célérték elérésében; a 10 mg rozuvasztatinnal kezelt betegek körülbelül 80%‑ánál az LDL‑koleszterinszint elérte az EAS irányelvekben rögzített célértéket (< 3 mmol/l).

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegekkel végzett nagy beteg létszámú, terápiás választól független titrálásos vizsgálatban 435 beteg kapott rozuvasztatint 20‑80 mg dózisokban. Minden vizsgálati dózis a lipidértékek javulását, valamint a terápia célértékeihez való közelítését eredményezte. A napi 40 mg‑os adag elérését követően (a terápia 12. hete) az LDL‑C‑szint 53%‑kal csökkent. A betegek 33%‑ában az LDL‑C elérte az EAS irányelvekben meghatározott célértéket (< 3 mmol/l).

Nyílt, terápiás választól független titrálásos vizsgálatban 42 homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegnél értékelték a rozuvasztatin 20‑40 mg‑os adagjára adott válaszreakciót. A teljes populációban az LDL‑C‑szint csökkenésének átlaga 22% volt.

Korlátozott betegszámú klinikai vizsgálatokban, fenofibráttal együtt adva a rozuvasztatin additív hatásúnak bizonyult a trigliceridszint csökkentésében, niacinnal együtt alkalmazva pedig a HDL‑C‑szint emelésében. (lásd 4.4 pont).

Egy multicentrikus, kettős-vak, placebo‑kontrollos klinikai vizsgálatban (METEOR) 984, 45 és 70 év közötti, coronaria-betegségre nézve alacsony rizikójú (Framingham‑féle kockázati besorolás szerint: < 10% 10 éven belül), továbbá 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) LDL‑C középértékkel bíró, szubklinikai atherosclerosisban (Carotid Intima Media Thickness, CIMT méréssel meghatározva) szenvedő beteget randomizáltak, napi egyszeri 40 mg rozuvasztatin- vagy placebo-kezelésre, 2 éves időtartamra. A rozuvasztatin a placebóhoz képest szignifikáns mértékben lassította a carotis arteria 12 vizsgált pontján mért maximális CIMT progresszióját (‑0,0145 mm/év [95% CI: 0,0196, -0,0093; p < 0,0001]). A rozuvasztatint szedő csoportban a kiindulási értéktől való eltérés ‑0,0014 mm/év volt (‑0,12%/év [nem szignifikáns]), a placebo‑csoportban tapasztalt +0,0131 mm/év (1,12%/év [p < 0,0001]) progresszióhoz viszonyítva. A CIMT-csökkenés és a cardiovascularis események kockázatának csökkenése között direkt összefüggést még nem mutattak ki. A METEOR vizsgálatban tanulmányozott populáció a coronaria-betegségre nézve alacsony rizikójú és nem célcsoportja a rozuvasztatin 40 mg dózisnak. A 40 mg‑os dózis csak a magas cardiovascularis kockázatú, súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknek rendelhető (lásd 4.2 pont).

A JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Interventional Trial Evaluating Rosuvastatin) vizsgálatban a rozuvasztatinnak a major atheroscleroticus cardiovascularis események előfordulására kifejtett hatását vizsgálták 17 802 férfin (≥ 50 év) és nőn (≥ 60 év).

A vizsgálati résztvevőket randomizáltan választották be placebo (n = 8901) vagy napi 20 mg rozuvasztatin (n = 8901) terápiára, és átlag 2 éves időtartamig követték.

Az LDL‑koleszterinszint a rozuvasztatin-csoportban 45%‑kal csökkent (p < 0,001) a placebo‑csoporthoz képest.

