ROSUVASTATIN MSN 40 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Rosuvastatin MSN 5 mg filmtabletta

Rosuvastatin MSN 10 mg filmtabletta

Rosuvastatin MSN 20 mg filmtabletta

Rosuvastatin MSN 40 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Rosuvastatin MSN 5 mg filmtabletta

5 mg rozuvasztatint tartalmaz (rozuvasztatin-kalcium formájában) filmtablettánként.

Rosuvastatin MSN 10 mg filmtabletta

10 mg rozuvasztatint tartalmaz (rozuvasztatin-kalcium formájában) filmtablettánként.

Rosuvastatin MSN 20 mg filmtabletta

20 mg rozuvasztatint tartalmaz (rozuvasztatin-kalcium formájában) filmtablettánként.

Rosuvastatin MSN 40 mg filmtabletta

40 mg rozuvasztatint tartalmaz (rozuvasztatin-kalcium formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok

Rosuvastatin MSN 5 mg és 10 mg filmtabletta

1,26 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

Rosuvastatin MSN 20 mg és 40 mg filmtabletta

2,52 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Rosuvastatin MSN 5 mg filmtabletta: Fehér vagy csaknem fehér, mindkét oldalán domború (kb. 4 mm vastag), kerek (kb. 7 mm átmérőjű) filmtabletta, egyik oldalán „R5” mélynyomású jelöléssel ellátva, másik oldala sima.

Rosuvastatin MSN 10 mg filmtabletta: Fehér vagy csaknem fehér, mindkét oldalán domború (kb. 4 mm vastag), kerek (kb. 7 mm átmérőjű) filmtabletta, egyik oldalán „R10” mélynyomású jelöléssel ellátva, másik oldala sima.

Rosuvastatin MSN 20 mg filmtabletta: Fehér vagy csaknem fehér, mindkét oldalán domború (kb. 5 mm vastag), kerek (kb. 9 mm átmérőjű) filmtabletta, egyik oldalán „R20” mélynyomású jelöléssel ellátva, másik oldala sima.

Rosuvastatin MSN 40 mg filmtabletta: Fehér vagy csaknem fehér, mindkét oldalán domború (kb. 5 mm vastag), hosszúkás (kb. 12 mm hosszú, 7 mm széles) filmtabletta, egyik oldalán „R”, másik oldalán „40” mélynyomású jelöléssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hypercholesterinaemia kezelése

Primer hypercholesterinaemiában (IIa típus, beleértve a heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiát is) vagy kevert dyslipidaemiában (IIb típus) szenvedő felnőttek, serdülők és 6 éves vagy annál idősebb gyermekek kiegészítő kezelésére javallott a diéta mellett, amikor a diétára és az egyéb, nem gyógyszeres kezelésekre (testmozgás, testtömegcsökkentés) nem alakul ki megfelelő válaszreakció.

Homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő felnőttek, serdülők és 6 éves vagy annál idősebb gyermekek kiegészítő kezelésére a diéta és az egyéb lipidcsökkentő kezelések mellett (pl. LDL-apheresis) vagy abban az esetben, ha ezek a kezelések nem alkalmazhatók a betegnél.

Cardiovascularis események kialakulásának prevenciója

Major cardiovascularis események megelőzésére, az egyéb kockázati tényezők csökkentésére irányuló kiegészítő terápiaként olyan betegeknél, akiknél az első cardiovascularis esemény kialakulásának becsült kockázata magas (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápia megkezdése előtt a beteget hagyományos koleszterinszint-csökkentő diétára kell állítani, amit a gyógyszeres kezelés ideje alatt is folytatni kell. A dózist az aktuális terápiás irányelvek alapján, egyénre szabottan kell megállapítani a terápiás cél és a beteg válaszreakciójának függvényében.

A rozuvasztatin tabletta a nap bármely szakában bevehető, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül.

Hypercholesterinaemia kezelése

Az ajánlott kezdő dózis naponta egyszer 5 mg vagy 10 mg szájon át a sztatinkészítményt korábban nem szedő és az egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitor terápiáról átállított betegek esetén egyaránt. A kezdő dózis megválasztásakor figyelembe kell venni a beteg koleszterinszintjét és a későbbi cardiovascularis kockázat mértékét éppúgy, mint a mellékhatások lehetséges kockázatát (lásd alább). Szükség esetén a dózis 4 hét múlva a következő dózisszintre emelhető (lásd 5.1 pont). Figyelembe véve, hogy az alacsonyabb dózisokhoz képest a 40 mg-os dózisok esetén nagyobb arányban számoltak be mellékhatások előfordulásáról (lásd 4.8 pont), a 40 mg-os legmagasabb dózisra történő emelés csak azoknál a magas cardiovascularis kockázatú, súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél mérlegelhető (különösen azoknál, akik familiáris hypercholesterinaemiában szenvednek), akiknél a 20 mg-os dózissal nem sikerült a terápiás célértéket elérni és akiknél a későbbiekben rutinszerű ellenőrzést végeznek (lásd 4.4 pont). A 40 mg-os dózis bevezetése esetén szakorvos felügyelete javasolt.

Cardiovascularis események prevenciója

A cardiovascularis események kockázatának csökkentésére irányuló vizsgálatban napi 20 mg-os dózist alkalmaztak (lásd 5.1 pont).

Gyermekek és serdülők

Gyermekgyógyászati alkalmazását csak szakorvos végezheti.

6–17 éves gyermekek és serdülők (Tanner-skála szerint < II–V. stádium)

Heterozigóta familiáris hypercholesterinaemia

Heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a szokásos kezdő dózis napi 5 mg.

• A 6–9 éves, heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél a szokásos dózistartomány naponta egyszer 5–10 mg, szájon át adva. A 10 mg-nál nagyobb dózisok biztonságosságát és hatásosságát ebben a populációban nem vizsgálták.

• A 10–17 éves, heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a szokásos dózistartomány naponta egyszer 5–20 mg, szájon át adva. A 20 mg-nál nagyobb dózisok biztonságosságát és hatásosságát ebben a populációban nem vizsgálták.

Gyermekeknél és serdülőknél a dózist az egyéni válaszreakció és tolerancia alapján kell titrálni, az ezen korcsoport kezelésére vonatkozó ajánlások szerint (lásd 4.4 pont). A rozuvasztatin-terápia megkezdése előtt a gyermekeket és serdülőket hagyományos koleszterincsökkentő diétára kell állítani; ezt a diétát a rozuvasztatin-kezelés ideje alatt is folytatni kell.

Homozigóta familiáris hypercholesterinaemia

A 6–17 éves, homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az ajánlott maximális dózis naponta egyszer 20 mg.

Az életkortól, testtömegtől és korábbi sztatinalkalmazástól függően napi egyszeri 5–10 mg kezdő dózis javasolt. Gyermekeknél és serdülőknél a dózist az egyéni terápiás válaszreakció és tolerancia alapján kell titrálni a maximális – naponta egyszer 20 mg-os – dózisig, az ezen korcsoport kezelésére vonatkozó ajánlások szerint (lásd 4.4 pont). A rozuvasztatin-terápia megkezdése előtt a gyermekeket és serdülőket hagyományos koleszterinszint-csökkentő diétára kell állítani; ezt a diétát a rozuvasztatin-kezelés ideje alatt is folytatni kell.

Ebben a populációban a 20 mg-tól eltérő dózisok alkalmazásáról korlátozott a tapasztalat.

A 40 mg-os filmtabletta nem alkalmazható gyermekeknél és serdülőknél.

6 évesnél fiatalabb gyermekek

A készítmény alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem vizsgálták, ezért a rozuvasztatin alkalmazása 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem javasolt.

Idősek

70 évesnél idősebb betegek számára kezdő dózisként 5 mg javasolt (lásd 4.4 pont). Az életkorra tekintettel egyéb dózismódosítás nem szükséges.

Vesekárosodás

Enyhe és mérsékelt fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. Mérsékelt fokú vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatinin-clearance < 60 ml/perc) számára kezdő dózisként 5 mg javasolt. A 40 mg-os dózis mérsékelt fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt. Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekél a rozuvasztatin filmtabletta bármely dózisának alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Májkárosodás

A 7-es és annál alacsonyabb Child-Pugh pontszámú alanyoknál a rozuvasztatin szisztémás expozíciója nem emelkedett. Ugyanakkor 8-9-es Child-Pugh pontszámú alanyoknál a rozuvasztatin emelkedett szisztémás expozícióját figyelték meg (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell a vesefunkció-vizsgálat elvégzését (lásd 4.4 pont). A 9-nél nagyobb Child-Pugh pontszámú betegek rozuvasztatin-kezelésével kapcsolatosan nincs tapasztalat. Aktív májbetegségben szenvedő betegeknél a rozuvasztatin filmtabletta alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Rassz

Fokozott szisztémás expozíciót tapasztaltak ázsiai alanyoknál (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Az ázsiai származású betegek számára az ajánlott kezdő dózis 5 mg. Ezeknél a betegeknél a 40 mg-os dózis alkalmazása ellenjavallt.

