SEVOFLURANE PIRAMAL folyadék inhalációs gőz képzéséhez betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

SEVOFLURANE PIRAMAL folyadék inhalációs gőz képzéséhez

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100% szevoflurán.

Ismert hatású segédanyagot nem tartalmaz.

A gyógyszer kizárólagos összetevője a hatóanyag (lásd 6.1 pont).

3. GYÓGYSZERFORMA

Folyadék inhalációs gőz képzéséhez.

Tiszta, színtelen, illékony folyadék.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Általános anesztézia bevezetése és fenntartása felnőtteknél és gyermekeknél bármilyen életkorban, beleértve az időre született újszülötteket is (az életkorral kapcsolatos további részletekért lásd a 4.2 pontot).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A premedikációt az adott beteg egyéni szükségletének megfelelően, az aneszteziológus szakmai megítélése szerint kell megválasztani.

Sebészeti anesztézia

A szevoflurán kizárólag speciálisan a szevoflurán adagolására kalibrált porlasztóval alkalmazható, a kibocsátott koncentráció pontos ellenőrzése céljából

A szevoflurán MAK- (minimális alveoláris koncentráció) értéke a beteg életkorával és dinitrogén-oxid hozzáadásával csökken. Az adagolást a beteg életkorának és klinikai állapotának megfelelően egyénre szabottan kell meghatározni és titrálni, a kívánt hatás eléréséig. Az alábbi táblázat mutatja be a különböző korcsoportokra vonatkozó átlagos MAK‑értékeket.

1. táblázat: MAK-értékek felnőtteknél és gyermekeknél, életkortól függően
A beteg életkora (év)	Szevoflurán 100% folyadék inhalációs gőz képzéséhez oxigénben	Szevoflurán 100% folyadék inhalációs gőz képzéséhez 65% N2O/35% O2 keverékben
0–1 hónap*	3,3%	2,0%**
1–<6 hónap	3,0%
6 hónap–<3 év	2,8%
3–12	2,5%
25	2,6%	1,4%
40	2,1%	1,1%
60	1,7%	0,9%
80	1,4%	0,7%

* Időre született újszülöttek. A MAK-érték koraszülöttek esetén nem került meghatározásra.

** 1– <3 éves gyerekek esetén 60% N₂O/40% O₂ keverék került alkalmazásra.

Az anesztézia indukciója

Az adagolást a beteg életkorának és klinikai állapotának megfelelően egyénre szabottan kell meghatározni és titrálni, a kívánt hatás eléréséig. Rövid hatású barbiturát vagy egyéb intravénás indukciós szer adható, amelyet a szevoflurán inhaláció követ.

Szevoflurán indukció végezhető oxigénnel (O₂-nel) vagy oxigén és dinitrogén-oxid (N₂O) keverékkel együtt alkalmazott 0,5–1,0% szevoflurán belélegeztetésével. Az adag 0,5–1,0%-os lépésekben növelhető legfeljebb 8%-os szevoflurán-koncentrációig felnőttek esetében, illetve gyermekeknél, a szükséges mélységű anesztézia eléréséig.

Felnőtteknél 5%-ig terjedő koncentrációjú szevoflurán belélegeztetése rendszerint 2 percnél rövidebb idő alatt sebészi anesztéziát eredményez. Gyermekeknél 7%-ig terjedő koncentrációjú szevoflurán belélegeztetése rendszerint 2 percnél rövidebb idő alatt sebészi anesztéziát eredményez.

Az anesztézia fenntartása

Sebészi anesztézia 0,5-3%-os szevoflurán-koncentráció O₂-ben történő belélegeztetésével tartható fenn, N₂O egyidejű alkalmazásával vagy anélkül.

Ébredés

Az ébredési idő a szevoflurán-anesztéziát követően általában rövid. Ezért a betegeknek korábban lehet szükségük posztoperatív fájdalomcsillapításra. Ha minden érzéstelenítő alkalmazását leállították, a teljes ébredésig a beteg légútjait 100% oxigénnel kell kezelni.

Idősek

A MAK‑érték az életkor előrehaladtával csökken. Egy 80 éves betegnél a MAK‑érték eléréséhez szükséges átlagos szevoflurán-koncentráció megközelítőleg 50%-a annak, amelyre egy 20 éves beteg esetében szükség van.

Gyermekek és serdülők

A gyermekkorú betegekre vonatkozó (az oxigénben, dinitrogén-oxiddal együtt vagy anélkül alkalmazott) szevoflurán életkor szerinti MAK‑értékeit lásd az 1. táblázatban.

Vesekárosodás

A vesekárosodásban szenvedő betegekkel végzett kis számú vizsgálatra való tekintettel (a kiindulási szérum-kreatininszint 1,5 mg/dl-nél nagyobb) a szevoflurán alkalmazásának biztonságossága ebben a csoportban nem teljesen bizonyított. Ezért a szevofluránt óvatosan kell alkalmazni vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Az alkalmazás módja

Inhalációs alkalmazás.

A szevofluránt arcmaszkon vagy endotrachealis tubuson keresztül kell alkalmazni. A szevofluránt kizárólag az általános érzéstelenítési eljárásokban jártas orvos használhatja. Alkalmazásakor gondoskodni kell olyan eszközökről, amelyek szükség esetén azonnal lehetővé teszik a szabad légutak biztosítását, átjárhatóságának fenntartását, a mesterséges lélegeztetést, az oxigénadagolását, a keringés újraindítását és fenntartását. A szevoflurán kizárólag speciálisan a szevoflurán adagolására kalibrált vaporizátorral alkalmazható, a kibocsátott koncentráció pontos ellenőrzése céljából. A szevoflurán alkalmazása előtt ki kell cserélni a szén-dioxid abszorbenst, ha az kiszáradt (lásd 4.4 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A szevoflurán nem alkalmazható a szevofluránnal vagy egyéb halogénezett anesztetikumokkal szembeni ismert vagy gyanított túlérzékenység esetén (pl. májműködési zavar a kórelőzményben, ismeretlen okból bekövetkező láz vagy leukocytosis jelentkezése esetén ezen készítmények valamelyikével végzett anesztézia után).

A szevoflurán alkalmazása ellenjavallt azoknál a betegeknél is, akiknél ismert vagy gyanított genetikai hajlam áll fenn malignus hyperthermiára.

A szevoflurán alkalmazása ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknél az általános anesztézia ellenjavallt.

A szevoflurán nem alkalmazható olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében halogénezett anesztetikum okozta megmagyarázhatatlan, sárgasággal, lázzal és/vagy eosinophiliával járó, közepesen súlyos vagy súlyos májműködési zavar szerepel.

