SILDENAFIL KÉRI 25 mg rágótabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Sildenafil Kéri 25 mg rágótabletta

Sildenafil Kéri 50 mg rágótabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Sildenafil Kéri 25 mg rágótabletta:

25 mg szildenafilnak megfelelő szildenafil-citrátot tartalmaz rágótablettánként.

Sildenafil Kéri 50 mg rágótabletta:

50 mg szildenafilnak megfelelő szildenafil-citrátot tartalmaz rágótablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

Sildenafil Kéri 25 mg rágótabletta:

2,15 mg aszpartám

70,4575 mg laktóz-monohidrát

Sildenafil Kéri 50 mg rágótabletta

4,30 mg aszpartám

140,915 mg laktóz-monohidrát

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Rágótabletta.

Sildenafil Kéri 25 mg rágótabletta

Fehér, háromszög alakú, mindkét oldalán domború, 7,3×7 mm átmérőjű rágótabletta, egyik oldalán mélynyomású “25” jelzéssel.

Sildenafil Kéri 50 mg rágótabletta

Fehér, háromszög alakú, mindkét oldalán domború, 8,8×8,6 mm átmérőjű rágótabletta, egyik oldalán mélynyomású “50” jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

1. Terápiás javallatok

A Sildenafil Kéri felnőtt férfiak számára javallott az erectilis dysfunctio kezelésére, amely a kielégítő szexuális teljesítéshez szükséges penis erectio elérésének, illetve fenntartásának képtelensége.

A Sildenafil Kéri hatásának eléréséhez szexuális ingerlés szükséges.

2. Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Alkalmazása felnőtteknél

Javasolt dózisa 50 mg, amit hozzávetőleg 1 órával a szexuális tevékenység előtt kell bevenni. A tablettát széttörés nélkül kell elrágni. A hatásosságtól és a készítmény tolerálhatóságától függően a dózis 100 mg-ra növelhető vagy 25 mg-ra csökkenthető. A legnagyobb dózis 100 mg. A készítmény naponta legfeljebb egyszer alkalmazható.

Amennyiben a Sildenafil Kéri-t étkezés közben veszik be, a hatás megjelenése késhet az éhgyomorra bevett szer hatásának megjelenéséhez képest (lásd 5.2 pont).

Különleges betegcsoportok

Idősek

Idős korban (≥ 65 év) nem szükséges a dózis módosítása.

Vesekárosodás

Az “Alkalmazása felnőtteknél” részben leírtak szerint alkalmazandó enyhe- és közepesen súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance 30-80 ml/perc).

Súlyos fokú vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance <30 ml/perc) a szildenafil eliminációja csökken, ezért ilyen esetben a 25 mg-os dózis alkalmazása fontolandó meg. A hatásosság és a tolerálhatóság függvényében a dózis lépcsőzetesen emelhető 50 mg-ra vagy szükség esetén legfeljebb 100 mg-ra.

Májkárosodás

Májkárosodás esetén (pl. cirrhosis) a szildenafil eliminációja csökken, ezért ez esetben a 25 mg-os rágótabletta adása fontolandó meg. A hatásosság és tolerálhatóság függvényében a dózis lépcsőzetesen emelhető 50 mg-ra vagy szükség esetén legfeljebb 100 mg-ra.

Gyermekek és serdülők

A Sildenafil Kéri rágótabletta alkalmazása 18 éves kor alatt nem javallt.

Alkalmazása más gyógyszereket szedő betegeknél

A ritonavirt kivéve, melynek együttadása a szildenafillal nem javasolt (lásd 4.4 pont), az egyidejű CYP3A4 gátlószer kezelésben részesülő betegek részére a 25 mg-os kezdő dózis adása fontolandó meg (lásd 4.5 pont).

Alfa-blokkolót szedő betegeknél annak érdekében, hogy orthostaticus hypotonia kialakulásának valószínűségét csökkentsük, a szildenafil-terápia megkezdése előtt az alfa-blokkoló-terápiát stabilan be kell állítani. Ezen kívül megfontolandó a szildenafil 25 mg-os kezdő dózisának adása (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Az alkalmazás módja

Oralis alkalmazásra.

3. Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A nitrogén-monoxid/ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) anyagcsereútra kifejtett ismert hatásai következtében (lásd 5.1 pont) a szildenafil potencírozza a nitrátkészítmények vérnyomáscsökkentő hatását, ezért együttadása nitrogén-monoxid-képző vegyületek (pl. amil-nitrit) vagy nitrátkészítmények minden gyógyszerformájával ellenjavallt.

PDE-5-gátlók (beleértve a szildenafilt is) együttes alkalmazása guanilát-cikláz stimulátorokkal (mint a riociguát) ellenjavallt, mivel ez potenciálisan symptomatikus hypotoniához vezethet (lásd 4.5 pont).

Nem adható erectilis dysfunctio kezelésére szolgáló gyógyszer, ide értve a szildenafilt is, azoknak a férfiaknak, akik számára a szexuális aktivitás nem ajánlatos (pl. súlyos cardiovascularis betegségben szenvedők, mint pl. instabil angina vagy súlyos szívelégtelenség).

A Sildenafil Kéri ellenjavallt azon betegeknek, akiknek a féloldali látásvesztését nem-arteritiszes elülső ischaemiás optikus neuropátia (NAION) okozta, függetlenül attól, hogy ez az esemény összefüggésben volt-e PDE-5-gátló korábbi szedésével vagy sem (lásd 4.4 pont).

A következő betegcsoportokban a szildenafil-kezelés biztonságosságát nem vizsgálták, ezért az alkalmazása ellenjavallt a következő állapotokban: súlyos májkárosodás, alacsony vérnyomás (<90/50 Hgmm), a közelmúltban történt stroke vagy myocardialis infarctus és a retina ismert örökletes degeneratív betegségei, mint például a retinitis pigmentosa (ezen betegek kisebb részében a retinalis foszfodiészteráz örökletes elváltozása áll fenn).

4. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A gyógyszeres kezelés javallata előtt az erectilis dysfunctio diagnosztizálása és lehetséges kiváltó okainak feltárása céljából részletes kórelőzményt kell felvenni és fizikális vizsgálatot kell végezni.

Cardiovascularis kockázati tényezők

Az erectilis dysfunctio bármilyen jellegű kezelésének megkezdése előtt szükséges a beteg cardiovascularis állapotának felmérése, mivel a nemi aktivitás bizonyos fokú cardiovascularis kockázattal jár. A szildenafil értágító hatású, ami enyhe és átmeneti vérnyomáscsökkenést idéz elő (lásd 5.1 pont). Az orvosnak a gyógyszer felírása előtt figyelembe kell vennie, hogy egyes alapbetegségek esetén ez az értágító hatás hátrányosan érintheti a betegeket, főleg egyidejű szexuális aktivitás mellett. A vazodilatátorokkal szemben fokozott érzékenységet mutató betegek közé azok tartoznak, akik balkamrai kiáramlási obstrukcióban (pl. aortastenosis, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia) szenvednek, vagy a multisystemás atrophiás szindróma ritka eseteiben, ami a vérnyomás vegetatív szabályozásának súlyos elégtelenségében nyilvánul meg.

A Sildenafil Kéri fokozza a nitrátok vérnyomáscsökkentő hatását (lásd 4.3 pont).

Súlyos cardiovascularis eseményeket, beleértve a myocardialis infarctust, instabil anginát, hirtelen szívhalált, ventricularis arrhythmiát, cerebrovascularis vérzést, transiens ischaemiás attackot, hypertoniát és hypotoniát jelentettek a Sildenafil Kéri bevételével időbeni összefüggésben, a forgalomba kerülése óta eltelt időszakban. A betegek többségének már volt cardiovascularis kockázati tényezője, de nem mindegyiküknek. Az esemény többször szexuális aktus közben, vagy közvetlenül utána fordult elő, néhány esetben pedig röviddel a Sildenafil Kéri bevétele után, szexuális aktivitás kifejtése nélkül. Nem lehet meghatározni, hogy ezek az események a fenti, vagy egyéb más faktorokkal közvetlen összefüggésben fordulnak-e elő.

Priapismus

Az erectilis dysfunctio kezelésére ajánlott gyógyszerek, a szildenafilt is beleértve, a hímvessző anatómiai rendellenességei (pl. angulatio, corpus cavernosum fibrosisa vagy Peyronie-betegség) esetén, továbbá priapismusra hajlamosító kórképekben (pl. sarlósejtes anaemia, myeloma multiplex vagy leukaemia) csak fokozott elővigyázatossággal alkalmazhatók.