Genetikai polimorfizmusok

Az SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC és ABCG2 (BCRP) c.421AA genotípusokról kimutatták, hogy rozuvasztatin-expozíció emelkedésével járnak. Az ismerten c.521CC vagy c.421AA genotípusú betegeknél a rozuvasztatin szokásos ajánlott dózisának a fele, és legfeljebb napi egyszeri, 20 mg-os dózis alkalmazása javasolt (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont).

Adagolás myopathia kialakulására hajlamosító tényezőkkel rendelkező betegeknél

Myopathia kialakulására hajlamosító tényezők esetén a betegek számára javasolt kezdő dózis 5 mg (lásd 4.4 pont).

Ilyen esetben a 40 mg-os dózis alkalmazása egyes betegek számára ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Egyidejű terápia

A rozuvasztatin különböző transzportfehérjék szubsztrátja (pl. OATP1B1 és BCRP). A myopathia (beleértve a rhabdomyolysist is) kockázata fokozódik, amikor a rozuvasztatin filmtablettát egyidejűleg alkalmazzák bizonyos gyógyszerekkel, amelyek ezekkel a transzportfehérjékkel létrejövő interakció következtében megnövelhetik a rozuvasztatin plazmakoncentrációját (például ciklosporin és bizonyos proteáz-inhibitorok, beleértve a ritonavir kombinációját atazanavirrel, lopinavirrel és/vagy tipranavirrel; lásd 4.4 és 4.5 pont). Amikor csak lehetséges, más kezelést kell megfontolni és ha szükséges, mérlegelni kell a rozuvasztatin-terápia átmeneti felfüggesztését.

Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek az együttes alkalmazása elkerülhetetlen, az egyidejű kezelés előnyét és kockázatát, valamint a rozuvasztatin adagolásának módosítását gondosan mérlegelni kell (lásd 4.5 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

4.3 Ellenjavallatok

A rozuvasztatin alkalmazása ellenjavallt:

• a rozuvasztatinnal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén;

• aktív májbetegségben szenvedő betegeknél, beleértve a szérum-transzaminázszint tartós, ismeretlen eredetű emelkedését is, valamint bármilyen szérum-transzaminázszint-emelkedést, amennyiben az meghaladja a normálérték felső határának (upper limit of normal – ULN) háromszorosát;

• súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 30 ml/perc);

• myopathiában szenvedő betegeknél;

• olyan betegeknél, akiket egyidejűleg szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kombinációjával kezelnek (lásd 4.5. pont);

• olyan betegeknél, akiket egyidejűleg ciklosporinnal kezelnek;

• terhesség és szoptatás ideje alatt, valamint olyan fogamzóképes korú nőnek, aki nem alkalmaz megfelelő fogamzásgátló módszert.

A 40 mg-os dózis ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn. Ilyen tényezők a következők:

• mérsékelt fokú vesekárosodás (kreatinin-clearance < 60 ml/perc);

• hypothyreosis;

• a beteg anamnézisében vagy a családi anamnézisben szereplő örökletes izombetegségek;

• egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitor vagy fibrát adása mellett jelentkező izomkárosodás az anamnézisben;

• alkoholabúzus;

• olyan esetek, amikor a rozuvasztatin plazmaszintek emelkedése következhet be;

• ázsiai betegek;

• fibrátok egyidejű alkalmazása.

(Lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont.)

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A vesére gyakorolt hatások

Magasabb dózisokkal, különösen 40 mg rozuvasztatinnal kezelt betegeknél tesztcsíkkal kimutatott, többnyire tubuláris eredetű proteinuriát figyeltek meg, ami a legtöbb esetben átmeneti volt, vagy csak időszakosan jelentkezett. Nem igazolták, hogy a proteinuria előre jelezné az akut vagy a progresszív vesebetegség kialakulását (lásd 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során a vesét érintő súlyos eseményeket nagyobb arányban jelentették 40 mg-os dózis alkalmazása esetén. A 40 mg-os dózissal kezelt betegek rutinszerű követése során a vesefunkció ellenőrzése megfontolandó.

A vázizomzatra gyakorolt hatások

A vázizmokra gyakorolt hatásokról, például myalgiáról, myopathiáról és ritkán rhabdomyolysisről számoltak be rozuvasztatinnal kezelt betegeknél valamennyi dózis, de különösen 20 mg-nál nagyobb dózisok alkalmazásakor. Rhabdomyolysis nagyon ritka eseteit jelentették ezetimib és HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok kombinációjának alkalmazásakor. Farmakodinámiás kölcsönhatás nem zárható ki (lásd 4.5 pont), ezért együttes alkalmazáskor fokozott elővigyázatossággal kell eljárni. A többi HMG‑CoA-reduktáz-inhibitorhoz hasonlóan a forgalomba hozatalt követően jelentett, a rozuvasztatin adásával összefüggésbe hozható rhabdomyolysis-esetek gyakorisága a 40 mg-os dózis esetében magasabb.

A kreatin-kináz érték mérése

A kreatin-kináz (CK)-érték mérése kimerítő edzést követően vagy a CK-érték növekedésének egyéb kézenfekvő oka esetén nem javasolt, mert a mérési eredmény értékelése félrevezető lehet. Amennyiben a kezelés megkezdése előtt a CK-értékek jelentősen emelkedettek (> 5 × ULN), 5–7 napon belül kontrollvizsgálatot kell végezni. A kezelést nem szabad elkezdeni, ha az ismételt mérés megerősíti, hogy a kezelés előtti CK-érték > 5 × ULN.

A kezelés előtt

Hasonlóan más HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokhoz, a rozuvasztatint csak fokozott óvatossággal szabad olyan betegeknek adni, akiknél myopathia vagy rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn. Ilyen tényezők a következők:

• vesekárosodás;

• hypothyreosis;

• a beteg anamnézisében vagy a családi anamnézisben szereplő örökletes izombetegségek;

• egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitor vagy fibrát adása mellett jelentkező izomkárosodás az anamnézisben;

• alkoholabúzus;

• 70 év feletti életkor;

• olyan esetek, amikor a plazmakoncentráció emelkedése következhet be (lásd 4.2, 4.5 és 5.2 pont);

• fibrátok egyidejű alkalmazása.

Ezeknél a betegeknél a kezeléssel járó kockázatot a terápia lehetséges előnyével szemben mérlegelni kell és ilyenkor klinikai monitorozás javasolt. Amennyiben a kezelést megelőzően a CK-értékek jelentősen emelkedettek (> 5 × ULN), a kezelést nem szabad elkezdeni.

A kezelés ideje alatt

A beteget meg kell kérni, hogy a megmagyarázhatatlan eredetű izomfájdalom, izomgyengeség vagy izomgörcs előfordulását azonnal jelentse, főleg, ha azt rosszullét vagy láz kíséri. Ezeknél a betegeknél a CK-érték ellenőrzése szükséges. A kezelést abba kell hagyni, ha a CK-érték kifejezetten emelkedett (> 5 × ULN) vagy ha az izomtünetek súlyosak és a mindennapi tevékenység során kellemetlenek (akkor is, ha a CK-érték ≤ 5 × ULN). Ha a tünetek megszűnnek és a CK-érték is normalizálódik, a legalacsonyabb dózisú rozuvasztatin- vagy egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitor-kezelés újraindítása megfontolható, szoros monitorozás mellett. Tünetmentes betegeknél a CK-érték rutinszerű monitorozása nem szükséges. Nagyon ritkán beszámoltak immunmediált nekrotizáló myopathiáról (IMNM) a sztatinkezelés – beleértve a rozuvasztatint is – alatt vagy után. Az IMNM-et klinikailag proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin-kináz-szint jellemzi, amelyek a sztatin-kezelés megszakítása ellenére is fennmaradnak.

Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). A Rosuvastatin MSN alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.

Klinikai vizsgálatokban egyidejű kezelés mellett rozuvasztatinnal kezelt kis létszámú betegcsoportban nem igazolták a vázizmokat érintő mellékhatások gyakoriságának emelkedését. Az egyéb HMG‑CoA-reduktáz-inhibitorokat fibrátszármazékokkal (beleértve a gemfibrozilt is), ciklosporinnal, nikotinsavval, azol típusú antimikotikumokkal, proteázgátlókkal vagy makrolid típusú antibiotikumokkal együtt szedő betegeknél azonban a myositis és a myopathia előfordulási gyakoriságának a növekedését figyelték meg. A gemfibrozil egyes HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokkal történő együttadása fokozza a myopathia kockázatát, ezért a rozuvasztatin és a gemfibrozil együttes alkalmazása nem javasolt. A rozuvasztatin fibrátokkal vagy niacinnal kombinált alkalmazásával elérhető további lipidszintcsökkenés előnyével szemben gondosan mérlegelni kell ezen kombinációk alkalmazásának potenciális kockázatát. A 40 mg-os dózis fibráttal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.5 és 4.8 pont).