A szevoflurán nem alkalmazható olyan betegeknél, akik kórelőzményében halogénezett inhalációs anesztetikum okozta igazolt hepatitisz vagy szevofluránnal végzett anesztéziát követően kialakult, megmagyarázhatatlan, sárgasággal, lázzal és eosinophiliával járó, közepesen súlyos vagy súlyos májműködési zavar szerepel.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A szevoflurán légzésdepressziót okozhat, amit fokozhat a narkózishoz használt premedikáció vagy más gyógyszerek, amelyek légzésdepressziót okoznak. A légzést figyelemmel kell kísérni, és amennyiben szükséges, mesterségesen kell támogatni.

A szevofluránt kizárólag az általános érzéstelenítési eljárásokban jártas orvos használhatja. Alkalmazásakor gondoskodni kell olyan eszközökről, amelyek szükség esetén azonnal lehetővé teszik a szabad légutak biztosítását, átjárhatóságának fenntartását, a mesterséges lélegeztetést, az oxigénadagolását, a keringés újraindítását és fenntartását. A szevofluránnal altatott betegeket folyamatosan monitorozni kell, beleértve az elektrokardiogramot (az EKG-t), a vérnyomást, az oxigénszaturációt és a kilégzésvégi szén-dioxid- (CO₂-) koncentrációt.

A vaporizátorból kiáramló szevoflurán koncentrációját pontosan ismerni kell. Mivel az illékony anesztetikumok fizikai jellemzői eltérőek, kizárólag specifikusan szevofluránra kalibrált vaporizátorok használhatók. Az általános érzéstelenítés kizárólag személyre szabott módon, a beteg válaszreakciói alapján alkalmazható. Az anesztézia mélységével párhuzamosan a hypotensio és a légzésdepresszió mértéke fokozódik.

A halogénezett inhalációs érzéstelenítők, mint amilyen a szevoflurán, alkalmazása során izolált esetekben AV-junctionális ritmus alakulhat ki, különösen akkor, ha előzetesen vagolitikus gyógyszert, például atropint adtak be.

Az ébredés során jelentkező delírium körülbelül 2-3-szor gyakoribb a hat év alatti kisgyermekeknél, mint a felnőtteknél. Kisgyermekeknél izgatottságot gyakrabban jelentettek az altatásból való ébredés fázisban gyors ébredésű érzéstelenítőkkel, mint amilyen a szevofluán, összehasonlítva néhány más, hosszabb ébredésű szakasszal jellemezhető érzéstelenítővel, mint amilyen például a propofol és a halotán. Hirtelen megjelenése a gyermekeknél izgatottsággal és az együttműködés hiányával járhat (az esetek mintegy 25% -ában).

Más halogénezett inhalációs érzéstelenítőkhöz hasonlóan a szevoflurán is értágító hatást gyakorol a szisztémás és koszorúér-rendszerre. Ezért a szevofluránt óvatosan kell alkalmazni koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél, és fontos a megfelelő hemodinamikai paraméterek fenntartása, a myocardialis ischaemia elkerülése érdekében.

Malignus hyperthermia

Az erre hajlamos betegeknél az érzéstelenítőszerek belégzése a vázizomzat hipermetabolikus állapotát eredményezheti, és fokozott oxigénigénnyel járó, malignus hyperthermia néven ismert klinikai tünetegyüttes kialakulását idézheti elő. A klinikai szindrómát hypercapnia jelzi, és tünetei közé tartozik az izomrigiditás, tachycardia, tachypnoe, cianózis, szívritmuszavar és/vagy instabil vérnyomás. Ezen nem jellegzetes tünetek némelyike – mint az akut hypoxia, hypercapnia és hypovolaemia –, felületes anesztézia során is jelentkezhetnek.

Klinikai vizsgálatokban egy esetben jelentettek malignus hyperthermiát. Ezenkívül a forgalomba hozatal utáni jelentésekben számoltak be malignus hyperthermiáról. Ezek egy része halálos kimenetelű volt.

A malignus hyperthermia kezelése a tüneteket kiváltó hatóanyag (pl. szevoflurán) adagolásának azonnali leállítása mellett nátrium‑dantrolen intravénás adásából (a beteg kezelésére vonatkozó további információk az intravénás nátrium‑dantrolen alkalmazási előírásában találhatók) és szupportív terápiából áll. Ilyen kezelés többek között a normális testhőmérséklet helyreállítására való maximális törekvés, szükség szerint légzés‑ és keringéstámogatás, és az ion‑, a folyadék‑ és a sav‑bázis háztartás eltéréseinek korrigálása. A későbbiekben veseelégtelenség léphet fel, ezért a vizeletkiválasztás ellenőrzése és lehetőség szerinti fenntartása szükséges. Az inhalációs anesztetikumok alkalmazása ritka esetekben a szérum káliumszint emelkedésével járt, ami gyermekeknél szívritmuszavart és halált okozott a posztoperatív időszakban.

Perioperatív hyperkalaemia

Az inhalációs anesztetikumok alkalmazása ritka esetekben a szérum káliumszint emelkedésével járt, ami gyermekeknél szívritmuszavart és halált okozott a posztoperatív időszakban. Úgy tűnik, hogy ennek legnagyobb esélye a látens vagy manifeszt neuromuscularis megbetegedésben (elsősorban Duchenne‑féle izomdystrophiában) szenvedő betegek körében van. Az esetek többségénél szukcinilkolin együttes alkalmazását írták le, de nem minden esetben. Az érintett betegeknél a szérum kreatin‑kináz szintje is jelentősen megemelkedett, és néhány esetben myoglobinuriával kapcsolatos változásokat is megfigyeltek a vizeletben. Bár a jelenség bizonyos tekintetben a malignus hyperthermiára emlékeztet, egy esetben sem írtak le izommerevséget vagy hipermetabolikus állapotot. A hyperkalaemia és a rezisztens arrhythmiák korai, agresszív kezelése javasolt csakúgy, mint a látens neuromuscularis megbetegedés irányában történő későbbi kivizsgálás. Ha neuromuscularis betegség gyanúja merül fel, további értékelést, kivizsgálást kell végezni.

Izolált esetekben a QT‑szakasz megnyúlásáról, nagyon ritkán torsades de pointes típusú ritmuszavarról (kivételes esetekben halálos kimenetellel) számoltak be. Erre hajlamos betegek szevofluránnal végzett kezelése esetén óvatosság szükséges.

Pompe‑kórban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél kamrai ritmuszavar izolált eseteiről számoltak be.

Mitokondriális betegségben szenvedő betegeknél általános érzéstelenítés – beleértve a szevofluránt – alkalmazása esetén óvatosság szükséges.

Májjal kapcsolatos figyelmeztetések

Nagyon ritkán enyhe, középsúlyos és súlyos, icterus-szal járó vagy nem járó posztoperatív májfunkciós zavarról vagy májgyulladásról számoltak be a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján.

Klinikailag kell elbírálni a szevoflurán alkalmazását olyan betegeknél, akiknek májbetegsége van, vagy akik olyan gyógyszeres kezelésben részesülnek, amely májfunkciós eltéréseket okoz. Olyan betegeknél, akiknél halogénezett inhalációs anesztetikumok alkalmazása után májkárosodás, icterus, nem megmagyarázható láz vagy eosinophilia alakult ki, ajánlott elkerülni a szevoflurán alkalmazását, ha lehetőség van intravénás gyógyszeres vagy regionális anesztéziára (lásd 4.8 pont).

