SELAMAT 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz betegtájékoztató

A GYÓGYSZER NEVE

Selamat 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Injekciós üvegenként 500 mg vancomicin hidrokloridot tartalmazvancomicin, ami megfelel 500 000 NE vancomicinnek.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

Fehér vagy krémszínű, porózus pogácsa.

A feloldást követően nyert oldat pH értéke kb. 3.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Intravénás alkalmazás

A vancomicin minden korcsoportban az alábbi fertőzések kezelésére javallott (lásd a 4.2, 4.4. és 5.1. pont):

• szövődményes bőr és a lágyrész fertőzések (complicated skin and soft tissue infections, cSSTI)

• csont- és ízületi fertőzések

• otthon (területen) szerzett pneumonia (community acquired pneumonia, CAP)

• nosocomialis pneumonia (hospital-acquired pneumonia, HAP), beleértve a lélegeztető készülék által okozott pneumoniát is (ventilator-associate pneumonia, VAP)

infectiv endocarditis

A vankomicin perioperativ antibakteriális profilaxisként is alkalmazható minden korcsoporban azoknál a bakteriális endocarditis fokozott kockázatának kitett betegeknél, akiknél nagyobb sebészeti beavatkozásokat végeznek.

Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő felhasználásról szóló hivatalos útmutatást.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Amikor szükséges, a vancomicint más antibakteriális szerekkel kombinációban kell alkalmazni.

Intravénás alkalmazás

A kezdő dózist a beteg testtömege alapján kell meghatározni. Az ezt követő dózismódosításokat a célzott terápiás koncentrációk elérése érdekében a szérumkocentrációk alapján kell meghatározni. A vesefunkciót figyelembe kell venni a későbbi dózisok és az alkalmazási intervallumok meghatározásakor.

Felnőttek és 12 évesnél idősebb serdülők

Az ajánlott dózis 15-20 mg/ttkg 8-12 óránként (az egyszeri dózis nem haladhatja meg a 2 g-ot).

A súlyos állapotú betegeknél 25-30 mg/ttkg telítő dózis alkalmazandó a vancomicin szérumkoncentráció célértékének gyors elérése érdekében.

1 hónapos és 12 éves kor közötti gyermekek

Az ajánlott dózis 10-15 mg/ttkg 6 óránként (lásd a 4.4 pontot).

Érett újszülöttek (a születéstől 27 napos korig) és a koraszülöttek (a születéstől a születés várható dátumáig plusz 27 nap)

Az újszülöttek alkalmazási sémájának meghatározásához neonatológus tanácsát kell kérni. A vancomicin újszülötteknél történő alkalmazásának egy lehetséges módját a következő táblázat mutatja: (lásd a 4.4 pontot)

PMD (heti)	Dózis (mg/kg)	Alkalmazási intervallum (óra)
<29	15	24
29-35	15	12
>35	15	8

PMD: postmenstruációs életkor (az utolsó menstruáció első napja és a szülés között eltelt idő (gesztációs kor), plusz a születés óta eltelt idő (postnatális kor).

Perioperatív profilaxis bakteriális endocarditis esetén, minden korcsoportban

Az ajánlott kezdő dózis 15 mg/kg az érzéstelenítés megkezdése előtt. Az operáció időtartamától függően szükség lehet újabb vancomicin dózisra.

A kezelés időtartama

A kezelés javasolt időtartamát az alábbi táblázat mutatja. A kezelés időtartamát a fertőzés típusa és súlyossága, továbbá a beteg terápiás válasza alapján egyénileg kell meghatározni.

Javallat	A kezelés időtartama
Szövődményes bőr és a lágyrész fertőzések
- Nem nekrotizáló	7 - 14 nap
- Nekrotizáló	4 - 6 hét*
Csont- és ízületi fertőzések	4 - 6 hét**
Területen szerzett pneumonia	7 - 14 nap
Nosocomiális pneumonia, beleértve a lélegeztető készülék által okozott pneumoniát is	7 - 14 napk
Infektív endocarditis	4 - 6 hét***

*Folytatni kell, ameddig további sebtisztításra már nincs szükség, a beteg 48-72 órán át láztalan

** Megfelelő antibiotikummal történő hosszabb távú per os szuppressziós kezelés megfontolandó a protetizált ízületi fertőzések esetében.

*** A kezelés időtartama és a kombinált kezelés szükségessége az érintett szívbillentyű típusától és a kórokozótól függ.

Speciális betegcsoportok

Idősek

Alacsonyabb fenntartó dózisra lehet szükség a vesefunkció életkorral járó csökkenése miatt.

Vesekárosodás

Károsodott veseműködésű felnőttek, gyermekek és serdülők esetében megfontolandó, hogy a kezdő dózis kiválasztása után inkább a vancomicin szérumszintjét követve végezzük az adagolást, mintsem előre tervezett séma alapján, különösen a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek, vagy a vesepótló kezelésben (renal replacement therapy, RRT) részesülő betegek esetében, mivel náluk számtalan, változó tényező befolyásolhatja a vankomicin szérumszintjét.

Az enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegnél, a kezdő dózist nem szabad csökkenteni. Súlyos veseelégtelenség esetén inkább javasolt az alkalmazások között eltelt idő meghosszabbítása, mint kisebb napi dózis alkalmazása.