A rozuvasztatint nem szabad szisztémásan adott fuzidinsavval egyidejűleg alkalmazni vagy a fuzidinsav-kezelés abbahagyását követő 7 napon belül. Azoknál a betegeknél, akiknél elkerülhetetlen a szisztémás fuzidinsav-kezelés, a sztatinkezelést a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára le kell állítani. A fuzidinsav és a sztatinok kombinációjával kezelt betegeknél beszámoltak rhabdomyolysis eseteiről (néhány esetben halálos kimenetellel) (lásd 4.5 pont). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy amennyiben bármilyen izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy izomérzékenységet tapasztalnak, azonnal forduljanak orvoshoz. A sztatinkezelést a fuzidinsav utolsó adagjának beadása után hét nappal lehet újrakezdeni. Kivételes esetekben, amikor tartós fuzidinsav-kezelésre van szükség, például súlyos fertőzések esetén, a rozuvasztatin és a fuzidinsav egyidejű alkalmazásának szükségességét csak eseti elbírálás alapján lehet mérlegelni és kizárólag szoros orvosi felügyelet alatt végezhető.

A rozuvasztatint nem szabad olyan súlyos, akut állapotban alkalmazni, amelyben a myopathia gyanúja felmerül vagy amely a rhabdomyolysis következtében fellépő veseelégtelenség kialakulására hajlamosít (pl. sepsis, hypotonia, nagyobb műtéti beavatkozás, trauma, súlyos metabolikus, endokrin és elektrolitzavarok vagy nem kontrollált görcsrohamok).

Súlyos, bőrt érintő mellékhatások

A rozuvasztatin-kezeléssel kapcsolatban súlyos, bőrt érintő mellékhatásokat jelentettek, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) és az eosinophyliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót is (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms; DRESS), amely életveszélyes vagy halálos kimenetű is lehet. A beteget a gyógyszer rendelésekor tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, továbbá szoros felügyelet szükséges. Amennyiben ezen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, a Rosuvastatin MSN alkalmazását azonnal fel kell függeszteni, és más kezelés lehetőségét kell megfontolni.

Ha a betegnél súlyos mellékhatás – például SJS vagy DRESS – jelentkezik a Rosuvastatin MSN alkalmazása során, akkor ezeknél a betegnél a Rosuvastatin MSN-kezelés újrakezdése a későbbiekben is tilos.

A májra gyakorolt hatások

Hasonlóan más HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokhoz, a rozuvasztatint is fokozott óvatossággal kell alkalmazni olyan betegeknél, akik nagy mennyiségű alkoholt fogyasztanak és/vagy akiknek az anamnézisében májbetegség szerepel.

A kezelés megkezdése előtt, illetve a kezelés megkezdése után 3 hónappal májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt. A rozuvasztatin adását abba kell hagyni vagy az dózist csökkenteni kell, ha a szérumtranszamináz-értékek meghaladják a normálérték felső határának háromszorosát. A forgalomba hozatalt követően a májat érintő súlyos mellékhatásokat (amelyek főleg a májtranszamináz-értékek emelkedéséből álltak) nagyobb arányban jelentettek a 40 mg-os dózis mellett.

Azoknál a betegeknél, akik hypothyreosis vagy nephrosis szindróma miatt kialakult szekunder hypercholesterinaemiában szenvednek, a rozuvasztatin-terápia megkezdése előtt az alapbetegség kezelése szükséges.

Rassz

Farmakokinetikai vizsgálatok ázsiai alanyoknál megnövekedett expozíciót mutattak a fehér bőrű alanyokhoz képest (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).

Proteázgátlók

A rozuvasztatin megnövekedett szisztémás expozícióját figyelték meg azoknál az alanyoknál, akik a rozuvasztatint különböző proteázgátlók és ritonavir kombinációjával egyidejűleg kapták. Proteázgátlókkal kezelt HIV-betegeknél figyelembe kell venni mind a rozuvasztatin alkalmazásával elérhető lipidszintcsökkenés előnyét, mind az emelkedett rozuvasztatin-plazmakoncentráció lehetőségét, amely proteázgátlókkal kezelt betegeknél a rozuvasztatin-kezelés megkezdésekor és a rozuvasztatin dózisának feltitrálásakor fennáll. Bizonyos proteázgátlókkal történő együttes alkalmazás nem javasolt, kivéve, ha a rozuvasztatin dózisát módosítják (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Laktózintolerancia

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Interstitialis tüdőbetegség

Bizonyos sztatinok alkalmazása kapcsán – különösen hosszú ideig tartó terápia esetén – kivételes esetekben interstitialis tüdőbetegség előfordulásáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Erre jellemző a dyspnoe, a nem produktív köhögés és az általános egészségi állapot romlása (kimerültség, fogyás és láz). Ha a betegnél felmerül az interstitialis tüdőbetegség kialakulásának a gyanúja, a sztatinkezelést abba kell hagyni.

Diabetes mellitus

Bizonyos adatok arra utalnak, hogy a sztatin gyógyszercsoport megemeli a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglykaemiát okozhat, antidiabetikus kezelést szükségessé téve. A sztatinokkal végzett kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja ezt a kockázatot. A hyperglykaemia kockázatának kitett betegeket (éhgyomri glükóz 5,6-6,9 mmol/l, testtömegindex (body mass index, BMI) > 30 kg/m², emelkedett trigliceridszint, hypertonia) klinikai és biokémiai szempontból egyaránt monitorozni kell a nemzeti irányelveknek megfelelően.

A JUPITER vizsgálatban a bejelentett diabetes mellitus-esetek teljes gyakorisága 2,8% volt a rozuvasztatin és 2,3% placebo alkalmazása mellett és többnyire azoknál a betegeknél lépett fel, akiknek az éhgyomri vércukorszintje 5,6–6,9 mmol/l között volt.

Gyermekek és serdülők

A rozuvasztatint szedő 6–17 éves gyermekek és serdülők hosszbeli növekedésének (magasság), testtömegének, testtömegindexének (body mass index, BMI), valamint a másodlagos nemi jellegek Tanner-skála szerinti értékelése két éves időtartamra korlátozódik. A két éves vizsgálati kezelést követően a növekedésre, a testtömegre, a BMI-re vagy a nemi érésre gyakorolt hatást nem észleltek (lásd 5.1 pont).

Egy klinikai vizsgálatban, amelyben gyermekek és a serdülők 52 héten keresztül kaptak rozuvasztatint, gyakrabban figyelték meg a CK-szintnek az ULN 10-szeresét meghaladó emelkedését és izomtünetek jelentkezését testmozgást vagy fokozott fizikai aktivitást követően, mint a felnőttek klinikai vizsgálataiban (lásd 4.8 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek rozuvasztatinra gyakorolt hatása

Transzportfehérje-gátlók: A rozuvasztatin bizonyos transzportfehérjék szubsztrátja, beleértve a hepaticus uptake transzporter OATP1B1-et és efflux transzporter BCRP-t is. A rozuvasztatin egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek inhibitorai ezeknek a transzportfehérjéknek, a rozuvasztatin emelkedett plazmakoncentrációját és a myopathia megnövekedett kockázatát eredményezheti (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont, 1. táblázat).

Ciklosporin: A rozuvasztatin és a ciklosporin egyidejű alkalmazása során a rozuvasztatin-AUC‑értékek átlagosan hétszer magasabbak voltak az egészséges önkénteseknél megfigyelt értékekhez képest (lásd 1. táblázat). A rozuvasztatin ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg ciklosporint kapnak (lásd 4.3 pont). Az egyidejű alkalmazás nem befolyásolta a ciklosporin plazmakoncentrációját.

Proteázinhibitorok: Bár az interakció pontos mechanizmusa nem ismert, proteázinhibitorok egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin-expozíció nagymértékben megnövekedhet (lásd 1. táblázat). Például egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett farmakokinetikai vizsgálatban 10 mg rozuvasztatin és egy kombinációs – két proteázinhibitort (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) tartalmazó – készítmény együttadása a rozuvasztatin AUC-értékének kb. 3-szoros és c_max-értékének 7-szeres emelkedését eredményezte. A rozuvasztatin és néhány proteázinhibitor kombinációjának egyidejű alkalmazása megfontolható a rozuvasztatin-expozíció várható növekedésén (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont, 1. táblázat) alapuló rozuvasztatin-dózismódosítás gondos mérlegelése után.

Gemfibrozil és egyéb lipidszintcsökkentő szerek: A rozuvasztatin és a gemfibrozil egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin c_max- és AUC-értéke kétszeresére nőtt (lásd 4.4 pont).

