1. A GYÓGYSZER NEVE

Roxampex 10 mg/5 mg/4 mg filmtabletta

Roxampex 10 mg/5 mg/8 mg filmtabletta

Roxampex 10 mg/10 mg/8 mg filmtabletta

Roxampex 20 mg/5 mg/4 mg filmtabletta

Roxampex 20 mg/5 mg/8 mg filmtabletta

Roxampex 20 mg/10 mg/8 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Roxampex 10 mg/5 mg/4 mg filmtabletta

10 mg rozuvasztatint (10,395 mg rozuvasztatin-kalcium formájában) 5 mg amlodipint (6,934 mg amlodipin-bezilát formájában) és 4 mg perindopril-terc-butil-amint tartalmaz filmtablettánként.

Roxampex 10 mg/5 mg/8 mg filmtabletta

10 mg rozuvasztatint (10,395 mg rozuvasztatin-kalcium formájában) 5 mg amlodipint (6,934 mg amlodipin-bezilát formájában) és 8 mg perindopril-terc-butil-amint tartalmaz filmtablettánként.

Roxampex 10 mg/10 mg/8 mg filmtabletta

10 mg rozuvasztatint (10,395 mg rozuvasztatin-kalcium formájában) 10 mg amlodipint (13,87 mg amlodipin-bezilát formájában) és 8 mg perindopril-terc-butil-amint tartalmaz filmtablettánként.

Roxampex 20 mg/5 mg/4 mg filmtabletta

20 mg rozuvasztatint (20,79 mg rozuvasztatin-kalcium formájában) 5 mg amlodipint (6,934 mg amlodipin-bezilát formájában) és 4 mg perindopril-terc-butil-amint tartalmaz filmtablettánként.

Roxampex 20 mg/5 mg/8 mg filmtabletta

20 mg rozuvasztatint (20,79 mg rozuvasztatin-kalcium formájában) 5 mg amlodipint (6,934 mg amlodipin-bezilát formájában) és 8 mg perindopril-terc-butil-amint tartalmaz filmtablettánként.

Roxampex 20 mg/10 mg/8 mg filmtabletta

20 mg rozuvasztatint (20,79 mg rozuvasztatin-kalcium formájában) 10 mg amlodipint (13,87 mg amlodipin-bezilát formájában) és 8 mg perindopril-terc-butil-amint tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Roxampex 10 mg/5 mg/4 mg filmtabletta

Halvány rózsaszínű, kerek, mindkét oldalán enyhén domború, metszett élű filmtabletta, az egyik oldalán „PAR1” mélynyomású jelöléssel ellátva. A filmtabletta átmérője kb. 8,5 mm.

Roxampex 10 mg/5 mg/8 mg filmtabletta

Halvány rózsaszínű-barna, kerek, mindkét oldalán enyhén domború, metszett élű filmtabletta, az egyik oldalán „PAR2” mélynyomású jelöléssel ellátva. A filmtabletta átmérője kb. 8,5 mm.

Roxampex 10 mg/10 mg/8 mg filmtabletta

Sárgásbarna, kerek, mindkét oldalán enyhén domború, metszett élű filmtabletta, az egyik oldalán „PAR3” mélynyomású jelöléssel ellátva. A filmtabletta átmérője kb. 11 mm.

Roxampex 20 mg/5 mg/4 mg filmtabletta

Halvány narancs-rózsaszínű, kerek, mindkét oldalán enyhén domború, metszett élű filmtabletta, az egyik oldalán „PAR4” mélynyomású jelöléssel ellátva. A filmtabletta átmérője kb. 11 mm.

Roxampex 20 mg/5 mg/8 mg filmtabletta

Világos sárga, kerek, mindkét oldalán enyhén domború, metszett élű filmtabletta, az egyik oldalán „PAR5” mélynyomású jelöléssel ellátva. A filmtabletta átmérője kb. 11 mm.

Roxampex 20 mg/10 mg/8 mg filmtabletta

Fehér, kerek, mindkét oldalán enyhén domború, metszett élű filmtabletta, az egyik oldalán „PAR6” mélynyomású jelöléssel ellátva. A filmtabletta átmérője kb. 11 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Roxampex filmtabletta szubsztitúciós terápiaként javallott – a kombinációban alkalmazott gyógyszerekkel (az egykomponensű rozuvasztatin és a kétkomponensű perindopril/amlodipin együttes alkalmazása esetén) azonos dózisban, egyidejűleg adott rozuvasztatinnal, perindoprillel és amlodipinnel már megfelelően kontrollált felnőtt betegek számára – az esszenciális hypertonia és a következőkben felsorolt, egyidejűleg fennálló állapotok valamelyikének kezelésére:

• primer hypercholesterinaemiában (IIa típus, beleértve a heterozygota familiaris hypercholesterinaemiát is), vagy kevert dyslipidaemia (IIb típus) esetén a diéta kiegészítéseként, amikor a diétára és egyéb, nem gyógyszeres kezelésre (pl. testmozgás, testtömegcsökkenés) nem alakul ki megfelelő válaszreakció;

• homozigóta familiaris hypercholesterinaemiában, a diéta és egyéb lipidszintcsökkentő terápia kiegészítéseként (pl. LDL-aferezis) vagy abban az esetben, ha ezek a kezelések nem alkalmazhatók a betegnél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Roxampex ajánlott dózisa naponta egy filmtabletta, lehetőleg reggel, étkezés előtt bevéve.

A fix dózisú kombináció nem alkalmazható kezdő terápiaként.

A Roxampex filmtablettára történő átállítás előtt a betegek állapotának kontrolláltnak kell lennie az egyes összetevők egyidejűleg szedett, állandó dózisaival. A Roxampex dózisának a kombináció egyes összetevőinek az átállításkor alkalmazott dózisain kell alapulnia.

Ha a fix kombináció bármelyik hatóanyagának adagolását bármi okból (pl. újonnan diagnosztizált, kapcsolódó betegség, a beteg állapotának változása, vagy gyógyszerkölcsönhatás miatt) módosítani szükséges, akkor ismét az egyes összetevőket külön-külön kell alkalmazni az adagolás meghatározására.

Idősek

Időseknél a plazma kreatininszintet a kor, a testtömeg és a nem függvényében korrigálni kell. Idősek a veseműködés és a vérnyomásválasz figyelembevételével kezelhetők.

Vesekárosodás

A súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél a kezelés ellenjavallt. A Roxampex nem megfelelő közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc és < 60 ml/perc) betegek számára. Ezeknél a betegeknél egyénre szabott dózistitrálás ajánlott az egyes összetevők monokomponens készítményeivel.

Nem szükséges dózismódosítás  60 ml/perc kreatinin-clearance esetén.

A szokásos orvosi utánkövetés magába foglalja a kreatinin- és káliumszintek gyakori ellenőrzését.

Májkárosodás

Súlyos májkárosodásban a kezelés ellenjavallt. A Roxampex filmtabletta ellenjavallt aktív májbetegségben szenvedő betegek számára (lásd 4.3 pont).

Közepesen súlyos májkárosodásban nincs szükség dózismódosításra.

A szisztémás rozuvasztatin-expozíció  7 Child–Pugh-érték esetében nem nőtt, azonban 8 vagy 9 Child–Pugh-érték mellett megnövekedett szisztémás expozíciót figyeltek meg (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél megfontolandó a veseműködés értékelése (lásd 4.4 pont). Kilencnél nagyobb Child–Pugh-értékeknél nincs tapasztalat.

Népcsoportok

Farmakokinetikai vizsgálatokban, ázsiai személyeknél a rozuvasztatin emelkedett szisztémás expozícióját tapasztalták a kaukázusiakkal összehasonlítva (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).

Genetikai polimorfizmusok

A genetikai polimorfizmus bizonyos típusairól ismert, hogy fokozhatják a rozuvasztatin-expozícióját (lásd 5.2 pont). Az ismerten ilyen típusú polimorfizmussal rendelkező betegeknél a rozuvasztatin kisebb napi dózisa javasolt.

Egyidejű terápia

A rozuvasztatin különböző transzportfehérjék szubsztrátja (például OATP1B1 és BCRP). A myopathia (beleértve a rhabdomyolysist is) kockázata fokozódik, amikor a rozuvasztatint egyidejűleg alkalmazzák bizonyos olyan gyógyszerekkel, amelyek megnövelhetik a rozuvasztatin plazmakoncentrációját az ezekkel a transzportfehérjékkel történő interakció következtében (például ciklosporin és bizonyos proteáz-inhibitorok, beleértve a ritonavir kombinációját atazanavirrel, lopinavirrel és/vagy tipranavirrel; lásd 4.4 és 4.5 pont).

Amikor lehetséges, más gyógyszer alkalmazását kell megfontolni, és ha szükséges, mérlegeljük a rozuvasztatin-terápia átmeneti felfüggesztését. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek az együttes alkalmazása elkerülhetetlen, az egyidejű kezelésnek és a rozuvasztatin-adagolás módosításának előnyét és kockázatát kell gondosan mérlegelni (lásd 4.5 pont).

Gyermekek és serdülők

A Roxampex filmtabletta nem alkalmazható gyermekeknél és serdülőknél, mivel a Roxampex filmtabletta hatásosságát és tolerálhatóságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával, bármely más ACE-gátlóval, dihidropiridin származékokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

• Súlyos májkárosodás. Aktív májbetegség, beleértve az ismeretlen eredetű, tartós szérum transzaminázszint-emelkedést, valamint bármilyen szérum transzaminázszint-emelkedést; amennyiben az a normálérték felső határának (ULN, Upper Level of Normal) háromszorosát meghaladja;

• Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc);

• Myopathia;

• Olyan betegeknél, akiket egyidejűleg szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kombinációjával kezelnek (lásd 4.5 pont);

• Ciklosporin egyidejű alkalmazása;

• Terhesség és szoptatás;

• Ha a fogamzóképes nő nem védekezik megfelelő fogamzásgátló módszerrel;

• Korábbi ACE-gátló-kezeléssel összefüggő angiooedema (Quincke-oedema) a kórtörténetben;

• Hereditaer vagy idiopathiás angioedema;

• A Roxampex egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban vagy vesekárosodásban szenvedő (GFR < 60 ml/perc/1,73 m²) betegeknél (lásd 4.5 és 5.1 pont);

• Extrakorporális kezelések esetén, ha a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik (lásd 4.5 pont);

• Jelentős kétoldali arteria renalis stenosisban vagy veseartéria-stenosisban egyetlen működő vese esetén (lásd 4.4 pont);

• Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A Roxampex-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó dózisát követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4. és 4.5 pont).

• Súlyos hypotonia;

• Sokk, beleértve a cardiogen sokkot is;

• A balkamra kiáramlási pályájának obstrukciója (pl. súlyos aorta stenosis);

• Akut myocardialis infarctust követő haemodinamikailag instabil szívelégtelenség.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Stabil koszorúér-betegség:

Ha a perindopril-kezelés első hónapjában súlyos vagy nem súlyos instabil angina pectoris epizód fordul elő, a kezelés folytatása előtt az előny/kockázat gondos értékelését kell elvégezni.

Hypotonia

Az ACE-gátlók vérnyomásesést okozhatnak. Szövődménymentes hypertoniában szenvedő betegnél ritkán fordul elő tüneteket okozó hypotonia, kialakulása nagyobb valószínűséggel várható diuretikus kezelés, sószegény étrend, dialízis, hasmenés, hányás miatt hypovolaemiás, illetve súlyos, reninfüggő hypertoniában szenvedő betegeknél (lásd 4.5 és 4.8 pont). Tüneteket okozó szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, vesekárosodás fennállásakor vagy anélkül, észleltek tünetekkel járó hypotoniát. Ez legnagyobb valószínűséggel a súlyosabb fokú, és emiatt nagy dózisú kacsdiuretikummal kezelt, hyponatraemiával és funkcionális vesekárosodással járó szívelégtelenségben szenvedő betegeknél fordul elő. Tünetekkel járó hypotonia fokozott kockázata esetén szoros monitorozás mellett kell elkezdeni a kezelést, illetve elvégezni a dózismódosítást (lásd 4.2 és 4.8 pont). Hasonló körültekintés szükséges ischaemiás szívbetegségben vagy agyi érbetegségben szenvedő betegeknél, mert a nagymértékű vérnyomásesés myocardialis infarctushoz vagy cerebrovascularis eseményhez vezethet.

Hypotonia fellépésekor a beteget hanyatt kell fektetni és szükség esetén 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú, izotóniás sóoldatot kell adni intravénás infúzióban. A múló jellegű hypotonia fellépése nem zárja ki a további kezelést, ami már általában nem ütközik nehézségbe a vérnyomás volumenpótlással végzett normalizálása után.

Egyes, szívelégtelenségben szenvedő, normotenziós vagy alacsony vérnyomású betegek szisztémás vérnyomása perindopril hatására tovább csökkenhet. Erre számítani lehet, és bekövetkezése általában nem indokolja a kezelés abbahagyását. Ha a hypotonia tüneteket okoz, szükségessé válhat a perindopril dózisának csökkentése vagy adagolásának felfüggesztése.

Szívelégtelenségben szenvedő betegek

A szívelégtelenségben szenvedő betegeket elővigyázatossággal kell kezelni. Egy súlyos (NYHA besorolás szerint III. és IV. stádiumú) szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett hosszú távú, placebokontrollos klinikai vizsgálat során nagyobb gyakorisággal jelentették a tüdőödéma előfordulását az amlodipinnel kezelt csoportban a placebocsoporthoz képest (lásd 5.1 pont). Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kalciumcsatorna-blokkolókat, beleértve az amlodipint, elővigyázatossággal kell alkalmazni, mert megnövelhetik a jövőbeli kardiovaszkuláris események kockázatát, valamint a mortalitást.

Aorta és mitrális billentyű stenosis/hypertrophiás cardiomyopathia

Más ACE-gátlókhoz hasonlóan a perindopril csak elővigyázatossággal adható olyan betegnek, akinél mitrális billentyű stenosis és balkamra kiáramlási obstrukció (mint pl. aorta stenosis vagy hypertrophiás cardiomyopathia) áll fenn.