A szildenafillal kapcsolatban a forgalomba hozatalt követően tartós erekcióról és priapismusról számoltak be. Négy óránál hosszabb ideig tartó erekció esetén a betegnek azonnali orvosi segítséget kell kérnie. Ha a priapismust nem kezelik haladéktalanul, az a hímvessző szöveteinek károsodását és a potencia maradandó elvesztését eredményezheti.

Egyidejű alkalmazás más PDE-5-gátlókkal vagy az erectilis dysfunctio kezelésére alkalmazott más gyógyszerekkel

A szildenafil más PDE-5-gátlókkal, más pulmonalis arteriás hypertonia elleni, szildenafilt tartalmazó gyógyszerekkel vagy az erectilis dysfunctio kezelésére szolgáló más gyógyszerekkel történő együttes alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták, ezért ezek a kombinációk nem javasoltak.

A látásra gyakorolt hatások

Látászavarok eseteiről érkeztek spontán jelentések a szildenafil és egyéb PDE-5-gátlók szedésével kapcsolatban (lásd 4.8 pont). Egy ritka állapotnak, a nem-arteritiszes elülső ischaemiás optikus neuropátiának (NAION) az eseteiről érkeztek spontán és egy megfigyeléses vizsgálatból származó jelentések a szildenafil és egyéb PDE-5-gátlók szedésével kapcsolatban (lásd 4.8 pont). A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy bármilyen hirtelen fellépő látászavar esetén hagyják abba a Sildenafil Kéri szedését, és azonnal forduljanak orvoshoz (lásd 4.3 pont).

Egyidejű alkalmazás ritonavirral

A szildenafil együttadása ritonavirral nem ajánlott (lásd 4.5 pont).

Egyidejű alkalmazás alfa-blokkolókkal

Alfa-blokkolókat szedő betegnek csak kellő elővigyázatossággal adható szildenafil, mivel az egyidejű alkalmazáskor néhány arra hajlamos betegnél tünetekkel járó hypotonia jelentkezhet (lásd 4.5 pont). Ez legnagyobb valószínűséggel a szildenafil alkalmazását követő 4 órán belül fordul elő. Annak érdekében, hogy orthostaticus hypotonia kialakulásának valószínűségét minimalizáljuk, a szildenafil-terápia megkezdése előtt az alfa-blokkoló-terápiában részesülő betegnek hemodinamikailag stabilnak kell lennie. Megfontolandó a szildenafil 25 mg-os kezdő dózisának adása (lásd 4.2 pont), továbbá a kezelőorvosnak tanácsot kell adnia arra vonatkozóan, hogy mit tegyenek a betegek az orthostaticus hypotonia tüneteinek megjelenése esetén.

A vérzésre gyakorolt hatás

Humán thrombocytákon végzett kísérletek azt mutatják, hogy a szildenafil in vitro fokozza a nitroprusszid-nátrium thrombocytaaggregatio-gátló hatását. Nem ismert, hogy vérzékenységben vagy aktív peptikus fekélyben szenvedőknél biztonságosan alkalmazható-e a szildenafil. Ezekben az állapotokban a szildenafil csak az előny/kockázat arány körültekintő mérlegelése után alkalmazható.

Aszpartám

A Sildenafil Kéri rágótabletta aszpartámot, fenilalanin-forrást tartalmaz.

Laktóz

A készítmény laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény rágótablettánként kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

Nők

A Sildenafil Kéri nők kezelésére nem javallt.

5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más gyógyszerek hatása a szildenafilra

In vitro vizsgálatok

A szildenafil a citokróm P450 (CYP) enzimrendszerben, elsősorban a 3A4 izoenzimek és kisebb mértékben a 2C9 izoenzimek hatására metabolizálódik. Ennek megfelelően, ezeknek az izoenzimeknek a működését gátló vegyületek csökkenthetik, és ezeknek az izoenzimeknek a működését serkentők pedig növelhetik a szildenafil clearance-ét.