Specifikus gyógyszerinterakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján a fenofibráttal számottevő farmakokinetikai kölcsönhatás nem várható, bár farmakodinámiás kölcsönhatás előfordulhat. A gemfibrozil, a fenofibrát vagy egyéb fibrátok bármekkora dózisai, illetve a niacin (nikotinsav) lipidszintcsökkentő (1 g/nap vagy ennél nagyobb) dózisai HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokkal együtt adva növelik a myopathia kockázatát, valószínűleg azért, mert ezek önmagukban adva is myopathiát okozhatnak. A 40 mg-os dózis fibrátokkal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pont). Ezeknél a betegeknél a kezdő dózisnak szintén 5 mg-nak kell lennie.

Ezetimib: A 10 mg rozuvasztatin és 10 mg ezetimib együttadása esetén hypercholesterinaemiában szenvedő alanyoknál a rozuvasztatin AUC-értéke 1,2-szeresére nőtt (1. táblázat). A rozuvasztatin és az ezetimib között fellépő, mellékhatások formájában jelentkező farmakodinámiás kölcsönhatás nem zárható ki (lásd 4.4 pont).

Antacidok: A rozuvasztatin, valamint alumínium- és magnézium-hidroxidot tartalmazó antacid szuszpenziók együttadása a rozuvasztatin plazmakoncentrációjának körülbelül 50%-os csökkenéséhez vezetett. Ez a hatás mérséklődött, amikor az antacidot a rozuvasztatin bevétele után 2 órával alkalmazták. Ennek a kölcsönhatásnak a klinikai jelentőségét nem vizsgálták.

Eritromicin: A rozuvasztatin és az eritromicin együttes alkalmazásakor a rozuvasztatin AUC-értéke 20%-kal, c_max-értéke 30%-kal csökkent. Az interakció oka az eritromicin által kiváltott bélmotilitás-fokozódás lehet.

Tikagrelor: A tikagrelor befolyásolhatja a rozuvasztatin vesén át történő kiválasztását, ezáltal növelheti a rozuvasztatin akkumulációjának kockázatát. Bár a pontos mechanizmus nem ismert, néhány esetben a tikagrelor és a rozuvasztatin együttes alkalmazása a vesefunkció romlásához, megnövekedett CPK-szinthez, és rhabdomyolysis kialakulásához vezetett.

Citokróm P450 enzimek: In vitro és in vivo vizsgálatokból származó eredmények azt mutatják, hogy a rozuvasztatin a P450 izoenzimrendszernek sem nem inhibitora, sem nem induktora, továbbá a rozuvasztatin ezeknek az izoenzimeknek gyenge szubsztrátja. Így a citokróm P450-mediált metabolizmus eredményeként gyógyszerinterakció nem várható. Klinikai szempontból jelentős interakciót nem figyeltek meg sem rozuvasztatin és flukonazol (CYP2C9- és CYP3A4-inhibitor), sem rozuvasztatin és ketokonazol (CYP2A6- és CYP3A4-inhibitor) között.

A rozuvasztatin dózisának módosítását igénylő interakciók (lásd még 1. táblázat): Amikor a rozuvasztatin olyan egyéb gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása szükséges, amelyek ismerten fokozzák a rozuvasztatin-expozíciót, a rozuvasztatin dózisát módosítani kell. A javasolt kezdő dózis napi egyszeri 5 mg rozuvasztatin, ha az expozíció (AUC) várható növekedése kb. 2-szeres vagy nagyobb. A rozuvasztatin maximális napi dózisát úgy kell beállítani, hogy a várható rozuvasztatin-expozíció lehetőleg ne haladja meg azt az értéket, amely a napi 40 mg rozuvasztatin interakciót kiváltó gyógyszer nélküli bevételekor alakul ki, például 20 mg-os rozuvasztatin-dózis gemfibrozillel (1,9‑szeres növekedés) és 10 mg-os rozuvasztatin-dózis atazanavir/ritonavir kombinációjával (3,1‑szeres növekedés).

Amennyiben a megfigyelés alapján a gyógyszer a rozuvasztatin AUC-értékét kevesebb mint kétszeresére növeli, úgy a kezdő dózist nem szükséges csökkenteni, de a rozuvasztatin dózisának 20 mg fölé emelése elővigyázatosságot igényel.

1. táblázat: Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek rozuvasztatin-expozícióra gyakorolt hatása (AUC; csökkenő nagyságrendben) a publikált klinikai vizsgálatok alapján

A rozuvasztatin AUC-értékének 2-szeres vagy annál nagyobb mértékű növekedése
Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje	Rozuvasztatin adagolási rendje	Rozuvasztatin-AUC* változása
Szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + voxilaprevir (100 mg) naponta egyszer, 15 napon át	10 mg, egyszeri adag	7,4-szeres 
Ciklosporin 75 mg–200 mg naponta kétszer, 6 hónapon át	10 mg naponta egyszer, 10 napon át	7,1-szeres 
Darolutamid 600 mg naponta kétszer, 5 napon át	5 mg, egyszeri adag	5,2-szeres 
Regorafenib 160 mg naponta egyszer, 14 napon át	5 mg, egyszeri adag	3,8-szeres 
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg naponta egyszer, 8 napon át	10 mg, egyszeri adag	3,1-szeres 
Roxadusztát 200 mg másnaponta	10 mg, egyszeri adag	2,9-szeres 
Velpataszvir 100 mg naponta egyszer	10 mg, egyszeri adag	2,7-szeres 
Ombitaszvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg naponta egyszer/daszabuvir 400 mg naponta kétszer, 14 napon át	5 mg, egyszeri adag	2,6-szeres 
Teriflunomid	Nem elérhető	2,5-szeres 
Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg naponta egyszer, 11 napon át	10 mg, egyszeri adag	2,3-szeres 
Glekaprevir 400 mg/pibrentaszvir 120 mg naponta egyszer, 7 napon át	5 mg naponta egyszer, 7 napon át	2,2-szeres 
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg naponta kétszer, 17 napon át	20 mg naponta egyszer, 7 napon át	2,1-szeres 
Kapmatinib 400 mg naponta kétszer	10 mg, egyszeri adag	2,1-szeres 
Klopidogrel 300 mg-os telítő adag, 75 mg-mal folytatva 24 óránként	20 mg, egyszeri adag	2-szeres 
Fosztamatinib 100 mg naponta kétszer	20 mg, egyszeri adag	2,0-szeres 
Tafamidisz 61 mg naponta kétszer az 1. és a 2. napon, majd naponta egyszer a 3.‑9. napokon	10 mg, egyszeri adag	2,0-szeres 
A rozuvasztatin AUC-értékének kevesebb mint 2-szeres mértékű növekedése
Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje	Rozuvasztatin adagolási rendje	Rozuvasztatin-AUC* változása
Febuxosztát 120 mg naponta egyszer	10 mg, egyszeri adag	1,9-szeres 
Gemfibrozil 600 mg naponta kétszer, 7 napon át	80 mg, egyszeri adag	1,9-szeres 
Eltrombopag 75 mg naponta egyszer, 5 napon át	10 mg, egyszeri adag	1,6-szeres 
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg naponta kétszer, 7 napon át	10 mg naponta egyszer, 7 napon át	1,5-szeres 
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg naponta kétszer, 11 napon át	10 mg, egyszeri adag	1,4-szeres 
Dronedaron 400 mg naponta kétszer	Nem elérhető	1,4-szeres 
Itrakonazol 200 mg naponta egyszer, 5 napon át	10 mg, egyszeri adag	**1,4-szeres 
Ezetimib 10 mg naponta egyszer, 14 napon át	10 mg, naponta egyszer, 14 napon át	**1,2-szeres 
A rozuvasztatin AUC-értékének csökkenése
Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje	Rozuvasztatin adagolási rendje	Rozuvasztatin-AUC* változása
Eritromicin 500 mg naponta négyszer, 7 napon át	80 mg, egyszeri	20% 
Baikalin 50 mg naponta háromszor, 14 napon át	20 mg, egyszeri adag	47% 
*Az x-szeres változásként megadott adat az egyidejű alkalmazás és a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazása közötti egyszerű arányszámot mutatja. A százalékban kifejezett változás a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazásához képest mért százalékos eltérést jelenti. Növekedés „”, csökkenés „” jellel jelölve. **Számos interakciós vizsgálatot végeztek különböző rozuvasztatin-dózisokkal, a táblázat a legszignifikánsabb arányt mutatja. AUC = görbe alatti terület (area under curve)

A következő gyógyszerek/kombinációk rozuvasztatinnal egyidejűleg alkalmazva nem befolyásolták klinikai szempontból szignifikánsan az AUC értékét:

Aleglitazar 0,3 mg, 7 napon át; fenofibrát 67 mg naponta háromszor, 7 napon át; flukonazol 200 mg naponta egyszer, 11 napon át; fozamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg naponta kétszer, 8 napon át; ketokonazol 200 mg naponta kétszer, 7 napon át; rifampicin 450 mg naponta egyszer, 7 napon át; szilimarin (máriatövis-kivonat) 140 mg naponta háromszor, 5 napon át.