Mérlegelni kell azoknak a gyógyszereknek az egyidejű alkalmazását, amelyek csökkentheti a vancomicin-clearance-t és/vagy erősíthetik nemkívánatos hatásait (lásd 4.4 pont).

A vancomicin gyengén dializálható rendszeres hemodialízissel. A „high flux dialízis” (amikor a hemodialízishez poliszulfon membránt használnak), továbbá a folyamatos vesepótló kezelés (CRRT) emeli a vancomicin-clearance-t és általában helyettesítő adagolást tesz szükségessé (intermittáló hemodialízis esetén általában az az adott kezelés után).

Felnőttek

Felnőtt betegeknél a dózis módosítása a becsült glomerulusfiltrációs ráta (eGFR) alapján, a következő képlet szerint történik:

Férfiak: a beteg testtömege (kg) x (140 – életkor években)
72 x szérum kreatininszint (mg/dl)

Nők: A fenti képlet alapján számított érték 0,85-szöröse.

A felnőtt betegek szökásos kezdő dózisa 15 – 20 mg/kg, amely 20-49 ml/perc közötti kreatinin-clearance esetén 24 óránként adható. Súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance <20ml/perc), vagy ha a beteg vesepótló kezelésben részesül, a további dózisok megfelelő időzítése és mennyisége nagymértékben függ a vesepótló kezelés fajtájától, és meghatározásakor a vancomicin szérumszintekből, továbbá a reziduális vesefunkcióból kell kiindulni (lásd a 4.4). Amíg a vancomicin szérumszintek eredménye megérkezik, a klinikai állapottól függően megfontolandó a következő dózis kihagyása.

Kritikus állapotú, veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében, a kezdeti telítő dózist (25-30 mg/kg) nem kell csökkenteni.

Gyermekek és serdülők

A dóziskorrekció az 1 éves és annál idősebb gyermekek esetében a becsült glomerulusfiltrációs ráta (eGFR) alapján, a módosított Schwartz-képlet szerint kell elvégezni:

eGFR (ml/perc/1,73m² ) = (testmagasság cm x 0,413)/ szérumkreatinin (mg/dl)

eGFR (ml/perc/1,73m²) = (testmagasság cm x 36,2/szérumkreatinin (mikromol/l)

Az 1 év alatti újszülöttek és csecsemők esetében szakértői véleményt kell kérni, mivel a módosított Schwartz-képlet náluk nem alkalmazható.

Az alábbi táblázat megközelítő adagolási ajánlásokat tartalmaz a gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan, ugyanazon elveket követve, mint a felnőtt betegek esetében.

GFR (ml/perc/1.73 m2)	iv. adag	Gyakoriság
50-30	15 mg/kg	12 óránként
29-10	15 mg/kg	24 óránként
< 10	10-15 mg/kg	Ismétlő dózis a gyógyszerszintek alapján *
Intermittáló haemodialízis
Peritoneális dialízis
Folyamatos vesepótló kezelés	15 mg/kg	Ismétlő dózis a gyógyszerszintek alapján *

*A későbbi dózisok megfelelő időzítése és mennyisége nagymértékben függ a vesepótló kezelés fajtájától, és az előző dózis hatására kialakult vankomicin szérumszinteken és a reziduális vesefunkció kell alapulnia. Amíg a vancomicinszint eredménye megérkezik, a klinikai helyzettől függően megfontolandó a következő dózis kihagyása.

Májkárosodás

Májelégtelenségben szenvedő betegeknél nincs szükség dózis módosításra.

Terhesség

Terhes nőknél a terápiás szérumkoncentrációk eléréséhez jelentősen emelt dózisra lehet szükség (lásd 4.6 pont).

Obez betegek

Obez betegek esetében – nem obez betegekhez hasonlóan - a kezdő dózist személyre szabottan kell beállítani a teljes testtömeg alapján.

A vancomicin szérumkoncentrációjának monitorozása

A terápiás gyógyszerszint-monitorozás (TDM) gyakoriságát a klinikai kép és a terápiás válasz alapján egyedileg kell meghatározni, ami lehet napi mintavétel – amire egyes hemodinamikailag instabil betegeknél lehet szükség – vagy akára hetente legalább egyszer végzett ellenőrzésig, amelyre stabil állapotú, terápiás választ mutató betegeknél kerülhet sor. Ép vesefunkciójú betegeknél a vancomicin szérumkoncentrációját a kezelés második napján, közvetlenül a következő dózis előtt kell ellenőrizni.

Az intermittáló hemodialízissel kezelt betegeknél a vancomicin-szintet rendszerint a hemodialízis-kezelések megkezdése előtt kell meghatározni.

Per os alkalmazás után a vancomicin szérumkoncentrációit gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegeknél monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

A vancomicin (minimális) terápiás szintje a vérben normál esetben 10-20 mg/l, a fertőzés helyétől és a kórokozó érzékenységtől függően. A 15-20mg/l minimális értékeket általában klinikai laboratóriumok ajánlják, hogy jobban lefedjék az érzékenynek minősített kórokozókat, amelyekre vonatkozóan a MIC ≥1 mg/l (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A megfelelő AUC-érték eléréséhez szükséges egyéni dózisigény előrejelzéséhez hasznosak lehetnek a modell-alapú módszerek. A modell alapú megközelítést alkalmazhatjuk a személyre szabott kezdeti dózis kiszámításához és a dózisok TDM eredmények alapján történő módosításához (lásd 5.1 pont).