In vivo vizsgálatok

A klinikai vizsgálatok során összegyűjtött adatok populációs farmakokinetikai elemzésével megállapították, hogy az egyidejűleg adott CYP3A4-inhibitorok (pl. ketokonazol, eritromicin vagy cimetidin) csökkentik a szildenafil eliminációját. Bár a nemkívánatos események előfordulási gyakorisága nem emelkedett azon betegek körében, akik a szildenafillal egyidejűleg CYP3A4-inhibitor gyógyszert is kaptak, ilyen esetben mégis a 25 mg-os kezdő dózis fontolandó meg.

A HIV-proteáz-gátló ritonavir, amely nagyon erős P450-gátló szer, dinamikus egyensúlyi állapotban (500 mg napi kétszer) történő együttadása szildenafillal (100 mg napi egyszer) 300%-os (4-szeres) szildenafil C_max-emelkedést, valamint a szildenafil AUC-értékének 1000%-os (11-szeres) növekedését idézte elő. A szildenafil plazmaszintje 24 óra múlva még mindig kb. 200 ng/ml volt, szemben a szildenafil önmagában történő adásakor tapasztalható kb. 5 ng/ml-rel. Ez egybevág a ritonavirnek a P450-szubsztrátok széles körében kimutatott jelentős hatásával. A szildenafil nincs hatással a ritonavir farmakokinetikájára. Ezeknek a farmakokinetikai eredményeknek az alapján szildenafil együttadása ritonavirral nem javallt (lásd 4.4 pont). Ritonavirrel együtt alkalmazva a szildenafil maximális dózisa semmilyen körülmények között nem haladhatja meg a 25 mg-ot 48 óra leforgása alatt.

A HIV-proteáz-gátló szakvinavir, mely a CYP3A4 inhibitora, dinamikus egyensúlyi állapotban

(1200 mg naponta háromszor) történő együttadása szildenafillal (100 mg naponta egyszer) a szildenafil C_max-értékének 140%-os emelkedését, AUC-értékének 210%-os növekedését idézte elő. A szildenafil nincs hatással a szakvinavir farmakokinetikájára (lásd 4.2 pont). Erősebb CYP3A4-gátlók esetén, mint amilyen a ketokonazol és az itrakonazol, nagyobb hatás várható.

Az eritromicin, egy közepesen erős CYP3A4-inhibitor, (5 napon keresztül tartó, napi 2-szer 500 mg-os) fenntartó adagolása mellett, egyszeri 100 mg szildenafil alkalmazásakor 182%-os emelkedést észleltek a szisztémás szildenafil-expozícióban (AUC). Egészséges férfi önkéntesekben nem volt jele, hogy az azitromicin (500 mg-os napi adag három napon át) hatással lett volna a szildenafil, vagy fő keringő metabolitjainak AUC-, C_max- , t_max- értékeire, az eliminációs sebességére vagy következményesen a felezési idejükre. Egészséges önkénteseknél a cytochrom P450-inhibitor és nem specifikus CYP3A4-inhibitor cimetidin (800 mg) 50 mg szildenafillal történő együttadása a plazma szildenafil-koncentrációjának 56%-os növekedését okozta.

A grépfrút, mivel gyenge inhibitora a bélfal CYP3A4-metabolizmusának, mérsékelten megemelheti a szildenafil plazmaszintjét.

Antacidumok (magnézium-hidroxid, alumínium-hidroxid) egyszeri dózisa nem befolyásolta a szildenafil biohasznosulását.

Bár specifikus interakciós vizsgálatot nem végeztek minden gyógyszerre, a populációs farmakokinetikai elemzés gyógyszercsoportonkénti eredményei szerint az egyidejűleg adott CYP2C9-inhibitorok (pl. tolbutamid, warfarin, fenitoin), CYP2D6-gátlók (pl. szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók, triciklusos antidepresszánsok), továbbá a tiazid- és rokon diuretikumok, a kacs-, valamint káliummegtakarító diuretikumok, az angiotenzinkonvertálóenzim-gátlók, a kalciumcsatorna- blokkolók, a béta-receptor-antagonisták, ill. a CYP450-metabolizmus induktorai (pl. rifampicin és barbiturátok) nem módosítják a szildenafil farmakokinetikai jellemzőit. Egy egészséges férfi önkéntesekkel végzett vizsgálatban az endothelinantagonista boszentán (ami egy CYP3A4- (közepesen erős), CYP2C9- és esetleg CYP2C19-induktor) dinamikus egyensúlyi állapotban (napi kétszer 125 mg) és dinamikus egyensúlyi állapot mellett (napi háromszor 80 mg) a szildenafil együttes alkalmazása a szildenafil AUC-értékét 62,6%-kal és a C_max-értékét 55,4%-kal csökkentette.

