ROSUTEC 40 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Rosutec 10 mg filmtabletta

Rosutec 20 mg filmtabletta

Rosutec 40 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Rosutec 10 mg filmtabletta: 10 mg rozuvasztatin (10,40 mg rozuvasztatin-kalcium formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag: laktóz‑monohidrát. 100,45 mg laktóz‑monohidrát filmtablettánként.

Rosutec 20 mg filmtabletta: 20 mg rozuvasztatin (20,79 mg rozuvasztatin-kalcium formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag: laktóz‑monohidrát. 200,91 mg laktóz‑monohidrát filmtablettánként.

Rosutec 40 mg filmtabletta: 40 mg rozuvasztatin (41,60 mg rozuvasztatin-kalcium formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag: laktóz‑monohidrát. 180,10 mg laktóz‑monohidrát filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Rosutec 10 mg filmtabletta:

Rózsaszín, kerek, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán „10”, fölötte „ROS” felirattal ellátott filmtabletta, a másik oldala sima.

Rosutec 20 mg filmtabletta:

Rózsaszín, kerek, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán „20”, fölötte „ROS” felirattal ellátott filmtabletta, a másik oldala sima.

Rosutec 40 mg filmtabletta:

Rózsaszín, ovális, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán „ROS40” felirattal ellátott filmtabletta, a másik oldala sima.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Diéta kiegészítésére primaer hypercholesterinaemiában (IIa. típus, beleértve a heterozygota familiaris hypercholesterinaemiát is), vagy kevert dyslipidaemiában (IIb. típus), ha a diétára és más, nem gyógyszeres kezelésekre (pl. testmozgás, súlycsökkentés) adott válasz elégtelen.

Diéta és más lipidcsökkentő kezelések (pl. LDL‑aferezis) kiegészítésére homozygota familiaris hypercholesterinaemiában, ha ezek a kezelések nem megfelelőek.

Cardiovascularis események megelőzése

Súlyos cardiovascularis események megelőzésére olyan betegeknél, akiknél várhatóan magas az első cardiovascularis esemény bekövetkeztének kockázata (lásd 5.1 pont), kiegészítő kezelésként az egyéb kockázati tényezők korrekciójában.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelés előtt a beteget standard koleszterincsökkentő diétára kell állítani, amit a kezelés során is folytatni kell. A dózist egyénileg, a terápiás célnak és a beteg válaszreakciójának megfelelően kell meghatározni, az aktuális terápiás irányelvek alkalmazásával.

Hypercholesterinaemia kezelése

A javasolt kezdő adag 5 mg vagy 10 mg per os naponta egyszer, mind sztatinokkal még nem kezelt, mind más HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokról átállított betegeknél. A kezdő adag kiválasztása során figyelembe kell venni az adott beteg koleszterinszintjét és későbbi cardiovascularis kockázatát, ill. a mellékhatások potenciális kockázatát (lásd később). A dózis 4 hét után a következő dózisszintre módosítható, ha szükséges (lásd 5.1 pont).

Figyelembe véve, hogy az alacsonyabb dózisokhoz képest, a 40 mg/nap dózis alkalmazásakor gyakrabban számoltak be mellékhatások előfordulásáról (lásd 4.8 pont), a maximálisan megengedett 40 mg/nap dózis eléréséhez szükséges adagemelést csak azoknál a magas cardiovascularis kockázatú, súlyos hypercholesterinaemiában (különösen a familiaris hypercholesterinaemiában) szenvedő betegeknél javasolt fontolóra venni, akiknél a 20 mg‑os kezeléssel nem sikerült a terápiás célértéket elérni, és akiknél a későbbiekben folyamatos ellenőrzés történik (lásd 4.4 pont).

A 40 mg‑os dózissal végzett kezelést szakorvos felügyelete mellett javasolt elindítani.

A rozuvasztatin a nap folyamán bármikor adható, étkezéskor vagy az étkezéstől függetlenül.

Cardiovascularis események megelőzése

A cardiovascularis események kockázatának csökkenését értékelő vizsgálat során az alkalmazott dózis naponta 20 mg volt (lásd 5.1 pont).

Gyermekek és serdülők

A Rosutec gyermekgyógyászati alkalmazását csak szakorvos végezheti.

6 – betöltött 18 év közötti gyermekek és serdülők (Tanner-skála < II‑V)

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az ajánlott kezdő dózis napi 5 mg.

• Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, 6–9 év közötti gyermekeknél az ajánlott dózistartomány napi 5–10 mg. A 10 mg‑nál nagyobb dózisok biztonságosságát és hatásosságát ebben a betegcsoportban nem vizsgálták.

• Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, 10 – betöltött 18 év közötti gyermekeknél az ajánlott dózistartomány napi 5–20 mg. A 20 mg‑nál nagyobb dózisok biztonságosságát és hatásosságát ebben a betegcsoportban nem vizsgálták.

A dózist a gyermekkorú betegek egyéni válaszreakciója és toleranciája alapján kell titrálni, a gyermekek kezelésére vonatkozó ajánlások szerint (lásd 4.4 pont). A rozuvasztatin‑terápia megkezdése előtt a gyermekeket és a serdülőket hagyományos koleszterincsökkentő diétára kell állítani; ezt a diétát a rozuvasztatin‑kezelés ideje alatt is folytatni kell. Homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekekre vonatkozóan a tapasztalatok csupán kisszámú, 8 ‑  betöltött 18 év közötti gyermekre korlátozódnak.

A 40 mg‑os tabletta nem alkalmazható gyermekgyógyászati betegeknél.

6 évesnél fiatalabb gyermekek

Az alkalmazás biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem vizsgálták, ezért a rozuvasztatin 6 évesnél fiatalabb gyermekek kezelésére nem javasolt.

Alkalmazása időseknél

70 évesnél idősebb betegeknél 5 mg kezdő dózis alkalmazása javasolt (lásd 4.4 pont). Az életkor miatt egyéb dózismódosítás nem szükséges.

Adagolás veseelégtelenségben szenvedő betegeknél

Enyhe‑ és közepesen súlyos vesekárosodás esetén a dózis módosítása nem szükséges. Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance < 60 ml/perc) a javasolt kezdő adag 5 mg. A 40 mg‑os dózis közepesen súlyos vesekárosodásban ellenjavallt. Súlyos vesekárosodásban a rozuvasztatin minden dózisának alkalmazása ellenjavallt (lásd a 4.3 és 5.2 pont).

Adagolás májkárosodásban szenvedő betegeknél

A rozuvasztatin szisztémás expozíciója 7 vagy alacsonyabb Child‑Pugh pontszám esetén nem fokozódott. Nőtt azonban a szisztémás expozíció, ha a Child‑Pugh pontszám 8 vagy 9 volt (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél a májfunkció vizsgálata megfontolandó (lásd 4.4 pont). 9 fölötti Child‑Pugh pontszámmal rendelkező betegekkel nincs tapasztalat.

A rozuvasztatin heveny májbetegség esetén ellenjavallt (lásd. 4.3 pont).

Rassz

Ázsiai betegeknél fokozott szisztémás expozíciót figyeltek meg (lásd a 4.3, 4.4 és 5.2 pont). A javasolt kezdő adag ázsiai származású betegeknél 5 mg. Ezeknél a betegeknél a 40 mg‑os dózis ellenjavallt.

Genetikai polimorfizmus

Ismertek a genetikai polimorfizmus olyan specifikus típusai, amelyek a rozuvasztatin‑expozíció növekedését idézhetik elő (lásd 5.2 pont). Alacsonyabb napi rozuvasztatin dózis ajánlott azon betegek számára, akiknél ilyen specifikus típusú polimorfizmust diagnosztizáltak.