A rozuvasztatin hatása az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre

K-vitamin-antagonisták: Hasonlóan más HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokhoz, az egyidejűleg K‑vitamin-antagonistákkal (pl. warfarinnal vagy egyéb kumarin típusú antikoagulánssal) is kezelt betegeknél a rozuvasztatin-terápia megkezdése vagy a dózis emelése az INR (International Normalised Ratio)-érték emelkedését okozhatja. A rozuvasztatin leállítása vagy a dózis csökkentése az INR-érték csökkenését okozhatja. Ilyen esetekben az INR megfelelő monitorozása szükséges.

Orális fogamzásgátlók/hormonpótló kezelés (HRT): A rozuvasztatin és egy orális fogamzásgátló egyidejű alkalmazása azt eredményezte, hogy az etinil-ösztradiol AUC-értéke 26%-kal, a norgesztrel AUC-értéke 34%-kal emelkedett. Ezen plazmaszint-emelkedéseket az orális fogamzásgátló dózisának kiválasztásakor figyelembe kell venni. Olyan betegekkel kapcsolatban nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok, akik egyidejűleg részesültek hormonpótló kezelésben és kaptak rozuvasztatint, ezért hasonló hatás nem zárható ki. Ugyanakkor, a klinikai vizsgálatokban részt vevő nőknél általánosan alkalmazták ezt a kombinációt, amit a betegek jól toleráltak.

Egyéb gyógyszerek:

Digoxin: A specifikus gyógyszerinterakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján a digoxinnal klinikailag releváns interakció nem várható.

Fuzidinsav: A rozuvasztatinnal és fuzidinsavval interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A szisztémás fuzidinsav és a sztatinok egyidejű alkalmazása mellett a myopathia – a rhabdomyolysist is beleértve – kockázata megnövekedhet. Ennek az interakciónak a mechanizmusa (farmakodinámiás vagy farmakokinetikai, esetleg mindkettő) még nem tisztázott. Ezzel a kombinációval kezelt betegeknél előfordultak rhabdomyolysis-esetek (néhány esetben halálos kimenetellel).

Azoknál a betegeknél, akiknél szisztémás fuzidinsav-kezelés szükséges, a rozuvasztatin-kezelést a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára le kell állítani. Lásd még 4.4 pont.

Gyermekek és serdülők: Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Az interakció mértéke a gyermekek és serdülők vonatkozásában nem ismert.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A rozuvasztatin alkalmazása terhesség és szoptatás ideje alatt ellenjavallt. Fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk.

Terhesség

Mivel a koleszterin és egyéb, a koleszterin-bioszintézis során létrejövő termékek alapvetően fontosak a magzat fejlődéséhez, a HMG-CoA-reduktáz gátlásából eredő potenciális kockázat meghaladja a terápia előnyeit a terhesség ideje alatt. Állatkísérletekből a reproduktív toxicitásra vonatkozóan korlátozott mennyiségű bizonyíték áll rendelkezésre (lásd 5.3 pont). Amennyiben egy beteg a készítménnyel végzett kezelés alatt teherbe esik, a kezelést azonnal le kell állítani.

Szoptatás

Publikált beszámolókból származó, korlátozott mennyiségű adatok alapján a rozuvasztatin átjut a humán anyatejbe. A rozuvasztatin patkányoknál kiválasztódik az anyatejbe.

A rozuvasztatin hatásmechanizmusa miatt a csecsemőnél fennállhat a mellékhatások kialakulásának kockázata. A rozuvasztatin alkalmazása szoptatás ideje alatt ellenjavallt.

Termékenység

A rozuvasztatin-kezelésnek nincs a termékenységre kifejtett ismert hatása.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A rozuvasztatin gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásának meghatározására vonatkozó vizsgálatot nem végeztek. Ugyanakkor farmakodinámiás tulajdonságai alapján nem valószínű, hogy a rozuvasztatin befolyásolná ezeket a képességeket. Gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor figyelembe kell venni, hogy a terápia időtartama alatt szédülés előfordulhat.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A rozuvasztatin alkalmazásakor tapasztalt mellékhatások rendszerint enyhék és átmenetiek. A kontrollos klinikai vizsgálatok során a rozuvasztatinnal kezelt betegek kevesebb mint 4%-a hagyta abba a kezelést mellékhatások miatt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A következő táblázat a rozuvasztatin klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő széles körű tapasztalatokból származó adatok alapján meghatározott mellékhatásprofilját szemlélteti. Az alább felsorolt mellékhatások osztályozása gyakoriság és szervrendszer szerint történt.

A mellékhatások előfordulási gyakoriságának osztályozása a következő rendszer szerint történt: gyakori (≥ 1/100–< 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100); ritka (≥ 1/10 000–< 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2. táblázat: A klinikai vizsgálatokból származó és a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások

Szervrendszer	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek			thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek			túlérzékenységi reakciók, beleértve az angiooedemát is
Endokrin betegségek és tünetek	diabetes mellitus1
Pszichiátriai kórképek					depresszió
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás, szédülés			polyneuropathia, emlékezetkiesés	perifériás neuropathia, alvászavarok (beleértve az insomniát és a rémálmokat is), myasthenia gravis
Szembetegségek és szemészeti tünetek					ocularis myasthenia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek					köhögés, dyspnoe
Emésztő-rendszeri betegségek és tünetek	székrekedés, hányinger, hasi fájdalom		pancreatitis		hasmenés
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek			májtranszamináz- értékek emelkedése	sárgaság, hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		pruritus, bőrkiütés, csalánkiütés			Stevens–Johnson-szindróma, eosinophyliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer-reakció (DRESS)
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	myalgia		myopathia (beleértve a myositist is), rhabdomyolysis, lupus-szerű szindróma, izomszakadás	arthralgia	ínbetegségek, egyes esetekben rupturával szövődve, immunmediált nekrotizáló myopathia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek				haematuria
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek				gynaecomastia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	asthenia				oedema
1 A gyakoriság a kockázati tényezők meglététől vagy hiányától függ (éhgyomri vércukorszint ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, emelkedett trigliceridszint, hypertonia az anamnézisben).

A többi HMG-CoA-reduktáz-inhibitorhoz hasonlóan, a gyógyszermellékhatások incidenciája dózisfüggő tendenciát mutat.

A vesére kifejtett hatások: A rozuvasztatinnal kezelt betegeknél tesztcsíkkal igazolt, többnyire tubuláris eredetű proteinuriát figyeltek meg. A vizeletben megjelenő proteinmennyiség nullától vagy a nyomokban előforduló szinttől a kétkeresztes vagy ennél magasabb értékig bekövetkező emelkedését a kezelés valamely időpontjában a 10 mg-os és 20 mg-os napi dózis mellett a betegek kevesebb mint 1%-ánál, a 40 mg-os napi dózis esetén a betegek körülbelül 3%-ánál észlelték. Kissé gyakrabban fordult elő a nulláról, illetve nyomokban előforduló értékről egy keresztre történő változás a 20 mg-os napi dózis alkalmazásakor. A legtöbb esetben a terápia folytatása mellett a proteinuria spontán enyhül vagy megszűnik. A klinikai vizsgálatokból származó adatok áttekintése és a forgalomba hozatalt követően eddig szerzett tapasztalatok alapján nincs ok-okozati kapcsolat a proteinuria és az akut vagy progresszív vesebetegség között.

A rozuvasztatinnal kezelt betegeknél haematuriát figyeltek meg és a klinikai vizsgálatokból származó adatok azt mutatják, hogy ennek gyakorisága alacsony.

A vázizomzatra kifejtett hatások: Vázizmokra gyakorolt hatásokról, például myalgiáról, myopathiáról (beleértve a myositist is) és ritkán akut veseelégtelenséggel járó vagy anélkül jelentkező rhabdomyolysisről számoltak be bármilyen dózisú rozuvasztatin-kezelés esetén, különösen a 20 mg‑nál nagyobb dózisok alkalmazásakor.

A rozuvasztatint szedő betegeknél megfigyelték a CK-érték dózisfüggő emelkedését; ez az esetek többségében enyhe, tünetmentes és átmeneti volt. Amennyiben a CK-érték megemelkedik (> 5 × ULN), a kezelést le kell állítani (lásd 4.4 pont).

A májra kifejtett hatások: Hasonlóan más HMG-CoA-reduktáz-gátlókhoz, a rozuvasztatint szedő betegek kis csoportjában is megfigyelték a szérumtranszamináz-értékek dózisfüggő emelkedését; ez az esetek nagy részében enyhe, tünetmentes és átmeneti volt.

Bizonyos sztatinok alkalmazása mellett az alábbi mellékhatásokról számoltak be:

• szexuális dysfunctio;

• kivételes esetekben interstitialis tüdőbetegség, főként hosszú távú terápia mellett (lásd 4.4 pont).

