SERHALYX 25/125 mikrogramm/adag túlnyomásos inhalációs szuszpenzió betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Serhalyx 25/125 mikrogramm/adag túlnyomásos inhalációs szuszpenzió

Serhalyx 25/250 mikrogramm/adag túlnyomásos inhalációs szuszpenzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Egy kimért (a szelepből kiáramló) adag tartalma:

Serhalyx 25/125 mikrogramm/adagtúlnyomásos inhalációs szuszpenzió

25 mikrogramm szalmeterol (szalmeterol-xinafoát formájában) és 125°mikrogramm vagy 250°mikrogramm flutikazon‑propionát. Ez 21 mikrogramm szalmeterol és 110 vagy 220°mikrogramm flutikazon‑propionát kifújt (az inhalátorból kiáramló) adagnak felel meg.

Serhalyx 25/250 mikrogramm/adagtúlnyomásos inhalációs szuszpenzió

25 mikrogramm szalmeterol (szalmeterol-xinafoát formájában) és 250°mikrogramm flutikazon‑propionát. Ez 21 mikrogramm szalmeterol és 220°mikrogramm flutikazon‑propionát kifújt (az inhalátorból kiáramló) adagnak felel meg.

Ismert hatású segédanyag:

Ez a gyógyszerkészítmény inhalációnként 0,73 mg alkoholt tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Túlnyomásos inhalációs szuszpenzió.

A tartály fehér vagy csaknem fehér szuszpenziót tartalmaz.

Serhalyx 25/125 mikrogramm/adagtúlnyomásos inhalációs szuszpenzió

A tartály egy fehér műanyag adagolást elősegítő szájfeltéthez illeszkedik, amely mályvaszínű porvédő kupakkal van ellátva.

Serhalyx 25/250 mikrogramm/adagtúlnyomásos inhalációs szuszpenzió

A tartály egy fehér műanyag adagolást elősegítő szájfeltéthez illeszkedik, amely bordószínű porvédő kupakkal van ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Serhalyx az asztma rendszeres kezelésére javallt, ha kombinált gyógyszerkészítmény (hosszú hatású béta₂-agonista és inhalációs glükokortikoszteroid) alkalmazására van szükség:

• a beteg nem megfelelően kontrollált inhalációs glükokortikoszteroiddal és szükség szerint adagolt rövid hatású inhalációs béta₂-agonistával,

vagy

• a beteg már megfelelően kontrollált egyidejűleg adott inhalációs glükokortikoszteroiddal és hosszú hatású béta₂‑agonistával.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Serhalyx alkalmazása kizárólag 18 éves és ennél idősebb felnőtteknek javallt.

A Serhalyx alkalmazása nem javallt 12 éves vagy fiatalabb gyermekeknél és 13-17 év közötti serdülőknek.

Adagolás

Az alkalmazás módja: Inhalációs alkalmazásra.

A beteget figyelmeztetni kell, hogy a szalmeterol/flutikazon-propionátot minden nap alkalmaznia kell a megfelelő hatás eléréséhez, még akkor is, ha tünetmentes.

A kezelőorvosnak rendszeresen ellenőriznie kell a beteg állapotát, hogy továbbra is az optimális erősségű szalmeterol/flutikazon-propionátot kapja-e, és ezen csak orvosi előírásra változtasson. Az adagot arra a legalacsonyabb dózisra kell beállítani, amellyel a tünetek hatékony kontrollja biztosítható és fenntartható.

Megjegyzés: A Serhalyx csak két hatáserősségű formában kapható, és nincs forgalomban kisebb hatóanyagtartalmú, azaz 25 mikrogramm szalmeterolt és 50 mikrogramm flutikazon‑proprionátot tartalmazó, fix dózisú kombinációs készítmény, mely szintén ugyanezt a két hatóanyagot tartalmazza. Tehát, amennyiben az inhalációs glükokortikoszteroid dózisát 125 mikrogramm alá kell csökkenteni, egy alternatív, szalmeterol és flutikazon-propionát fix dózisú kombinációs készítményre kell váltani, mely kisebb dózisban tartalmazza az inhalációs glükokortikoszteroidot.

Ha a hosszú távú tünetmentesség fenntartható egy másik, fix dózisú kombinációs készítmény legkisebb hatáserősségű kiszerelésének napi kétszeri adagolásával, akkor a következő lépésben megkísérelhető az inhalációs glükokortikoszteroiddal végzett monoterápiára történő átállítás. Egy másik lehetőség, hogy inkább hosszú hatású béta₂-agonistát, és nem inhalációs glükokortikoszteroid-monoterápiát igénylő betegnél naponta egyszer adagolják a legalacsonyabb hatáserősségű, más kombinációs készítményt, ha a kezelőorvos véleménye szerint így biztosítható a betegség kontrollja. Napi egyszeri adagolás esetén, ha a tünetek éjszaka jelentkeznek, a gyógyszert este, amennyiben pedig főleg nappal vannak tünetek, reggel kell adagolni.

A Serhalyx nem alkalmazható enyhe asztmában szenvedő betegek kezelésére. A Serhalyx alkalmazása megfontolható középsúlyos, perzisztáló asztmában, de csak ha a tünetek kontrollja nem biztosítható alacsonyabb hatáserősségű, kisebb dózisú glükokortikoszteroidot tartalmazó készítménnyel.

A betegnek azt a hatáserősségű Serhalyx-ot kell felírni, amelyik a betegsége súlyosságának megfelelő mennyiségű flutikazon‑propionátot tartalmazza. Ha egy betegnek az ajánlott adagolási rendtől eltérő adagokra van szüksége, megfelelő béta₂‑agonista és/vagy glükokortikoszteroid adagokat kell rendelni.

Ajánlott adagolás:

18 éves és ennél idősebb felnőttek:

• Két adag, 25 mikrogramm szalmeterol és 125 mikrogramm flutikazon-propionát naponta kétszer belélegezve.

vagy

• Két adag, 25 mikrogramm szalmeterol és 250 mikrogramm flutikazon-propionát naponta kétszer belélegezve.

Kezdeti fenntartó kezelésre rövid ideig megkísérelhető a szalmeterol/flutikazon-propionát‑terápia középsúlyos perzisztáló asztmában szenvedő betegeknél (definíciós kritériumai: a betegnek naponta vannak tünetei, naponta igényel rohamoldó szert, és közepesen súlyos vagy súlyos légáramlás‑csökkenése van), akiknél gyors asztmakontroll szükséges. Ezekben az esetekben az ajánlott kezdő adag kétszer 25 mikrogramm szalmeterol és 50 mikrogramm flutikazon‑propionát belégzése naponta kétszer. Megjegyzés: A Serhalyx a forgalomban található legkisebb hatáserősségi kombináció formájában nem található, ezért a középsúlyos perzisztáló asztmában szenvedő felnőtt betegek kezdeti fenntartó kezelésére egy másik szalmeterol/flutikazon‑proprionát fix dózisú kombinációt kellene felírni, mely kisebb mennyiségű inhalációs glükokortikoszteroidot tartalmaz. Az inhalációs glükokortikoszteroid adagjának emelésére lehet szükség az asztma tüneteinek kontrollálásához. Amint ez sikerül, újra kell értékelni a kezelést, és az inhalációs szteroid adagját csökkenteni kell a legalacsonyabb adagra, mely mellett a tünetek hatásos kontrollja még fenntartható. Megfontolható, hogy nem kell-e leépíteni a beteg gyógyszerelését a legkisebb hatáserősségű kombinációs készítményről kizárólag inhalációs glükokortikoszteroidra. A kezelés leépítése folyamán fontos a beteg állapotának rendszeres ellenőrzése.

Nem igazolták egyértelműen a kezelés előnyét a monoterápiában alkalmazott inhalációs flutikazon‑propionáthoz képest - kezdeti fenntartó kezelésként adva ‑ amennyiben egy vagy két súlyossági kritérium hiányzik. Mindazonáltal, továbbra is az inhalációs glükokortikoszteroid jelenti az első vonalbeli kezelést a legtöbb beteg számára. A Serhalyx az enyhe asztma esetében nem kezdeti kezelésre szolgál. Súlyos asztmában szenvedő betegeknél javasolt az inhalációs glükokortikoszteroid megfelelő adagjának megállapítása, mielőtt bármilyen fix kombináció alkalmazására sor kerülne.