Vesekárosodás

Vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 60 ml/perc) a perindopril kezdő adagját a beteg kreatinin-clearance-értékének megfelelően (lásd 4.2 pont), később a terápiás hatás függvényében kell módosítani. Ezeknél a betegeknél a szokásos ellátás része a kálium- és kreatininszintek monitorozása (lásd 4.8 pont).

Tünetekkel járó szívelégtelenségben az ACE-gátló-kezelés elkezdésekor fellépő hypotonia tovább ronthatja valamelyest a veseműködést. Akut veseelégtelenség kialakulását jelentették ilyen esetekben, azonban ez általában reverzibilis.

Egyes betegeknél az arteria renalis kétoldali, vagy egy vesével élők veseartériájának, szűkülete esetén az ACE-gátló-kezelés ideje alatt a vér karbamid- és kreatininszintje emelkedhet, mely általában a kezelés felfüggesztésével reverzibilis. Ez különösen valószínű veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében. Renovascularis hypertonia egyidejű fennállásakor fokozott a súlyos hypotonia és a veseelégtelenség kialakulásának kockázata. Ezen betegek kezelését gondos orvosi felügyelet mellett és kis dózissal kell elkezdeni, majd körültekintően kell növelni a perindopril dózisát. Az említett rendellenességek kialakulásához a diuretikumok is hozzájárulhatnak, ezért ezek alkalmazását a perindopril-kezelés első néhány hetében mellőzni kell és a veseműködést monitorozni kell.

Egyes, a veseerek kimutatható betegségében nem szenvedő hypertoniás betegeknél a szérum karbamid és kreatininszint általában kismértékű és átmeneti emelkedését figyelték meg, különösen, ha a perindoprilt diuretikummal adták együtt. Ez a rendellenesség régebb óta fennálló vesekárosodásban nagyobb eséllyel jelentkezik; a diuretikum és/vagy a perindopril dózisának csökkentését és/vagy a kezelés megszakítását teheti szükségessé.

Az amlodipint ilyen betegeknél a szokásos dózisban lehet alkalmazni. Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem függ össze a vesekárosodás mértékével. Az amlodipin nem dializálható.

Neutropenia/agranulocytosis/thrombocytopenia/anaemia

ACE-gátlókkal kezelt betegeknél neutropenia/agranulocytosis, thrombocytopenia és anaemia kialakulásáról számoltak be. Ép veseműködés esetén, illetve egyéb súlyosbító tényezők híján ritkán alakul ki neutropenia.

Collagen vascularis betegségekben, immunszupresszív kezelés során, allopurinol vagy prokainamid adagolásának ideje alatt (és mindezek kombinációiban) különösen körültekintően kell alkalmazni a perindoprilt, főleg, ha a beteg már a kezelés előtt vesekárosodásban szenvedett. E betegek közül néhány esetében súlyos fertőzés alakult ki, ami olykor nem reagált az erélyes antibiotikum‑kezelésre. Ha ebben a betegcsoportban alkalmazzák a perindoprilt, ajánlatos időszakonként ellenőrizni a fehérvérsejtszámot, ill. figyelmeztetni kell a betegeket, hogy jelezzék, ha bármilyen fertőzésre utaló jelet (pl.: torokfájdalmat, lázat) észlelnek.

Túlérzékenység/Angiooedema

Ritkán az arc, végtagok, ajkak, nyelv, glottis és/vagy a gége angiooedemájáról számoltak be ACE-gátlót (beleértve a perindoprilt) szedő betegeknél (lásd 4.8 pont). Ez bármikor előfordulhat a terápia során.

Ilyen esetekben azonnal abba kell hagyni a perindopril adását és megfelelően monitorozni kell a beteg állapotát, hogy megbizonyosodjanak a tünetek teljes megszűnéséről, mielőtt a beteget az intézményből elbocsájtják. Azok az esetek, amikor a duzzanat az arcra és az ajkakra korlátozódott, általában kezelés nélkül rendeződtek, bár a tünetek enyhítésére hasznosnak bizonyultak az antihisztaminok.

A gégeödémával társult angiooedema fatális kimenetelű lehet. Amikor a folyamat kiterjed a nyelvre, a hangrésre vagy a gégére, valószínűleg légúti obstrukciót okozva, azonnal sürgősségi terápiát kell alkalmazni. Ez magába foglalhatja adrenalin adását és/vagy a légútbiztosítást. A beteget szoros orvosi felügyelet alatt kell tartani mindaddig, amíg a tünetek teljesen és tartósan meg nem szűnnek.

Azon betegek, akiknél ACE-gátló-kezeléshez nem köthető angiooedema szerepel az anamnézisben, fokozott kockázatúak lehetnek az ACE-gátló szedése kapcsán kialakuló angiooedema szempontjából (lásd 4.3 pont).

ACE-gátlóval kezelt betegeknél ritkán intestinalis angiooedemát jelentettek. Ezek a betegek hasi fájdalommal (hányingerrel vagy hányással vagy anélkül) jelentkeztek; néhány esetben nem volt előzőleg az arcon angiooedema és a C-1 észteráz szintje normális volt. Az angiooedemát hasi CT vagy ultrahangvizsgálattal vagy sebészeti beavatkozás során diagnosztizálták, és a tünetek az ACE-gátló-kezelés felfüggesztése után megszűntek.

Az ACE-gátló kezelésben részesülő betegeknél jelentkező hasi fájdalom differenciáldiagnosztikája során gondolni kell a bélrendszert érintő angioödémára.

Az ACE-gátlók szakubitril/valzartánnal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angioödéma kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a perindopril utolsó dózisát követően szabad elkezdeni. A perindopril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó dózisát követően szabad elkezdeni (lásd 4.3. és 4.5 pont).

Az ACE-gátlók racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazása az angioödéma kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptin-kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek.

Anafilaktoid reakciók deszenzibilizáció során:

ACE-gátlót szedő betegek deszenzibilizációs kezelése során (pl. Hymenoptera méreg) anafilaktoid reakciókat tapasztaltak. Ugyanezen betegeknél ezek a reakciók elkerülhetők voltak az ACE-gátló terápia átmeneti felfüggesztésével, ám ismét megjelentek, amint – figyelmetlenség miatt – újra szedni kezdték a gyógyszert.

Anafilaktoid reakciók low density lipoprotein (LDL) aferezis során:

ACE-gátlókat szedő betegek, dextrán-szulfáttal végzett, alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL)-aferezis során ritkán, életveszélyes anafilaktoid reakciókat tapasztaltak. Ezek a reakciók elkerülhetők voltak, ha a minden egyes aferezis előtt átmenetileg felfüggesztették az ACE-gátló-kezelést.

Hemodializált betegek

Anafilaktoid reakciókról számoltak high-flux membránokkal dializált, egyidejűleg ACE-gátló-kezelésben is részesülő betegeknél. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell más típusú dializáló membrán vagy egy másik osztályba tartozó vérnyomáscsökkentő gyógyszer alkalmazását.

Vesetranszplantáció

Közelmúltban veseátültetésen átesett betegek perindopril-kezelésével kapcsolatosan nincsenek tapasztalatok.

Szérumkáliumszint

Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. A hyperkalaemia kialakulásának kockázati tényezői: veseelégtelenség, a veseműködés romlása, idős kor (70 év felett), diabetes mellitus, interkurrens események – főként dehidráció, acut cardialis decompensatio, metabolikus acidózis és a káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, eplerenon, triamteren vagy amilorid) egyidejű alkalmazása, káliumpótlókkal vagy káliumtartalmú sópótlókkal, továbbá olyan gyógyszerekkel végzett kezelés, amelyek alkalmazása a szérumkáliumszint emelkedésével jár (pl. heparin, trimetoprim vagy ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol alkalmazásakor, továbbá különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzinreceptor-blokkolók egyidejű alkalmazása esetén). A káliumpótlók, a káliummegtakarító diuretikumok, a káliumtartalmú sópótlók vagy az angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása – különösen a vesekárosodásban szenvedő betegeknél – a szérumkáliumszint jelentős emelkedéséhez vezethet. A hyperkalaemia súlyos, olykor végzetes szívritmuszavarokat okozhat. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzinreceptor-blokkolók és a fent említett gyógyszerek alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérumkáliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont).

Terhesség és szoptatás

A rozuvasztatin összetevője miatt a Roxampex alkalmazása a terhesség és a szoptatás ideje alatt ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.6 pont).

ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Köhögés

ACE-gátlók szedésével összefüggésben beszámoltak köhögésről. A köhögés jellemzően improduktív, tartósan fennáll és a terápia felfüggesztése után megszűnik. A köhögés differenciáldiagnózisa során gondolni kell az ACE-gátló által kiváltott köhögésre.

Intersticiális tüdőbetegség

A sztatinok, főleg hosszú távon történő alkalmazása mellett, kivételes esetekben beszámoltak intersticiális tüdőbetegség kialakulásáról (lásd 4.8 pont). A jellemző tünetek közé sorolhatók a nehézlégzés, a száraz köhögés, az általános állapot rosszabbodása (fáradtság, testtömegcsökkenés, láz). Amennyiben felmerül a gyanú, hogy a betegnél intersticiális tüdőbetegség alakult ki, a sztatin‑terápiát fel kell függeszteni.

Májkárosodás

Mint egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátló esetében is, a rozuvasztatin alkalmazása elővigyázatosságot igényel a nagymennyiségű alkoholt fogyasztó betegeknél és/vagy amennyiben az anamnézisben májbetegség szerepel.

Májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt a rozuvasztatin alkalmazását megelőzően, illetve a kezelés kezdetétől számított 3 hónap múlva. A rozuvasztatin alkalmazásának felfüggesztése vagy a dózis csökkentése szükséges, amennyiben a szérum transzaminázszintek a normálérték felső határának háromszorosát meghaladják. Posztmarketing alkalmazás során a májat érintő, súlyos (főleg emelkedett transzaminázszintek formájában jelentkező) események gyakorisága a 40 mg‑os dózis alkalmazása mellett magasabb.

Azoknál a betegeknél, akiknél hypothyreosis vagy nephrosis szindróma következtében szekunder hypercholesterinaemia alakul ki, a rozuvasztatin-terápia megkezdése előtt az alapbetegség kezelése szükséges.

Ritkán összefüggést találtak ACE-gátlók szedése és egy olyan tünetegyüttes között, amely cholestaticus sárgasággal kezdődik és fulmináns májnekrózist és (néha) halált okoz. A szindróma mechanizmusa nem tisztázott. Az ACE-gátló-kezelés azonnali leállítása és megfelelő orvosi utánkövetés szükséges azoknál a betegeknél, akiknél ACE-gátló szedése mellett sárgaság és kifejezett májenzimszint-emelkedés fordul elő (lásd 4.8 pont).

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin felezési ideje meghosszabbodik és az AUC-értékek magasabbak; adagolási javaslatot nem állapítottak meg. Ezért ezeknek a betegeknél az amlodipin adagolását az alacsonyabb dózistartománnyal kell kezdeni és mind a kezelés elején, mind dózisemelés során fokozott körültekintéssel kell eljárni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében lassú dózisemelésre és körültekintő monitorozásra lehet szükség.

Diabeteses betegek

Egyes bizonyítékok alapján, a sztatinok, mint gyógyszercsoport, emelik a vércukorszintet, továbbá antidiabetikus kezelést igénylő hyperglykaemiát okozhatnak azoknál a betegeknél, akiknél nagy a diabetes későbbi kialakulásának kockázata. Ezt a kockázatot meghaladja a sztatinok érrendszeri kockázatot csökkentő hatásából származó előnye, ezért nem indokolt a sztatin-kezelés leállítása. A kockázatnak kitett betegek (éhomi glükózszint 5,6-6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², hypertriglyceridaemia, hypertonia) klinikai és biokémiai monitorozása szükséges a nemzeti irányelveknek megfelelően.

A JUPITER vizsgálatban a diabetes mellitus összesített gyakorisága 2,8% volt rozuvasztatin- és 2,3% placebokezelés esetén, főleg azoknál a betegeknél, akik éhomi glükózszintje 5,6-6,9 mmol/l volt.

Orális antidiabetikummal vagy inzulinnal kezelt diabéteszes betegeknél a glykaemiás kontroll szoros monitorozása szükséges az ACE-gátló kezelés első hónapjában (lásd 4.5 pont).

Népcsoportok

Farmakokinetikai vizsgálatok során, ázsiai betegeknél a rozuvasztatin-expozíció növekedését mutatták ki kaukázusi betegekkel összehasonlítva (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).

Az ACE-gátlók fekete bőrű betegeknél gyakrabban okoznak angioödémát, mint nem fekete bőrű betegek esetében.

Más angiotenzin-konvertáló enzim-gátlókhoz hasonlóan, a perindopril nyilvánvalóan kevésbé hatásos vérnyomáscsökkentő feketebőrűeknél, mint a nem feketebőrűeknél – valószínűleg azért, mert a feketebőrű populációban elterjedtebb az alacsony reninszint.

Sebészi beavatkozás/anesztézia:

Major sebészeti beavatkozások és hypotoniát okozó szerekkel végzett anesztézia során a perindopril blokkolhatja a kompenzatórikus renin kiáramlás által másodlagosan előidézett angiotenzin II képződést. A kezelést a sebészeti beavatkozás előtt egy nappal fel kell függeszteni. Amennyiben előfordul hypotonia és vélhetően ezen mechanizmussal magyarázható, volumenpótlással rendezhető.

A vázizomzatra kifejtett hatások

A vázizmok érintettségéről, pl. myalgia, myopathia és ritkán rhabdomyolysis, számoltak be a rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében, bármely dózis, de különösen 20 mg-nál nagyobb dózis alkalmazásakor. Rhabdomyolysis eseteit nagyon ritkán jelentették ezetimib és HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorok kombinációjának alkalmazásakor. Mivel farmakodinámiás interakció lehetősége nem zárható ki (lásd 4.5 pont), ezért ezen gyógyszerek kombinációs alkalmazásakor elővigyázatossággal kell eljárni.

Csakúgy, mint más HMG-CoA-reduktáz-inhibitor esetében, posztmarketing alkalmazás során, a rozuvasztatin adásával összefüggésbe hozható, jelentett rhabdomyolysis esetek gyakorisága a 40 mg-os dózis esetében nagyobb.

Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). A Roxampex alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.

Kreatin-kináz mérése

A kreatin-kinázt (CK) kimerítő edzést követően vagy a CK növekedését okozó egyéb elfogadható ok fennállása esetén nem szabad mérni, mert a mérési eredmény értékelésében félrevezető lehet. Amennyiben a CK-szintek a kezelés megkezdése előtt jelentősen megemelkedtek (> 5×ULN), 5-7 napon belül kontroll mérést kell végezni. Ha az ismételt mérés a kiindulási CK > 5×ULN értékét erősíti meg, a kezelést nem szabad elkezdeni.

A rozuvasztatin-kezelés megkezdése előtt

A rozuvasztatint, csakúgy mint más HMG-CoA-reduktáz-inhibitort, csak elővigyázatossággal lehet felírni olyan betegeknek, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn. Ezek a tényezők:

• vesekárosodás;

• hypothyreosis;

• örökletes izombetegség az egyéni vagy a családi kórtörténetben;

• az anamnézisben egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitor vagy fibrát alkalmazása mellett kialakult izomkárosodás;

• alkoholabúzus;

• 70 év feletti életkor;

• olyan esetek, amikor a rozuvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedése fordulhat elő (lásd 4.2, 4.5 és 5.2 pont);

• fibrátok egyidejű alkalmazása.

Ezeknél a betegeknél a kezeléssel járó kockázatot mérlegelni kell a terápia lehetséges előnyével szemben, továbbá klinikai monitorozásuk ajánlott. Amennyiben a kezelés előtti CK‑szint jelentősen emelkedett (> 5×ULN), a kezelést nem szabad elkezdeni.

A kezelés ideje alatt

A beteget meg kell kérni, hogy ismeretlen eredetű izomfájdalom, izomgyengeség vagy izomgörcsök jelentkezéséről haladéktalanul számoljon be, főleg, ha azt rosszullét, láz kíséri. Ezeknél a betegeknél a CK‑szint ellenőrzése szükséges. A terápiát fel kell függeszteni, amennyiben a CK-szint jelentősen megemelkedik (> 5×ULN), vagy az izomtünetek súlyossá válnak és a mindennapi tevékenység során panaszokat okoznak (akkor is, ha a CK-szint ≤ 5×ULN). Ha a tünetek megszűnnek, és a CK-szint is normalizálódik, a legkisebb dózisú rozuvasztatin vagy egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor‑kezelés újraindítása megfontolandó, szoros monitorozás mellett. Tünetmentes betegeknél a CK-szint rutinszerű monitorozása nem indokolt. Nagyon ritkán előfordult immunmediált nekrotizáló myopathia (IMNM) a sztatinokkal – beleértve a rozuvasztatint – végzett kezelés alatt vagy után. Az IMNM-t tartós proximalis izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin-kináz-értékek jellemzik, amelyek a sztatin‑kezelés megszakítása ellenére fennmaradnak.

Klinikai vizsgálatokban, a rozuvasztatin kombinációs terápiával kezelt kevés betegnél a vázizmokat érintő mellékhatások növekedése nem volt bizonyított. Ugyanakkor egyéb HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitor és fibrinsav-származékok (mint pl. gemfibrozil), ciklosporin, nikotinsav, azol-típusú antimikotikumok, proteáz-inhibitorok és makrolid antibiotikumok együttadásakor a myositis és a myopathia incidenciájának növekedését figyelték meg.

A gemfibrozil, egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitorral együttadva növeli a myopathia kockázatát, ezért a rozuvasztatin és a gemfibrozil kombinációja nem ajánlott. A rozuvasztatin fibrátokkal vagy niacinnal kombinált alkalmazásakor gondosan mérlegelni kell a további lipidszintcsökkentés előnyével szemben az ezen kombinációk alkalmazásának kockázatát. A 40 mg-os rozuvasztatin dózis alkalmazása ellenjavallt fibrátok egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.5 és 4.8 pont).

A Roxampex-et tilos együtt adni szisztémásan alkalmazott fuzidinsav-készítményekkel, vagy a fuzidinsav‑kezelés leállítását követő 7 napon belül. Azoknak a betegeknek, akik számára nélkülözhetetlennek tekintik a fuzidinsav szisztémás alkalmazását, a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára le kell állítani a sztatin-kezelést. Fuzidinsav és sztatinok kombinációjával kezelt betegeknél (néhány esetben végzetes) rhabdomyolysisről számoltak be (lásd 4.5 pont). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy amennyiben bármilyen izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy izomérzékenységet tapasztalnak, azonnal forduljanak orvoshoz.

A sztatin-kezelés a fuzidinsav utolsó dózisa után 7 nappal kezdhető újra.

Kivételes esetekben, amikor tartós fuzidinsav‑kezelésre van szükség (pl. súlyos fertőzések kezelése céljából), a rozuvasztatin és a fuzidinsav egyidejű adását esetenként kell mérlegelni, és az alkalmazás szoros orvosi felügyelet igényel.

A rozuvasztatint nem szabad súlyos, akut állapotban alkalmazni, amikor myopathia gyanúja merül fel, vagy amikor a rhabdomyolysis miatti szekunder veseelégtelenség kialakulásának veszélye áll fenn (pl. sepsis, hypotensio, nagyobb műtéti beavatkozás, trauma, súlyos metabolikus és endokrin rendellenességek, az elektrolitháztartás-zavara, kontrollálatlan görcsrohamok).

Proteáz-inhibitorok

A rozuvasztatin megnövekedett szisztémás expozícióját figyelték meg azoknál az alanyoknál, akik rozuvasztatint kaptak egyidejűleg, különböző proteáz-inhibitorok és ritonavir kombinációjával. Figyelembe kell venni a proteáz-inhibitorokkal kezelt HIV betegek esetében a rozuvasztatin alkalmazása mellett mind a lipidszintcsökkenés előnyét, mind a nagyobb rozuvasztatin plazmakoncentráció lehetőségét, a rozuvasztatin-kezelés elkezdésekor és a rozuvasztatin dózis emelésekor. Bizonyos proteáz-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt, kivéve, ha a rozuvasztatin dózisát módosítják (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Lítium

A lítiumot és a perindoprilt általában nem javasolt egyidejűleg alkalmazni (lásd 4.5 pont).

Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótló szerek vagy káliumtartalmú sópótlók

A perindopril és a káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótló szerek vagy káliumtartalmú sópótlók együttes szedése általában nem javasolt (lásd 4.5 pont).

A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja:

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és vesekárosodás kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II‑receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Súlyos, bőrt érintő mellékhatások

A rozuvasztatin-kezeléssel kapcsolatban súlyos, bőrt érintő mellékhatásokat jelentettek, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) és az eosinophyliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerrreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms DRESS) is, amely életveszélyes vagy halálos kimenetű is lehet. A beteget a gyógyszer rendelésekor tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, továbbá szoros felügyelet szükséges. Amennyiben ezen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek a Roxampex filmtabletta alkalmazását azonnal fel kell függeszteni, és más kezelés lehetőségét kell megfontolni. Ha a betegnél súlyos mellékhatás – például SJS vagy DRESS – jelentkezik a Roxampex filmtabletta alkalmazása során, akkor ezeknél a betegnél a Roxampex filmtablettával a kezelés újrakezdése a későbbiekben is tilos.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A rozuvasztatinra vonatkozóan

Az egyidejűleg adott gyógyszerek hatása a rozuvasztatinra

Transzportfehérje‑gátlók: A rozuvasztatin bizonyos transzportfehérjék szubsztrátja, beleértve a hepaticus uptake transzporter OATP1B1‑et és efflux transzporter BCRP‑t. A rozuvasztatin egyidejű alkalmazása az olyan gyógyszerekkel, amelyek inhibitorai ezeknek a transzportfehérjéknek, a rozuvasztatin magasabb plazmakoncentrációját és a myopathia megnövekedett kockázatát eredményezheti (lásd 1. táblázat, valamint 4.2 és 4.4 pont).

Ciklosporin: Ciklosporin és rozuvasztatin egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin AUC-értéke átlagosan hétszer nagyobb volt az egészséges önkénteseknél mért értékekhez képest (lásd 1. táblázat). A rozuvasztatin ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg ciklosporint kapnak (lásd 4.3 pont). A ciklosporin plazmakoncentrációja rozuvasztatin egyidejű alkalmazása során nem változott.

Proteáz-inhibitorok: Habár az interakció pontos mechanizmusa nem ismert, proteáz-inhibitorok egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin-expozíció erőteljesen megnövekedhet (lásd 1. táblázat). Például egy egészséges önkéntesekkel végzett farmakokinetikai vizsgálatban 10 mg rozuvasztatint és két proteáz-inhibitort tartalmazó kombinációs készítmény (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) együttadása a rozuvasztatin dinamikus egyensúlyi állapotban mért (steady‑state) AUC-értékének kb. 3‑szoros, és c_max értékének 7-szeres emelkedését eredményezte. A rozuvasztatin és néhány proteáz-inhibitor kombinációjának egyidejű alkalmazása megfontolható, a rozuvasztatin dózismódosításának gondos mérlegelése után, mely a rozuvasztatin-expozíció várható növekedésén alapul (lásd 4.5 pont 1. táblázat, valamint 4.2 és 4.4 pont).

Gemfibrozil és egyéb lipidszintcsökkentő szerek: A rozuvasztatin és gemfibrozil egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin c_max- és AUC-értékei kétszeresére növekedtek (lásd 4.4 pont). Specifikus gyógyszer-interakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján fenofibráttal releváns farmakokinetikai interakció nem várható, bár farmakodinámiás interakció kialakulhat. A gemfibrozil, a fenofibrát, egyéb fibrátok vagy a niacin (nikotinsav) lipidszintcsökkentő dózisai (≥ 1 g/nap) HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitorokkal együttadva növelik a myopathia kockázatát. Valószínűleg azért, mert ezek a készítmények monoterápiában alkalmazva is myopathiát okozhatnak. A 30 mg-os és 40 mg-os dózis kontraindikált fibrátok egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.3 és 4.4 pont). Ezeknél a betegeknél a kezdő dózis szintén 5 mg legyen.

Ezetimib: A rozuvasztatin AUC-értékének 1,2‑szeres növekedését észlelték, amikor 10 mg rozuvasztatint és 10 mg ezetimibet alkalmaztak hypercholesterinaemiás alanyoknál (lásd 1. táblázat). A rozuvasztatin és az ezetimib között fellépő farmakodinámiás interakció – mellékhatások tekintetében – nem zárható ki (lásd 4.4 pont).

Antacidok: Alumínium- és magnézium-hidroxid-tartalmú antacid szuszpenzió és rozuvasztatin együttadása a rozuvasztatin plazmakoncentráció megközelítőleg 50%-os csökkenését eredményezte. Ez a hatás mérséklődött, amikor az antacidot a rozuvasztatin bevétele után 2 órával alkalmazták. Ennek az interakciónak a klinikai jelentőségét nem vizsgálták.

Eritromicin: A rozuvasztatin és eritromicin együttadásakor a rozuvasztatin AUC-értéke 20%-kal, c_max-értéke 30%-kal csökkent. Az interakció az eritromicin által kiváltott fokozott bélmotilitás következménye lehet.

Citokróm P450 enzimek: In vitro és in vivo vizsgálatokból származó eredmények azt mutatták, hogy a rozuvasztatin a P450 izoenzimrendszernek nem inhibitora és nem induktora. Továbbá a rozuvasztatin ezeknek az izoenzimeknek gyenge szubsztrátja. Így a citokróm P450 mediált metabolizmus eredményeként gyógyszerinterakció nem várható. Nem figyeltek meg klinikai szempontból jelentős interakciót sem rozuvasztatin és flukonazol (CYP2C9- és CYP3A4-inhibitor), sem rozuvasztatin és ketokonazol (CYP2A6- és CYP3A4-inhibitor) között.

Tikagrelor: A tikagrelor veseelégtelenséget okozhat és befolyásolhatja a rozuvasztatin vesén át történő kiválasztását, ezáltal növelheti a rozuvasztatin akkumulációjának kockázatát. Néhány esetben a tikagrelor és a rozuvasztatin együttes alkalmazása a vesefunkció romlásához, megnövekedett CPK-szinthez, és rhabdomyolysis kialakulásához vezetett. A tikagrelor és a rozuvasztatin együttes alkalmazása során a vesefunkció és a CPK-szint ellenőrzése javasolt.

A rozuvasztatin dózismódosítását igénylő interakciók (lásd még 1. táblázat): Amikor a rozuvasztatin egyidejű alkalmazása szükséges olyan egyéb gyógyszerekkel, amelyek ismerten növelik a rozuvasztatin-expozíciót, a rozuvasztatin dózisát módosítani kell. Napi egyszer 5 mg rozuvasztatin legyen a kezdő dózis, ha az expozíció (AUC) várható növekedése kb. 2‑szeres vagy nagyobb. A rozuvasztatin maximális napi dózisát úgy kell módosítani, hogy a várható rozuvasztatin-expozíció valószínűleg ne haladja meg azt az értéket, amely a napi 40 mg rozuvasztatin bevételekor alakul ki interakciót kiváltó gyógyszer nélkül, például 20 mg-os rozuvasztatin dózis gemfibrozillel (1,9‑szeres növekedés) és 10 mg-os rozuvasztatin dózis ritonavir/atazanavir kombinációjával (3,1‑szeres növekedés).

Amennyiben a megfigyelés alapján a gyógyszer a rozuvasztatin AUC-értékét kevesebb mint kétszeresére növeli, úgy a kezdő dózist nem szükséges csökkenteni, de a rozuvasztatin dózis 20 mg fölé emelése elővigyázatosságot igényel.