Az alkalmazás módja

Intravénás alkalmazás

Az intravénás vancomicint rendszerint intermittáló infúzió formájában alkalmazzák, az intravénás alkalmazásra ebben a pontban leírt adagolási javaslatok megfelelnek az alkalmazás ezen formájának. A vancomicin csak lassú intravénás infúzió formájában adható, legalább 1 órán át vagy legfeljebb 10 mg/perc sebességgel (amelyik hosszabb ideig tart); megfelelően hígítva (legalább 100 ml 500 mg hatóanyagra, vagy legalább 200 ml 1000 mg-ra) (lásd 4.4 pont).

Azok a betegek, akiknél a folyadékbevitelt korlátozni kell, 500 mg/50 ml vagy 1000 mg/100 ml oldatot is kaphatnak, bár ezeknél a magasabb koncentrációknál az infúzióval kapcsolatos nemkívánatos hatások előfordulásának kockázata emelkedhet.

Az oldat elkészítésével kapcsolatos további információkat lásd a 6.6 pontban.

Megfontolható a vancomicin folyamatos infúzióban történő alkalmazása, például olyan betegeknél, akiknél a vancomicin-clearance instabil.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 4.4 pont).

A vancomicint nem szabad intramuszkulárisan beadni az alkalmazás helyén kialakuló nekrózis kockázata miatt.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenységi reakciók

Felléphetnek súlyos és esetenként halálos túlérzékenységi reakciók (lásd 4.3 és 4.8 pont). Túlérzékenységi reakciók esetén a vancomicin-kezelést azonnal le kell állítani, és meg kell kezdeni a megfelelő sürgősségi intézkedéseket.

Azoknál a betegeknél, akik a vancomicint hosszabb ideig vagy más, potenciálisan neutropéniát vagy agranulocitózist okozó gyógyszerekkel együtt kapják, rendszeres időközönként ellenőrizni kell a fehérvérsejtszámot. Minden vancomicin-kezelésben részesülő betegnél rendszeres időközönként vérkép- és vizeletvizsgálatot, valamint máj- és vesefunkciós vizsgálatokat kell végezni.

A vancomicin csak kellő körültekintés mellett adható a teikoplaninra allergiás betegeknek, mivel előfordulhat allergiás keresztreakció, beleértve a fatális anafilaxiás sokkot is.

Antibakteriális hatásspektrum

A vancomicin antibakteriális hatásspektruma a Gram-pozitív organizmusokra korlátozódik. Nem alkalmas önálló gyógyszerként bizonyos típusú fertőzések kezelésére, kivéve, ha a kórokozóról már kimutatták és ismert, hogy érzékeny vankomicinre, vagy erősen gyanítható, hogy a legvalószínűbb kórokozó(k) kezelhetők vancomicinnel.

A vancomicin ésszerű alkalmazásánál figyelembe kell vennie a bakteriális hatásspektrumot, a biztonságossági profilt és azt, hogy a standard antibakteriális terápia megfelelő-e az adott beteg számára.

Ototoxicitás

Átmeneti vagy permanensototoxicitásról (lásd 4.8 pont) számoltak be a kezelést megelőzően hallásvesztésben szenvedő betegeknél, akik nagy intravénás dózisokat kaptak, illetve, akik egyidejűleg egyéb ototoxikus hatóanyagot, pl. aminoglikozidot tartalmazó terápiában is részesültek. A vancomicin alkalmazása kerülendő az előzőleg halláscsökkenés miatt kezelt betegeknél is. A süketséget fülcsengés (tinnitus) előzheti meg. Egyéb antibiotikumokkal szerzett tapasztalatok alapján arra lehet következtetni, hogy a hallásvesztés a kezelés felfüggesztése ellenére is tovább progrediálhat. Az ototoxicitás kockázatának csökkentése érdekében a vérszinteket rendszeresen ellenőrizni kell, továbbá ajánlott a hallásfunkciók rendszeres időközönkénti ellenőrzése is.

Az idős betegek különösen hajlamosak a halláskárosodásra. Időseknél a kezelés alatt és után rendszeresen ellenőrizni kell a vestibularis- és hallásfunkciókat. Kerülni kell az egyéb ototoxikus anyagok egyidejű vagy egymást követő alkalmazását.

Infúzióval összefüggő reakciók

A gyors bólusban (pl. néhány perc alatt) történő beadás súlyos hypotoniát (beleértve a sokkot és ritkán a szívmegállást is), valamint hisztaminszerű reakciót és maculopapulosus vagy erythemás bőrkiütéseket (ún. „red man szindróma” vagy „red neck szindróma”) okozhat. A vancomicint a gyors infúzió-beadással kapcsolatos reakciók elkerülése érdekében lassan, hígított (2,5 – 5,0 g/l) infúzióban kell beadni, legfeljebb 10 mg/ml-es sebességgel, és legalább 60 perc alatt. Az infúzió leállítása általában ezeknek a reakcióknak az azonnali megszűnését eredményezi.