Gyermekek és serdülők

A Serhalyx biztonságosságát és hatásosságát 12 éves és fiatalabb gyermekek és 13-17 év közötti serdülők esetében nem igazolták. A Serhalyx alkalmazása nem javasolt 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél (lásd 5.1 pont).

Azoknál a betegeknél, akiknél nehézséget okoz vagy okozhat összehangolni a belégzést a befúvással, ajánlott a Serhalyx-ot egy AeroChamber Plus toldalékkal (spacerrel) együtt alkalmazni. A Serhalyx‑szal kizárólag az AeroChamber Plus toldalék használható. Más belégzési segédeszközt nem szabad használni a Serhalyx-szal, és a betegeknek nem szabad egyik belégzési segédeszközről a másikra váltani.

A betegeket illetve gondozójukat meg kell tanítani az inhalátor és a spacer megfelelő használatára és ápolására, valamint ellenőrizni kell a belégzési technikájukat, hogy optimális legyen a gyógyszer bejuttatása a tüdőbe. A betegeknek az ajánlott spacer segédeszközt kell használniuk, mivel egyik eszközről a másikra történő áttérés a tüdőbe jutó dózis változását vonhatja maga után (lásd 4.4 pont).

A legalacsonyabb, de még hatásos dózist újra be kell állítani, ha a betegek korábban egy alternatív készítményt és belégzési segédeszközt használtak, majd át lettek állítva Serhalyx-ra az AeroChamber Plus toldalék együttes alkalmazásával vagy anélkül.

Speciális betegcsoportok:

Időskorban vagy károsodott veseműködés esetén nem szükséges az adagolás módosítása. Nem állnak rendelkezésre adatok a szalmeterol/flutikazon-propionát alkalmazásával kapcsolatban károsodott májműködésű betegeknél.

Az alkalmazás módja:

Inhalációs alkalmazásra.

Használati utasítás:

A beteget meg kell ismertetni az inhalációs eszköz megfelelő használatával (lásd a betegtájékoztatót). Inhalálás alatt a beteg lehetőleg üljön vagy álljon.

Az inhalátort függőleges helyzetben történő alkalmazásra tervezték.

Az inhalátor ellenőrzése:

Az első használat előtt a betegnek ellenőriznie kell, hogy a készülék működik-e. A beteg vegye le a védőkupakot két oldalán gyengén megnyomva, és tartsa az inhalátort az ujjai és a hüvelykujja között úgy, hogy hüvelykujja az inhalátor alsó részén legyen, a szájrész (fúvóka) alatt. Ahhoz, hogy a beteg megbizonyosodjon arról, hogy a készülék megfelelően működik, alaposan fel kell ráznia, el kell tartania magától a rész nyílását, és határozottan meg kell nyomnia a tartályt, hogy egy adagot a levegőbe fújjon. Legalább háromszor meg kell ismételni ezeket a lépéseket (minden egyes fújás előtt felrázva a tartályt) egészen addig, amíg a számláló 120-at nem mutat.

Ha a beteg egy hétig vagy tovább nem használta az inhalátort, vagy az nagyon lehűl (0 fok alá), vegye le a védőkupakot, és alapos felrázás után porlasszon két adagot a levegőbe.

Minden egyes befúvás után a számláló eggyel kevesebbet mutat.

Az inhalátor használata:

1. A beteg vegye le a szájrész védőkupakját, két oldalán gyengén megnyomva.

2. Kívül-belül ellenőrizze, hogy a szájfeltét tiszta és nincs benne idegen anyag.

3. A beteg jól rázza fel az inhalátort, biztosítva, hogy minden idegen anyag eltávozzon és a készülék tartalma jól összekeveredjen.

4. A beteg tartsa az inhalátort függőleges helyzetben az ujjai és a hüvelykujja között úgy, hogy hüvelykujja az inhalátor alsó részén legyen, a szájrész alatt.

5. A beteg lélegezzen ki kényelmesen, és vegye a szájrészt a szájába, a fogai közé, és zárja össze körülötte az ajkait. A beteget figyelmeztetni kell, hogy ne harapjon rá a szájrészre.

6. A beteg kezdje beszívni a levegőt a száján keresztül, majd fújjon be egy adag gyógyszert az inhalátor tetejének határozott lenyomásával, miközben folytatja a hosszú és mély belégzést.

7. Mialatt visszatartja a lélegzetét, a beteg vegye ki az inhalátort a szájából, és vegye le az ujját az inhalátor tetejéről. Közben folyamatosan tartsa vissza a lélegzetét olyan sokáig, amíg kényelmesen bírja.

8. A második befúvás alkalmazásához a beteg tartsa a tartályt függőlegesen és várjon fél percet, mielőtt megismétli a 3.-7. pontokban leírt lépéseket.

9. Használat után azonnal tegye vissza a védőkupakot a szájrészre egy határozott nyomással, amíg az helyére nem pattan. A védőkupaknak nagyobb erő kifejtése nélkül vissza kell pattannia az eredeti helyzetébe.

FONTOS

A beteg ne siesse el az 5., 6.és 7.pontban leírtakat. Fontos, hogy közvetlenül az inhalátor megnyomása előtt a betegnek el kell kezdenie a belégzést olyan lassan, amennyire csak tudja. Első alkalmazáskor a betegnek a tükör előtt kell gyakorolnia. Abban az esetben, ha a beteg párát lát képződni a készülék tetején vagy a saját szája sarkában, akkor újra kell kezdenie a gyógyszer belégzését a 3. ponttól.

A betegnek a gyógyszer minden egyes alkalmazását követően vízzel ki kell öblítenie a száját, amit ki kell köpnie, és/vagy fogat kell mosnia az oropharyngealis candidiasis és a rekedtség kockázatának minimalizálása céljából.

A betegnek gondolnia kell a gyógyszer pótlására, ha a számláló 20-at mutat. A számláló leáll 0-nál, amikor az összes ajánlott adag felhasználásra került. Ha a számláló 0‑án áll, ki kell cserélni az inhalátort.

A beteg ne próbálja megváltoztatni a számokat a számlálón, vagy levenni a számlálót az adagolóeszközről. A számlálót nem lehet átállítani, és az véglegesen van rögzítve az adagolóeszköz belsejéhez.

Tisztítás (a betegtájékoztatóban is részletesen megtalálható): Az inhalátort legalább hetente egyszer meg kell tisztítani.

1. Vegye le a védőkupakot a szájrészről.

2. Ne szedje ki a fémtartályt a műanyag burkolatból.

3. Száraz ruhával vagy papírzsebkendővel törölje meg kívül-belül a szájrészt és a műanyag burkolatot.

4. Helyezze vissza a szájrész védőkupakját. A védőkupaknaknagyobb erő kifejtése nélkül vissza kell pattannia eredeti helyzetébe.

AZ INHALÁTOR EGYIK RÉSZÉT Sem szabad VíZZEL MOSNI VAGY vízbe tenni!

4.3 Ellenjavallatok

A hatóanyagokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A szalmeterol/flutikazon-propionát nem alkalmazható akut asztmás rohamok kezelésére; ilyenkor gyors és rövid hatású bronchodilatátorra van szükség. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy az ilyen akut asztmás roham oldására alkalmas inhalátorukat mindig tartsák maguknál.

Nem szabad elkezdeni a szalmeterol/flutikazon-propionát alkalmazását exacerbáció esetén, vagy amikor a beteg asztmája jelentősen rosszabbodik vagy akutan súlyosbodik.

A szalmeterol/flutikazon-propionát‑kezelés alatt előfordulhatnak az asztmával kapcsolatos súlyos nemkívánatos események és exacerbációk. A betegeket arra kell kérni, hogy folytassák a kezelést, de forduljanak orvoshoz, ha az asztma tünetei nem javulnak vagy rosszabbodnak a Serhalyx‑terápia elkezdését követően.