Adagolás myopathia kialakulására hajlamosító tényezők fennállása esetén

Ha a betegnél myopathia kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn, a javasolt kezdő adag 5 mg (lásd 4.4 pont).

Az ilyen betegek egy részénél a 40 mg‑os dózis ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Az egyes fent jelzett esetekben javasolt 5 mg-os kezdő adag a Rosutec 10 mg, 20 mg és 40 mg hatáserősségű készítményekkel nem biztosítható. Ezen betegcsoportok részére rendelkezésre állnak más 5 mg hatáserősségű rozuvasztatin készítmények.

Egyidejű terápia

A rozuvasztatin számos transzportfehérje (pl.: OATP1B1 és BCRP) szubsztrátja. Fokozott a myopathia (többek között a rhabdomyolysis) kockázata, ha a rozuvasztatint olyan gyógyszerekkel (pl. ciklosporin, valamint egyes proteáz-gátlók, beleértve a ritonavir és atazanavir, lopinavir, és/vagy tipranavir kombinációit, lásd 4.4 és 4.5 pont) adják együtt, amelyek a fenti transzportfehérjékkel létrejövő interakció következtében megemelhetik a rozuvasztatin plazmakoncentrációját. Amikor lehetséges, alternatív gyógyszerek alkalmazását kell megfontolni, illetve – ha szükséges – meggondolandó a rozuvasztatin‑kezelés átmeneti felfüggesztése. Azokban az esetekben, amikor ezen gyógyszerek és a rozuvasztatin együttes alkalmazása elkerülhetetlen, alaposan mérlegelni kell az egyidejű alkalmazás előnyeit és kockázatait, valamint a rozuvasztatin dózisának módosítását (lásd 4.5 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A rozuvasztatin ellenjavallt:

- a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenységben.

- heveny májbetegségben szenvedő betegeknél, beleértve az ismeretlen eredetű, perzisztáló szérum transzaminázszint‑emelkedést, ill. a normálérték felső határának (ULN) 3‑szorosát meghaladó szérum transzaminázszint‑emelkedést.

- súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél.

- myopathiában szenvedő betegeknél.

- egyidejűleg ciklosporinnal kezelt betegeknél.

- terhesség és szoptatás időszakában, és azoknál a fogamzóképes nőknél, akik nem használnak megfelelő fogamzásgátló módszert.

A 40 mg‑os dózis ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn. Ezek a tényezők a következők:

• közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin‑clearance < 60 ml/perc)

• hypothyreosis

  • örökletes izombetegség az egyéni vagy családi anamnézisben

  • más HMG-CoA-reduktáz-gátló vagy fibrát mellett korábban már jelentkező izomtoxicitás

• alkoholabúzus

• a plazmaszintet potenciálisan emelő tényezők fennállása

• ázsiai betegek

  • fibrátok egyidejű alkalmazása.

(lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont)

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vesére gyakorolt hatások

Tesztcsíkkal kimutatható, főként tubularis eredetű proteinuriát figyeltek meg magasabb rozuvasztatin dózisokkal kezelt betegeknél, különösen a 40 mg‑os adag mellett, mely tünet legtöbb esetben átmeneti vagy időszakos volt. A proteinuriáról nem bizonyították, hogy akut vagy progresszív vesebetegség prediktora lenne (lásd 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során a 40 mg‑os dózis esetében magasabb volt a súlyos renalis események bejelentésének aránya. A 40 mg dózissal kezelt betegek rutinellenőrzése során meg kell fontolni a vesefunkció vizsgálatát is.

Vázizomra gyakorolt hatások

A rozuvasztatinnal kezelt betegeknél beszámoltak a vázizomra gyakorolt hatásokról, pl. myalgiáról, myopathiáról és ritkán rhabdomyolysisről, főleg a 20 mg‑ot meghaladó dózisoknál. Nagyon ritkán beszámoltak rhabdomyolysisről az ezetimib és a HMG-CoA-reduktáz-gátlók kombinált alkalmazása kapcsán. A farmakodinámiás kölcsönhatás nem zárható ki (lásd 4.5 pont), ezért az ilyen kombináció alkalmazása körültekintést igényel.

Más HMG-CoA-reduktáz-gátlókhoz hasonlóan a posztmarketing alkalmazás során a rozuvasztatin esetében is magasabb a rhabdomyolysis bejelentések aránya a 40 mg‑os dózis mellett.

A kreatin‑kináz mérése

A kreatin‑kináz (CK) mérése nem javasolt megerőltető testmozgás után vagy a CK emelkedését valószínűleg magyarázó okok jelenlétében, mivel ezek az eredmény értékelését megzavarhatják. Amennyiben a kiindulási CK‑szintek jelentősen emelkedettek (meghaladja a normálérték felső határának [ULN] 5‑szörösét), 5‑7 nap múlva megerősítő vizsgálat végzése javasolt. Ha az ismételt teszt megerősíti, hogy a kiindulási CK‑érték meghaladja a normálérték felső határának 5‑szörösét, a kezelést nem szabad elkezdeni.

A kezelés előtt

A rozuvasztatin felírása, más HMG‑CoA-reduktáz-gátlókhoz hasonlóan körültekintést igényel, ha a betegeknél a myopathia/rhabdomyolysis prediszponáló tényezői állnak fenn. Ezek a tényezők többek között a következők:

• vesekárosodás

• hypothyreosis

• örökletes izombetegség az egyéni vagy családi anamnézisben

• más HMG-CoA-reduktáz-gátló vagy fibrát mellett korábban jelentkező izomtoxicitás

• alkoholabúzus

• 70 év feletti életkor

• a plazmaszintet potenciálisan emelő tényezők fennállása (lásd 4.2, 4.5 és 5.2 pont)

• fibrátok egyidejű alkalmazása.

Ezen betegeknél a kezelés kockázatát össze kell vetni a potenciális előnyökkel, és klinikai monitorozásuk javasolt. Ha a kiindulási CK‑érték jelentősen emelkedett (meghaladja a normálérték felső határának [ULN] 5‑szörösét), a kezelést nem szabad elkezdeni.

A kezelés ideje alatt

A betegeket meg kell kérni, hogy azonnal jelezzék, ha megmagyarázhatatlan izomfájdalmat, izomgyengeséget vagy izomgörcsöket észlelnek, különösen, ha ezek a tünetek rossz közérzettel vagy lázzal társulnak. Ezeknél a betegeknél a CK‑szintek ellenőrzése szükséges. A terápiát fel kell függeszteni, amennyiben a CK‑szintek jelentősen megemelkednek (> 5×ULN), vagy az izomtünetek súlyossá válnak és a mindennapi tevékenység során panaszokat okoznak (akkor is, ha a CK‑szintek ≤ 5×ULN). Ha a tünetek megszűnnek, a CK‑szint pedig visszatér a normál tartományba, a rozuvasztatin vagy más HMG-CoA-reduktáz-gátló-kezelés ismételt megkezdése megfontolható, a legalacsonyabb dózisban, szoros ellenőrzés mellett. Tünetmentes betegeknél a CK-szint rutinszerű ellenőrzése nem indokolt. Nagyon ritkán immunmediált nekrotizáló myopathia (IMNM) eseteiről számoltak be sztatinokkal – beleértve a rozuvasztatint is – végzett kezelés alatt vagy után. Az IMNM klinikai jellemzője a proximalis izomgyengeség és az emelkedett szérum keratin‑kináz, amelyek a sztatin‑kezelés leállítása után is fennmaradnak.