1. táblázat: Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek rozuvasztatin‑expozícióra gyakorolt hatása (AUC; csökkenő nagyságrendben) a közölt klinikai vizsgálatokból

A rozuvasztatin AUC értékének 2-szeres vagy nagyobb mértékű növekedése
Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje	Rozuvasztatin adagolási rendje	Rozuvasztatin AUC* változása
Szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + voxilaprevir (100 mg) napi egyszer, 15 napig	10 mg egyszeri dózis	7,4‑szeres 
Ciklosporin 75 mg napi kétszer ‑ 200 mg napi kétszer, 6 hónap	10 mg napi egyszer, 10 nap	7,1‑szeres 
Darolutamid 600 mg napi kétszer, 5 nap	5 mg, egyszeri dózis	5,2‑szeres 
Regorafenib 160 mg napi egyszer, 14 nap	5 mg, egyszeri dózis	3,8‑szeres 
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg napi egyszer, 8 nap	10 mg, egyszeri dózis	3,1‑szeres 
Roxadusztát 200 mg kétnaponta	10 mg, egyszeri adag	2,9‑szeres 
Velpataszvir 100 mg napi egyszer	10 mg, egyszeri dózis	2,7‑szeres 
Ombitaszvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg napi egyszer/ dazabuvir 400 mg napi kétszer, 14 nap	5 mg, egyszeri dózis	2,6‑szeres 
Teriflunomid	Nem elérhető	2,5‑szeres 
Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg napi egyszer, 11 nap	10 mg, egyszeri dózis	2,3‑szeres 
Glekaprevir 400 mg/pibrentaszvir 120 mg napi egyszer, 7 nap	5 mg napi egyszer, 7 nap	2,2 szeres 
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg napi kétszer, 17 nap	20 mg napi egyszer, 7 nap	2,1‑szeres 
Kapmatinib 400 mg napi kétszer	10 mg, egyszeri adag	2,1‑szeres 
Klopidogrel 300 mg‑os telítő adag, 75 mg‑mal folytatva 24 óránként	20 mg, egyszeri dózis	2‑szeres 
Tafamidisz 61 mg napi kétszer a kezelés 1-2. napján, napi egyszer a kezelés 3-9. napján	10 mg, egyszeri dózis	2,0‑szeres 
Fosztamatinib 100 mg napi kétszer	20 mg, egyszeri dózis	2,0‑szeres 
Febuxosztát 120 mg napi egyszer	10 mg, egyszeri dózis	1,9‑szeres 
Gemfibrozil 600 mg napi kétszer, 7 nap	80 mg, egyszeri dózis	1,9‑szeres 
A rozuvasztatin AUC értékének kevesebb mint 2-szeres mértékű növekedése
Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje	Rozuvasztatin adagolási rendje	Rozuvasztatin AUC* változása
Eltrombopag 75 mg napi egyszer, 5 nap	10 mg, egyszeri dózis	1,6‑szeres 
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg napi kétszer, 7 nap	10 mg napi egyszer, 7 nap	1,5‑szeres 
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg napi kétszer, 11 nap	10 mg, egyszeri dózis	1,4‑szeres 
Dronedaron 400 mg napi kétszer	Nem elérhető	1,4‑szeres 
Itrakonazol 200 mg napi egyszer, 5 nap	10 mg, egyszeri dózis	1,4‑szeres **
Ezetimib 10 mg napi egyszer, 14 nap	10 mg, napi egyszer, 14 nap	1,2‑szeres **
A rozuvasztatin AUC értékének csökkenése
Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje	Rozuvasztatin adagolási rendje	Rozuvasztatin AUC* változása
Eritromicin 500 mg napi négyszer, 7 nap	80 mg, egyszeri dózis	20% 
Baikalin 50 mg napi háromszor, 14 nap	20 mg, egyszeri dózis	47% 
* Az x‑szeres változásként megadott adat az egyidejű alkalmazás és a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazása közötti egyszerű arányszámot mutatja. A %‑ban kifejezett változás a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazásához képest mért relatív %‑os eltérést jelenti. Növekedés “”, csökkenés “” jellel mutatva. ** Számos interakciós vizsgálatot végeztek különböző rozuvasztatin dózisokkal, a táblázat a legszignifikánsabb arányt mutatja. AUC = görbe alatti terület (area under curve)

A következő gyógyszerek/kombinációk rozuvasztatinnal egyidejűleg alkalmazva nem befolyásolták klinikai szempontból szignifikánsan az AUC értékét:

Aleglitazár 0,3 mg, 7 napig; fenofibrát 67 mg napi háromszor, 7 napig; flukonazol 200 mg napi egyszer, 11 napig; fozamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg napi kétszer, 8 napig; ketokonazol 200 mg napi kétszer, 7 napig; rifampicin 450 mg napi egyszer, 7 napig; szilimarin (máriatövis‑kivonat) 140 mg napi háromszor, 5 napig.

A rozuvasztatin hatása az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre

K-vitamin-antagonisták: Hasonlóan egyéb HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitorokhoz, egyidejűleg K‑vitamin-antagonistával (pl. warfarin vagy más, kumarin-típusú antikoaguláns) kezelt betegeknél a rozuvasztatin-terápia megkezdése, illetve a dózis emelése az INR (nemzetközi normalizált arány, International Normalized Ratio,) emelkedését okozhatja. A rozuvasztatin-terápia felfüggesztése vagy a dózis csökkentése az INR csökkenését eredményezheti. Ilyen esetekben az INR megfelelő monitorozása szükséges.

Orális fogamzásgátlók/hormonpótló kezelés (HRT): A rozuvasztatin és orális fogamzásgátlók egyidejű alkalmazásakor az etinilösztradiol AUC-értéke 26%-kal, a norgesztrel AUC-értéke 34%-kal emelkedett. A plazmaszint-emelkedést az orális fogamzásgátló dózisának megválasztásakor figyelembe kell venni.

Nincs farmakokinetikai adat olyan betegekre vonatkozóan, akiknek hormonpótló kezelést és rozuvasztatint együtt adtak, ilyen esetekben hasonló hatás nem zárható ki. Mindazonáltal, a klinikai vizsgálatok során kiterjedten alkalmazták a kombinációt nőknél, akik azt jól tolerálták.

Egyéb gyógyszerek:

Digoxin: Specifikus gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatok adatai alapján, digoxinnal nem várható klinikai szempontból lényeges interakció.

Fuzidinsav: Interakciós vizsgálatokat nem végeztek a rozuvasztatin és a fuzidinsav alkalmazásával. A myopathia (a rhabdomyolysist is ideértve) kockázatát fokozhatja a szisztémás fuzidinsav‑készítmények és a sztatinok egyidejű alkalmazása. Ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa (farmakodinámiás, farmakokinetikai vagy mindkettő) egyelőre ismeretlen. Beszámoltak rhabdomyolysisről (néhány halálesetről is) olyan betegeknél, akik ezt a kombinációt kapták. Ha a szisztémás fuzidinsav-terápia szükséges, akkor a rozuvasztatin adását a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára fel kell függeszteni. Lásd még 4.4 pont.

A perindoprilra vonatkozóan

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és vesekárosodást (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Hyperkalaemiát okozó gyógyszerek

Bizonyos gyógyszerek, illetve terápiás gyógyszercsoportok fokozhatják a hyperkalaemia előfordulását: aliszkirén, káliumsók, káliummegtakarító diuretikumok, ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor-antagonisták, nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID-ok), heparinok, immunszuppresszív szerek (pl. a ciklosporin vagy a takrolimusz), valamint a trimetoprim. Együttes alkalmazásuk növeli a hyperkalaemia kialakulásának kockázatát.

Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont)

Aliszkirén

Diabetes mellitusban vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél a hyperkalaemia kialakulásának kockázata, a vesefunkció romlása és a cardiovascularis morbiditás és mortalitás fokozott.

Extrakorporális kezelések:

Extrakorporális kezelések, melyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, mint például nagy átáramlású (high flux) membránokkal (pl. poliakrilonitril membránok) végzett dialízis vagy hemofiltráció és dextrán-szulfáttal történő alacsony denzitású lipoprotein-aferezis, a súlyos anafilaktoid reakciók fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelés szükséges, megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy egy másik csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő szer alkalmazása.

Szakubitril/valzartán

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartán-nal ellenjavallt az angioödéma kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont).

Az egyidejű alkalmazás nem ajánlott (lásd 4.4 pont)

Aliszkirén

Azoknál a betegeknél, akik nem szenvednek diabetesben vagy a vesekárosodásban, a hyperkalaemia kialakulásának kockázata, a vesefunkció romlása és a cardiovascularis morbiditás és mortalitás fokozott.

ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-antagonista együttadása

Szakirodalomban leírták, hogy igazolt atheroscleroticus megbetegedésben, szívelégtelenségben vagy célszervi károsodással járó diabetesben szenvedő betegeknél ACE‑gátló és angiotenzin II‑receptor-antagonista együttadásához gyakrabban társul hypotonia, ájulás, hyperkalaemia és vesekárosodás (ide értve az akut veseelégtelenséget), egy önmagában alkalmazott renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszerre ható szerrel összehasonlítva. A kettős-blokád kezelést (pl. ACE‑gátló adása angiotenzin II‑receptor-antagonistához) egyedileg meghatározott esetekre kell korlátozni a vesefunkció, a káliumszint és a vérnyomás szoros monitorozása mellett.

Esztramusztin

Mellékhatások, mint pl. angioneurotikus ödéma (angioödéma) kockázata megnő.

Ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol)

Az egyidejűleg ko-trimoxazolt (trimetoprim/szulfametoxazol) szedő betegeknél nagyobb lehet a hyperkalaemia kockázata (lásd 4.4 pont).

Káliummegtakarító diuretikumok (pl. triamteren, amilorid), káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók

Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes perindoprillal kezelt betegeknél hyperkalaemia (akár halálos kimenetellel) fordulhat elő, főleg vesekárosodás fennállása esetén (additív hyperkalaemizáló hatás). A káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), a káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók a szérum káliumszintjének jelentős növekedését válthatják ki. Elővigyázatosság szükséges a perindopril egyéb, a szérumkáliumszintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor is, így például a trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezért a perindopril együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő elővigyázatossággal és a szérumkáliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni.

A spironolakton szívelégtelenségben történő alkalmazását lásd alább.

Lítium

ACE‑gátlók egyidejű adása mellett a szérum lítiumkoncentrációjának reverzibilis emelkedését és toxicitásának fokozódását írták le. Perindopril és lítium egyidejű alkalmazása nem javasolt. Ha a kombináció adása szükséges, a szérum lítiumszintjének gondos monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont).

Az egyidejű alkalmazás fokozott óvatosságot igényel

Antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok)

Epidemiológiai vizsgálatok eredményei szerint ACE-gátlók egyidejű alkalmazása során fokozódhat az antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok) vércukorszint-csökkentő hatása és fennállhat a hypoglykaemia kockázata. Ez a jelenség legnagyobb valószínűséggel a kombinált kezelés első heteiben, illetve vesekárosodásban szenvedő betegeknél fordul elő.

Baklofén

A vérnyomáscsökkentő hatás fokozódik. A vérnyomást monitorozni kell és a vérnyomáscsökkentő dózisát módosítani, amennyiben szükséges.

Nem káliummegtakarító diuretikumok

A diuretikus kezelésben részesülő betegek vérnyomása az ACE-gátló-kezelés elkezdésekor túlzott mértékben csökkenhet, különösen, ha folyadék- és/vagy sóhiány is kialakult. A túlzott vérnyomáscsökkenés lehetősége csökkenthető a diuretikum adásának abbahagyásával, a volumen‑ vagy sóbevitel növelésével a perindopril-kezelés előtt, amit kis kezdő dózist alkalmazva, és azt fokozatosan növelve kell elkezdeni.

Artériás hypertonia esetén, amikor az előzetes diuretikus terápia miatt volumen- és/vagy sóhiány állhat fenn, vagy a diuretikum alkalmazását kell felfüggeszteni az ACE-gátló-kezelés megkezdése előtt –és később egy nem káliummegtakarító diuretikumra kell a beteget átállítani – vagy az ACE-gátlót kell kis kezdődózisban, majd később fokozatosan növelve adagolni.

Diuretikummal kezelt pangásos szívelégtelenség esetén az ACE-gátló-kezelést nagyon kis dózissal kell megkezdeni, miután lehetőség szerint lecsökkentették az alkalmazott nem káliummegtakarító diuretikum dózisát.

A vesefunkciót (kreatininszint) minden esetben monitorozni kell az ACE-gátlóval történő kezelés első néhány hetében.

Káliummegtakarító diuretikumok (eplerenon, spironolakton)

Napi 12,5-50 mg eplerenon vagy spironolakton és kis dózisú ACE-gátlók:

Az olyan szívelégtelenségben szenvedő betegek (NYHA II–IV.) esetében, akiknél az ejekciós frakció < 40%, és akiket már kezelnek ACE-gátlókkal és kacsdiuretikumokkal, fennáll az akár halálos kimenetelű hyperkalaemia kockázata, különösen ha nem tartják be a kombinációra vonatkozó adagolási útmutatásokat.

A kombinációs kezelés megkezdése előtt ki kell zárni a hyperkalaemia és a vesekárosodás fennállását.

Ajánlott a kálium- és kreatininszint szoros monitorozása, a kezelés első hónapjában hetente, majd havonta.

Nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok), illetve acetilszalicilsav  3 g/nap dózisban

ACE-gátlók és NSAID-ok (pl. gyulladáscsökkentő dózisban alkalmazott acetilszalicilsav, COX‑2‑gátlók és nem szelektív NSAID-ok) egyidejű alkalmazása esetén előfordulhat a vérnyomáscsökkentő hatás gyengülése. Az ACE-gátlók és a NSAID-ok együttes alkalmazása fokozhatja a vesekárosodás kialakulásának romlásának kockázatát, beleértve az akut veseelégtelenséget is, és a szérum káliumszintjének emelkedését is, különösen azon betegek esetében, akik már vesekárosodásban szenvedtek. A kombinációt elővigyázatossággal kell adni, különösen idősek esetén. Az együttes alkalmazás esetén a betegnek megfelelő mennyiségű folyadékot kell fogyasztania, és megfontolandó, hogy a kezelés megkezdésekor, azt követően pedig rendszeres időközönként megtörténjen a vesefunkció ellenőrzése.

Az angioödéma kialakulásnak kockázatát növelő gyógyszerek

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartán-nal ellenjavallt az angioödéma kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazása az angioödéma kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont).

Az egyidejű alkalmazás elővigyázatosságot igényel

Vérnyomáscsökkentők és értágítók

Ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén fokozódhat a perindopril vérnyomáscsökkentő hatása. Nitroglicerin és más nitrát készítmények vagy egyéb értágítók együttes adásakor tovább csökkenhet a vérnyomás.

