RYBRILA 160 mikrogramm/ml belsőleges oldat betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Rybrila 160 mikrogramm/ml belsőleges oldat

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

200 mikrogramm glikopirrónium-bromidot tartalmaz, milliliterenként amely 160 mikrogramm glikopirróniumnak felel meg.

Ismert hatású segédanyag(ok)

szorbit (E420);

nátrium-metil-parahidroxibenzoát (E219);

nátrium-propil-parahidroxibenzoát (E217).

250,0 mg szorbit szirupot (E420), 1,89 mg nátrium-propil-parahidroxibenzoátot (E217) és 0,18 mg nátrium-metil-parahidroxibenzoátot (E219) tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Belsőleges oldat.

A Rybrila tiszta, színtelen, eper illatú folyadék. A belsőleges oldat pH-értéke 3,5 és 4,5 között van.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Rybrila 3 évesnél idősebb krónikus neurológiai betegségekben szenvedő gyermekek és serdülők súlyos nyáladzásának (sialorrhoea - krónikus kóros nyálfolyás) tüneti kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Rybrila készítmény neurológiai betegségekben szenvedő gyermekek és serdülők kezelésében jártas orvosok írhatják fel.

Adagolás

A Rybrila rövid távú, átmeneti alkalmazásra ajánlott (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Az dózist a csomagban található beosztással ellátott fecskendővel kell kimérni és beadni.

A Rybrila adagolási rendjét a gyermek testtömege határozza meg, és a kezdeti adagolást – adagonként 16 mikrogramm/ttkg, amely adagonként 20 mikrogramm/ttkg glikopirrónium-bromidnak felel meg – szájon át kell adni naponta háromszor, amelyet 5–7 naponta kell emelni egységenként 16 mikrogramm/ttkg-mal a kezelésre adott válasz, valamint a nemkívánatos hatások alapján (lásd 4.4 pont: Antikolinerg hatások).

A dózis beállítását addig kell folytatni, amíg a hatásosság egyensúlyba kerül a nemkívánatos hatásokkal, továbbá az adagot szükség szerint emelni vagy csökkenteni kell az egyéni maximális dózis eléréséig, amely 80 mikrogramm/ttkg vagy naponta háromszor 15 ml glikopirrónium, amelyik kevesebb. Az adag beállítását a gondozóval egyeztetve kell végrehajtani, hogy fel lehessen mérni mind a hatásosságot, mind a nemkívánatos hatásokat, amíg egy elfogadható fenntartó adag elérése meg nem valósul. További részletekért lásd az 1. táblázatot. A négy hetes titrálási időszak alatt az adagolás az ajánlott dózistitrálási ütemterv segítségével emelhető úgy, hogy az antikolinerg nemkívánatos események tolerálhatóak legyenek. Minden egyes dózisemelés előtt a beteg gondozójával közösen kell felmérni a jelenlegi dózisszint tolerálhatóságát. Dózisemelésnél bekövetkező ismert antikolinerg nemkívánatos esemény (AE, adverse event) esetén az adagot az azt megelőző alacsonyabb adagra kell csökkenteni, és az eseményt figyelemmel kell kísérni. Ha az AE nem múlik el, akkor a kezelést le kell állítani.

A fiatalabb gyermekek fogékonyabbak lehetnek a nemkívánatos eseményekre és ezt a dózismódosítás végrehajtásakor szem előtt kell tartani.

1. táblázat: Adagolási táblázat a 3 évnél idősebb gyermekekhez és serdülőkhöz

Testtömeg	1. adagolási szint	2. adagolási szint		3. adagolási szint	4. adagolási szint	5. adagolási szint
kg	(~16 µg/kg)*	(~32 µg/kg)*		(~48 µg/kg)*	(~64 µg/kg)*	(~80 µg/kg)*
13-17	1,5 ml		3 ml	4,5 ml	6 ml	7,5 ml1
18-22	2 ml		4 ml	6 ml	8 ml	10 ml1
23-27	2,5 ml		5 ml	7,5 ml	10 ml	12,5 ml1
28-32	3 ml		6 ml	9 ml	12 ml	15 ml1
33-37	3,5 ml		7 ml	10,5 ml	14 ml	15 ml1
38-42	4 ml		8 ml	12 ml	15 ml1	15 ml
43-47	4,5 ml		9 ml	13,5 ml	15 ml1	15 ml
≥48	5 ml		10 ml	15 ml1	15 ml	15 ml

*a µg/kg a glikopirróniumra utal

¹Maximális egyéni adag ebben a tömegtartományban

Gyermekek és serdülők – 3 évesnél fiatalabb gyermekek

A Rybrila nem javasolt 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél.

Felnőttek

Korlátozott mennyiségű klinikai bizonyíték áll rendelkezésre a glikopirrónium kóros nyálfolyással élő felnőttek körében történő használatáról.

Idősek

A Rybrila csak gyermekek és serdülők számára javallott. Időseknél hosszabb az eliminációs felezési idő és csökkent a gyógyszerkészítmény clearance-e, továbbá csak korlátozott mennyiségű adat támasztja alá a rövid távú használat hatásosságát. Ezért a Rybrila nem alkalmazható 65 évesnél idősebb betegeknél.

Májkárosodás

Nem végeztek klinikai vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő betegek körében. A glikopirrónium többnyire a vesén keresztül eliminálódik, és nem feltételezik, hogy a fokozott májkárosodás szisztémás glikopirrónium-kitettséget eredményezne.