A klinikai vizsgálatok során nem találtak bizonyítékot a vázizomra gyakorolt hatások fokozódására abban a kisszámú betegcsoportban, akik a rozuvasztatin mellett más kezelésben is részesültek. A myositis és a myopathia előfordulásának fokozódását észlelték azonban más HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlók és fibrinsav-származékok, így a gemfibrozil, a ciklosporin, a nikotinsav, az azol-típusú antimikotikumok, proteáz‑inhibitorok és makrolid antibiotikumok egyidejű alkalmazása mellett. A gemfibrozil bizonyos HMG‑CoA‑reduktáz-gátlók mellett alkalmazva fokozza a myopathia kockázatát. A rozuvasztatin és a gemfibrozil kombinálása ezért nem javasolt. A rozuvasztatin és a fibrátok vagy niacin kombinálásával elérhető további lipidszint‑változás előnyét gondosan össze kell vetni az ilyen gyógyszer-kombinációk potenciális kockázataival. Fibrát egyidejű alkalmazása esetén a 40 mg‑os dózis ellenjavallt. (lásd a 4.5 és 4.8 pont)

Rozuvasztatin és fuzidinsav kombinációja nem ajánlott. Az ilyen kombinációval kezelt betegeknél (esetenként fatális) rhabdomyolysisről számoltak be (lásd 4.5 pont).

A rozuvasztatint nem szabad súlyos, akut állapotban lévő betegnél alkalmazni, amikor myopathia gyanúja merül fel, vagy amikor a rhabdomyolysis miatti szekunder veseelégtelenség kialakulásának veszélye áll fenn (pl. sepsis, hypotensio, nagyobb műtéti beavatkozás, trauma, súlyos metabolikus és endokrin rendellenességek, az elektrolit‑háztartás zavara, kezeletlen görcsök).

Májra gyakorolt hatások

Más HMG-CoA-reduktáz-gátlókhoz hasonlóan a rozuvasztatint óvatosan szabad csak alkalmazni jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztó betegeknél és/vagy azoknál, akiknél az anamnézisben májbetegség szerepel.

A kezelés megkezdése előtt, valamint 3 hónappal utána májfunkciós teszt végzése javasolt. A rozuvasztatin elhagyása vagy a dózis csökkentése javasolt, ha a szérum transzamináz szintje meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát. A posztmarketing alkalmazás során a 40 mg dózis mellett magasabb a súlyos hepaticus események (főként a máj transzaminázok emelkedése) bejelentésének aránya.

Szekunder, hypothyreosis vagy nephrosis szindróma által okozott, hypercholesterinaemiában a rozuvasztatin‑terápia megkezdése előtt az alapbetegség kezelése javasolt.

Rassz

Farmakokinetikai vizsgálatok szerint az expozíció ázsiai betegeknél magasabb, mint a kaukázusiaknál (lásd a 4.2, 4.3 és 5.2 pont).

Proteáz-gátlók

Megnövekedett szisztémás rozuvasztatin‑expozíciót figyelték meg azoknál az egyéneknél, akik egyidejűleg rozuvasztatint és különböző proteáz-gátlók + ritonavir kombinációját kapták. A proteáz‑gátlóval kezelt HIV betegeknél figyelembe kell venni mind a rozuvasztatin által biztosított lipidcsökkentő hatás előnyét, mind annak a lehetőségét, hogy a rozuvasztatin adagolásának kezdetén, valamint a dózis emelésekor a rozuvasztatin plazmakoncentrációja megemelkedhet. Proteáz‑gátlók egyidejű alkalmazása nem javasolt, csak akkor, ha módosítják a rozuvasztatin dózisát (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Laktóz‑intolerancia

Ritka, örökletes galaktóz‑intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glukóz‑galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a készítményt.

Interstitialis tüdőbetegség

Kivételes esetekben bizonyos sztatinok mellett interstitialis tüdőbetegség kialakulását jelentették, különösen hosszan tartó kezelés esetén (lásd 4.8 pont). Ennek tünete lehet többek között a nehézlégzés, száraz köhögés és az általános egészségi állapot romlása (fáradtság, testtömeg‑csökkenés, láz). Ha interstitialis tüdőbetegség gyanúja merül fel, a sztatin‑kezelést le kell állítani.

Diabetes mellitus

A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglykaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglykaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz 5,6‑6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.

A JUPITER vizsgálatban a bejelentett diabetes mellitus esetek összgyakorisága 2,8% volt rozuvasztatin, és 2,3% placebo esetén, legfőképpen azoknál a betegeknél, akiknek az éhomi glükóz szintje 5,6‑6,9 mmol/l volt.

Gyermekek és serdülők

A rozuvasztatin hatásainak értékelése a lineáris növekedésre (testmagasság), testtömegre, BMI‑re (testtömeg‑indexre) és a Tanner-stádiumok szerinti nemi érés másodlagos jegyeire vonatkozóan egyetlen, 6 – betöltött 18 év közötti gyermek-/serdülőkorú betegek körében végzett kétéves vizsgálatra korlátozódik. A vizsgált kezelés után két évvel nem mutattak ki a növekedésre, testtömegre, BMI‑re vagy nemi érésre gyakorolt hatást (lásd 5.1 pont).

Egy klinikai vizsgálatban, melynek során gyermekek és serdülők 52 héten keresztül kaptak rozuvasztatint, a felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatokban megfigyeltekhez képest gyakrabban észlelték a normálérték felső határát (ULN) több mint 10‑szeresen meghaladó CK‑érték emelkedését és izomtüneteket testmozgás vagy fokozott fizikai aktivitás után (lásd 4.8 pont).

A rozuvasztatint tilos a fuzidinsav szisztémás gyógyszerformáival egyidejűleg, vagy a fuzidinsav‑kezelés leállítását követő 7 napon belül alkalmazni. Amikor a betegnél a fuzidinsav szisztémás alkalmazását mindenképpen szükségesnek tartják, a sztatin‑kezelést a fuzidinsav‑terápia teljes idejére le kell állítani. Beszámoltak rhabdomyolysis (néhány esetben fatális) eseteiről azoknál a betegeknél, akik fuzidinsav és sztatin kombinációs kezelésben részesültek (lásd 4.5 pont). A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal kérjenek orvosi segítséget, ha az izomgyengeség, izomfájdalom vagy izomérzékenység bármilyen tünetét tapasztalják.

A sztatin‑terápiát a fuzidinsav utolsó dózisának alkalmazása után 7 nappal lehet tovább folytatni.

Azon kivételes körülmények között, amikor pl. súlyos fertőzések kezelése miatt tartós, szisztémás fuzidinsav-kezelés szükséges, a Rosutec és fuzidinsav egyidejű alkalmazása csak egyénenként elbírált esetekben és szoros orvosi felügyelet mellett végezhető.

Súlyos, bőrt érintő mellékhatások

A rozuvasztatin-kezeléssel kapcsolatban súlyos, bőrt érintő mellékhatásokat jelentettek, beleértve a Stevens-Johnson-szindrómát (SJS) és az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms DRESS) is, amely életveszélyes vagy halálos kimenetelű is lehet. A beteget a gyógyszer rendelésekor tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, továbbá szoros felügyelet szükséges. Amennyiben ezen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek a Rosutec alkalmazását azonnal fel kell függeszteni és más kezelés lehetőségét kell megfontolni.

Ha a betegnél súlyos mellékhatás – például SJS vagy DRESS – jelentkezik a Rosutec alkalmazása során, akkor ezeknél a betegeknél a Rosutec-kezelés újrakezdése a későbbiekben is tilos.

Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). A Rosutec alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az egyidejűleg adott gyógyszerek hatása a rozuvasztatinra:

Transzportfehérje‑gátlók: A rozuvasztatin bizonyos transzportfehérjék szubsztrátja, beleértve a hepaticus uptake transzporter OATP1B1‑et és efflux transzporter BCRP‑t is. Rozuvasztatin és ezen transzportfehérje‑gátlók egyidejű alkalmazása a rozuvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedését, valamint a myopathia kockázatának fokozódását eredményezheti (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont, valamint 1. táblázat).