Halogénezett szénhidrogénekkel (beleértve a szevofluránt is) történő viszonylag rövid időn belüli ismételt expozíció megnövelheti a májkárosodás kockázatát.

Általános figyelmeztetések

Az anesztézia fenntartása során a szevoflurán-koncentráció növelése a vérnyomás dózisfüggő csökkenését eredményezi. A nagyfokú vérnyomáscsökkenés az anesztézia mélységével lehet arányos, mely adott esetben a belélegzett szevoflurán koncentrációjának csökkentésével korrigálható. Mivel a szevoflurán nem oldódik a vérben, a hemodinamikai változások gyorsabban kialakulhatnak, mint néhány más illékony érzéstelenítő esetében. Fokozott óvatosság szükséges a dózis meghatározásakor azoknál a betegeknél, akik hypovolaemiásak, alacsony a vérnyomásuk vagy más okból hemodinamikailag instabilak, pl. egyidejűleg adott gyógyszerek miatt.

Mint minden más anesztetikum esetében, koszorúér‑betegségben szenvedő betegeknél a myocardialis ischaemia elkerülése érdekében fontos a hemodinamikai stabilitás fenntartása.

A szevoflurán szülészeti anesztézia során történő alkalmazásakor óvatosan kell eljárni, mivel az uterusra gyakorolt izomrelaxáns hatása miatt fokozódhat a méhvérzés kockázata (lásd 4.6 pont).

Az általános anesztéziából ébredő betegek állapotát gondosan ellenőrizni kell, mielőtt a beteg elhagyja a posztoperatív őrzőt. A szevoflurán-anesztéziát követően általában gyors az ébredés, ezért a betegeknek korábban lehet szükségük posztoperatív fájdalomcsillapításra. Noha a szevoflurán alkalmazását követően a tudat általában perceken belül visszatér, nem vizsgálták, hogyan hat a szer az intellektuális működésre az altatást követő két‑három napban. Más altatószerekhez hasonlóan, a szevoflurán alkalmazását követően néhány napig kisebb hangulatváltozások állhatnak fenn (lásd 4.7 pont).

Kiszáradt CO₂‑abszorbens cseréje

A kiszáradt CO₂‑abszorbens miatt, különösen a kálium‑hidroxidot tartalmazó abszorbensek, mint pl. Baralyme esetében az altatógépben ritkán extrém hő, füst és/vagy spontán tűz keletkezését jelentették szevoflurán használata közben. A vaporizátoron beállított koncentrációhoz képest a belélegzett szevoflurán koncentrációjának szokatlanul elhúzódó emelkedése vagy váratlan csökkenése a CO₂‑abszorbens tartályának extrém felmelegedésével lehet kapcsolatban.

Exoterm reakció, fokozott szevofluránlebomlás, és ennek degradációs termékei jöhetnek létre, ha a CO₂‑abszorbens kiszárad, például azt követően, hogy hosszabb időn keresztül száraz gáz áramlott keresztül a CO₂‑abszorbens tartályokon. A szevoflurán bomlástermékei (metanol, formaldehid, szén‑monoxid, valamint „A”, „B”, „C” és „D” vegyületek) kimutathatók voltak egy kísérleti altatógép légzőkörében, amelyben hosszabb időn keresztül ( 2 órán át) kiszárított CO₂‑abszorbenseket és maximális szevoflurán-koncentrációt (8%) alkalmaztak. Az altatógép légzőkörében mért formaldehid‑koncentrációk (nátrium-hidroxid-tartalmú abszorbensek alkalmazása mellett) megegyeztek azokkal a szintekkel, amelyek ismerten enyhe légzőszervi irritációt okoznak. A fenti szélsőséges kísérleti modellben megfigyelt bomlástermékek klinikai jelentősége nem ismert.

Ha az egészségügyi szakember a CO₂‑abszorbens kiszáradását gyanítja, akkor azt az illékony anesztetikummal (például szevofluránnal) végzendő altatás előtt ki kell cserélnie. Figyelembe kell venni, hogy az indikátor színe nem feltétlenül változik meg, ha a CO₂‑abszorbens kiszáradt. Ezért a kifejezett színváltozás hiányát nem szabad a kellő nedvesség biztos jeleként értelmezni. A CO₂‑abszorbenst az indikátor színétől függetlenül rendszeresen cserélni kell (lásd 6.6 pont).

Vesekárosodás

Bár az alacsony áramlási sebességet alkalmazó kontrollos klinikai vizsgálatokból származó adatok korlátozottak, humán vizsgálatok és állatkísérletek adatai arra utalnak, hogy fennáll a vesekárosodás lehetősége, feltehetően az „A” vegyület hatásának köszönhetően. . Ezért veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a szevoflurán óvatosan alkalmazandó. Állatkísérletek és humán vizsgálatok arra utalnak, hogy a szevoflurán óránként több mint 2 MAK koncentrációban és a friss gázt ≤ 2 l/perc áramlási sebességgel alkalmazva, proteinuriát és glycosuriát okozhat (lásd még 5.1 pont).

Patkányokkal végzett néhány vizsgálatban a mindennapos klinikai gyakorlatban megfigyeltnél magasabb „A” vegyület (pentafluoroizopropenil‑fluorometil‑éter, PIFE)- szint mellett nefrotoxicitást észleltek. Minden olyan tényezőt figyelembe kell venni, mely az ember „A” vegyülettel szembeni expozícióját növeli, különösen az expozíció időtartamát, a friss gáz áramlási sebességét és a szevoflurán koncentrációját.

A belélegzett szevoflurán-koncentrációt és a friss gáz áramlási sebességét úgy kell beállítani, hogy az „A” vegyület expozíciója minimális legyen. A szevoflurán-expozíció nem lehet több mint 2 MAK óránként, 1 – < 2 l/perc áramlási sebesség mellett. A friss gáz 1 l/perc-nél kisebb áramlási sebessége nem ajánlott.

A patkányokon észlelt nefrotoxicitás kialakulásának mechanizmusát és ennek humán relevanciáját nem határozták meg. (A további részleteket illetően lásd az 5.3 pontot.)

A szevofluránt óvatosan kell alkalmazni károsodott vesefunkciójú betegeknél (GFR ≤ 60 ml/perc), és a veseműködést műtét után ellenőrizni kell.

Idegsebészet és neuromuscularis károsodás

Koponyaűri nyomásfokozódás kockázatának kitett betegeknél a szevofluránt óvatosan, a koponyaűri nyomást csökkentő intézkedésekkel (pl. hiperventillációval) együtt kell alkalmazni.

Görcsrohamok

A szevoflurán alkalmazásával kapcsolatban, ritka esetekben, görcsrohamok fellépéséről számoltak be.