Vesekárosodás

Az enyhe és mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegeknél a glikopirrónium eliminációja súlyosan romlik (eGFR <90 – ≥30 ml/perc/1,73 m²), ezért az adagokat 30%-kal csökkenteni kell (lásd 2. táblázat). Ez a gyógyszer ellenjavallt súlyos vesekárosodás (eGFR <30 ml/perc/1,73 m²) esetében (lásd 4.3 pont).

2. táblázat: Adagolási táblázat az enyhe és mérsékelt vesekárosodásban szenvedő gyermekekhez és serdülőkhöz

Testtömeg	1. adagolási szint	2. adagolási szint		3. adagolási szint	4. adagolási szint	5. adagolási szint
kg	(~11,2 µg/kg)*	(~22,4 µg/kg)*		(~33,6 µg/kg)*	(~44,8 µg/kg)*	(~56 µg/kg)*
13-17	1,1 ml		2,1 ml	3,2 ml	4,2 ml	5,3 ml1
18-22	1,4 ml		2,8 ml	4,2 ml	5,6 ml	7,0 ml1
23-27	1,8 ml		3,5 ml	5,3 ml	7,0 ml	8,8 ml1
28-32	2,1 ml		4,2 ml	6,3 ml	8,4 ml	10,5 ml1
33-37	2,5 ml		4,9 ml	7,4 ml	9,8 ml	10,5 ml1
38-42	2,8 ml		5,6 ml	8,4 ml	10,5 ml1	10,5 ml
43-47	3,2 ml		6,3 ml	9,5 ml	10,5 ml1	10,5 ml
≥48	3,5 ml		7,0 ml	10,5 ml	10,5 ml	10,5 ml

*a µg/kg a glikopirróniumra utal

¹Maximális egyéni adag ebben a tömegtartományban

Alkalmazás ételekkel/vízzel

A zsíros ételek kerülendők. Ha a glikopirróniumot röviddel az étkezés előtt vagy után adják be, akkor a zsíros ételek jelenléte csökkenti a glikopirrónium orális biohasznosulását. Ezért ezt a gyógyszert legalább egy órával az étkezések előtt vagy két órával az étkezések után kell alkalmazni. A vízzel való bevétel javíthatja a tolerálhatóságot vagy csökkentheti a kellemetlen ízt. A vízzel való bevétel hatással lehet a glikopirrónium felszívódására. Ha a beteg különleges igényei miatt étellel vagy vízzel együtt történő beadás szükséges, akkor a gyógyszer adagolását következetesen az étel vagy víz elfogyasztása során kell végezni (lásd 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

Egyéb glikopirrónium termékek is kaphatók különböző erősségben. Ha megfelelő dózisbeállítás nélkül történik váltás ezen termékek között, akkor az túladagoláshoz, majd antikolinerg toxicitáshoz vezethet (lásd 4.8 és 4.9 pont).

Szájon át történő alkalmazásra nazogasztrikus és/vagy PEG-szondákkal.

A Rybrila helyes mennyiségét a csomagban található fecskendővel kell kimérni és beadni.

Ha nazogasztrikus vagy PEG-tápszondákat használnak, akkor azokat az adagolás után azonnal ki kell mosni 20 ml vízzel. Az alkalmazásra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

Az alkalmazásra vonatkozó utasítások

Helyezze be a fecskendőadaptert az üveg nyakába. Helyezze be a szájfecskendő végét a fecskendőadapterbe és gondoskodjon arról, hogy az stabilan álljon. Fordítsa az üveget fejjel lefelé. Finoman húzza le a dugattyút a megfelelő szintig (a helyes adagot lásd az 1. és 2. táblázatban). Fordítsa vissza álló helyzetbe az üveget. Vegye ki belőle a szájfecskendőt. Helyezze a szájfecskendőt a gyermek szájába és lassan nyomja le a dugattyút, hogy finoman kiengedje a gyógyszert. Ha tápszondán keresztül adja be a Rybrila készítményt, annak beadása után mossa ki a szondát 20 ml vízzel.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagá(ai)val vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• zárt zugú zöldhályog;

• vizelet-visszatartás;

• Súlyos vesekárosodás (eGFR <30 ml/perc/1,73 m², beleértve a végstádiumú vesebetegség miatt dialízisre szoruló betegeket is (lásd 5.2 pont);

• Bélelzáródás, fekélyes vastagbélgyulladás, paralyticus ileus, gyomorimenet-szűkület (pylorus stenosis) és myasthenia gravis a kórtörténetben;

• Egyidejű kezelés szilárd gyógyszerformájú, szájon át szedhető kálium-klorid termékekkel és antikolinerg hatású gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Antikolinerg hatások

Az olyan antikolinerg hatások, mint a vizelet-visszatartás, a székrekedés és a verejtékezés gátlásából fakadó túlmelegedés dózisfüggőek. Az orvosoknak és a gondozóknak az alábbi, kezelésre vonatkozó utasítások szerint kell végezniük a megfigyelést:

A fontos antikolinerg mellékhatások kezelése

A gondozónak le kell állítani a kezelést és a gyógyszert felíró orvostól kell tanácsot kérnie, ha az alábbi események egyike bekövetkezik:

• székrekedés;

• vizelet-visszatartás;

• tüdőgyulladás;

• allergiás reakció;

• láz;

• nagyon meleg időjárás;

• viselkedésbeli változás.

Az esemény értékelését követően a gyógyszert felíró orvos dönti el, hogy a kezelést továbbra is szüneteltetni kell, vagy egy alacsonyabb dózisban folytatható.