Ciklosporin: Rozuvasztatin és a ciklosporin egyidejű alkalmazása során a rozuvasztatin AUC értéke átlagosan hétszer magasabb volt, mint egészséges önkénteseknél (lásd 1. táblázat). A rozuvasztatin ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg ciklosporint kapnak (lásd 4.3 pont).

Az egyidejű alkalmazás nem befolyásolta a ciklosporin plazmakoncentrációját.

Proteáz-gátlók: A kölcsönhatás pontos mechanizmusa ugyan nem ismert, de a proteáz-gátlók egyidejű alkalmazása erősen fokozhatja a rozuvasztatin‑expozíciót (lásd 1. táblázat). Egy farmakokinetikai vizsgálatban például 10 mg rozuvasztatin és két proteáz-gátló (300 mg atazanavir és 100 mg ritonavir) kombinációjának együttes alkalmazása egészséges önkénteseknél a rozuvasztatin dinamikus egyensúlyi állapotban (steady‑state) mért AUC értékének kb. háromszoros, a C_max értékének pedig hétszeres emelkedésével járt. Rozuvasztatin és néhány proteáz-gátló kombinációjának egyidejű alkalmazása megfontolható, miután a rozuvasztatin-expozíció várható növekedése alapján gondosan mérlegelték a rozuvasztatin dózisának módosítását (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont, valamint 1. táblázat).

Ezetimib: 10 mg rozuvasztatin és 10 mg ezetimib egyidejű alkalmazása hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél a rozuvasztatin AUC értékének 1,2‑szeres növekedését idézte elő (1. táblázat). A mellékhatások tekintetében azonban a rozuvasztatin és az ezetimib közötti farmakodinámiás kölcsönhatás nem zárható ki (lásd 4.4 pont).

Gemfibrozil és más lipidcsökkentő készítmények: Rozuvasztatin és gemfibrozil egyidejű alkalmazása mellett a rozuvasztatin C_max és AUC értéke a kétszeresére nőtt (lásd 4.4 pont).

Célzott interakciós vizsgálatokból származó adatok alapján a fenofibráttal farmakokinetikailag jelentős kölcsönhatás nem várható, de farmakodinámiás interakció előfordulhat. A gemfibrozil, a fenofibrát, más fibrátok és a niacin (nikotinsav) lipidcsökkentő dózisai (≥ 1 g/nap) HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitorokkal együtt alkalmazva, fokozzák a myopathia kockázatát, valószínűleg azért, mert önmagukban is eredményezhetnek myopathiát. Fibrát egyidejű alkalmazása esetén a 40 mg‑os dózis ellenjavallt (lásd a 4.3 és 4.4 pont). Ezeknél a betegeknél is az 5 mg‑os kezdő adag javasolt.

Antacidok: Alumínium‑ és magnézium‑hidroxidot tartalmazó antacid szuszpenzió és rozuvasztatin egyidejű alkalmazása a rozuvasztatin plazmakoncentrációjának kb. 50%‑os csökkenését eredményezte. Ezt a hatást csökkentette, ha az antacidot a rozuvasztatin beadása után 2 órával alkalmazták. Ennek a kölcsönhatásnak a klinikai jelentőségét nem vizsgálták.

Eritromicin: Rozuvasztatin és eritromicin egyidejű alkalmazása 20%‑kal csökkentette a rozuvasztatin AUC értékét, és 30%‑kal csökkentette a C_max értékét. Ezt a kölcsönhatást az eritromicin által okozott bélmozgás‑fokozódás okozhatja.

Citokróm P450 enzimek: In vitro és in vivo vizsgálatok eredményei szerint a rozuvasztatin nem gátolja és nem is indukálja a citokróm P450 izoenzimeket. Emellett a rozuvasztatin ezeknek az izoenzimeknek gyenge szubsztrátja. Citokróm P450 által mediált metabolizmusból eredő gyógyszerkölcsönhatások ezért nem várhatóak. Nem figyeltek meg klinikailag jelentős kölcsönhatást a rozuvasztatin és a flukonazol (CYP 2C9- és CYP 3A4-inhibitor) vagy a ketokonazol (CYP 2A6- és CYP3 A4-inhibitor) között.

Tikagrelor: A tikagrelor veseelégtelenséget okozhat és befolyásolhatja a rozuvasztatin vesén át történő kiválasztását, ezáltal növelheti a rozuvasztatin akkumulációjának kockázatát. Néhány esetben a tikagrelor és a rozuvasztatin együttes alkalmazása a vesefunkció romlásához, megnövekedett CPK‑szinthez, és rhabdomyolysis kialakulásához vezetett. A tikagrelor és a rozuvasztatin együttes alkalmazása során a vesefunkció és a CPK–szint ellenőrzése javasolt.

A rozuvasztatin dózis módosítását igénylő interakciók (lásd még 1. táblázat): Módosítani kell a rozuvasztatin dózisát, ha olyan egyéb gyógyszerekkel szükséges együtt alkalmazni, amelyek ismerten növelik a rozuvasztatin-expozíciót. Napi egyszer 5 mg rozuvasztatin kezdő dózis ajánlott, ha az expozíció (AUC) várható növekedése kb. 2‑szeres vagy nagyobb. A rozuvasztatin maximális napi dózisát úgy kell módosítani, hogy a várható rozuvasztatin-expozíció lehetőleg ne haladja meg a napi 40 mg rozuvasztatin adagolásakor interakciót kiváltó gyógyszer nélkül mért értéket - például 20 mg rozuvasztatin dózis gemfibrozillel (1,9‑szeres növekedés) és 10 mg rozuvasztatin dózis ritonavir/atazanavir kombinációjával (3,1‑szeres növekedés).

1. táblázat. Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek rozuvasztatin-expozícióra gyakorolt hatása (AUC; csökkenő nagyságrendben) a közölt klinikai vizsgálatokból

Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje	Rozuvasztatin adagolási rendje	Rozuvasztatin AUC* változása
Ciklosporin 75 mg naponta kétszer ‑ 200 mg naponta kétszer, 6 hónapig	10 mg naponta egyszer, 10 nap	7,1‑szeres 
Regorafenib 160 mg, naponta egyszer, 14 napig	5 mg, egyszeri adag	3,8-szeres 
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg naponta egyszer, 8 napig	10 mg, egyszeri adag	3,1‑szeres 
Velpataszvir 100 mg naponta egyszer	10 mg, egyszeri adag	2,7-szeres 
Ombitaszvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg naponta egyszer/ daszabuvir 400 mg naponta kétszer, 14 napig	5 mg, egyszeri adag	2,6-szeres 
Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg naponta egyszer, 11 napig	10 mg, egyszeri adag	2,3-szeres 
Glekaprevir 400 mg/pibrentaszvir 120 mg naponta egyszer, 7 napig	5 mg, naponta egyszer, 7 napig	2,2-szeres 
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg naponta kétszer, 17 napig	20 mg naponta egyszer, 7 napig	2,1‑szeres 
Gemfibrozil 600 mg naponta kétszer, 7 napig	80 mg, egyszeri adag	1,9‑szeres 
Eltrombopag 75 mg naponta egyszer, 10 napig	10 mg, egyszeri adag	1,6‑szeres 
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg naponta kétszer, 7 napig	10 mg naponta egyszer, 7 napig	1,5‑szeres 
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg naponta kétszer, 11 napig	10 mg, egyszeri adag	1,4‑szeres 
Dronedaron 400 mg naponta kétszer	Nem elérhető	1,4‑szeres 
Itrakonazol 200 mg naponta egyszer, 5 napig	10 mg, egyszeri adag	1,4‑szeres **
Ezetimib 10 mg naponta egyszer, 14 napig	10 mg, naponta egyszer, 14 napig	1,2‑szeres **
Fozamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg naponta kétszer, 8 napig	10 mg, egyszeri adag	
Aleglitazar 0,3 mg, 7 napig	40 mg, 7 napig	
Szilimarin 140 mg naponta háromszor, 5 napig	10 mg, egyszeri adag	
Fenofibrát 67 mg naponta háromszor, 7 napig	10 mg, 7 napig	
Rifampin 450 mg naponta egyszer, 7 napig	20 mg, egyszeri adag	
Ketokonazol 200 mg naponta kétszer, 7 nap	80 mg, egyszeri adag	
Flukonazol 200 mg naponta egyszer, 11 napig	80 mg, egyszeri adag	
Eritromicin 500 mg naponta négyszer, 7 napig	80 mg, egyszeri adag	28% 
Baikalin 50 mg naponta háromszor, 14 napig	20 mg, egyszeri adag	47% 
* Az x‑szeres változásként megadott adatok az egyidejű alkalmazás és a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazása közötti egyszerű arányszámot mutatják. A %‑ban kifejezett változás a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazásához képest mért relatív %‑os eltérést jelenti. Növekedés “”, nincs változás “”, csökkenés “”‑ként jelölve. ** Számos interakciós vizsgálatot végeztek különböző rozuvasztatin dózisokkal, a táblázat a legszignifikánsabb arányt mutatja.