A szevoflurán alkalmazása görcsrohamokkal járt gyermekeknél és fiatal felnőtteknél, csakúgy, mint idősebb felnőtteknél, hajlamosító kockázati tényezők megléte esetén, illetve anélkül is. Klinikailag kell elbírálni a szevoflurán alkalmazását olyan betegeknél, akiknél fennállhat a görcsrohamok kialakulásának kockázata. Gyermekeknél az altatás mélységét korlátozni kell. EEG segítségével a szevoflurán adagját optimalizálni lehet, és ez segíthet elkerülni a roham kialakulását a görcsrohamra hajlamos betegeknél (lásd 4.4 pont – Gyermekek és serdülők).

Gyermekek és serdülők

A szevoflurán alkalmazása görcsrohamokkal járt. Ezek többsége gyermekeknél és fiatal felnőtteknél fordult elő 2 hónapos kor felett, anélkül, hogy a betegek többségénél hajlamosító kockázati tényező fennállt volna. Klinikailag kell elbírálni a szevoflurán alkalmazását olyan betegeknél, akiknél fennállhat a görcsrohamok kialakulásának kockázata (lásd a 4.4 pont – Görcsrohamok).

Gyermekeknél dystoniás mozgások kialakulását figyelték meg (lásd 4.8 pont).

Down-szindróma

A bradycardia szignifikánsan magasabb előfordulását és fokát figyelték meg Down-szindrómás gyermekek esetében szevoflurán indukció alatt és után.

Nagyon kevés tapasztalat van az ismételt szevoflurán-expozícióval kapcsolatban. Nem volt azonban semmilyen nyilvánvaló különbség a mellékhatások tekintetében az első és az azt követő expozíciók között.

A szevofluránt körültekintéssel kell alkalmazni myasthenia gravisban szenvedő betegeknél.

A többi halogénezett anesztetikumokhoz hasonlóan a szevoflurán köhögést okozhat az indukció során.

A szevoflurán a QTc-szakasz megnyúlását okozhatja. A klinikai gyakorlatban ez ritkán torsade des pointes jelenséghez vezet. A szevofluránt körültekintéssel kell alkalmazni veszélyeztetett betegeknél, így például az idős, illetve veleszületett QTc-megnyúlással rendelkező betegeknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A szevoflurán igazoltan biztonságos és hatásos a sebészeti gyakorlatban gyakran használt gyógyszerek széles körével (pl. a központi, illetve a vegetatív idegrendszerre ható gyógyszerekkel, vázizom‑relaxánsokkal, fertőzés elleni gyógyszerekkel, köztük aminoglikozidokkal, továbbá hormonokkal és szintetikus hormonszerű hatóanyagokkal, vérkészítményekkel és a szív‑érrendszerre ható gyógyszerekkel, pl. epinefrinnel) egyidejűleg alkalmazva.

Béta-szimpatomimetikumok, valamint alfa- és béta-szimpatomimetikus hatóanyagok

A béta-szimpatomimetikumokat, mint például az izoprenalint, valamint az alfa- és a béta-szimpatomimetikus hatóanyagokat, mint például az adrenalint és a noradrenalint körültekintően kell alkalmazni a szevofluránnal végzett narkózis közben a kamrai arrhythmiák lehetséges kockázata miatt. A helyi vérzéscsillapításra alkalmazott, subcutan vagy gingivalis injekciók formájában adagolt adrenalin és noradrenalin mennyiségét korlátozni kell, például az epinefrin esetében felnőtteknél 10 percen belül legfeljebb 0,1 mg-ra, illetve egy órán belül legfeljebb 0,3 mg-ra. Az adrenalin és a noradrenalin parenteralis beadása nem ajánlott.

Szukcinilkolin

A szukcinilkolin inhalációs anesztetikumokkal történő egyidejű alkalmazását ritkán a szérum káliumszintek emelkedése kísérte, amely szívritmuszavart és halált okozott gyermekkorú betegeknél a műtét utáni időszakban.

Amfetamin származékok

Az amfetaminok és származékaik, valamint az efedrin és származékaik preoperatív hypertensiv krízist okozhatnak. Ajánlatos a kezelést abbahagyni néhány nappal a műtét előtt.

Nemszelektív MAO inhibitorok

Más halogénezett inhalációs anaestheticumok esetén megfigyelt intraoperatív kollapszus krízis kockázata nem zárható ki. Ezért általában ajánlatos a kezelést abbahagyni 2 héttel a műtét előtt.

Kalcium-antagonisták

A kalcium-antagonistákkal, különösképpen a dihidropiridin származékokkal kezelt betegeknél a szevoflurán kifejezett hypotóniához vezethet.

Additív negatív inotróp hatás kockázata miatt körültekintéssel kell eljárni a kalcium-antagonisták inhalációs anesztetikumokkal együtt történő alkalmazásakor.

Epinefrin/adrenalin

A szevoflurán az izofluránhoz hasonlóan érzékenyíti a szívizomzatot a külsőleg adott adrenalin aritmogén hatására. Az adrenalin többszörös kamrai ritmuszavart okozó küszöbdózisa 5 mikrogramm/ttkg.

Indirekt módon ható szimpatomimetikumok

Fennáll az akut hypertensiós epizód kockázata, ha a szevofluránt együtt alkalmazzák indirekt módon ható szimpatomimetikumokkal (amfetamin, efedrin).

Béta‑blokkolók

A szevoflurán fokozhatja a béta‑blokkolók negatív inotrop, kronotrop és dromotrop hatását (a cardiovascularis kompenzációs mechanizmusok gátlása révén). A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a béta-blokkolók szedését nem szabad megszakítani, és minden esetben kerülni kell a gyógyszer szedésének hirtelen megszakítását. Az aneszteziológust tájékoztatni kell a béta-blokkoló kezelésről.

Verapamil

Az atrioventricularis vezetés zavarát figyelték meg verapamil és szevoflurán együttes adása esetén.

CYP2E1‑induktorok

Azok a gyógyszerek és vegyületek, amelyek fokozzák a citokróm P450 enzimrendszerben a CYP2E1 izoenzim aktivitását, mint pl. az izoniazid vagy az alkohol, fokozhatják a szevoflurán metabolizmusát, és a plazma fluorkoncentrációjának jelentős emelkedéséhez vezethetnek. A szevoflurán és izoniazid együttes adása növelheti az izoniazid hepatotoxikus hatását. A metabolizmus lehetséges indukciója miatt az izoniazid-kezelést 1 héttel a műtét előtt fel kell függeszteni, és csak a műtét után 15 nappal lehet újraindítani.

Orbáncfű

Orbáncfűvel hosszú időn át kezelt betegeknél súlyos hypotensióról és elhúzódó ébredésről számoltak be halogénezett inhalációs anesztetikumok alkalmazásakor.

Barbiturátok

A szevoflurán alkalmazása kompatibilis a sebészeti gyakorlatban széles körben használt barbiturátokkal, propofollal és egyéb gyakran alkalmazott intravénás anesztetikumokkal. Intravénás anesztetikum beadását követően előfordulhat, hogy a szevofluránt alacsonyabb dózisban kell alkalmazni.