Egy post‑hoc analízisben, a Framingham kockázati besorolás szerint > 20% alapértékkel rendelkező, magas kockázatú betegek alcsoportjában (1558 beteg) szignifikáns csökkenés mutatkozott a cardiovascularis halál, a stroke és a myocardialis infarctus összetett végpontjában (p = 0,028) a rozuvasztatin-kezelésben részesülőknél, a placebóhoz képest. Az abszolút kockázatcsökkenés az események aránya/1000 betegévben kifejezve 8,8 volt. Az összhalálozás nem változott ebben a magas kockázatú csoportban (p = 0,193). Post‑hoc analízisben, a Framingham kockázati besorolás szerint ≥ 5% alapértékkel rendelkező, magas kockázatú betegek alcsoportjában (összesen 9302 beteg) (extrapolálva a 65 év feletti betegek beleszámításához) szignifikáns csökkenés mutatkozott a cardiovascularis halál, a stroke és a myocardialis infarctus összetett végpontjában (p = 0,0003) a rozuvasztatin-kezelésben részesülőknél, a placebóhoz képest. Az abszolút kockázatcsökkenés az események arányában 5,1/1000 betegév volt. Az összhalálozás nem változott ebben a magas kockázatú csoportban (p = 0,076).

A JUPITER vizsgálatban a rozuvasztatint szedő személyek 6,6%‑a, és placebót kapó személyek 6,2%‑a hagyta abba a vizsgálati készítmény szedését mellékhatás miatt. A terápia felfüggesztéséhez vezető, leggyakrabban előforduló mellékhatások: a myalgia (rozuvasztatin 0,3%, placebo 0,2%), a hasi fájdalom (rozuvasztatin 0,03%, placebo 0,02%), és a bőrkiütés (rozuvasztatin 0,02%, placebo 0,03%) voltak. A leggyakrabban előforduló mellékhatások, melyek aránya nagyobb vagy egyenlő volt a placebóval, a húgyúti fertőzés (rozuvasztatin 8,7%, placebo 8,6%), a nasopharyngitis (rozuvasztatin 7,6%, placebo 7,2%), a hátfájás (rozuvasztatin 7,6%, placebo 6,9%) és a myalgia (rozuvasztatin 7,6%, placebo 6,6%) voltak.

Gyermekek

Egy kettős-vak, randomizált, multicentrikus, placebo‑kontrollos 12 hetes vizsgálatban (n = 176, 97 fiú, 79 lány), melyet nyílt, 40 hetes rozuvasztatin dózis‑hatás tanulmány követett (n = 173, 96 fiú, 77 lány), heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő 10‑17 éves betegek (a Tanner‑skála szerint II.‑V. stádiumban, a lányok legalább egy évvel az első menstruáció után) napi 5, 10 vagy 20 mg rozuvasztatint vagy placebót kaptak 12 héten keresztül, majd mindannyian rozuvasztatint kaptak naponta, 40 héten keresztül. A vizsgálatba történő bevonáskor a betegek megközelítőleg 30%‑a 10‑13 éves volt, illetve körülbelül 17%‑a a Tanner‑skála szerinti II., 18% a III., 40% a IV. és 25% a V. stádiumban volt.

Az LDL‑C‑szint 38,3%‑kal, 44,6%‑kal, ill. 50,0%‑kal csökkent az 5 mg, 10 mg, illetve 20 mg rozuvasztatin hatására a placebo 0,7%‑os értékéhez képest.

A nyílt vizsgálatban, a 40. hét végére, a céldózisig feltitrált, napi egyszeri 20 mg maximális dózis mellett, a 173 betegből 70 betegnél (40,5%) sikerült a 2,8 mmol/l alatti LDL‑C‑célértéket elérni.

Az 52 hetes vizsgálati kezelést követően nem észleltek gyógyszerhatást a növekedésre, a súlyra, a testtömegindexre és a nemi érésre vonatkozóan (lásd 4.4 pont). Ez a vizsgálat (n = 176) nem volt alkalmas a ritka gyógyszer mellékhatások összehasonlítására.

A rozuvasztatint egy 2 éves, nyílt elrendezésű, a célérték eléréséig titrált dózisú vizsgálatban is értékelték, 198, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, 6‑17 éves gyermeknél és serdülőknél (88 fiú, 110 lány, Tanner skála szerint < II.‑V. stádium). A kezdő adag minden betegnél naponta egyszer 5 mg rozuvasztatin volt. A 6‑9 éves (n= 64) betegek adagját napi egyszer 10 mg-os maximális dózisig, míg a 10‑17 éves (n= 134) betegek adagját napi egyszer 20 mg-os maximális dózisig titrálhatták.