A hosszú távú biztonságosságra vonatkozó adatok hiánya

A 24 hetes időtartamú kezelésen kívül nem állnak rendelkezésre biztonságosságra vonatkozó adatok. A korlátozottan rendelkezésre álló, hosszú távú biztonságosságra vonatkozó adatok, valamint a készítmény hosszú távú használatát érintő bizonytalanságok miatt, a kezelés időtartamának olyan rövidnek kell lennie, amennyire csak lehetséges. Ha folyamatos kezelésre van szükség (pl. palliatív ellátásnál), vagy ha a kezelést időszakosan megismétlik (pl. krónikus betegségek nem palliatív ellátásakor), akkor az előnyöket és a kockázatokat alaposan meg kell fontolni az adott eset tekintetében, továbbá a kezelést szorosan kell követni.

Enyhe és mérsékelt nyáladzás

A jótékony hatás kis valószínűsége és az ismert mellékhatásprofil miatt, a Rybrila nem adható enyhe és mérsékelt nyáladzásban szenvedő gyermekeknek.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

A Rybrila készítményt körültekintéssel kell alkalmazni az akut myocardialis infarktusban, magas vérnyomásban, tachycardiával járó állapotokban (ide tartozik a hyperthyreosis, a szívelégtelenség és a szívműtét) szenvedő betegeknél a gyógyszer beadása, koszorúér-betegség és szívritmuszavarok talaján kialakuló megnövekedett pulzusszám miatt.

A normál szívritmus lehetséges megváltoztatása miatt a Rybrila készítményt körültekintően kell alkalmazni az inhalációs anesztéziát kapó betegeknél.

Gasztrointesztinális betegségek

A Rybrila készítményt körültekintően kell alkalmazni gastrooesophagealis reflux betegséggel és fekélyes vastagbélgyulladással élő betegeknél, valamint azoknál, akiknél már a gyógyszer beadását megelőzően is székrekedés és hasmenés volt jelen. A hasmenés korai tünete lehet a részleges bélelzáródásnak, különösen az ileostomiás vagy colostomiás betegeknél. Ilyen esetben az ezzel a gyógyszerrel végzett kezelés nem megfelelő és akár káros is lehet.

Mivel a Rybrila gátolja a verejtékezést, a megemelkedett testhőmérsékletű betegeket szorosan meg kell figyelni. A gyógyszer használatával magas környezeti hőmérséklet esetén túlmelegedés alakulhat ki (láz és hőguta a csökkent verejtékezés miatt).

Fogakat érintő betegségek

Mivel a csökkent nyáltermelődés növeli a szájüregi és periodontális betegségek kockázatát, ezért fontos, hogy a beteg megfelelő napi higiéniás ellátást kapjon és rendszeresen járjon fogászati állapotfelmérésre.

Légzőszervi betegségek

A glikopirrónium sűrűbb váladékot okozhat, amely növelheti a légúti fertőzések és a tüdőgyulladás kockázatát (lásd 4.8 pont). Ha tüdőgyulladás áll fenn, akkor a glikopirróniumot le kell állítani.

Központi idegrendszeri nemkívánatos hatások

Klinikai vizsgálatokban megnövekedett számban jelentettek központi idegrendszeri hatásokat, beleérve az ingerlékenységet, aluszékonyságot, nyugtalanságot, hiperaktivitást, rövid figyelemterjedelmet, frusztrációt, hangulatváltozásokat, dühkitöréseket vagy robbanékonyságot, túlzott érzékenységet, komolyságot vagy szomorúságot, gyakori sírógörcsöket, félelmet. A viselkedésbeli változásokat figyelemmel kell kísérni.

Kvaterner töltéseiből fakadóan a glikopirrónium korlátozottan képes átjutni a vér-agy gáton, habár az átjutás mértéke ismeretlen. Körültekintően kell eljárni a sérült vér-agy gáttal pl. intraventricularis shunttel, agytumorral, encephalitisszel rendelkező gyermekeknél.

Vesebetegségek

A vesében történő elimináció megnyúlása miatt kerülni kell az uraemiás betegeknél a Rybrila ismételt vagy nagy adagjainak adását.

Gyermekek és serdülők – 3 évesnél fiatalabb gyermekek

A Rybrila nem javasolt 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél.

Növekedés és fejlődés

A glikopirrónium szaporodási szervrendszerre gyakorolt hatását nem vizsgálták.

Noha a klinikai vizsgálatokban nem jelentettek olyan rövid vagy hosszú távú hatást, amelyet a glikopirrónium gyakorolt volna az idegrendszeri fejlődésre és érésre, nem végeztek vizsgálatokat kifejezetten ezen kérdések értékelésére.

Szorbit

Örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható. Ennek oka, hogy a gyógyszer szorbitot (E420) tartalmaz.

Nátrium-propil-parahidroxibenzoát és nátrium-metil-parahidroxibenzoát

A Rybrila 1,89 mg nátrium-propil-parahidroxibenzoátot (E217) és 0,18 mg of nátrium-metil-parahidroxibenzoátot (E219) tartalmaz milliliterenként. Allergiás reakciókat okozhatnak (amelyek esetleg csak később jelentkeznek).

Nátrium

Ez a gyógyszerkészítmény maximális adagonként kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Gyermekek és serdülők

A gyermekek és serdülők körében korlátozottan állnak rendelkezésre más gyógyszerkészítményekkel való interakciókra vonatkozó adatok.

Az alábbi gyógyszerkészítményekkel való interakciókról szóló információk a glikopirróniumra vonatkoznak.

Ellenjavallott egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek

Az alábbi gyógyszerkészítmények együttes használata ellenjavallt (lásd 4.3 pont)

• Szilárd gyógyszerformájú, szájon át szedhető kálium-klorid termékek

• Antikolinerg hatású gyógyszerek: késleltethetik az együtt alkalmazott egyéb gyógyszerek felszívódását. A szemnyomás fokozódását eredményezheti.