Benzodiazepinek és opioidok

A benzodiazepinek és az opioidok várhatóan ugyanolyan módon csökkentik a szevoflurán MAK‑értékét, mint egyéb inhalációs anesztetikumokét. A szevoflurán alkalmazása kompatibilis a benzodiazepinekkel és opioidokkal, ahogyan azokat a sebészeti gyakorlatban általában alkalmazzák.

Opioidok, mint például az alfentanil és a szufentanil, szevofluránnal együtt alkalmazva szinergista módon csökkenthetik a szívfrekvenciát, a vérnyomást és a légzésszámot.

Dinitrogén‑oxid

Mint az egyéb halogénezett illékony anesztetikumoknál, így a szevoflurán esetében is csökken a MAK‑értéke, ha dinitrogén‑oxiddal együtt alkalmazzák. A MAK-ekvivalens felnőtteknél kb. 50%‑kal, míg gyermekeknél kb. 25%‑kal csökken. (lásd 4.2 pont – Az anesztézia fenntartása).

Neuromuscularis inhibitorok

Egyéb inhalációs anesztetikumokhoz hasonlóan, a szevoflurán is befolyásolja a nem depolarizáló izomrelaxánsok által létrehozott neuromuscularis blokád intenzitását és időtartamát egyaránt. Alfentanil‑N₂O-anesztézia kiegészítéseként alkalmazva a szevoflurán potencírozza a pankurónium, a vekurónium és az atrakurium által indukált neuromuscularis blokádot. Ezen izomrelaxánsok dózismódosítása szevofluránnal való egyidejű alkalmazásuk esetén hasonló mértékű ahhoz, mint ami az izoflurán mellett szükséges. A szevoflurán szukcinilkolinra és a depolarizáló izomrelaxánsok által indukált neuromuscularis blokád időtartamára kifejtett hatását nem vizsgálták.

Az anesztézia indukciója során az izomrelaxánsok dózisának csökkentése késleltetheti az endotrachealis intubációra alkalmas állapot vagy a megfelelő izomrelaxáció kialakulását, mert az izomrelaxánsok hatásának potencírozása a szevoflurán adásának megkezdését követő néhány perc elteltével alakul ki. A nem depolarizáló izomrelaxánsok hatása antagonizálható a neosztigminnel.

A nem depolarizáló hatóanyagok közül a vekurónium, a pankurónium és az atrakurium kölcsönhatásait vizsgálták. Konkrét irányelvek hiányában: (1) endotrachealis intubáció esetén ne csökkentse a nem depolarizáló izomrelaxánsok dózisát, és (2) az anesztézia fenntartása során a nem depolarizáló izomrelaxánsok dózisát valószínűleg csökkenteni kell az N₂O/opioid-anesztézia során alkalmazotthoz képest. Az izomrelaxánsok pótlólagos dózisait az idegstimulációra adott válaszreakció alapján kell meghatározni.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Állatkísérletek reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Terhes nőknél történő alkalmazás tekintetében nincsenek megfelelő és jól kontrollos vizsgálatok, ezért a szevoflurán terhesség alatt kizárólag egyértelműen indokolt esetben alkalmazható.

Vajúdás és szülés

Egy klinikai vizsgálatban a császármetszés során alkalmazott szevoflurán biztonságosságát igazolták az anyára és az újszülöttre nézve. Vajúdás és hüvelyi szülés során nem igazolták a szevoflurán biztonságosságát. Szülészeti anesztézia során körültekintően kell eljárni a szevoflurán uterusra gyakorolt izomrelaxáns és méhvérzést fokozó hatása miatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a szevoflurán vagy metabolitjai kiválasztódnak‑e a humán anyatejbe. Körültekintően kell eljárni, ha a szevofluránt szoptató nőknél alkalmazzák.

Termékenység

Patkányokkal és nyulakkal, legfeljebb 1 MAK dózissal végzett reprodukciós vizsgálatok során nem észlelték szevoflurán okozta csökkent termékenység jeleit.

Terhesség alatt a szevoflurán kizárólag egyértelműen indokolt esetben alkalmazható.

Az uterus-vérzés kockázata megnövekedett a szevofluránnak az uterusra gyakorolt izomlazító hatása miatt.

Vajúdás és szülés alatti alkalmazására vonatkozó tapasztalatok csupán egy kisméretű, császármetszéssel kapcsolatos vizsgálatra korlátozódnak.

Állatkísérletek arra utalnak, hogy a szevoflurán nem teratogén hatású.

Patkányon és nyúlon (legfeljebb 1 MAK dózissal) végzett reprodukciós vizsgálatok során nem igazoltak a hímek és nőstények fertilitására gyakorolt hatást. Állatkísérletekben a magzati toxicitás semmilyen jele nem volt látható.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Más készítményekhez hasonlóan a betegnek fel kell hívni a figyelmét arra, hogy a szellemi éberséget igénylő tevékenységekhez – mint például a gépjárművezetéshez vagy veszélyes gépek kezeléséhez – szükséges képességek az altatást követően bizonyos ideig rosszabbak lehetnek (lásd 4.4 pont).

A betegek meghatározott ideig nem vezethetnek gépjárművet szevofluránnal végzett anesztéziát követően.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Mint minden erős hatású inhalációs anesztetikum, a szevoflurán is okozhat dózisfüggő cardiorespiratoricus depressziót. A mellékhatások többsége enyhe vagy közepes súlyosságú, és átmeneti jellegű. A posztoperatív időszakban a műtét és az általános anesztézia gyakori következményeként hányingert és hányást figyeltek meg, ami az inhalációs anesztetikum, az intra- és posztoperatív időszakban alkalmazott egyéb szerek vagy a betegnek a sebészeti beavatkozásra adott reakciójának a következménye lehet. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak:

felnőtt betegeknél: hypotensio, hányinger és hányás;

idős betegeknél: bradycardia, hypotensio és hányinger, valamint

gyermekgyógyászati betegeknél: izgatottság, köhögés, hányás és hányinger.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A mellékhatások adatai az Egyesült Államokban és Európában több, mint 3200 betegekkel végzett, kontrollos klinikai vizsgálatból származnak. A szevofluránt kapó betegeknél észlelt mellékhatások típusa, súlyossága és gyakorisága hasonló volt, mint ami az egyéb inhalációs anesztetikumokat kapó betegeknél volt észlelhető.

A szevofluránnal összefüggésbe hozható leggyakoribb mellékhatások a következők voltak. hányinger (24%) és hányás (17%). Gyermekeknél gyakran fordult elő izgatottság (23%).