A rozuvasztatin hatása az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre

K-vitamin-antagonisták: Más HMG‑CoA‑reduktáz-gátlókhoz hasonlóan a rozuvasztatin‑kezelés megkezdése és a dózis feltitrálása az INR (Nemzetközi Normalizált Ráta) emelkedésével járhat, ha a beteg egyidejűleg K‑vitamin‑antagonistát (pl. warfarin vagy más kumarin-típusú véralvadásgátló) is szed. A rozuvasztatin elhagyása vagy a dózis csökkentése az INR csökkenését eredményezheti. Ilyen helyzetekben az INR megfelelő ellenőrzése javasolt.

Orális fogamzásgátlók/hormonpótló kezelés: A rozuvasztatin és egy orális fogamzásgátló egyidejű alkalmazása az etinil‑ösztradiol AUC‑értékét 26%‑kal, a norgesztrelét pedig 34%‑kal növelte. A plazmaszint fokozódását figyelembe kell venni az orális fogamzásgátló dózisának meghatározásakor. A rozuvasztatin és hormonpótló kezelés egyidejű alkalmazására vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre, ezért hasonló hatás nem zárható ki. Klinikai vizsgálatokban azonban ezt a kombinációt széles körben használták nőknél, és a tolerálhatóság jó volt.

Egyéb gyógyszerek:

Digoxin: Célzott interakciós vizsgálatokból származó adatok alapján a digoxinnal klinikai szempontból jelentős kölcsönhatás nem várható.

Fuzidinsav: Szisztémás fuzidinsav és sztatinok egyidejű alkalmazása során növekedhet a myopathia, többek között a rhabdomyolysis előfordulásának kockázata. Ezen interakció mechanizmusa (legyen az akár farmakodinámiás-, farmakokinetikai-, vagy mindkettő) jelenleg még nem ismert. Beszámoltak rhabdomyolysis (esetenként fatális) eseteiről azoknál a betegeknél, akik ezt a kombinációt kapták.

Amennyiben szükséges a szisztémás adagolású fuzidinsavval végzett kezelés, a rozuvasztatin‑terápiát a fuzidinsav‑kezelés idejére fel kell függeszteni. Lásd még 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők: Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Az interakció mértéke gyermekeknél nem ismert.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A rozuvasztatin terhesség és szoptatás időszakában ellenjavallt.

Terhesség

A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.

Mivel a koleszterin és a koleszterin‑bioszintézis egyéb termékei létfontosságúak a magzat fejlődéséhez, a HMG-CoA-reduktáz gátlásának potenciális kockázata meghaladja a kezelés előnyét terhesség alatt. Az állatkísérletek korlátozott mennyiségű adatot szolgáltatnak a reproduktív toxicitásra (ld. 5.3 pont). Ha a beteg teherbe esik a készítmény alkalmazása mellett, a kezelést azonnal le kell állítani.

Szoptatás

A rozuvasztatin kiválasztódik a patkány anyatejbe. Az emberi anyatejbe való kiválasztódásra nincs adat (lásd 4.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A rozuvasztatin gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Farmakodinámiás tulajdonságai alapján azonban a rozuvasztatin nem valószínű, hogy befolyásolná ezeket a képességeket. Gépjárművezetés vagy gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy a kezelés alatt szédülést okozhat.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A rozuvasztatin mellékhatásai általában enyhék és átmenetiek. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a rozuvasztatinnal kezelt betegek kevesebb, mint 4%-ánál került sor a kezelés megszakítására mellékhatások miatt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása.

A klinikai vizsgálatok során, valamint a forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatások az alábbi táblázatban foglalhatóak össze, szervrendszerenként és előfordulási gyakoriságuk szerint csoportosítva.

A mellékhatások gyakorisága a következő konvenció szerint került megállapításra: Gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2. táblázat: A klinikai adatok és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján megállapított mellékhatások

Szervrendszer	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert gyakoriság
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek			Thrombo-cytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek			Túlérzékeny-ségi reakciók, beleértve az angiooedemát is
Endokrin betegségek és tünetek	Diabetes mellitus1
Pszichiátriai kórképek					Depresszió
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás, Szédülés			Polyneuro-pathia, Emlékezet-vesztés	Perifériás neuropathia, Alvászavarok (beleértve az insomniát és a rémálmokat is Myasthenia gravis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek					Köhögés, Dyspnoe
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Obstipatio, Hányinger, Hasi fájdalom		Pancreatitis		Hasmenés
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek			Emelkedett máj transzamináz-szintek	Sárgaság, Hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Pruritus, Bőrkiütés, Urticaria			Stevens–Johnson-szindróma eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreak-ció (DRESS)
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Myalgia		Myopathia (beleértve a myositist is) Rhabdomyoly-sis Lupus-szerű szindróma Izomruptura	Arthralgia	Immunmediált necrotizáló myopathia, Ínbetegségek, esetenként ínruptura szövődménnyel
Szembetegségek és szemészeti tünetek					Ocularis myasthenia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek				Haematuria
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek				Gynaeco-mastia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Asthenia				Ödéma
1 A gyakoriság a kockázati tényezők (éhomi vércukor ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 ttkg/m2, emelkedett trigliceridszintek, hypertonia az anamnézisben) jelenlététől vagy hiányától függ.

Más HMG-CoA-reduktáz-gátlókhoz hasonlóan a gyógyszer-mellékhatások előfordulása általában dózisfüggő.

Vesére gyakorolt hatások: Tesztcsíkkal kimutatható, főként tubularis eredetű proteinuriát megfigyeltek rozuvasztatinnal kezelt betegeknél. A vizelet fehérjeszintje a kezelés során valamely időpontban a nulláról vagy a nyomokban kimutatható szintről a ++ szintre emelkedett a betegek < 1%‑ánál a 10‑ és a 20 mg‑os dózis szedése mellett, és a betegek kb. 3%‑ánál a 40 mg‑os dózis szedésekor. A 20 mg‑os dózis szedése mellett a nulláról vagy a nyomokban kimutatható szintről a + szintre emelkedésének kismértékű fokozódását figyelték meg. Legtöbb esetben a proteinuria a terápia folytatása mellett spontán enyhül vagy megszűnik. A klinikai vizsgálatokból származó adatok és az eddigi posztmarketing tapasztalatok áttekintése nem talált oki kapcsolatot a proteinuria és az akut vagy progresszív vesebetegség között.