Óvintézkedések beleértve a dózismódosítást

Gyógyszerosztályok közötti interakciók

Számos gyógyszernek van antimuszkarin hatása. Két vagy több ilyen típusú gyógyszer együttes alkalmazása megnövelheti az olyan mellékhatások kialakulását, mint a szájszárazság, vizelet-visszatartás és székrekedés. Az együttes alkalmazás zavartsághoz is vezethet az időseknél. A Rybrila adagolását lehetséges, hogy csökkenteni kell azoknál a betegeknél, akiknél két vagy több antimuszkarin hatású gyógyszert együttesen alkalmaznak.

Fokozott antimuszkarin mellékhatások: amantadin, triciklusos antidepresszánsok, antihisztaminok, klozapin, dizopiramid, MAO-gátlók, nefopám, memantin, haloperidol, fenotiazinek (a fenotiazinek fokozott antimuszkarin mellékhatásai, de csökkent plazmakoncentrációk)

Esetlegesen fokozott antimuszkarin mellékhatások: triciklusos (vagy azokkal rokon) antidepresszánsok

Kortikoszteroidokkal történő együttes alkalmazása a szemnyomás fokozódását eredményezheti.

Lassan oldódó digoxin, atenolol vagy metformin tablettával történő együttes alkalmazása ezen gyógyszerek emelkedett szérumszintjéhez vezethet.

Paraszimpatomimetikummal történő együttes alkalmazása antagonizálhatja ezt a hatást.

A vázizomrelaxánsok után együtt alkalmazott antikolinerg hatású gyógyszerek potenciálisan szisztémás antikolinerg hatásokat válthatnak ki.

Specifikus interakciók

Domperidon/metoklopramid: a gasztrointesztinális aktivitásra gyakorolt ellentétes hatás;

Levodopa: a levodopa felszívódása csökkenhet;

Nitrátok: a nyelv alá helyezhető nitrátok esetlegesen csökkent hatása (a szájszárazság miatt a nyelv alatt nem oldódik fel);

Topiramát és zonizamid: felerősített hatás (csökkent verejtékezés);

Inhalációs anesztetikumok: a normál szívritmus potenciális megváltoztatása.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Korlátozott mennyiségű adat (kevesebb mint 300 terhesség eredménye) áll rendelkezésre a Rybrila terhes nőknél történő alkalmazásáról. A reprodukciós toxicitás tekintetében az állatokon végzett vizsgálatok nem jeleznek közvetlen vagy közvetett káros hatást. Elővigyázatosságból jobb elkerülni a glikopirrónium-bromid alkalmazását a terhesség alatt.

Szoptatás

Az állatokon végzett vizsgálatokból gyűjtött rendelkezésre álló toxikológiai adatok azt mutatták, hogy a glikopirrónium és metabolitjai kiválasztódnak a tejbe. Nem zárható ki a szoptatással táplált gyermek számára jelentett kockázat. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják/tartózkodnak a glikopirróniumkezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység

Nem állnak rendelkezésre adatok a Rybrila férfi vagy női termékenységre gyakorolt hatásairól. Az állatokon végzett vizsgálatokból gyűjtött adatok nem utalnak arra, hogy klinikailag jelentős mennyiségű expozíció mellett a glikopirrónium hatással lenne a férfiak és nők termékenységére.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Rybrila befolyásolhatja gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mert álmossághoz vagy homályos látáshoz vezethet. Ilyen esetben figyelmeztetni kell a beteget, hogy a gyógyszer szedése alatt ne végezzen szellemi koncentrációt igénylő tevékenységeket, mint például gépjárművezetés vagy egyéb gépek működtetése, illetve veszélyes munka végzése.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A Rybrila az alábbi hatásokat válthatja ki, amelyek az alapvető farmakológiai hatásainak kiterjesztését képezik: szájszárazság, csökkent gasztrointesztinális motilitás, vizeletürítési nehézség, fokozott testhőmérséklet és a verejtékezés gátlása.

Az antimuszkarin mellékhatások közé tartozik a nyelési nehézség, a beszédet érintő nehézség, a szomjúság, székrekedés, átmeneti bradycardia (amelyet tachycardia, palpitációk és arrhythmiák követnek), csökkent légúti váladék, sürgető vizelési inger és retenció, az akkomodáció elvesztésével járó pupillatágulat, fényérzékenység, kipirulás és bőrszárazság.

Egyéb kevésbé gyakori mellékhatások közé tartozik a zavartság (különösen az időseknél), hányinger, hányás, aluszékonyság, szédülés és zárt zugú zöldhályog.

A biztonságossági profil összefoglalása

A glikopirróniummal összefüggésbe hozott leggyakrabban előforduló nemkívánatos reakciók az antikolinerg tulajdonságainak¹ köszönhetők, azaz szájszárazság (13%), székrekedés (16%), hasmenés (9,4%), orrdugulás (8,4%), hányás (11,4%), vizelet-visszatartás (5,4%) stb.

A légzőszervi nemkívánatos hatásokat is jelentettek, beleértve a felső légúti fertőzést és a tüdőgyulladást (lásd 4.4 pont).