A rhabdomyolysis-esetek, a súlyos vesével és a májjal kapcsolatos események (főként transzaminázszint-emelkedés) jelentési gyakorisága a 40 mg-os dózis alkalmazásakor magasabb.

Gyermekek és serdülők: Egy 52 hetes, gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálatban a felnőttekhez képest gyakrabban figyelték meg a kreatin-kináz-szint emelkedését (> 10 × ULN) és izomtünetek jelentkezését testmozgást vagy fokozott fizikai aktivitást követően (lásd 4.4 pont). Egyebekben a rozuvasztatin biztonságossági profilja gyermekek és serdülők esetén a felnőttekéhez hasonló volt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén nincs specifikus kezelés. Túladagolás esetén a beteget tüneti kezelésben kell részesíteni, és amennyiben szükséges, ezt támogató kezeléssel kell kiegészíteni. A májfunkciót és a CK-értékeket monitorozni kell. Nem valószínű, hogy a hemodialízis hatásos lenne.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: HMG-CoA-reduktáz-gátlók, ATC kód: C10AA07

Hatásmechanizmus

A rozuvasztatin a HMG-CoA-reduktáz szelektív és kompetitív gátlója. Ez a sebességmeghatározó enzim alakítja át a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A-t mevalonáttá, a koleszterin előanyagává. A rozuvasztatin hatását elsősorban a májban, a koleszterinszint-csökkentés célszervében fejti ki.

A rozuvasztatin növeli a májsejtek felszínén az LDL-receptorok számát, fokozva az LDL-koleszterin felvételét és katabolizmusát, illetve gátolja a VLDL-koleszterin májban történő szintézisét. Ezáltal csökkenti a VLDL- és LDL-részecskék összes számát.

Farmakodinámiás hatások

A rozuvasztatin csökkenti az emelkedett LDL-koleszterin-, az összkoleszterin- és a trigliceridszintet és növeli a HDL-koleszterinszintet. Csökkenti továbbá az ApoB-, a nem-HDL-C, a VLDL-C, a VLDL‑TG-szintet és emeli az ApoA-I-szintet (lásd 3. táblázat). A rozuvasztatin csökkenti az LDL‑C/HDL-C, az össz-C/HDL-C és a nem-HDL-C/HDL-C, valamint az ApoB/ApoA-I arányokat.

3. táblázat: A primer (IIa és IIb típusú) hypercholesterinaemiában szenvedő betegek válaszreakciói az egyes dózisokra (korrigált átlagos százalékos változás a kiindulási értékhez képest)

Dózis	N	LDL-C	Össz-C	HDL-C	TG	nem HDL-C	ApoB	ApoA-I
Placebo	13	–7	–5	3	–3	–7	–3	0
5	17	–45	–33	13	–35	–44	–38	4
10	17	–52	–36	14	–10	–48	–42	4
20	17	–55	–40	8	–23	–51	–46	5
40	18	–63	–46	10	–28	–60	–54	0

A terápiás hatás a kezelés megkezdésétől számított 1 héten belül jelentkezik és 2 hét múlva kialakul a teljes terápiás válasz 90%-a. A teljes hatás általában a negyedik hétre alakul ki és ezután fennmarad.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A rozuvasztatin rassztól, nemtől vagy életkortól függetlenül hatásos a hypertriglyceridaémiával vagy a nélkül jelentkező hypercholesterinaemiában szenvedő felnőtteknél, valamint a különleges betegcsoportokban, pl. cukorbetegeknél vagy familiáris hypercholesterinaemiás betegek esetén is.

III. fázisú vizsgálatok összesített adatai alapján a rozuvasztatin hatékonynak bizonyult a IIa és IIb típusú hypercholesterinaemiában szenvedő betegek (amikor az LDL-C kiindulási értéke átlagosan körülbelül 4,8 mmol/1 volt) többségének kezelésében, a Európai Atherosclerosis Társaság (EAS, 1998) által elfogadott irányelvekben foglalt célértékek elérésében. A 10 mg-os dózissal kezelt betegek körülbelül 80%-a elérte az LDL-C EAS irányelvekben meghatározott célértékét (< 3 mmol/1).

Egy nagy betegszámú, dózis-hatás vizsgálatban 435 heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő betegnek adtak 20 mg és 80 mg között rozuvasztatint. Minden vizsgált dózis kedvező hatást mutatott a lipidértékek és a célértékek elérése tekintetében. A dózis 40 mg-ra történő emelését követően (a terápia 12. hetére) az LDL-C 53%-kal csökkent. A betegek 33%-a elérte az LDL-C EAS irányelvekben meghatározott célértékét (< 3 mmol/1).

Egy nyílt elrendezésű, dózis-hatás vizsgálatban 42 homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő beteg (köztük 8 gyermekgyógyászati beteg) esetén értékelték a 20–40 mg rozuvasztatin-terápiára adott választ. Az átlagos LDL-C csökkenés mértéke 22% volt a teljes betegpopulációban.

Korlátozott betegszámú klinikai vizsgálatokban a rozuvasztatin a fenofibráttal együtt adva additív módon csökkenti a trigliceridszintet, illetve niacinnal együtt adva additív módon emeli a HDL‑koleszterin-szintet (lásd 4.4 pont).

Egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatba (METEOR) 984, 45–70 éves, koszorúér-betegség tekintetében alacsony kockázatú (azaz Framingham kockázati besorolás szerint: < 10% tíz éven belül), 4 mmol/l (154,5 mg/dl) átlagos LDL-C értékű, de CIMT (Carotid Intima Media Thickness) -méréssel igazoltan szubklinikus atherosclerosisban szenvedő alanyt randomizáltak napi egyszeri 40 mg rozuvasztatinnal vagy placebóval végzett 2 éves kezelésre. A rozuvasztatin a placebóval kezelt betegekhez képest szignifikáns mértékben, évente 0,0145 mm-rel (95%-os konfidencia intervallum: –0,0196, –0,0093; p < 0,0001) lassította az arteria carotis 12 vizsgált pontján mért maximális CIMT növekedésének az ütemét. A rozuvasztatinnal kezelt csoportban a kiindulási értéktől való eltérés –0,0014 mm/év (–0,12%/év, [nem szignifikáns változás]) volt, szemben a placebóval kezelt csoportban mért +0,0131 mm/év progresszióval. A CIMT csökkenése és a cardiovascularis események kockázatának a csökkenése között közvetlen összefüggést még nem mutattak ki. A METEOR vizsgálatban részt vevő populációnál alacsony a koszorúér-betegség kockázata, és nem tükrözi azt a célpopulációt, amelynél a 40 mg-os rozuvasztatin dózist alkalmazzák. A 40 mg-os dózist csak azoknak a súlyos fokú hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknek szabad rendelni, akiknek magas a cardiovascularis kockázata (lásd 4.2 pont).

A JUPITER vizsgálatban (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Interventional Trial Evaluating Rosuvastatin) a rozuvasztatinnak a major atheroscleroticus cardiovascularis események előfordulására kifejtett hatását vizsgálták összesen 17802, 50 éves vagy annál idősebb férfi és 60 éves vagy annál idősebb nő esetén.

A vizsgálatban résztvevőket placebo (n = 8901) vagy naponta egyszer 20 mg rozuvasztatin (n = 8901) alkalmazására randomizálták és átlagosan 2 éven át követték.

Az LDL-koleszterinszint a rozuvasztatin-csoportban 45%-kal csökkent (p < 0,001) a placebocsoporthoz képest.

Egy post hoc analízisben a Framingham-besorolás szerint 20% feletti kiindulási kockázati pontszámmal bíró (1558 vizsgálati alany), magas kockázatú betegek alcsoportjában a rozuvasztatin-kezelésben részesülőknél szignifikáns csökkenés mutatkozott a cardiovascularis halálozás, a stroke és a myocardialis infarctus összetett végpontjában (p = 0,028) a placebóhoz képest. Az abszolút kockázatcsökkenés eseménygyakoriság/1000 betegévben kifejezve 8,8 volt. Az összhalálozás nem változott ebben a magas kockázatú csoportban (p = 0,193). Egy post hoc analízisben a SCORE besorolás szerint legalább 5%-os kiindulási kockázatú, magas kockázatú betegek alcsoportjában (extrapolálás után, hogy a 65 év felettiek is bekerülhessenek) (összesen 9302 vizsgálati alany) a rozuvasztatin-kezelésben részesülőknél szignifikáns csökkenés mutatkozott a cardiovascularis halálozás, a stroke és a myocardialis infarctus összetett végpontjában (p = 0,0003) a placebóhoz képest. Az abszolút kockázatcsökkenés az eseménygyakoriságban mérve 5,1/1000 betegév volt. Az összhalálozás nem változott ebben a magas kockázatú csoportban (p = 0,076).