A rozuvasztatinnal kezelt betegeknél haematuriát megfigyeltek; klinikai vizsgálatokból származó adatok szerint ennek előfordulása alacsony.

Vázizomra gyakorolt hatások: A rozuvasztatinnal kezelt betegeknél beszámoltak a vázizomra gyakorolt hatásokról, pl. myalgiáról, myopathiáról (beleértve a myositist is) és ritkán rhabdomyolysisről, minden dózis mellett, de főleg a 20 mg‑ot meghaladó dózisoknál.

A rozuvasztatint szedő betegeknél a CK-szint dózisfüggő emelkedését figyelték meg; az esetek többsége enyhe, tünetmentes és átmeneti volt. Ha a CK szintje emelkedett (meghaladja a normálérték felső határának (ULN) 5‑szörösét), a kezelést abba kell hagyni (lásd 4.4 pont).

A májra gyakorolt hatások: Más HMG-CoA-reduktáz-gátlókhoz hasonlóan a rozuvasztatint szedő betegek kis csoportjában a transzaminázok szintjének dózisfüggő emelkedését figyelték meg; az esetek többsége enyhe, tünetmentes és átmeneti volt.

Bizonyos sztatinok alkalmazása mellett az alábbi nemkívánatos eseményekről számoltak be:

• Szexuális funkciózavar

• Kivételes esetekben interstitialis tüdőbetegség, különösen hosszan tartó kezelés mellett (lásd 4.4 pont).

A rhabdomyolysis, a súlyos renalis események és a súlyos hepaticus események (főleg hepaticus transzaminázszint-emelkedések) bejelentési gyakorisága magasabb a 40 mg‑os dózis esetén.

Gyermekek és serdülők:

Egy gyermekek és serdülők bevonásával végzett, 52 hétig tartó klinikai vizsgálat során a felnőttekhez képest gyakrabban észleltek a normálérték felső határát (ULN) több mint 10‑szeresen meghaladó kreatin‑kináz-emelkedést és izomtüneteket (lásd 4.4 pont). Egyéb tekintetben a rozuvasztatin biztonságossági profilja gyermekeknél és serdülőknél hasonló volt, mint a felnőtteknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolásnak nincs specifikus terápiája. Túladagolás esetén a betegnél tüneti kezelést kell alkalmazni, és a szükséges szupportív beavatkozásokat kell elvégezni. A májfunkciót és a szérum CK‑szintet monitorozni kell. Nem valószínű, hogy a hemodialízis előnyös lenne.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: HMG-CoA-reduktáz-gátlók

ATC kód: C10A A07

Hatásmechanizmus

A rozuvasztatin a HMG-CoA-reduktáz szelektív és kompetitív inhibitora; ez egy sebesség meghatározó enzim, amely a 3‑hidroxi‑3‑metilglutaril koenzim A‑t mevalonáttá, a koleszterin prekurzorává alakítja. A rozuvasztatin elsődleges hatóterülete a máj, a koleszterincsökkentés célszerve.

A rozuvasztatin növeli a máj LDL-receptorainak számát a sejtek felszínén, ezzel fokozza az LDL felvételét és katabolizmusát, és gátolja a VLDL májban történő szintézisét, így csökkenti a VLDL és LDL részecskék teljes számát.

Farmakodinámiás hatások

A rozuvasztatin csökkenti az LDL‑koleszterin, az összkoleszterin és trigliceridek megemelkedett szintjét, és növeli a HDL‑koleszterint. Csökkenti továbbá az ApoB, a nem-HDL‑C, a VLDL‑C és a VLDL‑TG szintjét és növeli az ApoA‑1‑szintet (lásd 3. táblázat). A rozuvasztatin csökkenti még az LDL‑C/HDL‑C, az összkoleszterin/HDL‑C, a nem-HDL‑C/HDL‑C és az ApoB/ApoA‑1 arányt.

3. táblázat: A dózis-válasz primaer hypercholesterinaemiában (IIa. és IIb. típus) szenvedő betegeknél (korrigált átlagos százalékos változás a kiinduláshoz képest)

Dózis	N	LDL-C	Össz‑C	HDL-C	TG	nem-HDL-C	ApoB	ApoA-1
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

Terápiás hatás a kezelés megkezdése után 1 héten belül jelenik meg, a maximális válasz 90%‑a pedig 2 héten belül érhető el. A maximális válasz általában a 4. hétre jelenik meg, és ezt követően fennmarad.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A rozuvasztatin hatásos hypercholesterinaemiás felnőttekben, hypertriglyceridaemiával vagy anélkül, a rassztól, nemtől vagy kortól függetlenül, ill. speciális betegcsoportokban, mint például diabeteseseknél vagy familiaris hypercholesterinaemiában.

Összesített fázis III. adatokból bebizonyították, hogy a rozuvasztatin a legtöbb IIa. és IIb. típusú hypercholesterinaemia kezelésében (átlagos kiindulási LDL‑C kb. 4,8 mmol/l) hatékonyan éri el az Európai Atherosclerosis Társaság (EAS, 1998) irányelveiben lefektetett célértékeket; a 10 mg dózissal kezelt betegek kb. 80%‑a elérte az EAS által javasolt LDL‑C-célértéket (< 3 mmol/l).

Egy nagy vizsgálatban 435, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiás beteg kapott rozuvasztatint 20–80 mg dózisban, terápiás választól független titrálásos rendszerben. Minden dózis előnyös hatást gyakorolt a lipid-paraméterekre és a célértékek elérésére. A napi adag 40 mg‑ra titrálását követően (12 hetes kezelés), az LDL‑C 53%‑kal csökkent. A betegek 33%‑a érte el az EAS irányelveiben meghatározott LDL‑C-szintet (< 3 mmol/l).

Egy terápiás választól független titrálást alkalmazó, nyílt vizsgálatban 42, homozygota familiaris hypercholesterinaemiás betegnél értékelték a rozuvasztatin 20–40 mg dózisaira adott választ. A teljes populációban az átlagos LDL‑C‑csökkenés 22% volt.

Korlátozott számú beteggel végzett klinikai vizsgálatokban a rozuvasztatinról bebizonyították, hogy a trigliceridek csökkentésében további hatékonyság mutatkozik, ha fenofibráttal kombinálva adják, niacinnal együtt pedig hatékonyabban növeli a HDL‑C szintjét (lásd 4.4 pont).

Egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban (METEOR) 984, 45–70 éves beteg vett részt, akiknél alacsony volt a coronaria‑betegség kockázata (ennek definíciója: a Framingham‑kockázat < 10% 10 éven át), az átlagos LDL‑C-szint 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) volt, viszont szubklinikus atherosclerosis állt fenn (amelyet a carotis intima‑média vastagságával [CIMT] mutattak ki); a betegeket napi egyszeri 40 mg rozuvasztatin- vagy placebocsoportba randomizálták 2 évre. A rozuvasztatin szignifikánsan lassította a maximális CIMT progresszióját a carotis 12 pontján a placebóhoz képest: ennek mértéke -0,0145 mm/év volt [95% konfidencia intervallum: -0,0196, ‑0,0093; p < 0,0001]. A kiinduláshoz képest a változás -0,0014 mm/év volt (-0,12%/év (nem szignifikáns)) a rozuvasztatincsoportban, szemben a placebocsoportban észlelt +0,0131 mm/év értékkel (1,12%/év (p < 0,0001)). A CIMT csökkenése és a cardiovascularis események kockázata között közvetlen kapcsolatot eddig nem mutattak ki. A METEOR vizsgálat populációjánál alacsony volt a coronaria‑betegség kockázata, így ők nem a 40 mg rozuvasztatin célpopulációját képviselik. A 40 mg‑os dózist csak olyan betegeknek javasolt felírni, akiknél súlyos hypercholesterinaemia áll fenn, magas cardiovascularis kockázat mellett (lásd 4.2 pont).