Nincsenek adatok a termék hosszú távú használatáról. (Lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A publikált vizsgálatokból¹ gyűjtött, glikopirróniummal összefüggésbe hozott nemkívánatos reakciókat az alábbi táblázat foglalja össze a következő konvenció szerint: Nagyon gyakori (>1/10), gyakori (>1/100, <1/10); nem gyakori (>1/1000, <1/100), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem becsülhető meg)

Szervrendszer	Gyakoriság
Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Nem ismert
Immunrendszeri betegségek és tünetek			allergiás reakció	angioödéma.
Idegrendszeri betegségek és tünetek			(roszabbodó) görcsroham, szédülés, insomnia,	fejfájás, somnolentia, aluszékonyság.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:	szájszárazság, székrekedés, hasmenés, hányás		pszeudo-obstrukció, gasztrointesztinális motilitási zavar, nyelőcső kandidiázis, kellemetlen szagú lehelet	hányinger.
Fertőző betegségek és parazitafertőzések		tüdőgyulladás		felső légúti fertőzés, középfülgyulladás, streptococcus okozta torokgyulladás, húgyúti fertőzés.
Pszichiátriai kórképek	viselkedésbeli változások2
Szembetegségek és szemészeti tünetek			nystagmus	mydriasis, homályos látás, zárt zugú zöldhályog, fényérzékenység, szemszárazság.
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	kipirulás			átmeneti bradycardia.
Légzési, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	orrdugulás, csökkent légúti váladék			orrvérzés, melléküreg-gyulladás.
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei			csalánkiütés;	kiütés, bőrszárazság, gátolt verejtékezés.
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		vizelet-visszatartás	sürgető vizelési inger
Általános rendellenességek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók		láz;	kiszáradás, szomjúság

¹ A gyakoriságok kategóriáit az alábbi publikált vizsgálatokból gyűjtött adatok alapján határozták meg: kettős vak placebokontrollos vizsgálatok Mier és mtsai. és Zeller és mtsai. 2012a, retrospektív áttekintés Bachrach és mtsai., és három nyílt elrendezésű vizsgálat Zeller és mtsai. 2012b, Stern és Blasco és mtsai. összesen 297 beteg bevonásával, akik glikopirróniumot kaptak.

² A viselkedésbeli változások közé tartozik az agitáció, aluszékonyság, nyugtalanság, hiperaktivitás, rövid figyelemterjedelem, frusztráció, ingerlékenység, hangulatváltozások, dühkitörések, robbanékonyság, túlzott érzékenység, komolyság, szomorúság, gyakori sírógörcsök, félelem.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A glikopirrónium túladagolása antikolinerg szindrómát eredményezhet, amelyet a muszkarin receptorokon végbemenő kolinerg ingerületátvitel gátlása vált ki. A klinikai megjelenést a központi vagy környéki idegrendszerre, illetve mindkettőre gyakorolt hatások okozzák. A gyakori megjelenési formák közé tartozik a kipirulás, a bőr és a nyálkahártyák szárazsága, az akkomodáció elvesztésével járó mydriasis, a megváltozott mentális állapot és a láz. További megjelenések közé tartozik a sinus tachycardia, csökkent bélhangok, funkcionális ileus, vizelet-visszatartás, magas vérnyomás, remegés és myoclonusos rángás.

Kezelés

Az antikolinerg toxicitást mutató betegeket a legközelebbi, emelt szintű életmentésre alkalmas, sürgősségi ellátóintézménybe kell szállítani. A kórházi ellátást megelőző aktív szénnel végzett gasztrointesztinális dekontamináció nem javasolt az aluszékonyság és a görcsrohamok kialakulásának lehetősége miatt, amelyek légúti aspirációt eredményezhetnek. A kórházban akkor adható be az aktív szén, ha a beteg légútjainak védelme megfelelően biztosítható. A fizosztigmin-szalicilát akkor javasolt, ha tachydysrhytmia áll fenn következményes hemodinamikai instabilitással, kontrollálhatatlan görcsrohamokkal, súlyos agitációval vagy pszichózissal.

A beteggel és/vagy a szülőkkel/gondozókkal konzultálni kell, hogy minden alkalommal a pontos adagot alkalmazzák annak érdekében, hogy elkerülhetők legyen a glikopirrónium adagolási hibáknál vagy a glikopirrónium túladagolásánál látott antikolinerg reakciók káros következményei.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szintetikus antikolinerg hatású szerek, kvaterner ammóniumvegyületek

ATC-kód: A03AB02

Hatásmechanizmus

A glikopirrónium kvaterner antimuszkarin hatású ammóniumvegyület, amely az atropinhoz hasonló perifériás hatásokkal bír.

Az antimuszkarin hatású szerek az acetilkolin hatásának kompetitív gátlói az autonóm idegrendszer efferens helyeinek muszkarin receptorain, amelyet paraszimpatikus (kolinerg posztganglion) idegek idegeznek be. A kolinerg beidegzéssel nem ellátott simaizmokon is gátolják az acetilkolin hatását.

Farmakodinámiás hatások

A nyáltermelődés elsődlegesen a nyálmirigyek paraszimpatikus beidegzésein keresztül zajlik. A glikopirrónium kompetitíven gátolja a nyáltermelő mirigyekben és más perifériás szövetekben található kolinerg muszkarin receptorokat, így csökkentve közvetetten a nyáltermelődés mértékét. A glikopirrónium kis hatással bír a kolinerg ingerületekre a nikotinos acetilkolin receptorokon, a kolinerg posztganglionok idegsejtjei által beidegzett képleteken, és az acetilkolinra reagáló, de kolinerg beidegzéssel nem rendelkező simaizmokon.

A dózisemelés okozta perifériás antimuszkarin hatások: csökkent nyáktermelődés a nyáltermelő-, légúti- és verejtékmirigyekben, az akkomodáció bénulásával (cycloplegia) járó pupillatágulat (mydriasis), emelkedett pulzus, a vizeletürítés gátlása és a gasztrointesztinális tónus csökkenése, valamint a gyomorsav termelődésének gátlása.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A glikopirrónium-bromid gyógyszeres használata annak antikolinerg hatásai miatt megalapozott.