A rohamoldó gyógyszerek (rövid hatású bronchodilatátorok) iránti növekvő igény vagy a rájuk adott csökkent válasz az asztmakontroll romlását jelzi, és a beteg állapotát orvosnak kell felülvizsgálnia.

Asztmában a kezelés alatt fellépő hirtelen és progresszív állapotromlás veszélyezteti a beteg életét és azonnali orvosi beavatkozást igényel. Mérlegelni kell a glükokortikoszteroid-adag emelését.

Amint sikerült az asztma tüneteinek kontrollálása, mérlegelni kell a szalmeterol/flutikazon‑propionát adagjának fokozatos csökkentését. A dóziscsökkentés folyamán fontos a beteg állapotának rendszeres ellenőrzése. A szalmeterol és a flutikazon-proprionát kombinációnak a legalacsonyabb hatásos adagját kell alkalmazni (ami jelentheti egy alternatív, kisebb dózisú inhalációs glükokortikoszteroidot tartalmazó szalmeterol és flutikazon-proprionát fix dózisú kombinációs készítményre való váltást) (lásd 4.2 pont).

A szalmeterol/flutikazon-propionát‑kezelést nem szabad hirtelen abbahagyni az exacerbáció kockázata miatt. Az adag csökkentése alatt orvosi felügyelet szükséges.

Mint minden glükokortikoszteroidot tartalmazó inhalációs gyógyszer, a szalmeterol/flutikazon‑propionát is óvatosan adható aktív vagy látens tüdőtuberkulózisban, valamint gombás, vírusos vagy egyéb légúti fertőzésben szenvedő betegeknek. Szükség esetén azonnal megfelelő kezelést kell kezdeményezni.

A szalmeterol/flutikazon-propionát ritkán arrhythmiát okozhat, pl. előfordulhat supraventricularis tachycardia, extrasystole és pitvarfibrilláció, továbbá magas terápiás adagok alkalmazásakor a szérum káliumszint enyhe és átmeneti csökkenése. A szalmeterol/flutikazon-propionátot óvatosan kell adni súlyos cardiovascularis betegségben vagy szívritmuszavarok esetén, továbbá diabetes mellitusban, thyreotoxicosisban vagy kezeletlen hypokalaemiában szenvedő betegeknek, és azoknak, akik hajlamosak az alacsony szérum káliumszintre.

Nagyon ritkán jelentették a vércukorszint emelkedését (lásd 4.8 pont), amit figyelembe kell venni olyan betegek kezelésekor, akiknek az anamnézisében cukorbetegség szerepel.

Mint más inhalációs terápia esetében is, paradox bronchospasmus fordulhat elő a dózis belégzése után, azonnal fokozódó sípoló légzéssel és légszomjjal. A paradox bronchospasmus reagál gyors hatású bronchodilatátorra, és azonnal kezelni kell. A Serhalyx alkalmazását azonnal abba kell hagyni, a beteget megfigyelés alatt kell tartani, valamint szükség esetén alternatív terápiát kell kezdeni.

A béta₂‑agonista‑kezelés farmakológiai mellékhatásai, például tremor, palpitáció és fejfájás észlelhetőek, de ezek rendszerint átmenetiek és a rendszeres alkalmazás során csökkennek.

Inhalációs glükokortikoszteroidok alkalmazása során szisztémás hatások előfordulhatnak, különösen nagy adagok hosszan tartó alkalmazásakor. Ezek a hatások sokkal kisebb valószínűséggel fordulnak elő, mint per os alkalmazott glükokortikoszteroidok esetében. A lehetséges szisztémás mellékhatások a következők: Cushing‑szindróma, cushingoid küllem, mellékvesekéreg‑szuppresszió, a csontdenzitás csökkenése, cataracta, glaucoma, és ritkábban egy sor pszichológiai vagy magatartásbeli hatás, beleértve a pszichomotoros hiperaktivitást, alvászavart, szorongást, depressziót vagy agressziót (különösen gyermekeknél) (lásd a „Gyermekek” alfejezetet lentebb, az inhalációs glükokortikoszteroidok szisztémás hatásairól gyermekekben és serdülőkben). Ezért fontos, hogy a beteg állapotát rendszeresen ellenőrizzék, és az inhalációs glükokortikoszteroidot az asztma megfelelő kontrollját biztosító legalacsonyabb adagra állítsák be.

A kortikoszteroidok szisztémás és helyi alkalmazásával kapcsolatosan látászavarról számolhatnak be. Amennyiben a beteg olyan tünetekkel jelentkezik, mint például a homályos látás vagy egyéb látászavarok, fontolóra kell venni a beteg szemész szakorvoshoz történő utalását a lehetséges okok kivizsgálása céljából, amelyek között szerepelhet a cataracta, a glaucoma vagy olyan ritka betegségek, mint a centralis serosus chorioretinopathia (CSCR), amelyeket a szisztémás és helyi kortikoszteroid alkalmazása után jelentettek.

Inhalációs glükokortikoszteroidok nagy adagjainak tartós alkalmazása mellékvesekéreg‑szuppressziót és akut adrenális krízist okozhat. Nagyon ritka esetekben 500 és < 1000 mikrogramm közötti flutikazon‑propionát adagok esetén is észleltek mellékvesekéreg‑szuppressziót és akut adrenális krízist. A potenciálisan akut adrenális krízist kiváltó helyzetek közé tartoznak a traumák, műtétek, fertőzések vagy a gyors dóziscsökkentés. A tünetek jellemzően bizonytalanok és a következők lehetnek: étvágytalanság, hasi fájdalom, testtömegcsökkenés, fáradtság, fejfájás, hányinger, hányás, alacsony vérnyomás, csökkenő tudatszint, hypoglykaemia és görcsrohamok. Stresszhelyzetekben és elektív műtéti beavatkozások esetén mérlegelni kell a kiegészítő szisztémás glükokortikoszteroid adagolást.

A szalmeterol és a flutikazon-propionát szisztémás felszívódása döntően a tüdőn keresztül történik. Mivel az adagolt dózisú aeroszollal együtt alkalmazott belégzési segédeszköz növelheti a tüdőbe jutó gyógyszer mennyiségét, gondolni kell arra, hogy ezzel esetleg növekedhet a szisztémás mellékhatások veszélye. Egyszeri dózisú farmakokinetikai adatok azt mutatták, hogy ha a szalmeterol és a flutikazon‑propionát fix dózisú kombinációját AeroChamber Plus toldalékkal használják, akkor a szalmeterol és a flutikazon‑propionát szisztémás expozíciójának növekedése akár kétszer nagyobb lehet, mint a Volumatic toldalékkal.

Az inhalált flutikazon-propionát-terápia előnye, hogy minimálisra csökkenti az orális szteroidigényt, azonban az orális szteroidról való átállás esetén a mellékvesekéreg‑kapacitás csökkenésének a kockázata jó ideig fennáll. Ezért ezeket a betegeket különös gondossággal kell kezelni, és a mellékvesekéreg‑funkciót rendszeresen ellenőrizni kell. Azok a betegek, akiknek korábban nagy dózisú sürgősségi glükokortikoszteroid‑kezelésre volt szükségük, ugyancsak veszélyeztetve lehetnek. A reziduális károsodás kockázatára mindig gondolni kell a valószínűleg stresszhatást kiváltó sürgősségi és elektív beavatkozást igénylő helyzetekben, és mérlegelni kell a megfelelő glükokortikoszteroid‑kezelést. A mellékvesekéreg‑károsodás mértékétől függően szakember tanácsára is szükség lehet az elektív beavatkozások előtt.

A ritonavir jelentősen megemelheti a flutikazon‑propionát plazmakoncentrációját. Ezért egyidejű alkalmazásuk kerülendő, kivéve, ha annak potenciális előnye nagyobb, mint a szisztémás glükokortikoszteroid-mellékhatások kockázata. Akkor is fokozódik a szisztémás mellékhatások kockázata, ha a flutikazon-propionátot más erős CYP3A‑inhibitorokkal kombinálják (lásd 4.5 pont).