A „Sztatinok alkalmazásának igazolása primer prevencióban: rozuvasztatint értékelő intervenciós vizsgálat/Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin” (JUPITER) elnevezésű vizsgálat során a rozuvasztatin főbb, atheroscleroticus eredetű cardiovascularis eseményekre gyakorolt hatását 17 802 (50 éves vagy azt meghaladó korú) férfin és (60 éves vagy azt meghaladó korú) nőn vizsgálták.

A vizsgálat résztvevőit véletlenszerűen sorolták be a naponta egyszer placebóval (n = 8901) vagy 20 mg rozuvasztatinnal kezelt csoport egyikébe (n = 8901). Az utánkövetés időtartama átlagosan 2 év volt.

Az LDL‑koleszterin szintje a rozuvasztatinnal kezelt csoportban a placebocsoporthoz képest 45%‑kal (p < 0,001) csökkent.

A résztvevők egyik nagy kockázatú alcsoportjával (akiknél a kezdeti Framingham kockázati pontérték > 20% volt; n = 1558) végzett post‑hoc elemzés azt mutatta, hogy rozuvasztatin‑kezelés mellett a placebóhoz képest szignifikánsan csökken a cardiovascularis halálozást, a stroke‑ot és a myocardialis infarctust magába foglaló összetett végpont kockázata (p = 0,028). Az 1000 betegévre vonatkoztatott eseménygyakoriság esetében az abszolút kockázatcsökkenés 8,8 volt. Az összhalálozás ennél a nagy kockázatú csoportnál nem változott (p = 0,193). A kezdetben SCORE ≥ 5% értéket mutató, nagy kockázatú alcsoportban (összesen 9302 résztvevő bevonásával) végzett post‑hoc elemzés azt mutatta, hogy rozuvasztatin‑kezelés mellett a placebóhoz képest szignifikánsan csökken a cardiovascularis halálozás, a stroke és a myocardialis infarctus alapján képzett összetett végpont kockázata (p  = 0,0003) (a SCORE értékét extrapolálták annak érdekében, hogy a 65 éves kor feletti résztvevők adatai is bekerülhessenek az elemzésbe). Az eseménygyakoriság tekintetében az abszolút kockázatcsökkenés 5,1/1000 betegév volt. Az összhalálozás ennél a nagy kockázatú csoportnál nem változott (p = 0,076).

A JUPITER vizsgálat során a rozuvasztatinnal kezelt alanyok 6,6%‑a, a placebóval kezelt alanyok 6,2%‑a hagyta abba a vizsgálati készítmény szedését mellékhatás miatt. A kezelés abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: myalgia (0,3% rozuvasztatin, 0,2% placebo mellett), hasi fájdalom (0,03% rozuvasztatin, 0,02% placebo mellett) és bőrkiütés (0,02% rozuvasztatin, 0,03% placebo mellett). A placebóval megegyező, vagy annál nagyobb arányban fellépő leggyakoribb mellékhatások a húgyúti fertőzés (8,7% rozuvasztatin, 8,6% placebo mellett), a nasopharyngitis (7,6% rozuvasztatin, 7,2% placebo mellett), hátfájás (7,6% rozuvasztatin, 6,9% placebo mellett) és a myalgia (7,6% rozuvasztatin, 6,6% placebo mellett) voltak.

Gyermekek és serdülők

Egy kettős vak, randomizált, multicentrikus, placebokontrollos, 12 héten át tartó vizsgálat során (n = 176, 97 fiú és 79 lány), amit egy 40 hétig tartó (n = 173, 96 fiú és 77 lány), nyílt, rozuvasztatin adagemelési fázis követett, a heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő 10 – betöltött 18 év közötti gyermekek és serdülők (Tanner-stádium II‑V, a lányok esetében a menarche legalább egy éve bekövetkezett) kaptak naponta 5, 10, illetve 20 mg rozuvasztatint vagy placebót 12 héten keresztül. Ezt követően 40 héten keresztül mindannyian naponta kaptak rozuvasztatint. A vizsgálat kezdetekor a betegek körülbelül 30%‑a volt 10–13 éves és sorrendben 17%, 18%, 40%, illetve 25% volt Tanner II‑es, III‑as, IV‑es, illetve V‑ös stádiumban.

Az LDL‑C-csökkenés mértéke napi 5 mg, 10 mg és 20 mg rozuvasztatin mellett sorrendben 38,3%, 44,6%, illetve 50,0% volt, szemben a placebo-csoport 0,7%‑ával.

A 40 hétig tartó, nyílt fázis végén, aminek során legfeljebb naponta egyszer 20 mg céldózisig emelték az adagot, a 173 betegből 70 (40,5%) érte el a 2,8 mmol/l alatti LDL‑C célértéket.

Az 52 hétig tartó kezelést követően nem észleltek a növekedésre, testtömegre, BMI‑re vagy nemi érésre gyakorolt hatást (lásd 4.4 pont). Ez a vizsgálat (n = 176 résztvevővel) nem volt alkalmas a ritka gyógyszer‑mellékhatások összehasonlítására.

A rozuvasztatint egy kétéves, nyílt végű vizsgálatban is értékelték, melyben a készítményt a céldózisig titrálták, 198, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, 6 – betöltött 18 éves kor közötti gyermeknél és serdülőnél (88 fiú és 110 lány, Tanner-skála < II-V). A kezdő dózis minden beteg számára naponta egyszer 5 mg rozuvasztatin volt. A 6‑9 év közötti korú betegeknél (n = 64) az adagot a maximális, naponta egyszer 10 mg‑ra, míg a 10 ‑ betöltött 18  év közöttieknél (n = 134) szintén a maximális, naponta egyszer 20 mg‑ra titrálták.

Huszonnégy hónap rozuvasztatin‑kezelés után a kiinduláshoz képest az LS (Least Squares), vagyis a legkisebb négyzetek szerinti középértékű százalékos csökkenés az LDL-C-értékben -43% volt (kiindulási érték: 236 mg/dl, 24. hónap: 133 mg/dl). A legkisebb négyzetek (LS) szerinti középértékű százalékos csökkenései a kiindulási értékhez viszonyítva az egyes korcsoportokban az LDL-C-re vonatkozóan a következők voltak: -43% (kiindulási: 234 mg/dl, 24. hónap: 124 mg/dl), -45% (kiindulási: 234 mg/dL, 24. hónap: 124 mg/dl), és -35% (kiindulási: 241 mg/dl, 24. hónap: 153 mg/dl) sorrendben a 6 ‑ < 10, 10 ‑  < 14 és 14 ‑  < 18 korcsoportokban.

A rozuvasztatin 5 mg, 10 mg és 20 mg hatáserősségben a kiindulási értékekkel összevetve statisztikailag szignifikáns átlagérték változásokat idézett elő a következő, másodlagos lipid‑ és lipoprotein-változók esetében is: HDL-C, TC, nem-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nem-HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Ezen változások mindegyike a javuló lipidválasz irányába tért el és több mint 2 évig fennmaradt.

A 24 hónapig tartó kezelést követően nem észleltek a növekedésre, testtömegre, BMI‑re vagy nemi érésre gyakorolt hatást (lásd 4.4 pont).