Következésképpen, erős CYP3A4-induktorokkal – mint a rifampicin – történő együttes alkalmazása várhatóan nagyobb mértékben csökkenti a szildenafil plazmakoncentrációját.

A nikorandil hatásmechanizmusa kettős: káliumcsatorna-aktivátor és nitrát. Nitrát összetevője miatt súlyos gyógyszerkölcsönhatásba léphet a szildenafillal.

A szildenafil hatása más gyógyszerekre

In vitro vizsgálatok

A szildenafil kis mértékben gátolja a cytochrom P450 enzimrendszer 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 izoenzimeinek aktivitását (IC₅₀>150 mikromol/dm³). A javasolt dózisok alkalmazása után várható, kb. 1 mikromol/dm³ maximális plazmakoncentráció esetén nem valószínű, hogy a Sildenafil Kéri módosítja a felsorolt izoenzimek szubsztrátjainak eliminációját.

Nincs adat a szildenafil és nem specifikus foszfodiészterázgátlók (pl. teofillin, dipiridamol) közötti gyógyszerkölcsönhatásokról.

In vivo vizsgálatok

A nitrogén-monoxid/cGMP anyagcsereútra kifejtett ismert hatásaival összefüggésben (lásd 5.1 pont) a szildenafilról kimutatták, hogy fokozza a nitrátkészítmények vérnyomáscsökkentő hatását, ezért együttadása nitrogén-monoxid-képző vegyületekkel, vagy bármely gyógyszerformájú nitrátkészítményekkel ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Riociguát

A preklinikai vizsgálatok additív szisztémás vérnyomáscsökkentő hatást igazoltak PDE-5-inhibitorok és riociguát kombinációja esetén. A klinikai vizsgálatok során a riociguát fokozta a PDE-5-inhibitorok vérnyomáscsökkentő hatását. Az együttes alkalmazás esetében nem észleltek kedvező klinikai hatást a vizsgált populációban. Riociguát együttes adása PDE-5-inhibitorokkal (beleértve a szildenafilt is) ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A szildenafil alfa-blokkolót szedő betegeknél történő alkalmazásakor néhány arra hajlamos egyénnél tünetekkel járó hypotonia jelentkezhet. Ez legnagyobb valószínűséggel a szildenafil alkalmazását követő 4 órán belül fordul elő (lásd 4.2 és 4.4 pont). Három specifikus gyógyszer-gyógyszer-kölcsönhatás-vizsgálatban alfa-blokkoló doxazozint (4 mg és 8 mg) és szildenafilt (25 mg, 50 mg vagy 100 mg) adtak egyidejűleg doxazozin terápiára stabilan beállított benignus prostata hyperplasiás (BPH) betegeknek. Ezekben a vizsgálati csoportokban a fekvő helyzetben mért vérnyomás további csökkenésének átlagértéke 7/7 Hgmm, 9/5 Hgmm ill. 8/4 Hgmm volt, míg az álló helyzetben mért vérnyomás további csökkenésének átlagértéke 6/6 Hgmm, 11/4 Hgmm ill. 4/5 Hgmm. Amikor doxazozin terápiára stabilan beállított betegeknek adtak egyidejűleg doxazozint és szildenafilt, tünetekkel járó orthostaticus hypotoniáról nem gyakran számoltak be. Ezek a jelentések szédülésről, ájulásérzésről számoltak be, syncopéről azonban nem.

Nem mutatkozott jelentős interakció a CYP2C9 által metabolizált tolbutamid (250 mg), illetve warfarin (40 mg) szildenafillal (50 mg) történő együttadásakor.

A szildenafil (50 mg-os dózisban) nem fokozta a vérzési időnek az acetilszalicilsav (150 mg) okozta megnyúlását.