A glikopirrónium kompetitíven gátolja a nyáltermelő mirigyekben és más perifériás szövetekben található kolinerg muszkarin receptorokat, így csökkentve közvetetten a nyáltermelődés mértékét. A glikopirrónium kis hatással bír a kolinerg ingerületekre a nikotinos acetilkolin receptorokon, a kolinerg posztganglionok idegsejtjei által beidegzett képleteken, és az acetilkolinra reagáló, de kolinerg beidegzéssel nem rendelkező simaizmokon. A dózisemelés okozta perifériás antimuszkarin hatások: csökkent nyáktermelődés a nyáltermelő, légúti és verejtékmirigyekben, az akkomodáció bénulásával (cycloplegia) járó pupillatágulat (mydriasis), emelkedett pulzus, a vizeletürítés gátlása és a gasztrointesztinális tónus csökkenése, valamint a gyomorsav termelődésének gátlása.

A placebokontrollos hatásossági adatokba 8 hetes kezelést kapó betegek is beletartoznak. Nincsenek 8 hétnél tovább tartó placebo- vagy komparátorkontrollos vizsgálatokból származó adatok.

Zeller és mtsai. 2012a értékelte a glikopirrónium belsőleges oldat (1 mg/5 ml) hatásosságát a nyálfolyás kezelésében, amelyet cerebralis paresissel és egyéb idegrendszeri betegségekkel hoztak összefüggésbe. Harmincnyolc 3 és 23 év közötti, legalább 12,2 kg (27 lb) tömegű, erősen nyálzó (a ruházat heti 5–7 napon nedves) beteget randomizáltak 8 hetes glikopirróniumkezelésre (n = 20): 20–100 μg/ttkg (a teljes adag nem haladja meg a 3 mg-ot) naponta háromszor vagy ugyanolyan kinézetű placebo (n = 18). Az első négy hét egy egyéni dózistitráló periódusból állt, amelyet a terápiás választól függő, rögzített dózislépcsők alkottak és amelyet egy 4 hetes fenntartó kezelés követett. Az elsődleges hatásossági végpont a terápiára reagáló betegek aránya volt, amelyet a módosított Teacher-féle nyálfolyási (mTDS, a gondozók által használt skála a nyáladzás felmérésére) mérőskálán elért ≥3 pontos javulásban határoztak meg. Az elsődleges elemzést felülvizsgálták, hogy csak 3–16 éves beteg tartozzon bele, így 19 beteg maradt a glikopirrónium belsőleges oldatot kapó és 17 beteg maradt a placebót kapó csoportban. A terápiára reagáló betegek arányát a módosított Teacher-féle nyálfolyási (mTDS) mérőskálán elért ≥3 pontos javulásban határozták meg.

A terápiás választ mutatók aránya a 8. héten	Az mTDS legalább 3 pontos javulása	Az mTDS átlagos javulása
glikopirrónium	19 betegből 14 (73,7%)	3,94 pont (SD: 1,95; 95%; CI: 2,97–4,91)
Placebo	17 betegből 3 (17,6%)	0,71 pont (SD: 2,14; 95% CI: -0,43–1,84)
p-érték	p = 0,0011	p < 0,0001

Továbbá, az orvosok 84%-a és a szülők/gondozók 100%-a ítélte a glikopirróniumot hasznosnak szemben a placebóval, ahol az érték rendre 41% és 56% volt (p≤0,014). A kezelés során bekövetkező nemkívánatos események (glikopirrónium kontra placebo) közül leggyakrabban szájszárazságot, székrekedést, hányás és orrdugulást jelentettek.

A glikopirrónium biztonságosságát és hatásosságát kontrollcsoport nélküli, 24 hétig tartó nyílt vizsgálatban vizsgálták 3 és 18 év közötti gyermekek és serdülők körében. A 24. heti/záró viziten a betegek (n=130) 52,3%-ánál (95%-os konfidenciaintervallum mellett 43,7–60,9) a kiinduláshoz képest legalább három pontos csökkenés volt megfigyelhető az mTDS-mérőskálán és őket a glikopirrónium belsőleges oldattal végzett terápiára reagálóknak minősítették. A mellékhatásprofil megegyezett az antikolinerg szerek esetében megfigyelttel (lásd 4.4 és 4.8 pont).

A várható nemkívánatos események incidenciája dózisfüggő volt. Ezért a dózist fel kell építeni, hogy a hatásosság és a minimális antikolinerg szerekkel összefüggésbe hozott nemkívánatos események között optimális egyensúlyt érjenek el.

Nincsenek biztonságossági adatok a 24 hétnél tovább tartó kezelésről, ezért a kezelés időtartamának olyan rövidnek kell lennie, amennyire csak lehetséges.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A glikopirrónium a gasztrointesztinális traktusból gyengén szívódik fel. A szájon át alkalmazott glikopirrónium orális biohasznosulása alacsony, átlagosan körülbelül 3% található a plazmában.

A gyógyszer gyenge zsíroldékonysága miatt a glikopirrónium átlagos abszolút orális biohasznosulása alacsony, körülbelül 3% (1,3–13,3%) volt egy egyszeri 50 µg/ttkg-os orális adagot és egy egyszeri 5 µg/ttkg-os intravénás adagot összehasonlítva, intraokuláris műtéten áteső (n=6) 7‑14 éves gyermekek és serdülők körében. A gyermekektől vett sporadikus PK-mintavétellel nyert adatok dózisarányos PK-t mutatnak.

Az orális glikopirrónium alacsony plazmakoncentrációt idéz elő (C_max 0,318 ± 0,190 ng/ml), amely legfeljebb 12 óráig tart.