A JUPITER vizsgálatban a rozuvasztatint szedő vizsgálati alanyok 6,6%-a, a placebóval kezelt vizsgálati alanyok 6,2%-a hagyta abba a vizsgálati készítmény szedését valamilyen mellékhatás miatt. A terápia felfüggesztéséhez vezető, leggyakrabban előforduló mellékhatások a következők voltak: myalgia (rozuvasztatin 0,3%, placebo 0,2%), hasi fájdalom (rozuvasztatin 0,03%, placebo 0,02%) és bőrkiütés (rozuvasztatin 0,02%, placebo 0,03%). A leggyakrabban előforduló mellékhatások, amelyek a placebo mellett észlelt gyakorisággal vagy annál gyakrabban fordultak elő, a következők voltak: húgyúti fertőzés (rozuvasztatin 8,7%, placebo 8,6%), nasopharyngitis (rozuvasztatin 7,6%, placebo 7,2%), hátfájás (rozuvasztatin 7,6%, placebo 6,9%) és myalgia (rozuvasztatin 7,6%, placebo 6,6%).

Gyermekek és serdülők

Egy kettős vak, randomizált, multicentrikus, placebokontrollos, 12 hetes vizsgálatban (n = 176, 97 fiú, 79 lány), amelyet egy nyílt elrendezésű, 40 hetes rozuvasztatin dózistitrálási fázis követett (n = 173, 96 fiú, 77 lány), heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő 10–17 éves betegek (a Tanner-skála szerint II–V. stádiumban, a lányok legalább egy évvel az első menstruáció után) kaptak napi 5 mg, 10 mg vagy 20 mg rozuvasztatint vagy placebót 12 héten keresztül, majd mindannyian rozuvasztatint kaptak naponta, 40 héten keresztül. A vizsgálatba történő bevonáskor a betegek megközelítőleg 30%-a 10–13 éves volt és körülbelül 17%-uk a Tanner-skála szerinti II., 18%-uk a III., 40%-uk a IV. és 25%-uk az V. stádiumban volt.

Az LDL-C-értéket a rozuvasztatin 5 mg-os dózisa 38,3%-kal, a 10 mg-os dózisa 44,6%-kal, a 20 mg-os dózisa pedig 50,0%-kal csökkentette, míg a placebo mellett észlelt csökkenés 0,7% volt.

A 40 hetes nyílt elrendezésű szakasz végére a céldózisig feltitrált napi egyszeri 20 mg maximális dózis mellett a 173 beteg közül 70 betegnél (40,5%) sikerült a 2,8 mmol/l alatti LDL-C-célértéket elérni.

A kezelés 52. hetét követően nem észleltek a növekedésre, a testtömegre, a testtömegindexre (BMI) és a nemi érésre vonatkozó hatást (lásd 4.4 pont). Ez a vizsgálat (n = 176) nem volt alkalmas a ritka mellékhatások összehasonlítására.

A rozuvasztatint egy 2 éves, nyílt elrendezésű, a célérték eléréséig titrált dózisú vizsgálatban is értékelték, 198, heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő, 6–17 éves gyermeknél és serdülőnél (88 fiú, 110 lány, Tanner-skála szerint < II–V. stádium). A kezdő dózis minden betegnél naponta egyszer 5 mg rozuvasztatin volt. A 6–9 éves (n = 64) betegek dózisát napi egyszeri 10 mg-os maximális dózisig, míg a 10–17 éves (n = 134) betegek dózisát napi egyszeri 20 mg-os maximális dózisig titrálhatták.

24 hónapos rozuvasztatin-kezelés után az LDL-C legkisebb négyzetátlagok módszerével meghatározott százalékos csökkenése a kiindulási értékhez viszonyítva –43% volt (kiindulási érték: 236 mg/dl, 24. hónap: 133 mg/dl). Az egyes korcsoportokban az LDL-C legkisebb négyzetátlagok módszerével meghatározott kiindulási értékhez viszonyított százalékos csökkenése –43% volt a 6‑10 éves korcsoportban (kiindulási érték: 234 mg/dl, 24. hónap: 124 mg/dl), –45% volt a 10‑14 éveseknél (kiindulási érték: 234 mg/dl, 124 mg/dl), és –35% a 14–18 éves korcsoportban (kiindulási érték: 241 mg/dl, 24. hónap: 153 mg/dl).

Az 5 mg-os, 10 mg-os és 20 mg-os rozuvasztatin-kezelés egyaránt statisztikailag szignifikáns átlagos változást idézett elő a kezelés megkezdéséhez képest az alábbi másodlagos lipid- és lipoprotein-változók esetén: HDL-C, összkoleszterin, nem HDL-C, LDL-C/HDL-C, összkoleszterin/HDL-C, triglicerid/HDL-C, nem HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Ezek a változások mind a javuló lipid-válaszreakciók irányába mutattak és 2 éven át fennmaradtak.

A 24 hónapos kezelés után a növekedésre, a testtömegre, a testtömegindexre vagy a nemi érésre gyakorolt hatást nem észleltek (lásd 4.4 pont).

Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus, keresztezett elrendezésű vizsgálatban a naponta egyszer adott 20 mg rozuvasztatint hasonlították össze a placebóval 14 homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő 6–17 éves gyermeknél és serdülőnél. A vizsgálat a következő fázisokból állt: egy 4 hetes diétás bevezető szakasz, amikor a betegeket 10 mg rozuvasztatinnal kezelték, valamint egy keresztezett szakasz, ami 20 mg rozuvasztatinnal végzett 6 hetes kezelésből állt, amit 6 hetes placebokezelés előzött meg vagy követett, illetve egy 12 hetes fenntartó szakasz, amikor az összes beteget 20 mg rozuvasztatinnal kezelték. Azok a betegek, akik ezetimib-kezeléssel vagy apheresis-kezeléssel kezdték meg a vizsgálatot, a teljes vizsgálat alatt folytatták a kezelést.

A 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin-kezelést követően a placebóhoz viszonyítva statisztikailag szignifikáns (p = 0,005) LDL-C-szint-csökkenést (22,3%, 85,4 mg/dl vagy 2,2 mmol/l) figyeltek meg. Statisztikailag szignifikáns csökkenést észleltek az összkoleszterinszint (20,1%, p = 0,003), a nem HDL-C-szint (22,9%, p = 0,003) és az ApoB-szint (17,1%, p = 0,024) értékeiben. A 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin-kezelést követően a placebóhoz viszonyítva szintén csökkenést figyeltek meg a trigliceridszint, az LDL-C/HDL-C-szint, az összkoleszterin/HDL-C-szint, a nem HDL-C/HDL-C-szint és az ApoB/ApoA-1 értékeiben. A 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin-kezelést, majd a 6 hetes placebokezelést követően az LDL-C-szint-csökkenés a 12 hetes folyamatos kezelés során is fennmaradt. Egy betegnél további csökkenést állapítottak meg az LDL-C-szint (8,0%), az összkoleszterinszint (6,7%) és a nem HDL-C-szint (7,4%) esetén, a 6 hetes, 40 mg-ra emelt dózissal végzett kezelést követően.

Ezen betegek kiterjesztett, nyílt elrendezésű, 90 hetes kezelése során, amelyet 20 mg rozuvasztatinnal végeztek, 9 résztvevőnél az LDL-C-szint csökkent értéke a –12,1%-tól –21,3%-ig terjedő tartományban maradt.

A nyílt elrendezésű, dózis-hatás vizsgálatból (lásd fentebb) származó 7 értékelhető (8–17 éves) gyermeknél és serdülőnél a kiindulási értekhez viszonyított, százalékban kifejezett csökkenés az LDL‑C-szint (21,0%), az összkoleszterinszint (19,2%) és a nem HDL-C-szint (21,0%) értékeiben a 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin-kezelést követően összhangban állt a fent említett, homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekek és serdülők bevonásával végzett vizsgálatban megfigyeltekkel.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a rozuvasztatin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a homozygota familiáris hypercholesterinaemia, a primer kombinált (kevert) dyslipidaemia kezelése és a cardiovascularis események megelőzése vonatkozásában (lásd 4.2 pont a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkért).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A rozuvasztatin maximális plazmakoncentrációja per os alkalmazás után körülbelül 5 órával alakul ki. Az abszolút biohasznosulás mértéke körülbelül 20%.

Eloszlás

A rozuvasztatint nagymértékben a máj veszi fel, ami a koleszterinszintézis és az LDL-koleszterin-ürülés elsődleges helye. A rozuvasztatin eloszlási térfogata körülbelül 134 liter. A rozuvasztatin körülbelül 90%-a kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban albuminhoz.