Az infúzióbeadással összefüggő reakciók (hypotonia, bőrpír, erythema, urticaria és pruritus) gyakorisága nő anesztetikumok egyikdejű alkalmazása esetén (lásd 4.5 pont). Ez csökkenthető, ha a vancomicint az anesztézia megkezdése előtt 60 perces infúzióban adják be.

Súlyos bullosus reakciók

A vancomicin alkalmazása során Stevens-Johnson-szindróma (SJS) előfordulását jelentették (lásd 4.8 pont). Ha az SJS tünetei vagy jelei fennállnak (pl. progresszív bőrkiütés, gyakran hólyagokkal vagy nyálkahártya-léziókkal), a vancomicin-kezelést azonnal le kell állítani és dermatológus szakorvos véleményét kell kérni.

Az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Fájdalom és thrombophlebitis – amely esetenként súlyos fokú lehet - számos betegnél előfordulhat, akik a vancomicint infúzióban kapják. A thrombophlebitis gyakoriságát és súlyosságát minimálisra lehet csökkenteni, ha a gyógyszert lassan, higított oldat formájában alkalmazzák (lásd 4.2 pont) a beadás helyének rendszeres változtatásával.

A vancomicin hatékonyságát és biztonságosságát intratekális, lumbalis és intraventrikuláris alkalmazás során nem igazolták.

Nephrotoxicitás

A vancomicint kellő körültekintéssel kell alkalmazni veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, beleértve az anuriás betegeket is, mivel a toxikus hatások kialakulásának kockázata tartósan magas vérkoncentrációk esetén jelentősen megnő. A toxicitás kockázatát a magas vérkoncentráció, illetve a hosszú ideig tartó terápia jelentősen megnöveli.

Rendszeresen ellenőrízni kell a vancomicin vérszintjét nagy dózisok és hosszú távú alkalmazás esetén, különösen veseelégtelenségben vagy halláskárosodásban szenvedő betegeknél, továbbá nephrotoxikus vagy ototoxikus gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás esetén (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az intravénás alkalmazás gyermekekre és serdülőkre vonatkozó jelenlegi ajánlásainak megfelelő alkalmazás – különösen a 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében – sok esetben a vancomicin szubterápiás szintjéhez vezethet. A nagyobb adagban alkalmazott vancomicin biztonságosságát azonban nem állapították meg, és a 60 mg/kg/nap-ot meghaladó dózisok nem ajánlhatók általánosan.

Koraszülötteknél és csecsemőknél a vesék éretlensége és a vancomicin szérumkoncentrációjának esetleges emelkedése miatt a vancomicin csak kellő óvatossággal alkalmazható. Ennek megfelelően ilyen esetben a vancomicin vérkoncentrációinak szoros monitorozása szükséges. Gyermekeknél vancomicin és anesztetikumok egyidejű alkalmazása erythemával, hisztaminszerű bőrvörösödéssel volt összefüggésbe hozható. Ugyanakkor nephrotoxikus szerekkel, például aminoglikozid antibiotikumokkal, nem-szteroid gyulladásgátlókkal (pl ibuprofén a ductus arteriosus záródásához) vagy az amfotericin B-vel történő egyidejű alkalmazása fokozza a nephrotoxicitás kockázatát (lásd 4.5 pont), ezért fontos a vancomicin-szérumszint és a vesefunkció gyakoribb monitorozása.

Időskori alkalmazás

Az életkor előrehaladtával a glomerulus filtrációs ráta természetes csökkenése a vancomicin szérumkoncentrációk emelkedését eredményezheti, ha a dózist nem állítják be megfelelően (lásd 4.2 pont).

Gyógyszerkölcsönhatások anesztetikumokkal

Az anesztetikumok által kiváltott szívizom-depressziót a vancomicin súlyosbíthatja. Anesztézia alatt a dózist hígítani kell, és lassan kell beadni, szoros cardialis monitorozás mellett. A testhelyzet-változtatásokat kerülni kell az infúzió beadásának végéig, hogy lehetőség legyen a poszturális beállításra (lásd 4.5 pont).

Pseudomembranosus enterocolitis

Súlyos perzisztáló hasmenés esetén mérlegelni kell az esetlegesen életveszélyes pseudomembranosus colitis lehetőségét (lásd 4.8 pont). Hasmenés elleni gyógyszerek alkalmazása tilos!

Szuperinfekciók

A vancomicin elhúzódó alkalmazása a hatóanyagra nem érzékeny mikroorganizmusok elszaporodásához vezethet. A beteg gondos megfigyelése elengedhetetlen. Megfelelő intézkedéseket kell tenni, ha a kezelés alatt felülfertőzés következik be.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Anesztetikumok

Vancomicin és anesztetikumok egyidejű alkalmazása erythema, hisztaminszerű bőrpír és anafilaktoid reakciók kialakulásával hozható összefüggésbe.

A jelentések alapján az infúzió által előidézett események előfordulása növekszik analgetikumok egyidejű alkalmazásakor. Az infúzióval összefüggő események minimálisra csökkenthetők, ha a vancomicint az anesztézia bevezetése előtt, 60 perces infúzióban adják.