Az ételek hatásáról gyűjtött adatok azt jelzik, hogy magas zsírtartalmú ételek esetén az átlagos C_max 74%-kal alacsonyabb az éhezés mellett megfigyelt C_max értékhez képest (lásd 4.2 pont).

A vízzel való bevétel hatással lehet a glikopirrónium felszívódására (lásd 4.2 pont).

Az orális glikopirrónium gyermekekben mért biohasznosulása a táplálkozó és éhező felnőttek körében mért értékek között mozgott. Az étellel együtt történő beadás a szisztémás glikopirróniumszint markáns csökkenésével járt.

Eloszlás

A felnőtteknél egy 6 µg/ttkg-os intravénás adag beadását követően a glikopirrónium eloszlása gyors volt, az eloszlás felezési ideje 2,2 ± 1,3 perc között volt. 3H jelölésű glikopirrónium beadását követően a radioaktív jelölés több mint 90%-a 5 perc alatt és majdnem 100%-a 30 percen belül tűnt el a plazmából, amely eredmény gyors eloszlást tükröz. A (nem ismertetett alkalmazási módon keresztül) glikopirróniumot kapó egészséges felnőttek és cerebralis paresissel összefüggésben kialakult mérsékelt és súlyos nyálfolyással élő gyermekek körében gyűjtött populációs farmakokinetikai adatok elemzése nem állapított meg lineáris farmakokinetikát a gyógyszernél.

Felnőtteknél az eloszlás mértéke 0,64 ± 0,29 l/kg volt hasonlóan a test víztartalmához. Gyermekek és serdülők körében az eloszlás mértéke valamivel nagyobb, 1,31 és 1,83 l/kg tartományba esik.

A glikopirrónium PK-ja életkortól gyakorlatilag függetlennek mutatkozott a 0,19 és 14 éves gyermekek és serdülők korcsoportjában, akik intravénásan kaptak egy egyszeri 5 µg/ttkg-os dózist. A legtöbb gyermek és serdülő betegnél a glikopirrónium plazmakoncentrációjának időbeli alakulását ábrázoló diagram triexponenciális görbék képét mutatta. A felnőttek adatait ábrázoló diagramoknál általában biexponenciális görbék mutatkoznak meg. 1 és 3 éves kor közötti gyermekeknél mérsékelt változásokat figyeltek meg az eloszlási térfogat (Vss) és a clearance (CI) tekintetében, amely statisztikailag szignifikánsan rövidebb eliminációs felezési időhöz (t½, z) vezetett a megfigyelt fiatalabb (<1 éves, p = 0,037) vagy idősebb (>3 éves, p = 0,042) csoportokhoz képest.

Egy egészséges felnőtteken végzett vizsgálatban a glikopirrónium egy egyszeri, 2000 µg-os adagja 2,39 µg×h/l (éhomi) AUC-értékhez vezetett. 6 µg/ttkg intravénás glikopirrónium beadását követően 8,64 µg×h/l-es AUC0-6 értéket figyeltek meg.

Elméleti fiziko-kémiai megfontolások alapján a kvarterner ammóniumvegyületek csoportjába tartozó glikopirróniumnak várhatóan alacsony a centrális biohasznosulása. Egy 6‑8 µg/ttkg-os intravénás dózist követően a glikopirrónium nem volt kimutatható az anesztézián átesett, műtött betegek vagy a császármetszésen átesett betegek agy-gerincvelő folyadékából. A gyermekeknél és serdülőknél 5 µg/ttkg intravénás glikopirróniumnak alacsony a centrális biohasznosulása, kivéve az olyan eseteket, ahol a vér-agy gát károsodott (pl. shunt fertőzés).

Biotranszformáció

Epekövesség miatt műtött felnőtt betegek kaptak intravénásan egy egyszeri, titrált glikopirrónium adagot. A teljes radioaktivitás körülbelül 85%-a választódott ki a vizelettel és < 5%-a volt jelen az epét drenáló T-csőben. A vizeletben és az epében található radioaktivitás > 80%-a változatlan gyógyszernek felelt meg. Ezen adatok alapján az intravénás glikopirrónium egy vagy több metabolit formájában választódik ki.

Elimináció

Egy intravénás ³H-glikopirróniumot alkalmazó, emberek körében végzett vizsgálat azt mutatta ki, hogy több mint 90% a szérumból 5 percen belül, majdnem 100% pedig 30 percen belül eltűnik. A vizeletből jelzett radioaktivitás az első 3 órában volt a legmagasabb és 85%-a a vizelettel választódott ki 48 órán belül. Papírkromatográfia kimutatta, hogy a radioaktivitás 80%-a az epében és a vizeletben volt jelen, ami változatlan glikopirróniumnak felel meg. Az egereknél szájon keresztül történő beadás után 7,6% választódott ki a vizelettel és körülbelül 79% a széklettel.

A glikopirrónium elsődlegesen vesén keresztüli kiválasztással eliminálódik, főként változatlan gyógyszerként. Az intravénásan beadott adag körülbelül 65%-a 24 órán belül választódott ki. Kis mennyiség (~5%) eliminálódik az epében.

Úgy tűnik, hogy a glikopirrónium eliminációs felezési ideje függ az alkalmazás módjától, amely 0,83 ± 0,27 óra intravénás, 75 perc intramuszkuláris alkalmazás és 2,5–4 óra időtartam között mozgott szájon át történő (belsőleges oldat) alkalmazás esetén, ugyanakkor ez igen változékony volt. Az utóbbi két felezési idő, különösen a szájon át történő alkalmazás felezési ideje hosszabb az intravénás alkalmazásnál, amely valószínűleg az alkalmazási módonként eltérő komplex felszívódást és glikopirrónium-eloszlást tükrözi. Lehetséges, hogy a szájon át történő alkalmazást követő megnyúlt felszívódás azt jelenti, hogy az elimináció gyorsabban zajlik le, mint a felszívódás (ez az úgynevezett flip-flop kinetika, amelyet a Ka < Ke jellemez).