Az alábbi táblázat az összes olyan, klinikai vizsgálatokban előfordult és a forgalomba hozatal után tapasztalt mellékhatást felsorolja MedDRA szervrendszerenkénti csoportosításban, javasolt elnevezéssel, gyakoriság szerint, amely legalább lehetségesen összefüggött a szevofluránnal. Az alkalmazott gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), beleértve az izolált esetjelentéseket is. A forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatások bejelentése önkéntesen történik egy olyan populációból, melynek expozíciós rátája nem ismert. Ezért nem lehetséges a mellékhatások valós incidenciájának becslése, így a gyakoriságuk „nem ismert”. A szevofluránt kapó betegeknél klinikai vizsgálatokban észlelt mellékhatások típusa, súlyossága és gyakorisága hasonló volt, mint ami a referencia-gyógyszert kapó betegeknél volt észlelhető.

Mellékhatásokra vonatkozó adatok, klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatal után szerzett tapasztalatok alapján

A szevofluránnal végzett klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatal után tapasztalt leggyakoribb gyógyszermellékhatások összefoglalása
Szervrendszeri kategória		Gyakoriság		Mellékhatás
Immunrendszeri betegségek és tünetek		Nem ismert		Anaphylaxiás reakció 1 Anaphylactoid reakció Túlérzékenység 1
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek		Nem gyakori		Leukopenia Leukocytosis
Pszichiátriai kórképek		Nagyon gyakori Nem gyakori		Izgatottság Zavart tudatállapot
Idegrendszeri betegségek és tünetek		Gyakori Nem ismert		Aluszékonyság Szédülés Fejfájás Convulsio 2,3 Dystonia Koponyaűri nyomásfokozódás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert		Bradycardia Tachycardia Teljes atrioventricularis blokk Szívritmuszavarok (beleértve a kamrai arrhythmiákat), Pitvarfibrilláció Arrhythmia Kamrai extrasystolék Supraventricularis extrasystolék Extrasystolék (ventricularis, supraventricularis, bigeminiával összefüggő), Szívmegállás 4 Kamrafibrilláció Torsades de pointes Kamrai tachycardia, QT-megnyúlás az EKG-n
Érbetegségek és tünetek	Nagyon gyakori Gyakori		Hypotensio Hypertensio
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert		Köhögés Légzőszervi rendellenesség Légzésdepresszió Laryngospasmus Légúti obstrukció Pulmonális oedema Apnoe Hypoxia Asthma Bronchospasmus Dyspnoe1 Sípoló légzés1 Légzés-visszatartás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori Gyakori Nem ismert		Hányás Hányinger Fokozott nyálelválasztás Pancreatitis
Anyagcsere és táplálkozási tünetek	Nem ismert		Hyperkalaemia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nem gyakori Nem ismert		Vizeletretenció Glycosuria Tubulointerstitialis nephritis
Máj‑ és epebetegségek, illetve tünetek	Nem ismert		Hepatitis 1, 2 Májelégtelenség 1, 2 Májnecrosis 1, 2 Icterus
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nem ismert		Kontakt dermatitis 1 Pruritus Bőrkiütés 1 Az arc duzzanata 1 Urticaria
A csont‑ és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nem ismert		Izommerevség
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori Nem ismert		Hidegrázás Láz Mellkasi diszkomfortérzés1 Malignus hyperthermia1,2 Ödéma
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Gyakori Nem gyakori		Kóros vércukorszint Kóros májfunkciós vizsgálati eredmény 5 Kóros fehérvérsejtszám Emelkedett fluorszint a vérben1 Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint (más néven aszpartát‑aminotranszferáz) Emelkedett szérum-kreatininszint Emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint (más néven alanin‑aminotranszferáz) Emelkedett laktát‑dehidrogenáz‑szint a vérben
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Gyakori		Hypothermia

¹ Lásd 4.8 pont – Egyes kiemelt mellékhatások leírása.

² Lásd 4.4 pont.

³ Lásd 4.8 pont – Gyermekek és serdülők.

⁴ A forgalomba hozatalt követően nagyon ritka esetekben szívmegállást jelentettek a szevoflurán alkalmazása kapcsán.

⁵ Néhány esetben a májfunkciós vizsgálatok eredményeiben bekövetkező átmeneti változásokról számoltak be a szevoflurán és a referenciaszerek alkalmazása kapcsán.

Bizonyos mellékhatások leírása

Szevofluránnal történő érzéstelenítés során és azt követően a szérum anorganikus fluorszint átmeneti emelkedése fordulhat elő. Az anorganikus fluorszint általában a szevoflurán-anesztézia vége utáni két órán belül éri el maximumát, és 48 órán belül lecsökken a műtét előtti szintre. Klinikai vizsgálatokban az emelkedett fluorkoncentráció nem járt együtt a vesefunkció beszűkülésével.

Kevés beszámoló áll rendelkezésre a posztoperatív hepatitisről. Ezenkívül a forgalomba hozatalt követően ritka esetekben beszámoltak erős hatású, illékony anesztetikumok, köztük szevoflurán alkalmazásával összefüggésbe hozható májelégtelenségről és májnecrosisról. Ugyanakkor nem lehet biztonsággal meghatározni ezen események tényleges incidenciáját és összefüggésüket a szevoflurán alkalmazásával (lásd 4.4 pont).

Kevés jelentés történt túlérzékenységről (köztük kontakt dermatitisről, kiütésről, dyspnoéról, sípoló légzésről, mellkasi diszkomfortérzésről, az arc duzzanatáról, szemhéjödémáról, bőrpírról, csalánkiütésről, viszketésről, bronchospasmusról, anafilaxiás vagy anaphylactoid reakcióról), különösen a hosszú távú, foglalkozásköri inhalációs anesztetikum (köztük a szevoflurán) expozíciója kapcsán.

Arra hajlamos betegeknél az erős hatású inhalációs anesztetikumok a vázizomzat hipermetabolikus állapotát válthatják ki, és fokozott oxigénigénnyel járó, malignus hyperthermia néven ismert klinikai tünetegyüttes kialakulásához vezethetnek (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A szevoflurán alkalmazása görcsrohamokkal járt. Ezek többsége gyermekeknél és fiatal felnőtteknél fordult elő 2 hónapos kor felett, anélkül, hogy a betegek többségénél hajlamosító kockázati tényező fennállt volna. Több eset leírásában nem szerepelt más gyógyszer együttes alkalmazása, és legalább egy esetet elektroenkefalográfiával (EEG) igazoltak. Bár számos esetben egyszeri, spontán vagy kezelés hatására megszűnő görcsrohamról volt szó, visszatérő görcsrohamokról is beszámoltak. A görcsrohamok a szevoflurán bevezetésekor vagy röviddel utána, az ébredés során vagy a műtét utáni lábadozás ideje alatt, az anesztéziát követően egy napon belül jelentkeztek. Klinikailag kell elbírálni a szevoflurán alkalmazását olyan betegeknél, akiknél fennállhat a görcsrohamok kialakulásának kockázata (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás tünetei közé tartoznak a légzésdepresszió és a keringési elégtelenség.