Gliptinek (linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin)

ACE-gátlóval történő egyidejű alkalmazás esetén az angioödéma kockázata fokozódik, a gliptinek dipeptidil-peptidáz-IV- (DPP-IV) gátló hatása következtében.

Triciklusos antidepresszánsok/antipszichotikumok/anesztetikumok

Bizonyos anesztetikumok, triciklusos antidepresszánsok és antipszichotikumok együttadása ACE‑gátlókkal további vérnyomáscsökkenést okozhat (lásd 4.4 pont).

Szimpatomimetikumok

A szimpatomimetikumok csökkenthetik az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását.

Arany

Beszámoltak arról, hogy ritkán nitritoid reakciók (kipirulás, hányinger, hányás és hypotonia) fordultak elő olyan betegeknél, akik egyidejűleg aranyinjekció- (nátrium-aurotiomalát) kezelést és ACE‑gátló kezelést kaptak, beleértve a perindoprilt is.

Ciklosporin

Az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérumkáliumszint monitorozása.

Heparin

Az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérumkáliumszint monitorozása.

Az amlodipinre vonatkozóan

Egyéb gyógyszerek hatása az amlodipinre

CYP3A4 inhibitorok:

Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4‑inhibitorokkal (proteáz‑inhibitorok, antifungális azolok, makrolidok, mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű alkalmazása szignifikánsan megemelheti az amlodipin‑expozíciót, ami a hypotonia fokozott kockázatához vezethet. Ezen farmakokinetikai változások idősek esetében kifejezettebbek. Ezért klinikai monitorozásra és a dózis módosítására lehet szükség.

CYP3A4 induktorok:

Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, orbáncfű – Hypericum perforatum) alkalmazása esetén.

Dantrolén (infúzió):

Állatoknál hyperkalaemiával társult, letális kamrafibrillációt és keringés-összeomlást figyeltek meg verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hyperthermiára hajlamos betegek esetében, és a malignus hyperthermia kezelése alatt a kalciumcsatorna-blokkolók, mint az amlodipin, alkalmazását kerülni kell.

Az amlodipin egyéb gyógyszerekre gyakorolt hatása

Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása hozzáadódik az egyéb antihipertenzív hatású gyógyszerek vérnyomáscsökkentő hatásához.

Takrolimusz:

Amlodipinnel történő együttes alkalmazáskor fennáll a kockázata a takrolimusz megnövekedett vérszintjének, de ennek az interakciónak a farmakokinetikai mechamizmusa még nem teljesen ismert. A takrolimusz toxicitásának elkerülése érdekében azoknál a betegeknél, akik a takrolimusszal történő kezeléskor amlodipint kapnak, a takrolimusz vérszintjét monitorozni kell, és ha szükséges, akkor a takrolimusz dózisát módosítani kell.

mTOR- (Mechanistic target of rapamycin) gátlók

Az mTOR-gátlók, mint a szirolimusz, a temszirolimusz és az everolimusz CYP3A-szubsztrátok. Az amlodipin gyenge CYP3A-inhibitor. Az amlodipin egyidejű adása mTOR-gátlókkal emelheti az mTOR-gátlók expozícióját.

Ciklosporin:

Ciklosporinnal és amlodipinnel nem végeztek gyógyszer‑kölcsönhatási vizsgálatokat egészséges önkéntesek vagy más betegcsoportok körében, kivéve a vesetranszplantált betegeket, akiknél a ciklosporin mélyponti koncentrációjának változó növekedését (átlagosan 0–40%) figyelték meg. Amlodipin‑kezelésben részesülő vesetranszplantált betegek esetében fontolóra kell venni a ciklosporinszintek monitorozását, és szükség esetén csökkenteni kell a ciklosporin dózisát.

Szimvasztatin:

10 mg amlodipin többszöri alkalmazása 80 mg szimvasztatin egyidejű szedése mellett 77%-kal emelte a szimvasztatin‑expozíciót, összehasonlítva a szimvasztatin önmagában történő alkalmazásával. Az amlodipinnel kezelt betegek esetében a szimvasztatin napi dózisát 20 mg‑ra kell csökkenteni.

Klinikai kölcsönhatás vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, digoxin vagy warfarin farmakokinetikáját.

Gyermekek és serdülők

A gyógyszerkölcsönhatások mértéke gyermekeknél és serdülőknél nem ismert.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A Roxampex a terhesség és a szoptatás ideje alatt ellenjavallt.

Terhesség

Fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Mivel a koleszterin és egyéb, a koleszterin bioszintézisének eredményeképpen létrejövő köztitermékek a magzat fejlődéséhez nélkülözhetetlenek, a HMG-CoA-reduktáz gátlásából eredő potenciális kockázat lehetősége meghaladja a terápia előnyeit a terhesség ideje alatt. Állatkísérletekből a reproduktív toxicitásra vonatkozóan korlátozott eredmények állnak rendelkezésre (lásd 5.3 pont). Amennyiben a terápia során a beteg teherbe esik, a kezelést azonnal fel kell függeszteni.

ACE-gátló alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont).

ACE-gátló alkalmazása ellenjavallt a második és harmadik trimeszterben (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni.

Ismert, hogy ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése embernél magzatkárosodást (vesekárosodás, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt.

Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotensio kialakulása szempontjából. (lásd 4.3 és 4.4 pontot).

Terhesség alatt az amlodipin biztonságossága embernél nem bizonyított.

Állatkísérletekben nagy dózisok mellett reprodukciós toxicitást tapasztaltak (lásd 5.3 pont).

Terhesség alatt csak akkor ajánlott, ha nincs biztonságosabb alternatíva, és ha maga a betegség nagyobb kockázatot jelent az anyára és a magzatra nézve.

Szoptatás

A Roxampex a szoptatás ideje alatt ellenjavallt.

A rendelkezésre álló korlátozott adatok alapján a rozuvasztatin jelen van a humán anyatejben. A rozuvasztatin patkányoknál kiválasztódik a tejbe. A rozuvasztatin hatásmechanizmusa miatt fennáll a mellékhatás kialakulásának kockázata a csecsemőnél.

Mivel a perindopril szoptatás ideje alatti alkalmazásáról nem áll rendelkezésre adat, a perindopril alkalmazása nem javasolt. Olyan másik kezelést kell előnyben részesíteni a szoptatás ideje alatt, melynek biztonságossági profilja jobban alátámasztott, különösen újszülöttek és koraszülöttek szoptatása esetén.

Az amlodipin kiválasztódik az anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3-7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin hatásai a csecsemőre nem ismertek. Annak eldöntésekor, hogy a szoptatás felfüggesztése/folytatása vagy az amlodipin-kezelés felfüggesztése/folytatása a célszerű, figyelembe kell venni a szoptatás előnyét az újszölött, valamint az amlodipidin-kezelés előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

A rozuvasztatinnak nincsen a termékenységre gyakorolt ismert hatása.

A perindopril nem volt hatással a reproduktív teljesítményre, illetve a termékenységre.

Kalciumcsatorna-blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermium feji végének reverzibilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkánykísérletben a hímek esetében a termékenységre gyakorolt, nemkívánatos hatást tapasztaltak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Roxampex kis vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ennek eredményeként károsodhat a gépjárművezetéshez, illetve gépek kezeléséhez szükséges képesség.

Gépjárművezetés és gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy a kezelés időtartama alatt szédülés előfordulhat.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

1. A biztonságossági profil összefoglalása

A perindopril biztonságossági profilja megegyezik az ACE-gátlók biztonságossági profiljával:

A klinikai vizsgálatok során jelentett és a perindoprillal kapcsolatban megfigyelt leggyakoribbmellékhatások a következők: szédülés, fejfájás, paresthaesia, vertigo, látászavarok, tinnitus, hypotonia, köhögés, dyspnoe, hasi fájdalom, székrekedés, hasmenés, ízérzészavar, dyspepsia, hányinger, hányás, pruritus, bőrkiütés, izomgörcsök és asthenia.

2. A mellékhatások táblázatos felsorolása

A következő nemkívánatos hatásokat észlelték a perindoril, rozuvasztatin és az amlodipin klinikai vizsgálatai során és/vagy a forgalomba hozatalt követően, melyek az alábbi gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra:

• Nagyon gyakori ( 1/10);

• Gyakori ( 1/100 – < 1/10);

• Nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100);

• Ritka ( 1/10 000 – < 1/1000);

• Nagyon ritka (< 1/10 000);

• Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg).

MedDRA Szervrendszer	Mellékhatások	Gyakoriság
Rozuvasztatin	Perindopril	Amlodipin
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Eosinophilia	-	Nem gyakori*	-
Agranulocytosis vagy pancytopenia	-	Nagyon ritka	-
Hemoglobin és a hematokrit–érték csökkenés	-	Nagyon ritka	-
Leukopaenia/neutropenia	-	Nagyon ritka	Nagyon ritka
Haemolyticus anaemia congenitalis G‑6PDH hiányban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont)	-	Nagyon ritka	-
Thrombocytopenia	Ritka	Nagyon ritka	Nagyon ritka
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenységi reakciók, beleértve az angiooedemát is	Ritka	-	Nagyon ritka
Endokrin betegségek és tünetek	Diabetes mellitus1	Gyakori	-	-
Nem megfelelő antidiuretikushormon-termelés szindróma (SIADH)	-	Ritka	-
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Hypoglykaemia (lásd 4.4 és 4.5 pont)	-	Nem gyakori*	-
Hyperkalaemia, mely a kezelés abbahagyása után megszűnik (lásd 4.4 pont)	-	Nem gyakori*	-
Hyponatraemia	-	Nem gyakori*	-
Hyperglykaemia	-	-	Nagyon ritka
Pszichiátriai kórképek	Hangulatzavarok	-	Nem gyakori	Nem gyakori
Alvászavarok	Nem ismert	Nem gyakori	-
Insomnia	-	-	Nem gyakori
Depresszió	Nem ismert	Nem gyakori	Nem gyakori
Zavartság	-	Nagyon ritka	Ritka
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Szédülés	Gyakori	Gyakori	Gyakori
	Fejfájás	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Paresthesia	-	Gyakori	-
Vertigo	-	Gyakori	-
Somnolencia	-	Nem gyakori*	Gyakori
Syncope	-	Nem gyakori*	Nem gyakori
Polyneuropathia	Nagyon ritka	-	-
Emlékezetkiesés	Nagyon ritka	-	-
Perifériás neuropathia	Nem ismert	-	Nagyon ritka
Alvászavarok (beleértve az álmatlanságot és a rémálmokat is)	Nem ismert	-	-
Tremor	-	-	Nem gyakori
Hypesthesia	-	-	Nem gyakori
Izomtónus-fokozódás	-	-	Nagyon ritka
Myasthenia gravis	Nem ismert	-	-
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Látászavarok	-	Gyakori	Gyakori
Ocularis myasthenia	Nem ismert	-	-
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Tinnitus	-	Gyakori	Nem gyakori
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Palpitatio	-	Nem gyakori*	Gyakori
Tachycardia	-	Nem gyakori*	-
Angina pectoris (lásd 4.4 pont)	-	Nagyon ritka	-
Arrhythmia (beleértve: bradycardia, ventricularis tachycardia és pitvarfibrillatio)	-	Nagyon ritka	Nem gyakori
Myocardialis infarctus, magas kockázatú betegeknél valószínűleg másodlagosan, a kifejezett hypotonia miatt (lásd 4.4 pont)	-	Nagyon ritka	Nagyon ritka
Érbetegségek és tünetek	Vasculitis	-	Nem gyakori*	Nagyon ritka
Hypotonia (és hypotoniával kapcsolatos tünetek)	-	Gyakori	Nem gyakori
Stroke – a magas kockázatú betegeknél, valószínűleg a túlzott mértékű vérnyomásesés miatt (lásd 4.4 pont)	-	Nagyon ritka	-
Kipirulás	-	Ritka	Gyakori
Raynaud-jelenség	-	Nem ismert	-
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Köhögés	Nem ismert	Gyakori	Nem gyakori
Nehézlégzés	Nem ismert	Gyakori	Gyakori
Bronchospasmus	-	Nem gyakori	-
Eosinophil pneumonia	-	Nagyon ritka	-
Rhinitis	-	Nagyon ritka	Nem gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasi fájdalom	Gyakori	Gyakori	Gyakori
	Székrekedés	Gyakori	Gyakori	-
Hasmenés	Nem ismert	Gyakori	-
Ízérzészavar	-	Gyakori	Nem gyakori
Dyspepsia	-	Gyakori	Gyakori
Hányinger	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Hányás	-	Gyakori	Nem gyakori
Szájszárazság	-	Nem gyakori	Nem gyakori
Pancreatitis	Ritka	Nagyon ritka	Nagyon ritka
Megváltozott székelési szokások (beleértve a hasmenést és a székrekedést)	-		Gyakori
Gastritis	-		Nagyon ritka
Gingiva hyperplasia	-		Nagyon ritka
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Májtranszaminázok szintjének emelkedése	Ritka	-	Nagyon ritka*
Hepatitis (cytolyticus vagy cholestaticus) (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	Nagyon ritka	Nagyon ritka
Sárgaság	Nagyon ritka	-	Nagyon ritka
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Pruritus	Nem gyakori	Gyakori	Nem gyakori
	Kiütés	Nem gyakori	Gyakori	Nem gyakori
Csalánkiütés (lásd 4.4 pont)	Nem gyakori	Nem gyakoir	Nem gyakori
Az arc, végtagok, ajkak, nyálkahártyák, nyelv, a hangrés és/vagy a gége angiooedemája (lásd 4.4 pont)	-	Nem gyakori	Nagyon ritka
Fényérzékenységi reakciók	-	Nem gyakori*	Nagyon ritka
Pemphigoid	-	Nem gyakori*	-
Psoriasis súlyosbodása	-	Ritka*	-
Fokozott verejtékezés	-	Nem gyakori	Nem gyakori
Erythema multiforme	-	Nagyon ritka	Nagyon ritka
Stevens–Johnson-szindróma	Nem ismert	-	Nagyon ritka
Alopecia	-	-	Nem gyakori
Purpura	-	-	Nem gyakori
Bőr elszíneződése	-	-	Nem gyakori
Exanthema	-	-	Nem gyakori
Exfoliatív dermatitis	-	-	Nagyon ritka
Quincke-ödéma	-	-	Nagyon ritka
Toxikus epidermális nekrolízis	-	-	Nem ismert
Eosinophyliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS)	Nem ismert	-	-
A csont- és izomrendszer, illetve a kötőszövet betegségei és tünetei	Izomgörcsök	-	Gyakori	Gyakori
	Arthralgia	Nagyon ritka	Nem gyakori*	Nem gyakori
Myalgia	Gyakori	Nem gyakori*	Nem gyakori
Myopathia (beleértve myositist is)	Ritka	-	-
Rhabdomyolysis	Ritka	-	-
Ínrendellenességek, egyes esetekben rupturával	Nem ismert	-	-
Izomszakadás	Ritka	-	-
Lupus-szerű szindróma	Ritka	-	-
Immunmediált nekrotizáló myopathia	Nem ismert	-	-
Bokaduzzanat	-	-	Gyakori
Hátfájdalom	-	-	Nem gyakori
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Vesekárosodás	-	Nem gyakori	-
Akut veseelégtelenség	-	Ritka	-
Haematuria	Nagyon ritka	-	-
Vizeletürítési zavar	-	-	Nem gyakori
Nocturia	-	-	Nem gyakori
Gyakoribb vizeletürítés	-	-	Nem gyakori
Anuria/Oliguria	-	Ritka	-
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Merevedési zavar	-	Nem gyakori	Nem gyakori
Gynaecomastia	Nagyon ritka	-	Nem gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Asthenia	Gyakori	Gyakori	-
Fáradtság	-	-	Gyakori
Mellkasi fájdalom	-	Nem gyakori*	Nem gyakori
Fájdalom	-	-	Nem gyakori
Rossz közérzet	-	Nem gyakori*	Nem gyakori
Perifériás ödéma	-	Nem gyakori*	-
Pyrexia	-	Nem gyakori*	-
Ödéma	Nem ismert		Nagyon gyakori
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	A vér ureaszintjének emelkedése	-	Nem gyakori*	-
A vér kreatininszintjének emelkedése	-	Nem gyakori*	-
A vér bilirubinszintjének emelkedése	-	Ritka	-
Májenzimszint-emelkedés	-	Ritka	-
Testtömeg-növekedés, ill.-csökkenés	-		Nem gyakori
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Elesés	-	Nem gyakori*	-