Egy 3 éves klinikai vizsgálatban, amelyben krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő betegeket vizsgáltak, gyakrabban fordult elő alsó légúti fertőzés (főként pneumónia és bronchitis) a Diskus/Accuhaler eszközzel adagolt szalmeterol és flutikazon‑propionát fix kombinációs terápiában részesülők között, a placebóhoz viszonyítva (lásd 4.8 pont). Egy 3 éves COPD vizsgálatban az idősebb betegek, az alacsonyabb testtömeg-indexű (< 25 kg/m²) betegek, valamint a nagyon súlyos állapotú betegek (a FEV₁ < 30% a várhatóhoz képest) esetében volt a legnagyobb a pneumónia kialakulásának a kockázata, függetlenül a terápiától. Az orvosnak mindig gondolnia kell COPD-s betegeknél a pneumónia és más alsó légúti fertőzés kialakulásának lehetőségére, mivel a pneumónia és az exacerbációk tünetei gyakran átfedik egymást. Ha a súlyos COPD-ben szenvedő betegnél pneumónia alakul ki, a Serhalyx‑kezelést újra kell értékelni. A Serhalyx‑kezelés biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták COPD-ben, ezért a Serhalyx nem javasolt COPD kezelésére.

Egy nagy klinikai vizsgálat (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial, SMART) adatai arra utalnak, hogy az afro-amerikai betegek szalmeterol alkalmazása esetén fokozottan ki vannak téve a súlyos, légzéssel kapcsolatos események vagy halálozás fokozott kockázatának a placebóhoz képest (lásd 5.1 pont). Nem ismert, hogy ennek farmakogenetikai vagy más oka van-e. A fekete-afrikai vagy afro-karibi származású betegeknek azt kell tanácsolni, hogy folytassák a kezelést, de forduljanak orvoshoz, ha az asztma tünetei nem javulnak vagy rosszabbodnak a Serhalyx alkalmazása idején.

Szisztémás ketokonazol egyidejű alkalmazása jelentősen fokozza a szalmeterol szisztémás expozícióját. Ennek következtében nagyobb gyakorisággal jelentkezhetnek szisztémás mellékhatások (pl. a QTc‑intervallum megnyúlása és palpitációk). Ezért kerülendő egyidejű alkalmazása ketokonazollal vagy más erős CYP3A4‑inhibitorokkal, hacsak a kezelés haszna nem múlja felül a szalmeterol-kezelés szisztémás mellékhatásainak lehetséges nagyobb kockázatát (lásd 4.5 pont).

Gyermekek és serdülők

Különösen veszélyeztetettek lehetnek a nagy flutikazon-propionát adagokkal (rendszerint ≥ 1000 mikrogramm/nap) kezelt gyermekek és 16 év alatti serdülők. Szisztémás hatások előfordulhatnak, különösen nagy adagok hosszan tartó alkalmazásakor. A lehetséges szisztémás hatások a következők: Cushing‑szindróma, cushingoid küllem, mellékvesekéreg‑szuppresszió, akut adrenális krízis, valamint a gyermekek és serdülők növekedésbeli visszamaradása és ritkábban egy sor pszichológiai vagy magatartásbeli hatás, beleértve a pszichomotoros hiperaktivitást, alvászavart, szorongást, depressziót vagy agressziót. Mérlegelni kell a gyermek- vagy serdülőkorú beteg gyermektüdőgyógyász szakorvoshoz utalását.

Inhalációs glükokortikoszteroiddal tartósan kezelt gyermekek testmagasságát tanácsos rendszeresen ellenőrizni. Az inhalációs glükokortikoszteroidot az asztma megfelelő kontrollját biztosító legalacsonyabb adagra kell beállítani. Megjegyzés: A Serhalyx csak két hatáserősségű kombináció formájában található a kereskedelemben, és nincs kisebb hatóanyagtartalmú, azaz 25 mikrogramm szalmeterolt és 50 mikrogramm flutikazon-proprionátot tartalmazó formája, melyet gyermekeknél történő alkalmazásra felírnának. A Serhalyx biztonságosságát és hatásosságát 12 éves és fiatalabb gyermekek és 13-17 év közötti serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A Serhalyx alkalmazása jelenleg nem javallt 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.2 pont).

A Serhalyx etanolt tartalmaz

Ez a gyógyszerkészítmény 0,73 mg etanolt tartalmaz inhalációnként, ami 12 mg/ml-nek felel meg. A gyógyszer kismennyiségű alkoholtartalma nem gyakorol észrevehető hatást.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A béta‑adrenerg‑blokkolók gyengíthetik vagy antagonizálhatják a szalmeterol hatását. Kerülni kell mind a nem‑szelektív, mind a szelektív béta‑blokkolók alkalmazását, hacsak kényszerítő körülmények ezt nem indokolják.

A béta₂‑agonista‑kezelés potenciálisan súlyos hypokalaemiát eredményezhet. Fokozott óvatosság ajánlott akut, súlyos asztmában, mert ezt a hatást potencírozhatja a xantin‑származékokkal, szteroidokkal és diuretikumokkal végzett egyidejű kezelés.

Egyéb béta‑adrenerg készítmények egyidejű alkalmazása potenciálisan additív hatású lehet.

Flutikazon‑propionát

Szokásos körülmények között a belégzés után a plazma flutikazon‑propionát koncentrációja alacsony, a bélben és epében a citokróm P450 3A4 enzimen történő, nagymértékű first‑pass metabolizmus és a magas szisztémás clearance miatt. Ezért nem valószínű, hogy a flutikazon‑propionát klinikailag szignifikáns interakciókat okozna.

Egy egészséges önkénteseken intranasalisan adott flutikazon‑propionáttal végzett gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatban kimutatták, hogy naponta kétszer 100 mg ritonavir (mely nagyon hatékony citokróm P450 3A4‑inhibitor) több százszorosára emelte a flutikazon‑propionát plazmakoncentrációját, ami a szérum kortizolszintjének jelentős csökkenéséhez vezet. Az inhalációs flutikazon‑propionáttal kapcsolatban nincsenek adatok, de a flutikazon‑propionát plazmaszintek jelentős emelkedése várható. Cushing‑szindróma és mellékvesekéreg‑szuppresszió esetenként előfordult. Ezen kombináció alkalmazását kerülni kell, kivéve, ha annak előnye ellensúlyozza a szisztémás kortikoszteroid-mellékhatások megnövekedett kockázatát.

Egy egészséges önkénteseken végzett kis vizsgálatban a kissé gyengébb CYP 3A‑inhibitor ketokonazol mellett 150%-kal emelkedett a flutikazon‑propionát-expozíció egyszeri belégzés után. Ennek eredményeként a plazma kortizolszint nagyobb mértékben csökkent, mint az önmagában adott flutikazon-propionát esetében. Az egyidejű kezelés CYP 3A-inhibitorokkal, beleértve a kobicisztát‑tartalmú készítményeket, várhatóan fokozza a szisztémás mellékhatások kockázatát. Kerülni kell ezt a kombinációt, kivéve, ha az előnyös hatás meghaladja a szisztémás kortikoszteroid‑mellékhatások fokozott kockázatát. Ebben az esetben a betegeket monitorozni kell, hogy nem alakulnak-e ki szisztémás kortikoszteroid mellékhatások.

Szalmeterol

Erős CYP 3A4‑inhibitorok

Ketokonazol (400 mg per os naponta egyszer) és szalmeterol (50 mikrogramm naponta kétszer inhalálva) együttadása 7 napon át, 15 egészséges önkéntesnél jelentősen megnövelte a plazma szalmeterol‑expozíciót (1,4-szeres C_max és 15-szörös AUC‑érték). Ennek következtében nagyobb gyakorisággal jelentkezhetnek a szalmeterol szisztémás mellékhatásai (pl. a QTc‑intervallum megnyúlása és palpitációk), mint az önmagában alkalmazott szalmeterol- vagy ketokonazol‑kezelés esetében (lásd 4.4 pont).

Nem észleltek klinikailag jelentős hatásokat a vérnyomásra, a szívfrekvenciára, a vércukor- és a szérum káliumszintre. Ketokonazol egyidejű alkalmazása nem növelte meg a szalmeterol eliminációs felezési idejét, és nem fokozta a szalmeterol felhalmozódását ismételt adagolás esetén.