Teendők túladagolás esetén: a gyógyszeradagolás beszüntetése, a légutak átjárhatóságának biztosítása, asszisztált vagy kontrollált mesterséges lélegeztetés tiszta oxigénnel, valamint a megfelelő szívműködés és keringés fenntartása.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: általános érzéstelenítők; halogénezett szénhidrogének

ATC kód: N01AB08

Alkalmazásakor a szevoflurán klinikai hatásának változása gyorsan követi a belélegzett gázkoncentráció változásait. A szevoflurán egy halogénezett metil-izopropil-éter, inhalációs anesztetikum, amelynek hatása gyors indukciós és ébredési fázissal jellemezhető. A MAK (minimális alveoláris koncentráció) életkor-specifikus (lásd 4.2 pont).

A szevoflurán eszméletvesztést, a fájdalomérzet és a mozgástevékenység reverzibilis megszűnését, a vegetatív reflexek csökkenését, valamint légzési és cardiovascularis depressziót okoz. Ezek a hatások dózisfüggők.

A szevofluránnak alacsony (0,65) a vér/gáz megoszlási hányadosa, ezért gyorsan történik az ébredés az anesztéziából.

Cardiovascularis hatások

Egyéb inhalációs szerekhez hasonlóan a szevoflurán is dózistól függően okozza a cardiovascularis funkciók depresszióját. Egy önkéntesekkel végzett vizsgálat során a szevoflurán koncentrációjának emelése az artériás középnyomás csökkenését eredményezte, miközben a szívfrekvencia változatlan maradt. Ebben a vizsgálatban a szevoflurán nem változtatta meg a plazma noradrenalin koncentrációját. A szevoflurán szenzibilizálja a myocardiumot az exogén epinefrin aritmogén hatásával szemben. Ez a szenzibilizáció hasonló ahhoz, amit az izoflurán idéz elő.

Idegrendszeri hatások

Normál koponyaűri nyomással rendelkező betegek esetében a szevoflurán minimális hatással volt a koponyaűri nyomásra, és nem befolyásolta a CO₂-vel szembeni reakciókészséget. Fokozott koponyaűri nyomással rendelkező betegek körében a szevoflurán alkalmazásának biztonságosságát nem vizsgálták. Fokozott koponyaűri nyomás kialakulásának kockázata esetén a szevofluránt fokozott körültekintéssel alkalmazható, a koponyaűri nyomást csökkentő beavatkozások, például hiperventilláció alkalmazásával együtt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A szevoflurán a vérben mérsékelten oldódik, így alveolaris koncentrációja az indukciót követően gyorsan emelkedik, majd az adagolás megszűntével gyorsan csökken. A szevoflurán FA/FI (bemosási) értéke 30 perc elteltével 0,85. Az FA/FAO (kimosás) értéke 5 perc elteltével 0,1.

Embereknél a felszívódott szevoflurán <5%-a metabolizálódik. A szevoflurán a citokróm P450 révén (CYP2E1) defluorizálódik a májban hexafluoro-izopropanolt (HFIP) eredményezve, anorganikus fluor és szén-dioxid (vagy más egy szénatomot tartalmazó fragmentum) felszabadulása közben. A keletkezett HFIP gyorsan konjugálódik glükuronsavval, és a vizelettel kiválasztódik. A szevoflurán gyors és nagymértékű pulmonális eliminációja minimálisra szorítja az anyagcsere útján lebomló anesztetikum arányát.

A szevoflurán metabolizmusa a CYP2E1 működését fokozó anyagokkal (pl. izoniaziddal és alkohollal) fokozható, de barbiturátokkal nem gyorsítható.

A szérum anorganikus fluorszintjének átmeneti emelkedése fordulhat elő a szevofluránnal végzett anesztézia alatt és azt követően. Általában a szervetlen fluor 2 órával a szevoflurán alkalmazását követően éri el maximumát, és 48 óra elteltével áll vissza a műtét előtti szintre.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egyszeri és ismételt dózisú preklinikai toxicitási vizsgálatok nem mutattak ki specifikus szervtoxicitást.

Reprodukciós vizsgálatok: patkányokkal végzett fertilitási vizsgálatok anesztetikus adagok ismételt alkalmazását követően a beágyazódás és a vemhesség gyakoriságának csökkenését mutatták. A fejlődési toxicitásra vonatkozó, patkányokkal és nyulakkal végzett vizsgálatok semmilyen teratogén hatást nem mutattak ki. Szubanesztetikus koncentrációkban a perinatális időszakban a vemhesség idejének megnyúlását okozta patkányoknál.

A szevofluránnal végzett átfogó in vitro és in vivo mutagenitási vizsgálatok negatív eredményt adtak. A karcinogenitást nem vizsgálták.

Hatások a keringési funkcióra és az oxigénfelhasználásra: kutyákkal végzett vizsgálatok eredményei alapján a szevoflurán nem okoz steal szindrómát a coronariákon, és nem súlyosbítja a meglévő myocardialis ischaemiát. Állatkísérletben a hepaticus és a renalis keringés szevoflurán alkalmazása mellett jól fenntartható.

A szevoflurán az izofluránhoz hasonlóan csökkenti az agyi metabolikus oxigenizációt (CMRO₂).

A CMRO₂ 50%-os csökkenését figyelték meg 2,0 MAK során. Az állatkísérletek igazolták, hogy a szevoflurán jelentősen nem befolyásolja a cerebralis keringést.

Állatoknál a szevoflurán jelentősen csökkenti az EEG aktivitást, amely az izoflurán azonos hatású dózisával összehasonlítható. Normo- és hypocapnia során bekövetkező epileptiform aktivitás szevofluránnal való összefüggése nem bizonyított. Az enfluránnal ellentétben hypocapnia során alkalmazott ritmusos hangingerek hatására görcsszerű EEG aktivitás nem következett be.

„A” vegyület: az „A” vegyület a szevoflurán CO₂-abszorbensekben képződő bomlásterméke. Koncentrációja rendszerint növekszik az abszorbens hőmérsékletének és a szevoflurán koncentrációjának növekedésével, továbbá a friss gáz áramlási sebességének csökkenésével.

Patkányokkal végzett vizsgálatok a dózistól és az expozíció időtartamától függő, reverzíbilis nefrotoxicitást igazoltak (a proximális tubulussejtekben mutattak ki elszórtan sejtnekrózist). Patkányoknál a nefrotoxicitás a készítmény 6 és 12 órás alkalmazása után, 25–50 ppm mellett volt kimutatható. Ennek humán vonatkozása nem ismert.

Enyhe-közepes fokú anesztéziát kiváltó adagokat alkalmazó, publikált állatkísérletes (főemlősökkel is végzett) vizsgálatok alátámasztották, hogy a gyors agyfejlődés vagy szinaptogenezis időszakában alkalmazott anesztetikumok a fejlődő agy sejtjeinek pusztulását okozzák, ami hosszú távú kognitív károsodással lehet összefüggésben. Ezeknek a nem klinikai eredményeknek a klinikai jelentősége nem ismert.