24 hónapos rozuvasztatin-kezelés után az LDL-koleszterin esetében a legkisebb négyzetes becslés átlagának a kiindulási értékhez viszonyított százalékos csökkenése 43% volt (kiindulási érték: 236 mg/dl, 24. hónap: 133 mg/dl). Az egyes korcsoportokban az LDL-koleszterin esetében a legkisebb négyzetes becslés átlagának a kiindulási értékhez viszonyított százalékos csökkenése sorrendben 43% volt (kiindulási érték: 234 mg/dl, 24. hónap: 124 mg/dl), 45% (kiindulási érték: 234 mg/dl, 124 mg/dl), és 35% (kiindulási érték: 241 mg/dl, 24. hónap: 153 mg/dl) a 6 év ‑ < 10 év, 10 év ‑ < 14 év és a 14 év ‑ < 18 éves korcsoportokban.

Az 5 mg, 10 mg és 20 mg rozuvasztatin szintén statisztikailag szignifikáns átlagos változást ért el a kezelés megkezdésétől számítva, az alábbi másodlagos lipid- és lipoprotein‑változók esetén: HDL‑koleszterin, összkoleszterin, nem-HDL‑koleszterin, LDL‑koleszterin/HDL‑koleszterin, összkoleszterin/HDL‑koleszterin, triglicerid/HDL‑koleszterin, nem-HDL‑koleszterin/HDL‑koleszterin, ApoB, ApoB/ApoA-1. Ezek a változások mind a javuló lipid‑válaszreakciók irányába mutattak, és a 2 év alatt fennmaradtak.

A 24 hónapos kezelés után nem mutattak ki a növekedésre, a testtömegre, a testtömegindexre vagy a nemi érésre gyakorolt hatást (lásd 4.4 pont).

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a rozuvasztatin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a homozygota familiaris hypercholesterinaemia, a primaer kombinált (kevert) dyslipidaemia kezelése, és a cardiovascularis események megelőzése vonatkozásában (lásd 4.2 pont, gyermekek és serdülőkre vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás: per os adagolást követően megközelítőleg 5 óra múlva alakul ki a rozuvasztatin maximális plazmakoncentrációja. A teljes biohasznosulás értéke megközelítőleg 20%.

Eloszlás: a rozuvasztatint nagymértékben a máj veszi fel, ami a koleszterinszintézis és az LDL‑koleszterin‑ürülés elsődleges színtere. A rozuvasztatin eloszlási térfogata megközelítőleg 134 l. A rozuvasztatin körülbelül 90%‑a plazmafehérjékhez, főleg az albuminhoz kötődik.

Biotranszformáció: a rozuvasztatin kismértékű metabolizmuson megy keresztül (körülbelül 10%). Emberi májsejteken végzett in vitro metabolitvizsgálatok szerint a rozuvasztatin a citokróm‑P450‑en alapuló metabolizmus gyenge szubsztrátja. A folyamatban főleg a CYP2C9‑izoenzim játszott szerepet, míg a 2C19, 3A4 és 2D6‑izoenzimek kevésbé. Fő metabolitként az N‑dezmetil- és a lakton-metabolitokat azonosították. Az N‑dezmetil-metabolit megközelítőleg 50%‑kal kevésbé aktív, mint a rozuvasztatin, a lakton-metabolit pedig klinikai szempontból inaktív. A keringésben lévő HMG‑CoA‑reduktáz-gátló aktivitás több, mint 90%‑ban a rozuvasztatinnak tulajdonítható.

Elimináció: az alkalmazott rozuvasztatin adag körülbelül 90%‑a választódik ki változatlan formában a székletben (felszívódott és fel nem szívódott hatóanyag), a fennmaradó rész pedig a vizelettel távozik. A vizeletben megközelítőleg 5% választódik ki változatlan formában. A plazmaeliminációs felezési idő megközelítőleg 19 óra. Az elimináció felezési ideje magasabb dózis esetében sem növekszik. A plazmaclearance mértani átlagértéke megközelítőleg 50 l/óra (variációs koefficiens 21,7%). Hasonlóan egyéb HMG‑CoA‑reduktáz-gátlókhoz, az OATP‑C membrántranszporter részt vesz a rozuvasztatin májba történő felvételében. Ez a transzporter fontos szerepet játszik a rozuvasztatin eliminációjában.