Ketokonazol egyidejű alkalmazása kerülendő, hacsak a kezelés haszna nem múlja felül a szalmeterol‑kezelés szisztémás mellékhatásainak lehetséges nagyobb kockázatát. Valószínűleg hasonló a kockázata a kölcsönhatásnak más erős CYP 3A4‑inhibitorokkal is (pl. itrakonazol, telitromicin, ritonavir).

Közepesen erős CYP 3A4‑inhibitorok

Eritromicin (500 mg per os naponta háromszor) és szalmeterol (50 mikrogramm naponta kétszer inhalálva) együttadása 6 napon át, 15 egészséges önkéntesnél csekély, de statisztikailag nem szignifikáns mértékben fokozta a szalmeterol expozícióját (1,4-szeres C_max és 1,2-szeres AUC‑érték). Egyidejű alkalmazása eritromicinnel nem járt együtt súlyos mellékhatásokkal.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A szalmeterol és a flutikazon‑propionát terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban rendelkezésre álló közepes mennyiségű adat (300‑1000 terhességi vizsgálati eredmény) azt igazolja, hogy a szalmeterolnak és a flutikazon‑propionátnak nincs malformatív vagy föto-/neonatális toxikus hatása.

Állatkísérletek során a béta₂‑adrenoreceptor‑agonisták és a glükokortikoszteroidok alkalmazása után reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

A Serhalyx alkalmazása terhes nőknél csak akkor mérlegelhető, ha az anya számára várható előny meghaladja a magzatnak okozott esetleges károsodás kockázatát.

Terhes nők kezelésére a flutikazon‑propionátot a megfelelő asztmakontroll fenntartásához elegendő legkisebb adagban kell alkalmazni.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a szalmeterol és a flutikazon‑propionát, valamint metabolitjaik kiválasztódnak-e a humán anyatejbe.

Állatkísérletek azt igazolták, hogy a szalmeterol és a flutikazon‑propionát, valamint metabolitjaik kiválasztódnak a laktáló patkányok tejébe.

Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel vagy megszakítják a Serhalyx-kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység

Humán adatok nem állnak rendelkezésre. Mindazonáltal, állatkísérletekben a szalmeterol vagy a flutikazon‑propionát nem mutatott termékenységre gyakorolt hatást.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Serhalyx nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A Serhalyx szalmeterolt és flutikazon-propionátot tartalmaz, az ezekre jellemző típusú és súlyosságú mellékhatásokkal lehet számolni. A két gyógyszer egyidejű alkalmazása során ezektől eltérő, egyéb nem kívánt hatásokat nem észleltek.

A szalmeterol/flutikazon-propionát kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos hatások az alábbiakban szervrendszerenként és gyakoriság szerint vannak csoportosítva. A gyakoriság osztályozása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka(≥ 1/10,000 - < 1/1000), nem ismert (a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Agyakorisági adatok klinikai vizsgálatokban nyert adatokból származnak. A placebo-csoportban történő előfordulást nem vették figyelembe.

Szervrendszer	Mellékhatás	Gyakoriság
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Száj‑ és torok‑candidiasis Pneumónia Bronchitis Nyelőcső-candidiasis	Gyakori Gyakori1,3, Gyakori1,3 Ritka
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenységi reakciók a következő megjelenési formákban: Túlérzékenységi bőrreakciók Angiooedema (főként arc- és száj-/garatödéma) Légúti tünetek (dyspnoe) Légúti tünetek (bronchospasmus) Anaphylaxiás reakciók, köztük anaphylaxiás shock	Nem gyakori Ritka Nem gyakori Ritka Ritka
Endokrin betegségek és tünetek	Cushing‑szindróma, cushingoid küllem, mellékvesekéreg‑szuppresszió, gyermekek és serdülők növekedésbeli visszamaradása, a csontok ásványianyag‑sűrűségének csökkenése	Ritka4
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Hypokalaemia Hyperglykaemia	Gyakori3 Nem gyakori4
Pszichiátriai kórképek	Szorongás Alvászavarok Magatartásváltozások, beleértve a pszichomotoros hiperaktivitást és irritábilitást (elsősorban gyermekeknél) Depresszió, agresszió (elsősorban gyermekeknél)	Nem gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás Tremor	Nagyon gyakori1 Nem gyakori
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Cataracta Glaucoma Homályos látás (lásd 4.4 pont)	Nem gyakori Ritka4 Nem ismert
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Palpitáció Tachycardia Arrhythmia (supraventricularis tachycardia, extrasystolék) Pitvarfibrilláció Angina pectoris	Nem gyakori Nem gyakori Ritka Nem gyakori Nem gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nasopharyngitis Torokirritáció Rekedtség/dysphonia Sinusitis Paradox bronchospasmus	Nagyon gyakori2,3 Gyakori Gyakori Gyakori1,3 Ritka4
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Contusio	Gyakori1,3
A csont‑ izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei	Izomgörcsök Traumás törések Arthralgia Myalgia	Gyakori Gyakori1,3 Gyakori Gyakori

1. Placebóval gyakran észlelték

2. Placebóval nagyon gyakran észlelték

3. Egy COPD vizsgálatban 3 év alatt észlelték

4. Lásd 4.4 pont

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

A béta₂‑agonisták farmakológiai mellékhatásai, mint a tremor, palpitáció és fejfájás, előfordultak, de inkább átmenetiek voltak, és enyhültek a rendszeres gyógyszerszedés során.

Mint más inhalációs terápia esetében is, paradox bronchospasmus fordulhat elő az adag belégzése után, azonnal fokozódó sípoló légzéssel és légszomjjal. A paradox bronchospasmus reagál gyors hatású bronchodilatátorra, és azonnal kezelni kell. A Serhalyx alkalmazását azonnal abba kell hagyni, a beteget megfigyelés alatt kell tartani, valamint szükség esetén alternatív terápiát kell kezdeni.

A flutikazon‑propionát összetevő miatt rekedtség, valamint száj‑, torok- és ritkán nyelőcső‑candidiasis (soor) egyes esetekben előfordulhat. Mind a rekedtség, mind a száj- és torok-candidiasis előfordulása csökkenthető a szájüreg vízzel történő kiöblítésével és/vagy fogmosással a gyógyszer alkalmazását követően. A tüneteket okozó száj- és torok-candidiasis lokális antifungális szerekkel kezelhető, a Serhalyx‑terápia folytatása mellett.

Gyermekek és serdülők

A lehetséges szisztémás hatások a következők: Cushing‑szindróma, cushingoid küllem, mellékvesekéreg‑szuppresszió, gyermekek és serdülők növekedésbeli visszamaradása (lásd 4.4 pont). Gyermekeknél emellett előfordulhat szorongás, alvászavarok és magatartásváltozások, beleértve a hiperaktivitást és irritabilitást, depressziót és agressziót is.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A szalmeterol/flutikazon-propionát túladagolásáról nincsenek klinikai adatok, azonban a szalmeterol és a flutikazon‑propionát túladagolásával kapcsolatban a következő adatok állnak rendelkezésre.

Szalmeterol

A szalmeterol‑túladagolás jelei és tünetei a szédülés, a szisztolés vérnyomás fokozódása, tremor, fejfájás és tachycardia. Ha a Serhalyx‑kezelést a béta-agonista komponens túladagolása miatt kell leállítani, gondolni kell a szteroid megfelelő pótlására. Ezen felül hypokalaemia fordulhat elő, ezért a káliumszintet rendszeresen ellenőrizni kell. Mérlegelendő a káliumpótlás.

Flutikazon-propionát

Akut túladagolás: Az ajánlottnál nagyobb flutikazon‑propionát adagok akut belégzése a mellékvesekéreg működésének átmeneti szuppresszióját okozhatja. Ez nem igényel sürgős beavatkozást, mivel a mellékvesekéreg működése néhány nap alatt rendeződik, amit a plazma kortizolszint méréseivel igazoltak.