Potenciálisan nephrotoxikus vagy ototoxikus gyógyszerek

Egyéb potenciálisan ototoxikus, neurotoxikus vagy nephrotoxikus gyógyszerek, pl. amfotericin B, aminoglikozidok, bacitracin, polimixin B, kolisztin, viomicin vagy ciszplatin egyidejű, illetve vancomicin utáni szisztémás vagy lokális alkalmazása szoros monitorozást igényel, mivel ilyen esetben fokozott az oto‑, valamint a nephrotoxicitás kockázata.

Izomrelaxánsok

Vancomicin és neuromuscularis blokkolószer egyidejű alkalmazásakor fokozódik a tartós neuromuscularis blokád előfordulásának lehetősége.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A vancomicin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre megfelelő biztonságossági adatok. Az állatok bevonásával végzett reprodukciós toxicitás vizsgálatok nem utalnak az embryo, a foetus fejlődésére vagy a gesztációs periódusra gyakorolt hatásra (lásd 5.3 pont).

A vancomicin azonban átjut a placentán, így az embrionális és neonatális ototoxicitás és nephrotoxicitás kockázata nem zárható ki.

Ezért a vancomicint terhesség alatt kizárólag egyértelműen indokolt esetben, a kockázat/előny alapos mérlegelése után lehet adni.

Szoptatás

A vancomicin kiválasztódik a humán anyatejbe, ezért a szoptatás alatt kizárólag egyértelműen szükséges esetekben alkalmazható. A csecsemőnél jelentkező potenciális mellékhatások (a bélflórában bekövetkező, hasmenéssel járó zavarok, élesztőgomba‑szerű gombák kolonizációja, esetleges szenzibilizáció) miatt kellő körültekintés szükséges, amikor a vancomicint szoptató anyáknál alkalmazzák.

Szoptató anya esetében a gyógyszer fontossága mellett az orvosnak meg kell fontolnia a szoptatás leállítását is.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A vancomicin nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakoribb mellékhatások a flebitisz, a pszeudoallergiás reakciók és a felsőtest kipirulása („red-neck szindróma”), ami az intravénás vancomicin infúzió túl gyors beadásával függ össze.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások súlyosságuk szerint csökkenő sorrendben szerepelnek. A mellékhatások a MedDRA terminológiának megfelelően és szervrendszerek (system organ class, SOC) szerint kerülnek felsorolásra.

Nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 ‑ <1/10); nem gyakori (≥1/1000 ‑ <1/100); ritka (≥1/10 000 ‑ <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszeri kategóriák
Gyakoriság		Mellékhatások
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Ritka	Reverzíbilis neutropenia1, agranulocytosis, eosinophilia, thrombocytopenia, pancytopenia.
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Ritka	Túlérzékenységi reakciók, anafilaxiás reakciók2
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Nem gyakori	Átmeneti vagy tartós hallásvesztés4
Ritka	Vertigo, tinnitus3, szédülés
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek:
Nagyon ritka	Szívmegállás
Érbetegségek és tünetek:
Gyakori	Vérnyomáscsökkenés
Ritka	Vasculitis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek:
Gyakori	Dyspnoea, stridor
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:
Ritka	Hányinger
Nagyon ritka	Pseudomembranosus enterocolitis
Nem ismert	Hányás, hasmenés
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:
Gyakori	A felsőtest kipirulása („red man szindróma”), exanthema és nyálkahártya-gyulladás, pruritus, urticaria
Nagyon ritka	Exfoliativ dermatitis, Stevens-Johnson-szindróma, Lyell-szindróma, lineáris IgA-bullosus dermatosis5
Nem ismert	Eosinophilia és szisztémás tünetek (DRESS szindróma), AGEP (Akut Generalizált Exanthematosus Pustulosis)
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek:
Gyakori	Veseelégtelenség, ami főként a szérumkreatinin- vagy szérumkarbamid-koncentráció emelkedésében nyilvánul meg
Ritka	Interstitialis nephritis, akut veseelégtelenség.
Nem ismert	Akut tubularis necrosis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:
Gyakori	Phlebitis, felsőtest és arc kipirulása
Ritka	Gyógyszerláz, hidegrázás, a mellkasi és hátizmok fájdalma és görcse.

A kiválasztott mellékhatások leírása

¹A reverzibilis neutropenia általában egy vagy több héttel az intravénás kezelés kezdete után vagy 25 g-ot meghaladó összdózis után jelentkezik.

²A gyorsan adott infúzió alatt vagy közvetlenül utána anafilaxiás / anafilaktoid reakciók következhetnek be, beleértve a sípoló légzést is. Ezek a reakciók a kezelés leállítása után rendszerint 20 perc és 2 óra közötti időtartamon belül enyhülnek (lásd 4.2 és 4.4 pont). Intramuszkuláris injekció után nekrózis léphet fel.

³A tinnitus jelentkezése, amely a süketség előjele is lehet, indokolja a kezelés megszakítását.

⁴Ototoxicitást elsősorban olyan betegeknél jelentettek, akik nagy dózist vagy egyidejűleg más ototoxikus gyógyszereket is kaptak, mint például aminoglikozidot, illetve azoknál, akiknek a veseműködése vagy hallása már korábban is csökkent volt.

⁵Ha hólyagos bőrelváltozás gyanúja merül fel, a kezelést le kell állítani és bőrgyógyász szakorvos véleményét kell kikérni.