Linearitás: a rozuvasztatin szisztémás expozíciója a dózis nagyságával arányosan nő. A farmakokinetikai paraméterekben nincs változás napi többszöri dózis alkalmazása után.

Speciális betegcsoportok

Életkor és nem: felnőttek esetében a kornak és a nemnek nem volt klinikai szempontból jelentős hatása a rozuvasztatin farmakokinetikájára. Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a rozuvasztatin farmakokinetikája hasonló volt a felnőtt önkéntesekéhez (lásd a „Gyermekek” bekezdést alább).

Rassz: farmakokinetikai vizsgálatok során, ázsiai (japán, kínai, filippinó, vietnámi és koreai) személyeknél kb. 2‑szeres medián AUC- és C_max‑emelkedést tapasztaltak a kaukázusiakkal összehasonlítva. Ázsiai‑indiaiaknál kb. 1,3‑szoros medián AUC- és C_max‑emelkedést tapasztaltak. A népességi farmakokinetikai elemzés nem mutatott ki klinikai szempontból jelentős farmakokinetikai különbségeket a kaukázusi és fekete bőrű népcsoportok között.

Vesekárosodás: különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban, az enyhe és közepesen súlyos vesebetegség nem befolyásolta a rozuvasztatin vagy az N‑dezmetil‑metabolit plazmakoncentráció értékét. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc) a rozuvasztatin plazmakoncentrációja 3‑szor, az N‑dezmetil‑metabolit plazmakoncentrációja pedig 9‑szer volt magasabb, mint az egészséges önkénteseknél. Hemodialízis alatt álló betegeknél a rozuvasztatin egyensúlyi plazmakoncentrációja az egészséges önkéntesekhez viszonyítva 50%‑kal volt magasabb.

Májkárosodás: különböző súlyosságú májkárosodásban szenvedő alanyokon végzett vizsgálatokban Child-Pugh 7 érték mellett vagy ez alatt nem mértek emelkedett rozuvasztatin-expozíciót. Két alanynál azonban, akiknek Child–Pugh értéke 8 és 9 volt, a szisztémás expozíció emelkedése legalább 2‑szerese volt az alacsonyabb Child–Pugh pontszámú betegekhez képest. Nincs tapasztalat olyan alanyokkal, akiknek a Child–Pugh értéke 9 felett van.

Genetikai polimorfizmusok

A HMG‑CoA‑reduktáz-gátlók, beleértve a rozuvasztatint, eltávolításában szerepet játszanak az OATP1B1 és a BCRP transzportfehérjék. Az SLCO1B1 (OATP1B1) és/vagy ABCG2 (BCRP) genetikai polimorfizmusban szenvedő betegeknél fennáll a fokozott rozuvasztatin-expozíció kockázata. Az SLCO1B1 c.521CC és az ABCG2 c.421AA egyedi polimorfizmusok magasabb rozuvasztatin-expozícióval (AUC‑vel) járnak együtt, mint az SLCO1B1 c.521TT vagy az ABCG2 c.421CC genotípusok. A klinikai gyakorlatban ez a specifikus genotipizálás nincs bevezetve, de az olyan betegek esetében, akikről ismeretes, hogy ilyen típusú polimorfizmusúak, alacsonyabb napi rozuvasztatin adagokat ajánlott alkalmazni.