Krónikus túladagolás: a mellékvesekéreg‑kapacitás monitorozására és szisztémás glükokortikoszteroid‑kezelésre lehet szükség. Amint a beteg állapota stabilizálódott, egy inhalációs glükokortikoszteroid ajánlott adagjával kell folytatni a kezelést (lásd 4.4 pont).

A flutikazon‑propionát akut, illetve krónikus túladagolása esetén a Serhalyx‑kezelést a tünetek kontrollálásához szükséges adaggal kell folytatni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Obstruktív léguti betegségek gyógyszerei, adrenerg szerek kombinációi kortikoszteroidokkal és egyéb szerekkel, az antikolinerg szerek kivételével.

ATC kód: R03AK06

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

A Serhalyx szalmeterolt és flutikazon‑propionátot tartalmaz, melyeknek eltérő a hatásmechanizmusa.

A két szer hatásmechanizmusa a következő:

Szalmeterol:

A szalmeterol szelektív, hosszú hatású (12 óra) béta₂‑adrenoceptor‑agonista, amelynek hosszú oldallánca a receptor külső feléhez kötődik.

A szalmeterol tartósabb (legalább 12 órás) bronchodilatációt biztosít, mint a rövid hatású béta₂‑agonisták ajánlott adagja.

Flutikazon-propionát:

A flutikazon-propionát inhalációban alkalmazva, terápiás adagokban gyulladáscsökkentő hatást fejt ki a tüdőben, és így csökkenti az asztmás tüneteket és az exacerbációk gyakoriságát, kevesebb mellékhatással, mint a szisztémásan alkalmazott glükokortikoszteroidok.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Szalmeterol/flutikazon-proprionát klinikai vizsgálatok asztmában

Egy 12 hónapos vizsgálatban (Gaining Optimal Asthma Control, GOAL) 3416 felnőtt és serdülőkorú perzisztáló asztmás betegen hasonlították össze a szalmeterol/flutikazon-propionát és az önmagában adott inhalációs glükokortikoszteroid (ICS: flutikazon-propionát) hatásosságát és biztonságosságát, hogy meghatározzák, elérhetők‑e az asztma kezelésének céljai. A kezelés folyamán 12 hetenként lépcsőzetesen emelték az adagot, amíg elérték a teljes kontrollt** vagy eljutottak a vizsgálati gyógyszer legmagasabb adagjáig. A GOAL vizsgálat azt mutatta, hogy a szalmeterol/flutikazon‑propionáttal kezelt betegek közül többnél érték el az asztma kontrollját, mint a csak ICS-t kapó betegek közül, és ezt a kontrollt alacsonyabb glükokortikoszteroid adag mellett érték el.

A jó asztmakontrollt (well controlled asthma) szalmeterol/flutikazon-proprionáttal gyorsabban érték el, mint az önmagában adott ICS-sel. Az első egyéni jól kontrollált hét eléréséhez szükséges medián kezelési idő 16 nap volt szalmeterol/flutikazon-propionáttal, szemben az ICS-csoport 37 napjával. A kortikoszteroid‑naiv asztmások csoportjában az egyéni, jól kontrollált hét eléréséhez szükséges medián kezelési idő a szalmeterol/flutikazon-propionát‑kezeléssel 16 nap volt, szemben az ICS‑csoport 23 napjával.

A vizsgálat összegzett eredményei a következők:

A jól kontrollált (JK) asztma*és a teljesen kontrollált (TK) asztma** szintjét elérő betegek százalékos aránya 12 hónap alatt
Vizsgálat előtti kezelés	Szalmeterol/FP		ICS (FP)
JK	TK	JK	TK
ICS nélkül (csak SABA)	78%	50%	70%	40%
Kis dózisú ICS (napi ≤ 500mikrogramm BDP vagy annak megfelelő)	75%	44%	60%	28%
Közepes dózisú ICS (> 500‑1000 mikrogramm BDP vagy annak megfelelő)	62%	29%	47%	16%
A három kezelési szint összesített eredményei	71%	41%	59%	28%

* Jól kontrollált asztma: legfeljebb két nap 1-nél nagyobb tünetpontszámmal (az 1 tüneti pontszám definíciója: „egy nap alatt egyetlen rövid időszakon át jelentkező tünetek”), rövid hatású béta‑agonista (SABA)‑használat legfeljebb 2 napon és legfeljebb heti 4 alkalommal, a reggeli kilégzési csúcsáramlás a várt érték min. 80%-a, nincsenek éjszakai felébredések, nincsenek exacerbációk és mellékhatások, amelyek szükségessé tennék a terápia megváltoztatását.

** Teljesen kontrollált asztma: nincsenek tünetek, nincs SABA‑használat, reggeli kilégzési csúcsáramlás a várt érték min. 80%-a, nincsenek éjszakai felébredések, nincsenek exacerbációk és mellékhatások, amelyek szükségessé tennék a terápia megváltoztatását.

Ennek a vizsgálatnak az eredményei arra utalnak, hogy a naponta kétszer 50/100 mikrogramm szalmeterol/flutikazon-propionát elsőként alkalmazott fenntartó kezelésként mérlegelhető közepesen súlyos perzisztáló asztmában olyan betegeknél, akiknél nagyon fontos a gyors asztmakontroll (lásd 4.2 pont).

Egy kettős vak, randomizált, parallel-csoportú vizsgálatban, amelyben 318 perzisztáló asztmában szenvedő, 18 éves vagy idősebb beteget vontak be, a két héten keresztül naponta kétszer két belégzéssel (kétszeres adag) alkalmazott szalmeterol/flutikazon-propionát biztonságosságát és tolerálhatóságát értékelték. A vizsgálat azt mutatta, hogy ha a befúvások számát megkétszerezték legfeljebb 14 napig, mindegyik hatáserősségű szalmeterol/flutikazon-propionát esetében kissé emelkedett a béta-agonistákra jellemző mellékhatások gyakorisága, összehasonlítva a napi kétszer 1 befúvással [tremor: 1 beteg (1%) vs. 0, palpitáció: 6 (3%) vs. 1 (< 1%), izomgörcs: 6 (3%) vs. 1 [< 1%)], az inhalációs glükokortikoszteroidokra jellemző mellékhatások előfordulása pedig hasonló volt [pl. orális candidiasis: 6 (6%) vs. 16 (8%), rekedtség: 2 (2%) vs. 4 (2%)]. Figyelembe kell tehát venni a béta-agonistákra jellemző mellékhatások gyakoriságának kis emelkedését abban az esetben, amikor az orvos az adag megkétszerezését mérlegeli az olyan betegeknél, akiknek rövid időtartamú (legfeljebb 14 napos) kiegészítő inhalációs glükokortikoszteroid‑terápia hozzáadására van szükségük.

Asztma

Szalmeterollal végzett multicentrikus klinikai vizsgálat asztmás betegek bevonásával: Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART)

A SMART az USA-ban végzett, 28 hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportú klinikai vizsgálat volt. A randomizáció alapján 13 176 beteget kezeltek szalmeterollal (naponta 2-szer 50 mikrogramm), 13 179 beteg pedig placebót kapott, mindkét csoport a szokásos asztmaellenes terápiája mellett. Legalább 12 éves, asztmás betegeket választottak be a vizsgálatba, akik már alkalmaztak valamilyen asztmaellenes gyógyszert [de nem hosszú hatású béta‑agonistát (LABA)]. Ha a beteg a vizsgálat kezdetekor használt inhalációs glükokortikoszteroidot, ezt feljegyezték, de a vizsgálatba kerüléshez nem volt követelmény. A SMART vizsgálatban a primer végpont a légzőszervi megbetegedéssel kapcsolatos halálesetek és életveszélyes események együttes száma volt.