¹ A gyakoriság a kockázati tényezők fennállásától vagy hiányától függ (éhomi vér glükózszint ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², hypertriglyceridaemia, hypertonia a kórtörténetben).

* Az esetek többségében cholestasissal.

Egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokhoz hasonlóan, a mellékhatások incidenciája dózisfüggő tendenciát mutat.

További információ a rozuvasztatinnal kapcsolatban

Vesére gyakorolt hatások: Rozuvasztatinnal kezelt betegeknél tesztcsík vizsgálattal kimutatott, főleg tubuláris eredetű proteinuriát figyeltek meg. A vizeletben megjelenő proteinmennyiség növekedése a nullától, illetve nyomokban előforduló szinttől – a 10 és 20 mg-os dózissal való kezelés során – a betegek < 1%-nál emelkedett kétkeresztes vagy ennél magasabb értékig. Ugyanez az emelkedés a 40 mg-os dózissal való kezelés mellett megközelítőleg a betegek 3%-ánál volt megfigyelhető. A 20 mg-os dózis alkalmazásakor a protein érték nulláról, illetve nyomokban előforduló értékről egy keresztre történő változása valamivel gyakrabban fordult elő. Az esetek többségében a terápia folytatása mellett a proteinuria spontán csökken vagy megszűnik. A klinikai vizsgálatok adatai, valamint az eddigi posztmarketing tapasztalatok alapján nem igazolódott ok‑okozati összefüggés a proteinuria és az akut vagy súlyosbodó vesebetegség kialakulása között.

Klinikai vizsgálati adatok alapján a rozuvasztatinnal kezelt betegeknél ritkán haematuria kialakulását tapasztalták.

Vázizomzatra kifejtett hatások: A vázizmok érintettségéről, mint pl. myalgia, myopathia (beleértve a myositist) és ritkán rhabdomyolysisről, akut veseelégtelenséggel vagy anélkül, számoltak be rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében, bármely dózis, de különösen 20 mg-nál nagyobb dózis alkalmazásakor.

A rozuvasztatin-kezelésben részesülő betegeknél is megfigyelték a CK-szint dózisfüggő emelkedését. Az esetek többségében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt. Amennyiben a CK-szint megemelkedik (> 5×ULN), a kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont).

Májra gyakorolt hatások: Mint egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlóknál, a rozuvasztatin-kezelésben részesülő betegek kis csoportjában is megfigyelték a szérum transzaminázszintek dózisfüggő emelkedését. Az esetek nagy részében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt.

A következő nemkívánt hatások kialakulásáról számoltak be néhány sztatinnal kapcsolatban

• szexuális diszfunkció,

• intersticiális tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették, különösen hosszú távú kezeléskor (lásd 4.4 pont).

A rhabdomyolysis esetek, a súlyos vesetünetek és a súlyos májtünetek (főként transzaminázszint‑emelkedés) jelentési gyakorisága a 40 mg-os dózis alkalmazásakor nagyobb.

Gyermekek és serdülők

Kreatin-kináz-szintek > 10×ULN emelkedését és izomtünetek jelentkezését mozgás vagy fokozott fizikai aktivitást követően gyakrabban figyelték meg egy 52 hetes, gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálatban felnőttekhez képest (lásd 4.4 pont). Más szempontból, a rozuvasztatin biztonságossági profilja gyermekek és serdülők esetében a felnőttekéhez hasonló volt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A humán túladagolásról kevés az elérhető adat. Az ACE-gátlók túladagolásának tünetei lehetnek: hypotonia, keringési sokk, elektrolitzavarok, veseelégtelenség, hyperventillatio, tachycardia, palpitatio, bradycardia, szédülés, szorongás és köhögés.

Az amlodipinre vonatkozó rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy nagymértékű túladagolás fokozott perifériás értágulatot, és valószínűleg reflex tachycardiát okozhat. Kifejezett és feltehetően tartós, szisztémás hypotoniáról – beleértve a halálos kimenetelű sokkot – számoltak be.

Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin-túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek.

Kezelés

Túladagolás esetére nincs speciális kezelés. Túladagolás esetén tüneti kezelést kell alkalmazni és szükség szerint támogató intézkedéseket tenni. Első intézkedésként a bevett gyógyszert gyomormosással és/vagy aktív szén adásával gyorsan el kell távolítani. Ezt követően kórházi osztályon helyre kell állítani a folyadék- és elektrolit-háztartás egyensúlyát és ezt mindaddig folytatni kell, amíg annak értékei nem normalizálódnak. Ha kifejezett hypotonia alakul ki, akkor a beteget hanyatt kell fektetni úgy, hogy a feje mélyebben legyen, mint a lábai. Ha szükséges, akkor intravénás infúzióban izotóniás nátrium-klorid oldat adható vagy egyéb volumen-expanziós eljárás alkalmazható. A májfunkciót és a CK‑szintet monitorozni kell.

A perindoprilát – a perindopril aktív formája – dializálható (lásd 5.2 pont). A rozuvasztatin és az amlodipin esetében valószínűtlen, hogy a hemodialízis előnyösnek bizonyul.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: A szérum lipidszintet csökkentő szerek, HMG-CoA-reduktáz‑gátlók egyéb kombinációi, ATC kód: C10BX14.

A Roxampex filmtabletta a perindopril-terc-butil-amin (angiotenzin-konvertáló enzim-gátló), az amlodipin (kalciumcsatorna-blokkoló) és a rozuvasztatin (szelektív és kompetitív HMG-‑CoA‑reduktáz‑gátló) kombinációja. Farmakológiai tulajdonságai az egyes összetevők saját farmakológiai tulajdonságaiból származnak.

Hatásmechanizmus

A rozuvasztatinra vonatkozóan

A rozuvasztatin a HMG-CoA-reduktáz szelektív és kompetitív inhibitora. Ez az enzim felelős a 3-hidroxi‑3-metil-glutaril-koenzim-A átalakulásáért mevalonáttá, azaz a koleszterin előanyagává történő átalakulás sebességének meghatározásáért. A rozuvasztatin hatását elsősorban a májban, a koleszterinszint-csökkentés célszervében fejti ki.

A rozuvasztatin a májban növeli a sejtek felszínén található LDL-receptorok számát, ezáltal fokozza az LDL-koleszterin felvételét és katabolizmusát. Ezen felül, csökkenti a májban a VLDL-koleszterin szintézisét és ily módon a VLDL- és LDL-részecskék összmennyiségét is.

A perindoprilra vonatkozóan

A perindopril az angiotenzin I-et angiotenzin II-vé – érösszehúzó hatású anyaggá – átalakító angiotenzin‑konvertáló enzim inhibitora (ACE-gátló). Ezen felül, az enzim serkenti a mellékvesekéreg aldoszteron-szekrécióját, és elősegíti az értágító hatású bradikinin lebontását inaktív heptapeptidekké.

Ennek eredményeként:

• csökken az aldoszteron-szekréció,

• nő a plazma reninaktivitása, mert az aldoszteron többé már nem fejt ki negatív feedback hatást,

• csökken a teljes perifériás ellenállás, elsődlegesen az izmok és a vesék ereire kifejtett hatás miatt, amit a hosszú távú kezelés során nem kísér só- és vízretenció vagy reflex-tachycardia.

A perindopril vérnyomáscsökkentő hatása érvényesül alacsony vagy normális reninkoncentrációjú betegeknél egyaránt.

A perindopril aktív metabolitján, a perindopriláton keresztül hat, a többi metabolitja inaktív.

A perindopril csökkenti a szív munkáját:

• a vénákra kifejtett értágító hatás következtében – amit valószínűleg a prosztaglandinok metabolizmusának a megváltozása okoz – csökken az előterhelés (preload);

• a teljes perifériás rezisztencia csökkenése miatt csökken az utóterhelés (afterload).

Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél végzett vizsgálatok szerint:

• csökkent a bal és a jobb kamrai telődési nyomás,

• csökkent a teljes perifériás érellenállás,

• nőtt a perctérfogat és javult a szívindex,

• nőtt az izmok regionális véráramlása.

A fizikai terhelési próba úgyszintén javulást mutatott.

Az amlodipinre vonatkozóan

Az amlodipin a dihidropiridinek csoportjába tartozó kalcium-ion beáramlást gátló (ún. lassú kalciumcsatorna-blokkoló vagy kalciumantagonista) és gátolja a kalcium-ionok beáramlását a sejtmembránon keresztül a szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe.

Az amlodipin a vérnyomáscsökkentő hatását az erek simaizomzatának direkt relaxálása révén fejti ki.

Farmakodinámiás hatások

A perindoprilra vonatkozóan

A perindopril a hypertonia mindegyik súlyossági fokozatában, azaz enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos esetekben egyaránt hatásos. A szisztolés és a diasztolés vérnyomás csökkenése mind fekvő, mind álló helyzetben megfigyelhető. A vérnyomáscsökkentő hatás az egyszeri dózis bevétele után 4 és 6 óra között a legnagyobb és 24 órán át fennmarad. Az angiotenzin-konvertáló enzim aktivitására kifejtett, reziduális blokkoló hatás nagyfokú, 24 órán át körülbelül 80%-os.

A gyógyszerre reagáló betegeknél a normális vérnyomás egy hónap után érhető el, és tachyphylaxia nélkül fennmarad.

A kezelés leállítása nem jár „rebound” vérnyomás-emelkedéssel.

A perindopril értágító hatású, helyreállítja a nagy artériás törzsek elaszticitását, és a rezisztencia artériákban korrigálja a hisztomorfometriás elváltozásokat, továbbá mérsékli a balkamra‑hypertrophiát.

Ha szükséges, a tiazid diuretikum hozzáadása additív szinergizmushoz vezet.

Angiotenzin-konvertáló enzim-gátló és tiazid diuretikum kombinálása csökkenti a diuretikum‑monoterápiával járó hypokalaemia kockázatát.

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálat (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálta az ACE-gátló és angiotenzin II‑receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akiknek a kórtörténetében szív-érrendszeri, vagy agyi érbetegség, vagy célszerv-károsodást okozó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikáns előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, ugyanakkor a monoterápia során megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, az akut veseelégtelenség és/vagy a hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján, ezek az eredmények más ACE-gátlókra és angiotenzin II‑receptor‑blokkolókra nézve is relevánsak.

Emiatt az ACE-gátlók és angiotenzin II‑receptor‑blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálatot arra tervezték, hogy megállapítsák, vajon előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II‑receptor‑blokkoló‑kezelést aliszkirénnel kiegészíteni, 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve szív-érrendszeri betegségben, vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert megnőtt a mellékhatások kockázata. A szív‑érrendszeri halálozás és a stroke is nagyobb számban fordult elő az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és mellékhatásokról, illetve releváns, súlyos mellékhatásokról (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakrabban számoltak be az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

Az amlodipinre vonatkozóan

Az amlodipin a vérnyomáscsökkentő hatását az erek simaizomzatának direkt relaxálása révén fejti ki.

Az amlodipin angina-ellenes hatásának pontos mechanizmusa nem teljesen ismert, de az amlodipin a teljes ischaemiás terhelést a következő két hatása útján csökkenti:

1.) Az amlodipin tágítja a perifériás arteriolákat és ez által csökkenti a teljes perifériás ellenállást (afterload), amivel szemben a szív dolgzik. Mivel a szívritmus nem változik, a szív kisebb terhelése csökkenti a szívizom energiafelhasználását és oxigénigényét.

2.) Az amlodipin hatásmechanizmusához valószínűleg hozzátartozik, hogy tágítja a fő koszorúereket és a koronária-arteriolákat mind az egészséges, mind az ischaemiás területeken. Az erek dilatációja növeli a szívizomzat oxigénellátását a koronáriák spazmusa esetében (Prinzmetal vagy variáns angina).