Gyermekek és serdülők: Két, 10‑17 vagy 6‑17 éves, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, gyermekek és serdülők (összesen 214 beteg) körében, a rozuvasztatinnal (tablettában adott) végzett farmakokinetikai vizsgálat igazolta, hogy gyermekeknél az expozíció összehasonlíthatónak vagy alacsonyabbnak tűnik, mint felnőtt betegeknél. A rozuvasztatin-expozíció a dózis és az idő tekintetében egy 2 éves időszak alatt megbecsülhető volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A hERG‑re (human Ether à go go Related Gene) kifejtett hatást vizsgáló specifikus teszteket nem értékelték. Azok a mellékhatások, amelyeket bár a klinikai vizsgálatokban nem észleltek, de az állatkísérletekben a humán klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteknél jelentkeztek, és amelyek klinikai jelentőséggel bírhatnak, a következők voltak: egereknél és patkányoknál, ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban, valószínűleg a rozuvasztatin farmakológiai hatásának tulajdonítható patológiás szöveti elváltozásokat észleltek a májban, kutyáknál pedig kisebb mértékben az epehólyag érintettségét figyelték meg, majmoknál azonban hasonlót nem tapasztaltak. Nagyobb dózisok mellett továbbá majmoknál és kutyáknál a herékre kifejtett toxikus hatást tapasztaltak. Patkányoknál a reproduktív toxicitás egyértelműen megmutatkozott az ugyanazon alomban született kölykök csökkent számában, a kisebb születési súlyokban valamint az életképesség csökkenésében. Ezt a hatást az anyaállatra nézve toxikus dózisok mellett figyelték meg, amikor is a szisztémás expozíciók a terápiás expozíciós szintet többszörösen meghaladták.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Rosuchen 5 mg filmtabletta

Tablettamag

Laktóz‑monohidrát

Mikrokristályos cellulóz

Kalcium‑karbonát

A-típusú kroszpovidon

Magnézium‑sztearát

Bevonat

Opadry II^® Yellow 85F220102, melynek összetétele:

Részlegesen hidrolizált poli(vinil‑alkohol)

Titán‑dioxid (E171)

Makrogol 4000

Talkum

Kinolinsárga (E104)

Narancssárga FCF (E110)

Rosuchen 10 mg filmtabletta

Tablettamag

Laktóz‑monohidrát

Mikrokristályos cellulóz

Kalcium‑karbonát

A-típusú kroszpovidon

Magnézium‑sztearát

Bevonat

Opadry II^® Pink 85F240097, melynek összetétele:

Részlegesen hidrolizált poli(vinil‑alkohol)

Titán‑dioxid (E171)

Makrogol 4000

Talkum

Narancssárga FCF (E110)

Alluravörös AC (E129)

Indigokármin (E132)

Rosuchen 20 mg filmtabletta

Tablettamag

Laktóz‑monohidrát

Mikrokristályos cellulóz

Kalcium‑karbonát

A-típusú kroszpovidon

Magnézium‑sztearát

Bevonat

Opadry II^® Pink 85F240097, melynek összetétele:

Részlegesen hidrolizált poli(vinil‑alkohol)

Titán‑dioxid (E171)

Makrogol/PEG 4000

Talkum

Narancssárga FCF (E110)

Alluravörös AC (E129)

Indigokármin (E132)

Rosuchen 40 mg filmtabletta

Tablettamag

Laktóz‑monohidrát

Mikrokristályos cellulóz

Kalcium‑karbonát

A-típusú kroszpovidon

Magnézium‑sztearát

Bevonat

Opadry II^® White II 85F28751, melynek összetétele:

Részlegesen hidrolizált poli(vinil‑alkohol)

Titán‑dioxid (E171)

Makrogol 4000

Talkum

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

3×10 filmtabletta OPA‑Al‑PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban.

6×10 filmtabletta OPA‑Al‑PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban.

9×10 filmtabletta OPA‑Al‑PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Nincsenek különleges előírások.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Antibiotice SA

1 Valea Lupului Street

707410 Iaşi

Románia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Rosuchen 5 mg filmtabletta

OGYI-T-22999/01 3x10 buborékcsomagolásban

OGYI-T-22999/02 6x10 buborékcsomagolásban

OGYI-T-22999/03 9x10 buborékcsomagolásban

Rosuchen 10 mg filmtabletta

OGYI-T-22999/04 3x10 buborékcsomagolásban

OGYI-T-22999/05 6x10 buborékcsomagolásban

OGYI-T-22999/06 9x10 buborékcsomagolásban

Rosuchen 20 mg filmtabletta

OGYI-T-22999/07 3x10 buborékcsomagolásban

OGYI-T-22999/08 6x10 buborékcsomagolásban

OGYI-T-22999/09 9x10 buborékcsomagolásban

Rosuchen 40 mg filmtabletta

OGYI-T-22999/10 3x10 buborékcsomagolásban

OGYI-T-22999/11 6x10 buborékcsomagolásban

OGYI-T-22999/12 9x10 buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. április 1.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2016. április 1.