Gyermekek és serdülők

A gyermekekre és a felnőttekre vonatkozó biztonságossági profil általában összhangban van. Nephrotoxicitásról gyermekeknél számoltak be, rendszerint más nephrotoxikus szerekkel, például aminoglikozidokkal együtt alkalmazva.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Szupportív kezelés ajánlott a glomeruláris filtráció fenntartása mellett. A vancomicin a vérből csak kismértékben távolítható el hemodialízissel vagy peritoneális dialízissel. Az Amberlite XAD-4 gyantával végzett hemoperfúzió a jelentések szerint csupán korlátozott mértékben biztosít előnyöket.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémás alkalmazású antibakteriális szerek, glikopeptid antibakteriális szerek.

ATC kód: J01XA01

Hatásmechanizmus

A vancomicin triciklikus glikopeptid antibiotikum, amely az érzékeny baktériumok sejtfalának bioszintézisét gátolja azzal, hogy nagy affinitással kötődik a sejtfal prekurzor egységének D‑alanil‑D‑alanin végéhez. A gyógyszer az osztódó mikroorganizmusokra lassú baktericid hatású. Ezen kívül károsítja a bakteriális sejtmembrán permeabilitását és az RNS szintézist.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés

A vancomicin koncentrációtól független. A hatásosságot előrejelző elsődleges paraméter a koncentrációgörbe alatti terület (AUC) és a célorganizmusra vonatkozó minimális gátló koncentráció (MIC) hányadosa. In vitro, állatkísérletek és korlátozott humán adatok alapján a vancomicin klinikai hatásosságának biztosításához szükséges PK/PD célérték a 400 AUC/MIC arány. Amikor a MIC > 1,0 mg/l ennek a célértéknek az eléréséhez a felső tartományba tartozó dózis alkalmazása és magas maradék szérumkoncentráció (15-20 mg/l) elérése szükséges (lásd 4.2 pont).

A rezisztencia mechanizmusa

A glikopeptidekkel szembeni szerzett rezisztencia az Enterococcusok között a leggyakoribb, és azoknak a különböző van génkomplexek beépülésén alapul, amelyek módosítják a vancomicinhez gyengén kötődő D‑alanil‑D‑laktáttá vagy D-alanil-D-szerinné alakuló D-alanil-D-alanin célpontot. Egyes országokban növekszik a rezisztens esetek száma, főleg az enterococcusoknál; az Enterococcus faecium multirezisztens törzsei különösen aggasztóak.

Van gének ritkán találhatók a Staphylococcus aureus-ban, ahol a sejtfal szerkezetében bekövetkező változások „mérsékelt” érzékenységet eredményeznek, amely gyakran heterogén. Úgyszintén beszámoltak a methicilin-rezisztens Staphylococcus-törzsekről (MRSA) csökkent vancomicin-érzékenységgel.

A Staphylococcus vancomicinnel szembeni érzékenységének vagy rezisztenciájának mechanizmusa nem tisztázott. Számos genetikai elem és több mutáció szükséges ehhez.

Nincs keresztrezisztencia a vancomicin és az egyéb csoportokba tartozó antibiotikumok között. Előfordult keresztrezisztencia más glikopeptid antibiotikumokkal, amilyen a teikoplanin. A kezelés során kialakuló szekunder rezisztencia ritka.

Szinergizmus

Vancomicin és egy aminoglikozid antibiotikum kombinációja szinergista hatású számos Staphylococcus aureus törzzsel, nem-enterococcus csoportba tartozó D csoportú streptococcusokkal, enterococcusokkal és a Viridans-csoportú streptococcusokkal szemben. Vancomicin és egy cefalosporin kombinációja szinergista hatást gyakorol egyes oxacillin-rezisztens Staphylococcus epidermidis-törzsekre, míg a vancomicin-rifampicin kombináció szinergista hatásúnak bizonyult a Staphylococcus epidermidis, illetve részben szinergista hatásúnak néhány Staphylococcus aureus-törzzsel szemben. Mivel a vancomicin és cefalosporin kombinációnak antagonista hatása is lehet egyes Staphylococcus epidermidis-törzsekkel szemben, valamint rifampicinnel kombinációban néhány Staphylococcus aureus-törzzsel szemben, ezért hasznos lehet a szinergizmus előzetes vizsgálat.

A baktériumkultúrákból mintákat kell venni, hogy azonosítható legyen a kiváltó kórokozó, és meg lehessen határozni a vankomicinnel szembeni érzékenységét.

Érzékenységi határértékek

A vancomicin Gram-pozitív baktériumokkal szemben hatásos, amilyenek például a staphylococcusok, streptococcusok, enterococcusok, pneumococcusok és clostridiumok. A Gram-negatív baktériumok rezisztensek vancomicinre.

A szerzett rezisztencia prevalenciája az egyes fajok esetében földrajzilag és időben eltérő lehet, emiatt fontos a helyi rezisztenciaadatok ismerete, különösen súlyos fertőzések kezelésekor. Szükség esetén szakértői véleményt kell kérni, ha a rezisztencia lokális prevalenciája olyan, hogy a készítmény alkalmazása bizonyos típusú fertőzéseknél megkérdőjelezhető. Ezek az adatok csak hozzávetőleges iránymutatást adnak arra vonatkozóan, hogy a mikroorganizmusok érzékenyek-e a vancomicinre.