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a rozuvasztatin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől homozygota familiaris hypercholesterinaemia, primaer kevert dyslipidaemia és a cardiovascularis események prevenciója indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás: A rozuvasztatin maximális plazmakoncentrációja körülbelül 5 órával az orális alkalmazást követően alakul ki. Az abszolút biohasznosulás körülbelül 20%.

Eloszlás: A rozuvasztatint nagymértékben veszi fel a máj, amely a koleszterinszintézis és az LDL‑C‑clearance elsődleges helyszíne. A rozuvasztatin eloszlási térfogata körülbelül 134 l. A rozuvasztatin körülbelül 90%‑a kötődik plazmafehérjékhez, főleg albuminhoz.

Biotranszformáció: A rozuvasztatin korlátozott metabolizáción megy át (körülbelül 10%). Humán hepatocytákkal végzett in vitro metabolizációs vizsgálatok arra utalnak, hogy a rozuvasztatin a citokróm P450-alapú metabolizáció gyenge szubsztrátja. Leginkább a CYP 2C9 izoenzim vett részt a folyamatban, a 2C19, a 3A4 és a 2D6 pedig kisebb mértékben. Megállapították, hogy a fő metabolitok az N‑dezmetil és a lakton metabolitok voltak. Az N‑dezmetil metabolit kb. 50%-kal kevésbé aktív, mint a rozuvasztatin, a lakton formát pedig klinikailag hatástalannak tekintik. A keringő HMG‑CoA‑reduktázt gátló aktivitás több mint 90%‑áért a rozuvasztatin felel.

Elimináció: A rozuvasztatin dózis kb. 90%‑a változatlan formában ürül a széklettel (ahol a felszívódott és a felszívódásra nem került hatóanyag is megtalálható), a maradék pedig a vizelettel ürül. Körülbelül 5% változatlan formában ürül a vizeletben. Az átlagos eliminációs felezési idő a plazmából kb. 19 óra. Az eliminációs felezési idő nagyobb dózisoknál nem emelkedik meg. A plazmaclearance mértani középértéke kb. 50 liter/óra (a variációs koefficiens 21,7%). Más HMG‑CoA‑reduktáz-gátlókhoz hasonlóan a rozuvasztatin hepaticus felvételében az OATP-C membrántranszporter vesz részt. Ez a transzporter a rozuvasztatin hepaticus eliminációjában is fontos.

Linearitás: A rozuvasztatin szisztémás expozíciója a dózissal arányosan nő. A farmakokinetikai paraméterek többszöri napi adagolás után sem változnak.

Különleges betegcsoportok:

Életkor és nem: A rozuvasztatin farmakokinetikáját felnőtteknél a kor és a nem klinikailag jelentős mértékben nem befolyásolta. A rozuvasztatin farmakokinetikája heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél, illetve serdülőknél hasonló volt a felnőtt önkénteseknél tapasztalthoz (lásd alább a „Gyermekek” alpontot).

Rassz: Farmakokinetikai vizsgálatok alapján az átlagos AUC- és C_max‑érték ázsiai (japán, kínai, filippinó, vietnámi és koreai) betegeknél a kaukázusi betegeknél mért értékek kb. 2‑szerese; ázsiai indiaiknál az AUC és a C_max emelkedése kb. 1,3‑szoros. Egy populációs farmakokinetikai analízis nem talált klinikailag jelentős különbségeket a kaukázusi és fekete bőrű csoportok farmakokinetikájában.

Veseelégtelenség: Egy vizsgálatban különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegek vettek részt; ebben az enyhe–közepes vesebetegség nem befolyásolta a rozuvasztatin és az N-dezmetil metabolit plazmakoncentrációját. Súlyos károsodásban (Cl_Kr < 30 ml/min) a rozuvasztatin plazmakoncentrációja 3-szor, az N‑dezmetil metabolité 9‑szer volt magasabb, mint egészséges önkéntesekben. A hemodialízisben részesülő betegeknél a rozuvasztatin dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációja kb. 50%-kal magasabb volt, mint egészséges önkénteseknél.

Májelégtelenség: Egy változó súlyosságú májkárosodásban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatban nem volt bizonyíték arra, hogy a rozuvasztatin expozíciója 7-es vagy alacsonyabb Child‑Pugh pontszám alatt megemelkedett volna. Annál a két betegnél azonban, ahol a Child‑Pugh pontszám 8 és 9 volt, a szisztémás expozíció legalább kétszer magasabb volt, mint az alacsonyabb Child‑Pugh pontszám esetén. 9 fölötti Child‑Pugh pontszámmal rendelkező betegekkel nincs tapasztalat.

Genetikai polimorfizmus: A HMG-CoA reduktáz‑inhibitorok, köztük a rozuvasztatin diszpozíciója az OATP1B1 és BCRP transzportfehérjékkel hozható összefüggésbe. Az SLCO1B1 (OATP1B1) és/vagy ABCG2 (BCRP) genetikai polimorfizmusban szenvedő betegeknél fennáll a fokozott rozuvasztatin-expozíció kockázata. Az egyéni SLCO1B1 c.521CC és ABCG2 c.421AA polimorfizmus az SLCO1B1 c.521TT vagy ABCG2 c.421CC genotípushoz képest nagyobb mértékű rozuvasztatin-expozícióval (AUC) társul. Ezt a specifikus genotípust nem azonosították a klinikai gyakorlatban, de az igazoltan ilyen típusú polimorfizmusban szenvedő betegeknek alacsonyabb napi rozuvasztatin dózis ajánlott.

Gyermekek: Két, (tabletta formában adott) rozuvasztatinnal végzett farmakokinetikai vizsgálat, melybe heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, 10–17 éves vagy 6–17 éves kor közötti gyermekeket vontak be (összesen 214 beteget) azt igazolta, hogy a gyermekgyógyászati betegeknél az expozíció a felnőtt betegeknél megfigyelthez hasonló, vagy kisebb mértékű. A 2 éves periódus alatt a rozuvasztatin-expozíció előre jelezhető volt a dózis és az idő függvényében.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási és karcinogenitási - vizsgálatokból származó preklinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A hERG‑re gyakorolt hatásokra specifikus teszteket nem végeztek. Azok a mellékhatások, amelyeket bár klinikai kísérletek során nem észleltek, de az állatkísérletek során a humán klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteknél jelentkeztek, a következők voltak: Ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban a rozuvasztatin farmakológiai hatásából eredő hepaticus hisztopatológiai elváltozásokat figyeltek meg egérben, patkányban és kisebb mértékben kutyák húgyhólyagjában, de majmokban nem. Emellett majmokban és kutyákban magasabb dózisok mellett testicularis toxicitást észleltek. A reproduktív toxicitás egyértelmű volt patkányoknál, ahol az alom mérete, tömege és a kölykök túlélése alacsonyabb volt az anyára toxikus dózisok mellett, amelyeknél a szisztémás expozíció többszörösen meghaladta a terápiás expozíció mértékét.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Laktóz‑monohidrát

Mikrokristályos cellulóz

Kroszpovidon (A típus)

Magnézium‑sztearát

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Tablettabevonat:

Hipromellóz

Hidroxipropil-cellulóz

Makrogol

Titán‑dioxid (E 171)

Vörös vas-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet.

Al/Al buborékcsomagolás: A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

28 vagy 30 tabletta Al/Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Nincsenek különleges előírások.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Kéri Pharma Hungary Kft., 4032 Debrecen, Bartha B. u. 7.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Rosutec 10 mg filmtabletta

OGYI-T-21644/05 28× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21644/07 30× buborékcsomagolásban

Rosutec 20 mg filmtabletta

OGYI-T-21644/09 28× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21644/11 30× buborékcsomagolásban

Rosutec 40 mg filmtabletta

OGYI-T-21644/13 28× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21644/15 30× buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. március 01.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. december 28.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. április 7.