Hypertoniás betegeknél a napi egyszeri dózis klinikailag szignifikáns mértékben 24 órán át csökkenti a vérnyomást mind fekvő, mind álló helyzetben. A hatás lassan alakul ki, ezért akut hypotonia kialakulása az amlodipin alkalmazásakor nem jellemző.

Angina pectorisban az amlodipin napi egyszeri dózisa növeli a teljes terhelhetőségi időt, és az anginás roham, illetve az 1 mm-es ST depresszió fellépéséig eltelt időtartamot, valamint csökkenti az anginás rohamok gyakoriságát és a nitroglicerin tabletta szükségletet.

Az amlodipin nem hozható összefüggésbe káros metabolikus hatásokkal vagy a plazmalipidek változásával, asthmában, diabetes mellitusban és köszvényben szenvedő betegeknek is adható.

Alkalmazása koronária-betegségben (coronary artery disease: CAD) szenvedő betegeknél

Az amlodipin hatékonyságát ismert koszorúér-betegségben (CAD) szenvedő betegek klinikai eseményeinek megelőzésében értékelték az 1997 beteggel végzett független, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos CAMELOT vizsgálatban (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). Két éven keresztül 663 beteget 5-10 mg amlodipinnel, 673 beteget 10-20 mg enalaprillal és 655 beteget placebóval kezeltek, a sztatinokkal, béta-blokkolókkal, diuretikumokkal és acetilszalicilsavval folytatott standard terápia mellett. A legfontosabb hatékonysági eredményeket a 2. tábázat tartalmazza. Az eredmények azt mutatják, hogy koszorúér-betegek esetében az amlodipin-kezelés csökkentette az angina miatti hospitalizációt és a revaszkularizáció szükségességét.

2.táblázat: Szignifikáns klinikai eredmények előfordulása a CAMELOT vizsgálatban
	Kardiovaszkuláris események aránya, No. (%)			amlodipin vs. placebo
Eredmények	amlodipin	placebo	enalapril	Relatív hazárd (95%-os CI)	P érték
Elsődleges végpont
Nemkívánt kardiovaszkuláris esemény	110 (16,6)	151 (23,1)	136 (20,2)	0,69 (0,54-0,88)	0,003
Egyéni komponensek
Koronária revaszkularizáció	78 (11,8)	103 (15,7)	95 (14,1)	0,73 (0,54-0,98)	0,03
Hospitalizáció angina miatt	51 (7,7)	84 (12,8)	86 (12,8)	0,58 (0,41-0,82)	0,002
Nem halálos MI	14 (2,1)	19 (2,9)	11 (1,6)	0,73 (0,37-1,46)	0,37
Stroke vagy TIA	6 (0,9)	12 (1,8)	8 (1,2)	0,50 (0,19-1,32)	0,15
Kardiovaszkuláris halálozás	5 (0,8)	2 (0,3)	5 (0,7)	2,46 (0,48-12,7)	0,27
Hospitalizáció CHF miatt	3 (0,5)	5 (0,8)	4 (0,6)	0,59 (0,14-2,47)	0,46
Újraélesztés szívmegállás miatt	0	4 (0,6)	1 (0,1)	NA	0,04
Újonnan kialakuló perifériás érbetegség	5 (0,8)	2 (0,3)	8 (1,2)	2,6 (0,50-13,4)	0,24
Rövidítések: CHF: krónikus szívelégtelenség; CI: konfidenciaintervallum; MI: myocardiális infarktus; PCI: perkután koronária intervenció; TIA: átmeneti agyi keringési zavar

Alkalmazása szívelégtelenségben szenvedő betegeknél

Haemodinamikai vizsgálatok, valamint NYHA II-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeknél terheléssel végzett, kontrollos klinikai vizsgálatok szerint az amlodipin a betegek klinikai állapotát a terhelhetőség, a bal kamrai ejekciós frakció és a klinikai tünetek alapján megítélve nem rontotta.

Egy placebokontrollos vizsgálat (PRAISE) során, amit NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő, digoxint, diuretikumot és angiotenzin-konvertáz enzim- (ACE) gátlót szedő betegeknél végeztek, az amlodipin kiegészítő adása nem vezetett a szívelégtelenségben szenvedő betegek mortalitásának, illetve a kombinált mortalitás és morbiditás kockázatának növekedéséhez.

Egy amlodipinnel végzett hosszú távú, placebokontrollos utánkövetéses vizsgálatban (PRAISE-2) ischaemiás szívbetegség meglétére utaló klinikai tünetek vagy vizsgálati leletek nélküli, NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeknél ACE-gátlók, szívglikozidok és diuretikumok állandó dózisának szedése mellett az amlodipinnek nem volt hatása az összesített cardiovasculáris mortalitásra. Ugyan ebben a populációban az amlodipinnel összefüggésben a pulmonalis ödémáról szóló jelentések száma növekedett.

Antihypertenziv és lipidszintcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében elnevezésű vizsgálat (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT)

Az „Antihypertenziv és lipidszintcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében” elnevezésű randomizált, kettős vak, morbiditást-mortalitást elemző klinikai vizsgálatban enyhe-közepes fokú hypertoniában hasonlították össze az újabb gyógyszeres terápiás protokollokat: 2,5-10 mg/nap amlodipin (kalciumcsatorna-blokkoló) vagy 10-40 mg/nap lizinopril (ACE-gátló), mint az egyik lehetséges első vonalbeli kezelést a tiazid típusú diuretikum (12,5-25 mg/nap klórtalidon) kezeléssel.

Összesen 33357, 55 éves vagy idősebb hipertóniás beteget randomizáltak a vizsgálatban és átlagosan 4,9 évig követték őket. A betegeknél legalább még egy (koronáriabetegségre hajlamosító) kockázati tényező állt fenn: korábbi myocardialis infarctus vagy stroke (a beválasztást megelőzően fél évnél korábbi) vagy egyéb dokumentált atheroscleroticus cardiovasculáris betegség (összesen 51,5%), 2-es típusú diabetes mellitus (36,1%); HDL-koleszterin < 35 mg/dl (11,6%), EKG-val vagy echokardiográfiával diagnosztizált balkamrai hypertrophia (20,9%), ill. dohányzás (21,9%).

Az elsődleges végpont a halálos kimenetelű koronáriabetegség vagy nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus események száma által alkotott összetett végpont volt. Az elsődleges végpont tekintetében nem volt szignifikáns különbség az amlodipin alapú, ill. a klórtalidon alapú kezelés között: RR 0,98 95%-os CI [0,90-1,07] p=0,65. A másodlagos végpontok közül a szívelégtelenség (része az összetett cardivoszkuláris végpontnak) előfordulása szignifikánsan magasabb volt az amlodipin-csoportban a klórtalidon-csoporthoz hasonlítva (10,2% szemben 7,7%, RR 1,38, 95%-os CI [1,25-1,52] p<0,001). Nem volt szignifikáns különbség továbbá a bármilyen eredetű mortalitás tekintetében az amlodipin, ill. a klórtalidon alapú kezelés között. RR 0,96 95%-os CI [0,89-1,02] p=0,20.

A rozuvasztatinra vonatkozóan

A rozuvasztatin csökkenti a megemelkedett LDL-koleszterin-, összkoleszterin- és trigliceridszintet, valamint emeli a HDL-koleszterin szintjét. Csökkenti továbbá az ApoB-, a nem HDL-C-, a VLDL-C-, a VLDL-TG-szintet, és emeli az ApoA-I-szintet (lásd 3. táblázat). A rozuvasztatin szintén csökkenti az LDL-C/HDL-C, az össz C/HDL-C, a nem HDL-C/HDL-C és az ApoB/ApoA-I hányadost.

3. táblázat: A primer hypercholesterinaemiában (IIa. és IIb.) szenvedő betegek válaszreakciói az egyes dózisokra (a kiindulási értéktől mért változás százalékos átlaga)

Dózis	N	LDL-C	Össz-C	HDL-C	TG	Nem HDL-C	ApoB	ApoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

A terápia megkezdésétől számított 1 héten belül a terápiás hatás már megmutatkozik, és rendszerint 2 hét múlva kialakul a teljes terápiás válasz 90%-a. A teljes terápiás válasz általában a negyedik hétre alakul ki és ezután állandó marad.

A rozuvasztatin etnikai hovatartozásra, nemre és korra való tekintet nélkül hatékony a hypertrigliceridaemiával vagy anélkül jelentkező, hypercholesterinaemiában szenvedő felnőtt populáció kezelésében.

A rozuvasztatin szintén hatékony különleges betegcsoportok kezelésében, mint a diabetesben vagy a familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegek.

III. fázisú vizsgálatok összevont adatai alapján a rozuvasztatin hatékonynak bizonyult a IIa. és IIb. típusú hypercholesterinaemiában szenvedő betegek (a kiindulási LDL-C-érték átlaga megközelítőleg 4,8 mmol/l) többségének kezelésében, az Európai Atherosclerosis Társaság (EAS; 1998) elfogadott irányelveiben megfogalmazott célérték elérésében. A 10 mg rozuvasztatinnal kezelt betegek körülbelül 80%-ánál az LDL-koleszterin-szint az EAS irányelvekben rögzített célértékre csökkent (< 3 mmol/l).

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél végzett nagy betegszámú vizsgálatban, 435 beteg kapott rozuvasztatint 20-80 mg dózisokban. A rozuvasztatin minden vizsgálati dózisa a lipidértékek javulását, valamint a terápia célértékeihez való közelítést eredményezte. A 40 mg-os dózis elérését követően (a terápia 12. hete) az LDL-koleszterin-szint 53%‑kal csökkent. A betegek harminhárom százalékánál (33%) az LDL-koleszterin-szint az EAS irányelvekben meghatározott célértékre csökkent (< 3 mmol/l).

Nyílt elrendezésű, forszírozott titrálási vizsgálatban, 42 homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegnél értékelték a 20–40 mg rozuvasztatin terápiára kialakuló válaszreakciót. A teljes populációban az LDL-koleszterin-szint csökkenésének átlaga 22% volt.

Korlátozott betegszámú klinikai vizsgálatokban, fenofibráttal együttadva a rozuvasztatin additív hatásúnak bizonyult a trigliceridszint csökkentésében, továbbá niacinnal együtt alkalmazva a HDL‑koleszterin-szint emelésében (lásd. 4.4 pont).

A JUPITER vizsgálatban (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Interventional Trial Evaluating Rosuvastatin) a rozuvasztatinnak a major atheroscleroticus cardiovascularis események előfordulására kifejtett hatását vizsgálták 17 802 férfinél (≥ 50 év) és nőnél (≥ 60 év).

A vizsgálatban résztvevőket randomizáltan beválasztották placebo (n = 8901) vagy napi 20 mg rozuvasztatin (n = 8901) terápiára, és átlag 2 éves időtartamig követték.

Az LDL‑koleszterin-koncentráció a rozuvasztatin-csoportban 45%‑kal csökkent (p < 0,001) a placebocsoporthoz képest.

Egy post-hoc analízisben, a magas kockázatú betegek alcsoportjában Framingham kockázati besorolás szerint > 20% alapértékkel (1558 személy), szignifikáns csökkenés mutatkozott a cardiovascularis halál, a stroke és a myocardialis infarctus összetett végpontjában (p = 0,028) a rozuvasztatin‑kezelésben részesülőknél a placebóhoz képest. Az abszolút kockázatcsökkenés az események aránya/1000 beteg‑évek kifejezve 8,8 volt. Az összhalálozás nem változott ebben a magas kockázatú csoportban (p = 0,193). Egy post-hoc analízisben a magas kockázatú betegek alcsoportjában (összesen 9302 személy), Framingham kockázati besorolás szerint ≥ 5% alapértékkel (extrapoláltva 65 év feletti személyek beleszámításához), szignifikáns csökkenés mutatkozott a cardiovascularis halál, a stroke és a myocardialis infarctus összetett végpontjában (p = 0,0003) a rozuvasztatin-kezelésben részesülőknél a placebóhoz képest. Az abszolút kockázatcsökkenés az események arányában 5,1 / 1000 betegév volt. Az összhalálozás nem változott ebben a magas kockázatú csoportban (p = 0,076).

A JUPITER vizsgálatban a rozuvasztatint szedő személyek 6,6%‑a, és placebót kapó személyek 6,2%‑a hagyta abba a vizsgálati készítmény szedését mellékhatás miatt. A terápia felfüggesztéséhez vezető, leggyakrabban előforduló mellékhatások: a myalgia (rozuvasztatin 0,3%, placebo 0,2%), a hasi fájdalom (rozuvasztatin 0,03%, placebo 0,02%), és a bőrkiütés (rozuvasztatin 0,02%, placebo 0,03%) voltak. A leggyakrabban előforduló mellékhatások, melyek gyakorisága nagyobb vagy egyenlő volt a placebóhoz viszonyítva, a húgyúti fertőzés (rozuvasztatin 8,7%, placebo 8,6%), a nasopharyngitis (rozuvasztatin 7,6%, placebo 7,2%), a hátfájás (rozuvasztatin 7,6%, placebo 6,9%) és a myalgia (rozuvasztatin 7,6%, placebo 6,6%) voltak.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A rozuvasztatinra vonatkozóan

Felszívódás

Per os adagolást követően megközelítőleg 5 óra múlva alakul ki a rozuvasztatin maximális plazmakoncentrációja. Az abszolút biohasznosulás értéke megközelítőleg 20%.

Eloszlás

A rozuvasztatint nagymértékben a máj veszi fel, ami a koleszterinszintézis és az LDL-koleszterin‑ürülés elsődleges színtere. A rozuvasztatin eloszlási térfogata megközelítőleg 134 l. A rozuvasztatin körülbelül 90%-a kötődik a plazmafehérjékhez, főleg az albuminhoz.

Biotranszformáció

A rozuvasztatin kismértékű metabolizmuson megy keresztül (körülbelül 10%). Emberi májsejteken végzett in vitro metabolit vizsgálatok szerint a rozuvasztatin a citokróm P450-en keresztüli metabolizmus gyenge szubsztrátja. A folyamatban főleg a CYP2C9 izoenzim játszott szerepet, míg a 2C19, 3A4 és 2D6 kevésbé. Legfőképpen N-dezmetil és lakton metabolitok képződnek. Az N‑dezmetil metabolit megközelítőleg 50%-kal kevésbé aktív, mint a rozuvasztatin, a lakton metabolit pedig klinikai szempontból inaktív. A keringésben lévő HMG-CoA-reduktáz-inhibitor-aktivitás több mint 90%-ban a rozuvasztatinnak tulajdonítható.