A gyógyszer teljestest-clearance-e intravénásan beadott dózis után viszonylag magas, 0,54 ± 0,14 l/h/kg és 1,14 ± 0,31 l/h/kg között van. Mivel ez meghaladja a glomeruláris filtrációs rátát és a jelek szerint az adag több mint 50%-a változatlanul választódik ki a vizelettel, valószínű, hogy a glikopirrónium vesén keresztüli eliminációjára az alapvető kiválasztási mechanizmusok közül a glomeruláris filtráció és a proximális tubulusok szekréciója is jellemzi.

A teljes szisztémás expozíció (AUC_last) legfeljebb 1,4-szeres átlagos emelkedését észlelték az enyhe és a mérsékelt vesekárosodásban (GFR ≥30 ml/perc/1,73 m²) szenvedő felnőtteknél, valamint 2,2-szeres átlagos emelkedést észleltek a súlyos vagy végstádiumú (becsült GFR <30 ml/perc/1,73 m²) vesekárosodásban szenvedő felnőtteknél. Az enyhe és a mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegeknél 30%-os dóziscsökkentés szükséges. A glikopirrónium ellenjavallt a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Nem várható, hogy a májfunkció károsodása befolyásolni fogja a glikopirrónium farmakokinetikáját, mivel a gyógyszer főleg a vese útján eliminálódik.

Az alapjellemzők (életkor, testtömeg, nem és rassz) nem befolyásolják a glikopirrónium farmakokinetikáját.

A glikopirrónium kevéssé hatol át a vér-agy gáton. A glikopirrónium csak korlátozottan jut át a méhlepényen, és az nem ismert, hogy bejut-e az anyatejbe is.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nem klinikai vizsgálatokat a glikopirrónium belsőleges oldattal nem végzetek.

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukciós, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó korlátozott mennyiségű nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A glikopirrónium krónikus szájon át történő alkalmazása 4, 16, és 64 mg/ttkg dózisban legfeljebb 27 héten keresztül pupillatágulást, sugárizom-bénulást, szájszárazságot, hányást, alkalmanként könnyezést, a szemfehérje pirosságát és orrfolyást váltott ki.

A glikopirróniummal nem végeztek vizsgálatokat fiatal állatokon. Nem zárhatók ki a kockázatok a gyermekekre és serdülőkre nézve.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

glicerin;

szorbit szirup (E420);

nátrium-metil-parahidroxibenzoát (E219);

nátrium-propil-parahidroxibenzoát (E217);

citromsav-monohidrát (E330);

trinátrium-citrát-dihidrát (E33.

Földieper aroma:

ízesítő anyag;

kukorica maltodextrin ;

akácia mézga (E414);

triacetin (E1518);

tisztított víz.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

Felbontás után a termék 28 napig tárolható legfeljebb 25 °C-on. Egyéb tárolási időtartamokért és körülményekért a felhasználó felelős.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

Az eredeti csomagolásban tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az üveget tartsa a dobozában.

A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

150 ml-es, III-as típusú, barna üveg garanciazáras, gyermekbiztos HDPE/PP csavaros kupakkal.

15 ml-es beosztással ellátott LDPE szájfecskendő.

A helyes adag lemérését lehetővé tevő PE fecskendő csatlakozó.

Üveg, fecskendő, csatlakozó dobozban.

A Rybrila 2 × 150 ml-es, 3 × 150 ml-es, 4 × 150 ml-es és 5 × 150 ml-es többszörös kiszerelésben is kapható.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az alkalmazásra vonatkozó utasítások

Helyezze be a fecskendőadaptert az üveg nyakába. Helyezze be a szájfecskendő végét a fecskendőadapterbe és gondoskodjon arról, hogy az stabilan álljon. Fordítsa az üveget fejjel lefelé. Finoman húzza le a dugattyút a megfelelő szintig (a helyes adagot lásd az 1. és 2. táblázatban). Fordítsa vissza függőleges állásba az üveget. Vegye ki belőle a szájfecskendőt. Helyezze a szájfecskendőt a gyermek szájába és lassan nyomja le a dugattyút, hogy finoman kiengedje a gyógyszert. Ha tápszondán keresztül adja be a Rybrila készítményt, annak beadása után mossa ki a szondát 20 ml vízzel.

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer osztályba, a (2) a) pontja szerint orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V) alcsoportba sorolását javasolja.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Clinigen Healthcare B.V.

Schiphol Boulevard 359

WTC Schiphol Airport, D Tower 11th floor

1118BJ Schiphol

Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24124/01 1×150 ml III-as típusú, barna üveg + 15 ml-es beosztással ellátott LDPE szájfecskendő és PE fecskendő csatlakozó

OGYI-T-24124/02 2×150 ml III-as típusú, barna üveg + 15 ml-es beosztással ellátott LDPE szájfecskendő és PE fecskendő csatlakozó

OGYI-T-24124/03 3×150 ml III-as típusú, barna üveg + 15 ml-es beosztással ellátott LDPE szájfecskendő és PE fecskendő csatlakozó

OGYI-T-24124/04 4×150 ml III-as típusú, barna üveg + 15 ml-es beosztással ellátott LDPE szájfecskendő és PE fecskendő csatlakozó

OGYI-T-24124/05 5×150 ml III-as típusú, barna üveg + 15 ml-es beosztással ellátott LDPE szájfecskendő és PE fecskendő csatlakozó

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. szeptember 8.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. szeptember 8.