Biotranszformáció

A rozuvasztatin kismértékű metabolizmuson megy keresztül (körülbelül 10%). Emberi májsejteken végzett in vitro metabolizmusvizsgálatok arra utalnak, hogy a rozuvasztatin a citokróm P450-en alapuló metabolizmus gyenge szubsztrátja. A metabolizmusban főleg a CYP2C9 izoenzim vesz részt, a 2C19, 3A4 és 2D6 izoenzimek kisebb mértékben játszanak szerepet. A főbb azonosított metabolitok az N-dezmetil- és a lakton-metabolitok voltak. Az N-dezmetil-metabolit megközelítőleg 50%-kal kevésbé aktív, mint a rozuvasztatin, a lakton-metabolit pedig klinikai szempontból inaktív. A keringésben lévő HMG-CoA-reduktáz-inhibitor aktivitás több mint 90%-áért a rozuvasztatin a felelős.

Elimináció

A rozuvasztatin körülbelül 90%-a változatlan formában (felszívódott és fel nem szívódott hatóanyagként) a széklettel választódik ki, a fennmaradó rész a vizelettel ürül. A vizeletben körülbelül 5% választódik ki változatlan formában. A plazmában az eliminációs felezési idő megközelítőleg 19 óra. Az eliminációs felezési idő magasabb dózisok esetében nem nő. A plazmaclearance mértani átlaga körülbelül 50 1iter/óra (variációs koefficiens 21,7%). Hasonlóan más HMG-CoA-reduktáz-gátlókhoz, a rozuvasztatin májba történő felvételében az OATP-C membrántranszporter részt vesz. Ez a transzporter fontos szerepet játszik a rozuvasztatin májban történő eliminációjában.

Linearitás

A rozuvasztatin szisztémás expozíciója a dózissal arányos mértékben nő. Napi több dózis alkalmazása esetén a farmakokinetikai paraméterekben nincsenek változások.

Különleges betegcsoportok

Életkor és nem

Felnőttek esetében az életkornak és a nemnek a rozuvasztatin farmakokinetikájára nem volt klinikailag számottevő hatása. Heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az expozíció hasonlónak vagy alacsonyabbnak mutatkozott, mint a dyslipidaemiás felnőtt betegeknél (lásd a „Gyermekek és serdülők” bekezdést alább).

Rassz

A farmakokinetikai vizsgálatok során az ázsiai (japán, kínai, filippínó, vietnámi és koreai) egyéneknél a medián AUC- és c_max-értékek kb. kétszeres emelkedését tapasztaltak a fehér bőrűekhez képest; indiaiaknál kb. 1,3-szoros medián AUC- és c_max-emelkedést tapasztaltak. Egy populációs farmakokinetikai elemzés nem mutatott lényeges különbségeket a készítmény farmakokinetikájában a kaukázusi és fekete bőrű népcsoportokat összevetve.

Vesekárosodás

Egy különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő betegekkel végzett vizsgálat során az enyhe vagy mérsékelt fokú mértékű vesekárosodás nem befolyásolta a rozuvasztatin vagy az N-dezmetil-metabolit plazmakoncentrációját. Súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) a rozuvasztatin plazmakoncentrációja háromszor, az N-dezmetil-metabolit plazmakoncentrációja pedig kilencszer magasabbnak mutatkozott, mint egészséges önkénteseknél. A rozuvasztatin dinamikus egyensúlyi állapotban mért plazmakoncentrációi kb. 50%-kal magasabbak voltak hemodializált betegeknél, mint az egészséges önkénteseknél.

Májelégtelenség

Különböző súlyosságú májkárosodásban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatokban 7-es vagy alacsonyabb Child–Pugh pontszámú egyéneknél nem mértek emelkedett rozuvasztatin-expozíciót. Azonban két betegnél, akiknek a Child–Pugh pontszáma 8, illetve 9 volt, a szisztémás expozíció legalább kétszeresére emelkedett az alacsonyabb Child–Pugh pontszámú egyénekhez képest. Nincs tapasztalat olyan betegekkel, akiknek a Child–Pugh pontszáma 9 felett van.

Genetikai polimorfizmusok

A HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok, köztük a rozuvasztatin eltávolításában szerepet játszanak az OATP1B1 és a BCRP transzportfehérjék, amelyeket az SLCO1B1 (OATP1B1), valamint az ABCG2 (BCRP) gének kódolnak. Ezen gének bizonyos variánsai, pl. az SLCO1B1 c.521CC és az ABCG2 c.421AA megközelítőleg 1,6-szer, illetve 2,4-szer magasabb rozuvasztatin-expozícióval (AUC) járnak, mint az SLCO1B1 c.521TT vagy az ABCG2 c.421CC genotípusok. Az ismerten ilyen genotípusú (SLCO1B1 c.521CC vagy ABCG2 c.421AA) betegeknél a rozuvasztatin kisebb napi dózisának alkalmazása javasolt.

Gyermekek és serdülők

Két, 10–17, illetve 6–17 éves, heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekgyógyászati betegek (összesen 214 beteg) körében, (tablettában adott) rozuvasztatinnal végzett farmakokinetikai vizsgálat igazolta, hogy gyermekeknél és serdülőknél az expozíció hasonló vagy alacsonyabb, mint a felnőtt betegeknél. A rozuvasztatin-expozíció a dózis és az idő tekintetében egy 2 éves időszak alatt megbecsülhető volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A hERG-re (human Ether-à-go-go Related Gene) kifejtett hatást vizsgáló specifikus vizsgálatokat nem végeztek. A következő mellékhatásokat klinikai vizsgálatokban nem észlelték, állatkísérletekben viszont a klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szintek mellett tapasztalták: az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban valószínűleg a rozuvasztatin farmakológiai hatásának tulajdonítható hisztopatológiai elváltozásokat észleltek a májban egereknél és patkányoknál, valamint kisebb mértékben az epehólyag érintettségével kutyáknál, azonban majmoknál hasonlót nem tapasztaltak. Továbbá, nagyobb dózisok mellett majmoknál és kutyáknál a herékre kifejtett toxikus hatást tapasztaltak. Patkányoknál a reproduktív toxicitás egyértelműen megmutatkozott az egy alomban született utódok csökkent számában, a kisebb születési súlyokban, valamint az utódok csökkent életképességében. Ezeket a hatásokat az anyaállatra nézve toxikus dózisok mellett figyelték meg, amikor a szisztémás expozíciók a terápiás expozíciós szintet többszörösen meghaladták.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

mikrokristályos cellulóz (E 460)

kroszpovidon (B típus)

hidegen duzzadó keményítő (kukorica)

meglumin

mannit (E 421)

magnézium-sztearát (E 572)

Filmbevonat

OPADRY II 32K580000 White:

hipromellóz

laktóz-monohidrát

titán-dioxid (E171)

triacetin

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Rosuvastatin 5 mg, 10 mg, 20 mg és 40 mg filmtabletta:

7 db, 14 db, 15 db, 20 db, 28 db, 30 db, 42 db, 50 db, 56 db, 60 db, 84 db, 90 db, 98 db vagy 100 db filmtabletta Al/Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Rosuvastatin 5 mg, 10 mg és 20 mg filmtabletta:

90 db filmtabletta HDPE tartályban, gyermekbiztos műanyag kupakkal, indukciós záróbetéttel és szilikagél nedvességmegkötőt tartalmazó tasakkal (1 g), dobozban.

Rosuvastatin 40 mg filmtabletta:

30 db filmtabletta HDPE tartályban gyermekbiztos műanyag kupakkal, indukciós záróbetéttel és szilikagél nedvességmegkötőt tartalmazó tasakkal (1 g), dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Vivanta Generics s.r.o.

Třtinová 260/1

196 00 Praha 9 – Čakovice

Csehország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Rosuvastatin MSN 5 mg filmtabletta

OGYI-T-23624/01 7× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/02 14× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/03 15× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/04 20× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/05 28× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/06 30× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/07 42× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/08 50× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/09 56× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/10 60× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/11 84× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/12 90× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/13 90× HDPE tartály

OGYI-T-23624/14 98× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/15 100× Al/Al buborékcsomagolás

Rosuvastatin MSN 10 mg filmtabletta

OGYI-T-23624/16 7× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/17 14× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/18 15× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/19 20× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/20 28× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/21 30× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/22 42× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/23 50× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/24 56× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/25 60× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/26 84× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/27 90× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/28 90× HDPE tartály

OGYI-T-23624/29 98× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/30 100× Al/Al buborékcsomagolás

Rosuvastatin MSN 20 mg filmtabletta

OGYI-T-23624/31 7× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/32 14× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/33 15× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/34 20× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/35 28× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/36 30× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/37 42× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/38 50× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/39 56× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/40 60× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/41 84× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/42 90× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/43 90× HDPE tartály

OGYI-T-23624/44 98× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/45 100× Al/Al buborékcsomagolás

Rosuvastatin MSN 40 mg filmtabletta

OGYI-T-23624/46 7× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/47 14× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/48 15× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/49 20× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/50 28× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/51 30× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/52 30× HDPE tartály

OGYI-T-23624/53 42× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/54 50× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/55 56× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/56 60× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/57 84× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/58 90× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/59 98× Al/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23624/60 100× Al/Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. november 27.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2024. május 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. május 15.