A szalmeterol-FP és FP-monoterápia biztonságosságának és hatásosságának összehasonlítása asztmában

Két multicentrikus, 26 hetes vizsgálatot végeztek a szalmeterol-FP és az FP-monoterápia biztonságosságának és hatásosságának összehasonlítására; az egyiket felnőtt és serdülő betegeken (AUSTRI vizsgálat), míg a másikat 4-11 éves gyermek betegeken (VESTRI vizsgálat). Mindkét vizsgálatban a beválogatott betegek közepesen súlyos, illetve súlyos, perzisztáló asztmában szenvedtek, és kórtörténetükben az előző évben asztmával összefüggő hospitalizáció, illetve az asztma exacerbatiója szerepelt. Mindkét vizsgálat elsődleges célja annak meghatározása volt, hogy a LABA ICS-kezeléshez (szalmeterol-FP) történő hozzáadása non-inferior („nem rosszabb, mint”) volt-e az ICS (FP)-monoterápiához képest a súlyos, asztmával összefüggő nemkívánatos események (asztmával kapcsolatos hospitalizáció, endotrachealis intubáció és halál) kockázatának vonatkozásában. E vizsgálatok másodlagos hatásossági célkitűzése annak értékelése volt, hogy az ICS/LABA (szalmeterol-FP)-kezelés jobb volt-e az ICS (FP) monoterápiához képest a súlyos asztma exacerbatiók (definíció: az asztma legalább 3 napon át tartó szisztémás kortikoszteroid-kezelést igénylő romlása, vagy szisztémás kortikoszteroid-kezelést igénylő asztma miatti kórházi kezelés, illetve sürgősségi osztályra történő beszállítás) vonatkozásában.

Összesen 11 679 beteget randomizáltak az AUSTRI, illetve 6208 beteget a VESTRI vizsgálatban. Az elsődleges biztonságossági végpont vonatkozásában non-inferioritást értek el mindkét vizsgálatban (lásd az alábbi táblázatot).

Asztmával összefüggő súlyos nemkívánatos események a 26 hetes AUSTRI és VESTRI vizsgálatban

	AUSTRI		VESTRI
Szalmeterol-FP (n = 5834)	FP-monoterápia (n = 5845)	Szalmeterol-FP (n = 3107)	FP‑monoterápia (n = 3101)
Összetett végpont (asztmával kapcsolatos hospitalizáció, endotrachealis intubáció vagy halál)	34 (0,6%)	33 (0,6%)	27 (0,9%)	21 (0,7%)
Szalmeterol-FP/FP kockázati arány (95% CI)	1029 (0,638-1,662)a		1285 (0,726-2,272)b
Halál	0	0	0	0
Asztmával kapcsolatos hospitalizáció	34	33	27	21
Endotrachealis intubáció	0	2	0	0

^a Ha a relatív kockázat becslésére használt 95% CI felső határérték kisebb volt, mint 2,0, ez esetben non-inferioritást állapítottak meg.

^b Ha a relatív kockázat becslésére használt 95% CI felső határérték kisebb volt, mint 2,675, ez esetben non-inferioritást állapítottak meg.

A másodlagos hatásossági végpont esetében, mindkét vizsgálatban az első asztma-exacerbatióig terjedő időtartam csökkenését észlelték a szalmeterol-FP esetében az FP monoterápiával való összehasonlításban, amely azonban csak az AUSTRI vizsgálat esetében volt statisztikailag szignifikáns:

	AUSTRI		VESTRI
Szalmeterol-FP (n = 5834)	FP-monoterápia (n = 5845)	Szalmeterol-FP (n = 3107)	FP-monoterápia (n = 3101)
Asztma-exacerbatiót elszenvedett betegek száma	480 (8%)	597 (10%)	265 (9%)	309 (10%)
Szalmeterol-FP/FP kockázati arány (95% CI)	0,787 (0,698-0,888)		0,859 (0,729-1,012)

Gyermekek és serdülők

Az SAM101667 vizsgálatban, amelyben 158, 6‑16 éves, tüneteket okozó asztmában szenvedő gyermek vett részt, a szalmeterol/flutikazon‑propionát kombináció ugyanolyan hatásos volt a tünetek kontrollálása és a tüdőfunkció vonatkozásában, mint a flutikazon‑propionát kétszeres adagja. Ezt a vizsgálatot nem arra tervezték, hogy az exacerbációkra gyakorolt hatást tanulmányozzák.

Egy vizsgálatban, amelyben 4‑11 éves gyermekeket [n = 428] randomizáltak, egy 12 hetes kezelési időszakban a szalmeterol/flutikazon‑propionát Diskus-t (50/100 mikrogramm, egy befúvás naponta kétszer) hasonlították össze a szalmeterol/flutikazon‑propionát adagolt dózisú aeroszollal (MDI, 25/50mikrogramm, két befúvás naponta kétszer). A reggeli kilégzési csúcsáramlás átlagértékének a kiindulási értékhez viszonyított átlagos változása az 1-12. hét között a Diskus-csoportban 37,7 l/perc, míg az adagolt dózisú aeroszol-csoportban 38,6 l/perc volt. Mindkét csoportban észleltek javulást a készenléti gyógyszerek szükségességében, valamint a tünetmentes napok és éjszakák számában.

Kisgyermekkori asthma broncialéban szenvedő (6 hónapos – 4 éves életkorú) japán gyermekek bevonásával végeztek egy multicentrikus, 8 hetes, kettős vak vizsgálatot az önmagában alkalmazott szalmeterol-FP adagolt dózist kibocsátó inhalátor (25/50 mikrogramm, 1 vagy 2 inhaláció naponta kétszer) biztonságosságáról és hatásosságáról a szintén önmagában alkalmazott FP-vel (50 mikrogramm, 1 vagy 2 inhaláció naponta kétszer) összehasonlításban. A kettős-vak vizsgálatot a randomizált, önmagában alkalmazott szalmeterol-FP-vel kezelt betegek 99%-a (148/150), míg az önmagában alkalmazott FP-vel kezelt betegek 95%-a fejezte be. A szalmeterol-FP adagolt dózist kibocsátó inhalátor-kezelés (25/50 mikrogramm, 1 vagy 2 inhaláció naponta kétszer) hosszú időtartamú biztonságosságát egy 16 hetes, nyílt elrendezésű, kiterjesztéses vizsgálatban értékelték. A kiterjesztéses vizsgálatot a kezelt betegek 93%-a (268/288) fejezte be. A vizsgálat nem teljesítette elsődleges hatásossági végpontját, amely az asztma tüneti összpontszám átlagértékének kiindulási időponthoz viszonyított változása volt (kettős vak periódus). Nem igazoltak statisztikailag szignifikáns szuperioritást a szalmeterol-FP javára az FP-vel szemben (95% CI [-2,47; 0,54], p = 0,206). Nem észleltek klinikailag jelentős különbséget a szalmeterol-FP és az önmagában alkalmazott FP biztonságossági profiljában (8 hetes kettős vak periódus); ezen felül a szalmeterol-FP esetében a 16 hetes nyílt elrendezésű, kiterjesztéses időszakban nem figyeltek meg új biztonságossági szignálokat. A szalmeterol-FP hatékonyságára és biztonságosságára vonatkozó adatok azonban nem elegendőek a szalmeterol-FP előny-kockázat arányának megállapításához 4 éven aluli gyermekeknél.

A flutikazon-propionát-tartalmú gyógyszerek alkalmazása asztmában a terhesség során

Egy obszervációs, retrospektív, epidemiológiai kohorsz vizsgálatot végeztek, az Egyesült Királyságból származó elektronikus egészségügyi dokumentáció felhasználásával, az első trimeszterben történt inhalációs FP-monoterápiás vagy szalmeterol-FP-expozíciót követő, súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek kockázatának értékelésére, az FP-t nem tartalmazó ICS-kezelésekkel összehasonlítva. Ebben a vizsgálatban komparátorként nem alkalmaztak placebót.