Klinikai vizsgálatokban az „A” vegyület legnagyobb koncentrációja (CO₂-abszorbensként nátronmeszet használva) gyermekeknél 15 ppm, felnőtteknél pedig 32 ppm volt. A CO₂‑abszorbensként báriummeszet használó rendszerekben 61 ppm volt a legnagyobb koncentráció. Bár a „low flow” anesztéziával kapcsolatos tapasztalatok egyelőre korlátozottak, az eddigi tapasztalatok alapján az „A” vegyület vesekárosító hatása nem bizonyított.

B vegyület: A B vegyületnek legfeljebb 2400 ppm (0,24%) koncentrációban történő belélegzése három órán keresztül nem eredményezett káros hatásokat a veseparaméterekre vagy a szövetszövettanra Wistar patkányoknál.

Karcinogenezis

Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Az Ames-tesztben nem találtak mutagén hatást, és a tenyésztett emlőssejtekben sem indukáltak kromoszóma-rendellenességeket. Patkányokkal és nyulakkal végzett reprodukciós vizsgálatok legfeljebb 1 MAC dózisban nem igazoltak káros hatást a termékenységre és a magzatra.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Segédanyagokat nem tartalmaz.

6.2 Inkompatibilitások

A szevoflurán kémiailag stabil, ha normál szobai fényviszonyok között tárolják. Erős savak jelenlétében, illetve hő hatására sem észlelhető bomlás. A szevoflurán nem korrozív hatású a rozsdamentes acélra, a sárgarézre, az alumíniumra, a nikkelezett sárgarézre, a krómozott sárgarézre vagy a réz-berillium ötvözetre.

Kémiai lebomlás jelentkezhet az inhalációs anesztetikumoknak a CO₂-abszorbensekkel történő altatógépen belüli érintkezéses során. Ha az ajánlásoknak megfelelően, friss abszorbensekkel használja, a szevoflurán lebomlása minimális mértékű, és a bomlástermékek nem kimutathatók, illetve nem toxikusak. A szevoflurán lebomlását és a bomlástermékek képződését fokozza a megnövekedett abszorbens-hőmérséklet, a (különösen a kálium-hidroxid-tartalmú, pl. Baralyme) CO₂-abszorbens kiszáradása, a megnövekedett szevoflurán-koncentráció és a friss gázáramlás csökkenése.

A szevoflurán lúgos lebomlásának két útja van. Az elsőt a hidrogén-fluor kivonása és a pentafluoro‑izopropanil-fluorometil-éter (PIFE, elterjedtebb nevén az „A” vegyület) kialakulása eredményeként történik. A szevoflurán lebomlásának másik útvonala kizárólag kiszáradt CO₂-abszorbens jelenlétében következik be, melynek során a szevofluránból hexafluoro-izopropanol (HFIP) és formaldehid keletkezik. A HFIP egy inaktív, nem genotoxikus vegyület, amely gyorsan glükuronizálódik, kiürül és toxikussága a szevofluránéhoz hasonlatos. A formaldehid a normál metabolikus folyamatok során van jelen. A túlzottan kiszáradt abszorbenssel érintkezve a formaldehid tovább bomolhat, ami metanol és formiát keletkezéséhez vezet. Magas hőmérséklet esetén a formiát hozzájárulhat a szén-monoxid képződéséhez. A metanol reakcióba léphet az „A” vegyülettel, így létrehozva a „B” vegyületet. A „B” vegyület további HF elimináció során létrehozhatja a „C”, „D” és „E” vegyületeket. A túlzottan kiszáradt abszorbensek, különösen a kálium-hidroxid-tartalmúak (pl. a Baralyme) formaldehid, metanol, szén-monoxid, „A” vegyület és esetleg ennek néhány bomlástermékének („B”, „C” és „D” vegyületek) kialakulásához vezethetnek.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év a csavaros kupakkal ellátott borostyánszínű üveg esetében.

3 év a többkomponensű, speciális zárókupakkal ellátott borostyánszínű üveg esetében.

Felbontás után az üveg tartalmát 8 héten belül fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

Hűtőszekrényben nem tárolható!

Az üveget tartsa jól lezárva az anesztetikum illékony tulajdonsága miatt.

Az üveg álló helyzetben tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

III-as típusú, 250 ml-es borostyánszínű üveg (külső PVC bevonattal vagy a nélkül), két részből álló csavaros kupakkal, amelynek a külső része fenolos bevonatú, fekete, a belső része áttetsző, alacsony sűrűségű polietilén kúp. A készítmény egy sárga LDPE gallérral van ellátva.

VAGY

III-as típusú, 250 ml-es borostyánszínű üveg (külső PVC bevonattal vagy a nélkül), az üveghez rolnizott alumínium gyűrűvel rögzített, többkomponensű, speciális zárókupakkal (HDPE, EPDM gumi, rozsdamentes acél).

Kiszerelés: 1 és 6 üveg dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A szevoflurán csak a speciálisan a szevoflurán használatára kalibrált és speciális szevoflurán töltőrendszerrel vagy speciális szevoflurán csatlakozással ellátott vaporizátor alkalmazásával szabad használni.

A CO₂-abszorbenst nem szabad hagyni kiszáradni inhalációs anesztézia alkalmazásakor. Beszámoltak olyan esetekről, amikor a halogénezett anesztéziás gyógyszer kölcsönhatásba lépett a CO₂-abszorbenssel és ez szén-monoxid keletkezéséhez vezetett. A szén-monoxid-képződés és a megemelkedett karboxihemoglobin-szint kockázatának csökkentése érdekében, ne hagyjuk kiszáradni a CO₂‑abszorbenst. Ritka esetekben előfordult, hogy a szevofluránt kiszáradt CO₂-abszorbenssel együtt alkalmazták, és emiatt túlzott hő, füst és tűz keletkezett az altatógépben.

Kiszáradásának gyanúja esetén a CO₂-abszorbenst ki kell cserélni. A szevoflurán erős Lewis-savak jelenlétében bomlásnak indul. A Lewis-savak fém vagy üveg felületeken képződnek szélsőséges körülmények között. Kerülendők az erős Lewis-savakat tartalmazó vagy megfelelő használat mellett Lewis-savakat képző vaporizátorok. Ha az üveg szúrós szagú, nem szabad felhasználni.

Abban az esetben, ha az eljárás végére nem fogyna el teljesen az üveg tartalma, a maradékot legfeljebb 8 hétig lehet felhasználni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés  (egy keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-nak ga pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Piramal Critical Care B.V.

Rouboslaan 32 (földszint),

2252 TR,Voorschoten

Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-22077/01 üveg csavaros kupakkal 1 × 250 ml kiszerelés

OGYI-T-22077/02 üveg speciális zárókupakkal 1 × 250 ml kiszerelés

OGYI-T-22077/03 üveg csavaros kupakkal 6 × 250 ml kiszerelés

OGYI-T-22077/04 üveg speciális zárókupakkal 6 × 250 ml kiszerelés

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. március 26.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. május 26.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. május 24.