A minimális gátló koncentrációt (MIC) határértékeit az EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility testing) állapította meg az alábbiak szerint:

	Érzékeny	Rezisztens
Staphylococcus aureus1	2 mg/l	>2 mg/l
Koaguláz-negatív Staphylococcusok1	4 mg/l	>4 mg/l
Enterococcus spp.	4 mg/l	>4 mg/l
Streptococcus spp. (A, B, C, G csoportok)	2 mg/l	>2 mg/l
Streptococcus pneumoniae	2 mg/l	>2 mg/l
Gram pozitív anaerob patogének	2 mg/l	>2 mg/l

¹ Az S. aureus 2 mg/l vancomicin MIC-értékkel a vad típusú megoszlás határán van, ezért előfordulhat csökkent klinikai válasz.

Gyakran érzékenynek bizonyuló fajok

Gram-pozitív kórokozók

Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus

Meticillin-rezisztens Staphylococcus aureus

Koaguláz-negatív Staphylococcusok

Streptococcus spp.

Streptococcus pneumoniae Enterococcus spp. Staphylococcus spp. Anaerob fajok

Clostridium spp. kivéve Clostridium innocuum Eubacterium spp. Peptostreptococcus spp.

Azon fajok, amelyek esetében gondot okozhat a szerzett rezisztencia

Enterococcus faecium

Öröklötten rezisztensek

Minden Gram-negatív baktériumok Gram-pozitív aerob fajok Erysipelothrix rhusiopathiae, Heterofermentative Lactobacillus, Leuconostoc spp Pediococcus spp. Anaerob fajok Clostridium innocuum

A vancomicinnel szembeni rezisztencia megjelenése kórházanként eltérő, ezért kapcsolatba kell lépni a helyi mikrobiológiai laboratóriummal a releváns helyi információkért.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A vancomicint a szisztémás fertőzések kezelésére intravénásan alkalmazzák.

Ép vesefunkciójú betegeknél a 60 perc alatt beadott infúzióban ismételten alkalmazott 1 g (15 mg/ttkg) intravénás vancomicin megközelítőleg 50‑60 mg/l, 20‑25 mg/l és 5‑10 mg/l átlagos plazmakoncentrációkat eredményezett, közvetlenül a gyógyszer beadása után, illetve az infúzió leállítása után 2 óra, valamint 11 óra elteltével. Az ismételt adagolás mellett elért plazmaszintek hasonlók ahhoz, amit egyszeri alkalmazás után mértek.

Eloszlás

A testfelületre számított eloszlási térfogat kb. 60 l/1,73 m2. A vankomicin 10 ‑ 100 mg/l-es szérumkoncentráció esetén megközelítőleg 30‑55%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, ultrafiltrációval mérve.

A vancomicin átjut a placentán és bejut a köldökzsinórvérbe. Nem gyulladt agyhártyák esetén a vankomicin csupán kismértékben jut át a vér-agy gáton.

Biotranszformáció

A gyógyszer csak kismértékben metabolizálódik. Parenterális beadás után szinte teljes mértékben kiválasztódik mikrobiológiailag aktív formában (kb. 75-90% 24 óra alatt) a vesén át, glomerulus filtrációval.

Elimináció

A vancomicin eliminációs felezési ideje 4‑6 óra az ép veseműködésű betegeknél és 2,2‑3 óra gyermekeknél. A plazma-clearance körülbelül 0,058 l/kg/óra, a vese-clearance körülbelül 0,048 l/kg/óra. Az első 24 órában a vancomicin beadott dózisának körülbelül 80%-a választódik ki glomeruláris filtrációval a vizeletbe. A veseműködési zavar késlelteti a vancomicin kiválasztását.

Veseműködés hiánya esetén a betegeknél az átlagos felezési idő 7,5 nap. A vancomicin ototoxicitása miatt ilyen esetekben indokolt a plazmakoncentráció monitorozása.

Az epével történő kiválasztás jelentéktelen (kevesebb, mint a dózis 5%-a).

Bár a vancomicint a hemodialízissel vagy a peritoneális dialízissel nem lehet hatékonyan eltávolítani, beszámoltak a vancomicin-clearance növekedéséről hemoperfúzió és hemofiltráció során.

Linearitás / nem-linearitás

A vancomicin koncentrációja általában arányosan emelkedik a dózis növelésével. A plazmakoncentráció többszörös dózis esetén hasonló az egyszeri alkalmazáskor tapasztalt értékhez.

Speciális betegcsoportok

Vesekárosodás

A vancomicin elsődlegesen a glomerulusfiltrációval ürül ki. Károsodott vesefunkció esetén a vancomicin terminális eliminációs felezési ideje megnyúlik, és a teljes szisztémás clearance csökkent mértékű. Következésképpen az optimális dózist a 4.2 Adagolás és alkalmazás pontban meghatározott ajánlások alapján kell kiszámítani.

Májkárosodásban szenvedő betegek

A vancomicin farmakokinetikája nem változik májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Terhesség

Terhes nőknél a terápiás szérumkoncentrációk eléréséhez szignifikánsan nagyobb adagokralehet szükség (lásd 4.6 pont).