Az 5362 első trimeszterben ICS-expozícióban részesülő asztmás beteg kohorszában 131 diagnosztizált súlyos veleszületett fejlődési redellenességet azonosítottak; 1612 (30%) esetben FP- vagy szalmeterol‑FP-expozíció történt, ezekből 42 esetben diagnosztizáltak súlyos veleszületett fejlődési rendellenességet. Az 1 éves életkorig diagnosztizált súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek korrigált esélyhányadosa 1,1 (95% CI: 0,5–2,3) volt az FP-expozícióban részesült közepesen súlyos asztmás nőknél az FP-t nem tartalmazó ICS-expozícióban részesülőkhöz képest; ugyanez 1,2 (95% CI: 0,7–2,0) volt a jelentős vagy súlyos asztmában szenvedő nők esetében. Az első trimeszterben történt expozíciót követő súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek kockázatában nem mutattak ki eltérést az FP-monoterápia és a szalmeterol-FP-kezelés között. A súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek abszolút kockázata az asztma súlyossági csoportokban, összesítve 2,0–2,9/100 FP‑expozíción átesett terhesség értéket mutatott, amely összevethető egy 15 840, asztmaellenes kezelésben nem részesült terhest magába foglaló, a General Practice Research Database (Háziorvosi Kutatási Adatbázis) adatai alapján végzett vizsgálat eredményeivel (2,8 súlyos veleszületett fejlődési renellenesség/100 terhesség).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Ha a szalmeterolt és flutikazon-propionátot inhalációban kombinálva adják, mindkét komponens farmakokinetikája hasonló a külön adagolt gyógyszerekéhez. Ennek megfelelően, farmakokinetikai szempontból a hatóanyagok külön-külön értékelhetők.

Szalmeterol

A szalmeterol lokálisan hat a tüdőben, ezért a terápiás hatás nincs összefüggésben a plazmaszinttel. Kevés adat áll rendelkezésre a szalmeterol farmakokinetikájáról, mert a terápiás dózisok inhalációs adagolása során kialakuló alacsony plazmaszintek (kb. 200 pg/ml vagy még alacsonyabb) mérése nehezen kivitelezhető.

Flutikazon‑propionát

Egyetlen adag flutikazon-propionát abszolút biohasznosulása inhalációs alkalmazás esetén, egészséges embereknél, a névleges dózis kb. 5‑11%-a között változik, az alkalmazott inhaláló eszköztől függően. Asztmás betegeknél az inhalációs flutikazon‑propionát kisebb szisztémás expozíciója figyelhető meg.

A gyógyszer főleg a tüdőből jut a szisztémás keringésbe, eleinte gyorsabb, majd lassabb a felszívódása. Az inhalált adag egy részét lenyelheti a beteg, de csekély vízoldékonysága és preszisztémás metabolizmusa miatt ez minimálisan járul hozzá a szisztémás expozícióhoz, így orális biohasznosulása kevesebb, mint 1%. A szisztémás expozíció lineárisan nő az inhalált adag nagyságával.

A flutikazon-propionátra jellemző a magas plazma-clearance (1150 ml/perc), a nagy megoszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban (kb. 300 l) és a kb. 8 órás terminális felezési idő.

91%-ban kötődik plazmafehérjékhez.

A flutikazon-propionát a szisztémás keringésből gyorsan távozik. A metabolizmus főként a CYP 3A4 enzimen keresztül történik, melynek során inaktív karbonsav metabolit keletkezik. A székletben más azonosítatlan metabolitokat is kimutattak.

A flutikazon-propionát renalis clearance-e elhanyagolható. A dózis kevesebb, mint 5%-a választódik ki a vizelettel, főleg metabolitok formájában. Az adag nagyobb része a széklettel ürül metabolitok és változatlan hatóanyag formájában.

Gyermekek és serdülők

25/50 mikrogramm szalmeterol/flutikazon‑propionáttal (naponta kétszer 2 belégzés,spacer segédeszközzel vagy anélkül) vagy 50/100 mikrogramm szalmeterol/flutikazon‑propionát Diskus‑szal (naponta kétszer 1 belégzés) folytatott 21 napos kezelés hatásosságát 31, enyhén asztmás 4‑11 éves gyermeknél értékelték. A flutikazon‑propionát szisztémás expozíciója hasonló volt a belégzési segédeszközzel használt inhalátor [107 pg×óra/ml (95%‑os CI: 45,7; 252,2)] és a Diskus (138 pg×óra/ml [95%‑os CI: 69,3; 273,2]) esetében, de alacsonyabb volt a szalmeterol/flutikazon‑propionát inhalátorral önmagában (24 pg×óra/ml [95%‑os CI: 9,6; 60,2]). A szalmeterol szisztémás expozíciója hasonló volt a segédeszköz nélkül használt inhalátor, a spacer segédeszközzel használt inhalátor, illetve a Diskus esetében [sorrendben 126 pg×óra/ml (95%‑os CI: 70, 225), 103 pg×óra/ml (95%‑os CI: 54, 200), és 110 pg×óra/ml (95%‑os CI: 55, 219)].

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A külön alkalmazott szalmeterollal és a flutikazon-propionáttal állatokon végzett vizsgálatok alapján, a humán alkalmazás biztonságosságával kapcsolatos aggályok a felfokozott farmakológiai hatásokkal függtek össze.

Állatokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a glükokortikoszteroidok alkalmazása során kialakultak malformációk (szájpadhasadék, csontdeformitások). Azonban ezek az állatkísérletes adatok valószínűleg nem vonatkoztathatóak emberre az ajánlott adagolás esetében. Szalmeterollal végzett állatkísérletekben csak magas expozíciós szinteken jelentkezett embryofoetalis toxicitás. Együttes alkalmazást követően patkányokban növekedett a transzponált umbilicalis artéria, az elégtelen nyakszirtcsont‑csontosodás előfordulása olyan dózisok alkalmazása esetén, amelyek a glükokortikoszteroidok okozta rendellenességek kialakulásához vezetnek.

A norflurán, egy nem-halogénezett szénhidrogén‑típusú hajtógáz, nem mutatott toxikus hatást a legkülönbözőbb állatfajok napi gyakoriságú, összesen 2 évig tartó expozíciójakor – még olyan magas koncentrációban történő inhalálás esetén sem, amely messze meghaladja azokat a koncentrációkat, amelyekkel a betegek a gyakorlatban jellemzően találkozni fognak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Hajtógáz: norflurán (HFA 134a).

Vízmentes etanol.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Serhalyx 25/125 mikrogramm/adag túlnyomásos inhalációs szuszpenzió: 32 hónap.

Serhalyx 25/250 mikrogramm/adag túlnyomásos inhalációs szuszpenzió: 24 hónap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

A tartály túlnyomásos folyadékot tartalmaz. Ne tegye ki 50 °C-ot meghaladó hőmérsékletnek, és védje a közvetlen napfénytől. Ne lyukassza ki, illetve ne égesse el a tartályt még üres állapotban sem.

Ha a tartály hideg, a gyógyszer terápiás hatása csökkenhet, csakúgy, mint a legtöbb túlnyomásos tartályban lévő inhalációs gyógyszerkészítmény esetében.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A szuszpenzió egy belül fluorozott etilén/propilen kopolimérrel (FEP) bevont 16 ml-es alumíniumötvözetből készült, túlnyomásos tartályban van, amely adagolószeleppel van lezárva. A tartály egy fehér, műanyag, adagolást elősegítő feltéthez illeszkedik, amely mályva (Serhalyx 25/125 mikrogramm/adag túlnyomásos inhalációs szuszpenzió) vagy bordó (Serhalyx 25/250 mikrogramm/adag túlnyomásos inhalációs szuszpenzió) színű porvédő kupakkal van ellátva. Az adagolóhoz egy beépített adagszámláló csatlakozik, amely mutatja, hogy hány adag gyógyszer maradt még. Az adagolón található átlátszó ablakocskán keresztül látható a még rendelkezésre álló adagok száma. Egy túlnyomásos tartály 120 adagot tartalmaz.

A belégzőkészülék dobozban kerül kereskedelmi forgalomba, mely tartalma:

1×120 adagot tartalmazó inhalátor.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Viatris Limited

Damastown Industrial Park

Mulhuddart

Dublin 15

DUBLIN

Írország

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Serhalyx 25/125 mikrogramm/adag túlnyomásos inhalációs szuszpenzió 

OGYI-T-23117/01 1×120 adag

Serhalyx 25/250 mikrogramm/adag túlnyomásos inhalációs szuszpenzió 

OGYI-T-23117/02 1×120 adag

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. november 25.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. november 08.

A Diskus, az Accuhaler és a Volumatic a GlaxoSmithKline cégcsoport bejegyzett védjegye.

Az AeroChamber Plus a Trudell Medical International bejegyzett védjegye.