Elimináció

A rozuvasztatin körülbelül 90%-a választódik ki változatlan formában a székletben (felszívódott és fel nem szívódott hatóanyag), a fennmaradó rész pedig a vizelettel távozik.

A vizeletben megközelítőleg 5% választódik ki változatlan formában. A plazma eliminációs felezési idő megközelítőleg 19 óra. Az eliminációs felezési idő nagyobb dózis esetében sem növekszik.

A plazma clearance mértani középértéke megközelítőleg 50 l/h (variációs koefficiens 21,7%). Hasonlóan egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlókhoz, az OATP-C membrán transzporter részt vesz a rozuvasztatin májba történő felvételében. Ez a transzporter fontos szerepet játszik a rozuvasztatin eliminációjában.

Linearitás/nem-linearitás

A rozuvasztatin szisztémás expozíciója a dózissal arányosan nő. A farmakokinetikai paraméterekben nincs változás több napi dózis alkalmazása után.

Kor és nem

Felnőtteknél az életkornak és a nemnek nem volt klinikai szempontból jelentős hatása a rozuvasztatin farmakokinetikájára. Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiás gyermekeknél és serdülőknél a rozuvasztatin expozíciója hasonló vagy alacsonyabb volt a felnőtt önkénteseknél észlelthez képest (lásd a „Gyermekek és serdülők” részt lentebb).

Népcsoportok

Farmakokinetikai vizsgálatok során ázsiai (japán, kínai, filippínó, vietnámi és koreai) egyéneknél kb. kétszeres medián AUC- és c_max-emelkedést tapasztaltak a kaukázusiakkal összehasonlítva. Ázsiai‑indiaiaknál kb. 1,3-szoros medián AUC- és c_max-emelkedést tapasztaltak. A populáció farmakokinetikai analízis nem mutatott klinikai szempontból jelentős farmakokinetikai különbségeket a kaukázusi és a fekete bőrű népcsoportokat összevetve.

Vesekárosodás

Különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő betegeknél végzett vizsgálatokban, az enyhe és közepesen súlyos vesebetegség nem befolyásolta a rozuvasztatin vagy az N-dezmetil metabolit plazmakoncentráció értékét. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél a rozuvasztatin plazmakoncentrációja háromszor, az N-dezmetil metabolit plazmakoncentrációja kilencszer volt magasabb, mint az egészséges önkénteseknél. Hemodialízis alatt álló betegeknél a rozuvasztatin steady-state plazmakoncentrációja az egészséges önkéntesekhez viszonyítva 50%-kal volt magasabb.

Májkárosodás

Különböző súlyosságú májkárosodásban szenvedő betegeknél végzett vizsgálatokban, 7-es vagy alacsonyabb Child–Pugh-érték mellett nem mértek emelkedett rozuvasztatin-expozíciót. Azonban két betegnél, akiknek Child–Pugh-értéke 8 és 9 volt, a szisztémás expozíció emelkedése legalább kétszeres volt az alacsonyabb Child–Pugh-értékkel rendelkező betegekhez képest. Nincs tapasztalat olyan betegekkel, akik Child–Pugh-értéke 9 felett van.

Genetikai polimorfizmusok

A HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorok, beleértve a rozuvasztatint is, eltávolításában szerepet játszanak az OATP1B1 és a BCRP transzportfehérjék. Az SLCO1B1 (OATP1B1) és/vagy ABCG2 (BCRP) genetikai polimorfizmussal rendelkező betegeknél fennáll a fokozott rozuvasztatin‑expozíció kockázata. Az SLCO1B1 c.521CC és az ABCG2 c.421AA egyedi polimorfizmusok magasabb rozuvasztatin-expozícióval (AUC) járnak együtt, mint az SLCO1B1 c.521TT vagy az ABCG2 c.421CC genotípusok. Ez a specifikus genotipizálás a klinikai gyakorlatban nem megalapozott, de azoknál a betegeknél, akiknél ismert, hogy ilyen polimorfizmusuk van, kisebb napi rozuvasztatin dózis javasolt.

A perindoprilra vonatkozóan

Felszívódás

A szájon át adott perindopril felszívódása gyors, egy órán belül eléri a csúcskoncentrációt. A perindopril felezési ideje a plazmában 1 óra.

Eloszlás

A nem kötött perindoprilát eloszlási térfogata kb. 0,2 l/kg. A perindoprilát kb. 20%-a kötődik plazmafehérjékhez, elsősorban angiotenzin-konvertáló enzimhez, azonban ez koncentrációfüggő.

Biotranszformáció

A perindopril „prodrug”. Az alkalmazott perindopril dózis 27%-a aktív perindoprilát metabolitként jut el a véráramba. Az aktív perindoprilát mellett a perindoprilból további 5 metabolit keletkezik, ezek mind inaktívak. A perindoprilát maximális plazmakoncentrációja 3-4 órán belül alakul ki.

Mivel az étkezés csökkenti a perindopriláttá történő átalakulást és ezáltal a biohasznosulást, a perindopril‑terc-butil-amint napi egyszeri dózisban, reggel, étkezés előtt, szájon át kell alkalmazni.

Elimináció

A perindoprilát a vizelettel választódik ki; a nem kötött frakció terminális felezési ideje hozzávetőleg 17 óra és ennek eredményeként 4 napon belül dinamikus egyensúlyi állapot alakul ki.

Linearitás/nem-linearitás

A perindopril dózisa és plazmaexpozíciója között lineáris összefüggést bizonyítottak.

Idősek

Időseknél, továbbá szív- vagy veseelégtelenségben szenvedő betegeknél csökken a perindoprilát eliminációja.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban, a károsodás fokától (kreatinin-clearance) függően kívánatos a dózis módosítása.

A perindoprilát dialízis clearance-e 70 ml/perc.

Májkárosodás

Cirrhosisos betegeknél megváltozik a perindopril kinetikája, felére csökken az anyamolekula hepaticus clearance-e. A képződő perindoprilát mennyisége azonban nem csökken, ezért nem szükséges dózismódosítás (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Az amlodipinre vonatkozóan

Felszívódás

Terápiás dózisok per os adását követően az amlodipin jól felszívódik, a plazma csúcskoncentrációk a bevétel után 6 – 12 órán belül alakulnak ki. Abszolút biohasznosulása 64-80%.

Az amlodipin biohasznosulása nincs összefüggésben az étkezéssel.

Eloszlás

Eloszlási térfogata megközelítőleg 21 l/kg. In vitro vizsgálatok szerint a keringő amlodipin 97,5%-a kötődik a plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

Az amlodipin a májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká. A változatlan forma 10%-a, a metabolitok 60%-a a vizelettel választódik ki.

Elimináció

A terminális eliminációs felezési idő 35-50 óra, ez megfelel a napi egyszeri alkalmazásnak.

Májkárosodás

Az amlodipin májkárosodásban szenvedő betegnél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. Májelégtelenségben szenvedő betegek esetében csökken az amlodipin clearence, ami hosszabb felezési időt és körülbelül 40-60%-kal magasabb AUC-értéket eredményez.

Idősek

A plazma csúcskoncentráció kialakulásának ideje idős és fiatalabb személyeknél hasonló. Idős betegeknél az amlodipin clearance valamelyest csökken, aminek eredményeként az AUC és az eliminációs felezési idő nő. Pangásos szívelégtelenségben az AUC és az eliminációs felezési idő növekedése a vizsgált korosztálynak megfelelő volt.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések

A perindopril és a rozuvasztatin együttes alkalmazásával a perindopril és aktív metabolitja, a perindoprilát csúcskoncentrációja kb. 10%-kal alacsonyabb volt, ami nem befolyásolja a perindopril és a rozuvasztatin kombinált alkalmazásának hatékonyságát vagy biztonságosságát.

A rozuvasztatin és az amlodipin egyidejű adagolása valamivel magasabb csúcskoncentrációt, 16%-kal megnövekedett rozuvasztatin-szintet eredményezett, ami nem befolyásolja a kombinált rozuvasztatin és amlodipin alkalmazás hatékonyságát vagy biztonságosságát.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A rozuvasztatinra vonatkozóan

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási, karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A hERG‑re (human Ether‑à‑go‑go Related Gene) kifejtett hatásokat vizsgáló specifikus teszteket nem értékelték. A következő mellékhatásokat klinikai vizsgálatokban nem, csak állatkísérletekben észlelték a klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíció mellett. Az ismételt adagolás toxicitását értékelő vizsgálatokban valószínűleg a rozuvasztatin farmakológiai hatásának tulajdonítható patológiás szöveti elváltozásokat észleltek egerek és patkányok májában, ill. kisebb mértékben kutyák epehólyagjában – a majmokéban azonban nem. Ezen felül, nagy dózisok alkalmazásakor a here toxikus károsodását észlelték majmoknál és kutyáknál. Patkányoknál egyértelműen megmutatkozott a reprodukciós toxicitás az egy alomban született kölykök csökkent számában, a kisebb születési súlyokban, valamint az túlélés csökkenésében. Ezt a hatást az anyaállatra nézve toxikus dózisok mellett figyelték meg, amikor a szisztémás expozíció többszörösen meghaladta a terápiás expozíciót.

A perindoprilre vonatkozóan

Krónikus, orális toxicitási vizsgálatokban (patkányok, majmok) a célszervnek a vese bizonyult, itt reverzibilis károsodást tapasztaltak.

Mutagenitást nem figyeltek meg az in vitro vagy az in vivo vizsgálatokban.

A reprodukciós toxicitási vizsgálatok (patkányok, egerek, nyulak és majmok) nem mutattak embriotoxicitást vagy teratogenitást. Mindazonáltal az angiotenzin‑konvertáló enzim-gátlókról, mint csoportról kimutatták, hogy károsan befolyásolják a magzati fejlődés késői szakaszát, magzati halálozást és congenitalis rendellenességeket előidézve rágcsálóknál és nyulaknál: veselaesiokat és a peri- és postnatalis mortalitás növekedését figyelték meg. A termékenység nem károsodott sem a hím, sem a nőstény patkányoknál.

Hosszú távú vizsgálatok során egereknél és patkányoknál karcinogenitást nem észleltek.

Az amlodipinre vonatkozóan

Reprodukciós toxicitás

Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok a szülés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták, az ember számára maximálisan javasolt dózis 50-szeresét alkalmazva mg/ttkg-ra vonatkoztatva.

Fertilitás károsodása

Legfeljebb 10 mg/ttkg/nap dózisú (ami a mg/m² alapon számolt 10 mg-os, maximálisan javasolt humán dózis 8-szorosa*) amlodipinnel kezelt patkányoknál (hímek 64 napon át, nőstények 14 napon át párzás előtt) termékenységére gyakorolt hatás nem volt. Egy másik patkányokkal végzett vizsgálatban, amiben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül, mg/kg-ra vonatkoztatva az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin-bezilát dózisokkal, csökkent a plazma folliculus stimuláló hormon- és tesztoszteronszintje, valamint a spermium denzitásának, az érett spermiumok számának és a Sertolli sejtek számának csökkenését tapasztalták.

Karcinogenitás, mutagenitás

Patkányok és egerek 2 éves táplálékhoz adott amlodipin-kezelése 0,5, 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító számolt koncentrációnál nem mutatott karcinogenitást. A legnagyobb dózis (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese* a mg/m² alapon számolt, 10 mg-os javasolt maximális klinikai dózisnak) megközelítette az egereknél a maximális tolerálható dózist, azonban a patkányoknál nem.

Mutagenitási vizsgálatok gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem mutattak.

*50 kg-os testtömeget véve alapul.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag

mikrokristályos cellulóz (200-as típus)

mikrokristályos cellulóz (112-es típus)

kroszpovidon (A típusú)

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

magnézium-sztearát

Filmbevonat

poli(vinil-alkohol)

makrogol 3350

titán-dioxid (E171)

talkum

sárga vas-oxid (E172) – kivéve a 20 mg/10 mg/8 mg-os filmtablettát

vörös vas-oxid (E172) – csak a 20 mg/5 mg/4 mg-os filmtablettában, a 10 mg/5 mg/4 mg‑os filmtablettában és a 10 mg/5 mg/8 mg‑os filmtablettában

fekete vas-oxid (E172) – csak a 10 mg/5 mg/8 mg-os filmtablettában és a 10 mg/5 mg/4 mg‑os filmtablettában.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Buborékcsomagolás (OPA/Al/PVC//Al): 30, 60, 90 vagy 100 filmtabletta, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt jelzés)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto,

Šmarješka cesta 6,

8501 Novo mesto,

Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Roxampex 10 mg/5 mg/4 mg filmtabletta

OGYI-T-23627/01     30×

OGYI-T-23627/02     60×

OGYI-T-23627/03     90×

OGYI-T-23627/04     100×

Roxampex 10 mg/5 mg/8 mg filmtabletta

OGYI-T-23627/05     30×

OGYI-T-23627/06     60×

OGYI-T-23627/07     90×

OGYI-T-23627/08     100×

Roxampex 10 mg/10 mg/8 mg filmtabletta

OGYI-T-23627/09     30×

OGYI-T-23627/10     60×

OGYI-T-23627/11     90×

OGYI-T-23627/12     100×

Roxampex 20 mg/5 mg/4 mg filmtabletta

OGYI-T-23627/13     30×

OGYI-T-23627/14     60×

OGYI-T-23627/15     90×

OGYI-T-23627/16     100×

Roxampex 20 mg/5 mg/8 mg filmtabletta

OGYI-T-23627/17     30×

OGYI-T-23627/18     60×

OGYI-T-23627/19     90×

OGYI-T-23627/20     100×

Roxampex 20 mg/10 mg/8 mg filmtabletta

OGYI-T-23627/21     30×

OGYI-T-23627/22     60×

OGYI-T-23627/23     90×

OGYI-T-23627/24     100×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. december 3.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. február 26.