Túlsúlyos betegek

A vancomicin eloszlása túlsúlyos betegekben megváltozhat a megnövekedett eloszlási térfogat, a vese-clearance és a plazmafehérjékhez való kötődés lehetséges változásai miatt. A vancomicin szérumkoncentrációja ezekben a betegcsoportokban meghaladta az egészséges férfiaknál várható értéket (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A vancomicin farmakokinetikája jelentős interindividuális variabilitást mutat a koraszülöttek és az időre született újszülöttek esetében. Újszülötteknél intravénás alkalmazás után a vancomicin eloszlási térfogata 0,38 és 0,97 l/kg között változik, ami hasonló a felnőttek értékeihez, míg a clearance 0,63 és 1,4 ml/kg/perc között változik. A felezési idő 3,5 és 10 óra között változik, és hosszabb a felnőtteknél mért értéknél, ami megfelel az újszülöttekre jellemző alacsonyabb clearance értéknek.

Csecsemőknél és idősebb gyermekeknél az eloszlási térfogat 0,26 és 1,05 l/kg között mozog, 0,33 1,87 ml/kg/perc clearance érték mellett.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági és ismételt adagolású dózistoxicitási– vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A mutagén hatásokkal kapcsolatos korlátozott számú adat negatív eredményt mutat, karcinogenitásra vonatkozó hosszú távú, állatkísérletekből származó adatok nem állnak rendelkezésre. Sem indirekt, sem direkt teratogén hatás nem volt tapasztalható azokban a teratogenitás vizsgálatokban, melyek során patkányok és nyulak testfelület alapján (mg/m²) az emberi adagnak körülbelül megfelelő dózisokat kaptak.

A gyógyszer alkalmazásának perinatális/posztnatális időszakra, illetve a fertilitásra gyakorolt hatásával kapcsolatosan nem állnak rendelkezésre állatkísérletes adatok.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nincsenek

6.2 Inkompatibilitások

A vancomicin pH értéke alacsony, ami más vegyületekkel történő összekeveréskor kémiai vagy fizikai instabilitást okozhat. Kerülendő az alkalikus oldatokkal történő elegyítés. Felhasználás előtt minden parenterális oldatot vizuálisan ellenőrizni kell az esetleges kicsapódások vagy elszíneződés tekintetében.

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

A forgalmazásra szánt csomagolásban lévő porra vonatkozóan

2 év.

Elkészített koncentrátum

Az elkészített koncentrátumot az elkészítés után azonnal tovább kell hígítani.

Hígított készítmény

Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

A forgalmazásra szánt csomagolásban lévő porra vonatkozóan

Legfeljebb 25°C‑on tárolandó.

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.

Az elkészített koncentrátumra és a hígított készítményre vonatkozóan

A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Színtelen, 1‑es típusú, 10 ml‑es injekciós üveg, klórbutil, 1‑es típusú, szilikonbevonatú gumidugóval és szürke, alumínium/polipropilén lepattintható tetővel lezárva.

Kiszerelések: 1 db injekciós üveg dobozonként.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A készítményt fel kell oldani, majd az így előállított koncentrátumot felhasználás előtt hígítani kell.

Feloldott koncentrátum készítése

Minden egyes 500 ml‑es injekciós üveg tartalmát 10 ml steril injekcióhoz való vízben kell feloldani.

Az elkészített koncentrátum külleme

Tiszta, színtelen vagy halványsárga, rostoktól és látható részecskéktől mentes oldat.

Az elkészített koncentrátum milliliterenként 50 mg vancomicint tartalmaz.

Az elkészített koncentrátum tárolási körülményeit lásd a 6.3 pontban.

A végső, hígított oldatos infúzió elkészítése

A feloldott, 50 mg/ml vancomicint tartalmazó koncentrátumot a feloldást követően azonnal tovább kell hígítani.

Hígításhoz megfelelő oldatok:

9 mg/ml (0,9%‑os) koncentrációjú nátrium‑klorid injekció, 50 mg/ml (5%‑os) koncentrációjú glükóz injekció, 9 mg/ml (0,9%‑os) koncentrációjú nátrium‑klorid injekció és 50 mg/ml (5%‑os) koncentrációjú glükóz injekció vagy Ringer‑acetát injekció.

Beadás előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy a feloldott és hígított oldatban ne legyenek látható részecskék, illetve elszíneződés. Kizárólag a színtelen vagy halványsárga, rostoktól és látható részecskéktől mentes oldat használható fel.

Intermittáló infúzió

Az 500 mg vancomicint (50 mg/ml) tartalmazó elkészített koncentrátumot a feloldás után azonnal legalább 100 ml oldószerrel kell tovább hígítani.

A vancomicin oldatos infúzió koncentrációja nem haladhatja meg az 5 mg/ml értéket.

A kívánt dózist lassan, intravénás infúzióban kell beadni, 10 mg/perc sebességnél nem gyorsabban, legalább 60 perc vagy ezt meghaladó időtartam alatt.

A hígított gyógyszer tárolási körülményeit lásd a 6.3 pontban.

Megsemmisítés

Az injekciós üvegek egyszer használatosak. A fel nem használt készítményt meg kell semmisíteni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegur 76-78, IS-220 Hafnarfjörður

Izland

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-22781/01 1x injekciós üvegben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. január 19.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2017. november 23.