A maximum 80 mg/dl átlagos véralkoholszintű egészséges önkénteseknél a szildenafil (50 mg-os dózisban) nem fokozta az alkohol vérnyomáscsökkentő hatását.

Az alábbi antihypertensiv gyógyszeres kezeléseket egy csoportba összevonva, nem mutatkozott eltérés a mellékhatásprofilban az antihypertensiv szert szildenafillal, és az antihypertensiv szert placebóval szedő betegek adatai között: diuretikumok, béta-blokkolók, ACE-gátlók, angiotenzin-II-antagonisták, vérnyomáscsökkentők, (értágítók és centrális hatásúak), adrenergneuron-blokkolók, kalciumcsatorna-blokkolók, valamint alfa-adrenerg-receptor-blokkolók. Egy specifikus interakciós vizsgálatban, mely során magasvérnyomás-betegségben szenvedő betegeknek 100 mg szildenafilt adtak amlodipinnel együtt, 8 Hgmm-es átlagos additív systolés vérnyomáscsökkenést, ill. 7 Hgmm-es átlagos additív diastolés vérnyomáscsökkenést mértek fekvő helyzetben. Ezek az additív vérnyomáscsökkentő hatások hasonló nagyságúak voltak, mint a szildenafilt önmagában alkalmazó egészséges önkénteseknél (lásd 5.1 pont).

A szildenafilnak (100 mg) nem volt hatása a HIV-proteáz-inhibitor szakvinavir és ritonavir (mindkettő CYP3A4-szubsztrát) dinamikus egyensúlyi farmakokinetikájára.

Egészséges férfi önkénteseknél, dinamikus egyensúlyi állapotban a szildenafil (napi háromszor 80 mg) a boszentán (napi kétszer 125 mg) AUC-értékét 49,8%-kal és a C_max-értékét 42%-kal növelte.

Beállított szakubitril/valzartán-kezelést kapó hypertoniás betegek esetében egyszeri adag szildenafil alkalmazása lényegesen nagyobb vérnyomáscsökkenéssel járt, mint a szakubitril/valzartán önmagában történő adása esetén. Ezért elővigyázatosság szükséges, amikor a szakubitril/valzartán-nal kezelt betegeknél szildenafil adását kezdik.

6. Termékenység, terhesség és szoptatás

A Sildenafil Kéri nők kezelésére nem javallt.

Nem végeztek megfelelő kontrollos vizsgálatokat terhes vagy szoptató nők esetében.

A patkányokon és nyulakon, orálisan adott szildenafillal végzett reprodukciós vizsgálatok során nem észleltek releváns nemkívánatos hatást.

A szildenafil egyszeri 100 mg-os orális dózisai után egészséges önkénteseknél a spermiumok motilitására és morfológiájára gyakorolt hatást nem észleltek (lásd 5.1 pont).

7. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Sildenafil Kéri kis mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Mivel a szildenafil-vizsgálatok során szédülésről és látászavarról is beszámoltak, vezetés, illetve gépek használata előtt a betegnek tudnia kell azt, hogyan reagál a Sildenafil Kéri-ra.

8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A Sildenafil Kéri biztonságossági profilja 9 570 betegnél szerzett tapasztalaton alapul, akiket 74 kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban kezeltek. A klinikai vizsgálatokban a szildenafillal kezelt betegeknél leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás, kipirulás, dyspepsia, orrdugulás, szédülés, hányinger, hőhullámok, látászavar, cyanopsia és homályos látás voltak.

A forgalomba hozatalt követő megfigyelésekből származó mellékhatásokat becslések szerint 10 évnél hosszabb időszakot átfogva gyűjtötték össze. Mivel nem minden mellékhatást jelentenek a forgalomba hozatali engedély jogosultjának, és nem mindegyik kerül bele a biztonságossági adatbázisba, ezeknek a reakcióknak a gyakorisága nem határozható meg megbízhatóan.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi táblázatban minden, orvosi szempontból fontos mellékhatás, mely a klinikai vizsgálatokban a placebónál magasabb incidenciával jelentkezett, szervrendszerek és gyakoriság szerint van felsorolva (nagyon gyakori: ≥1/10, gyakori: ≥1/100 – <1/10, nem gyakori: ≥1/1000 – <1/100, ritka:

≥1/10 000 – <1/1000. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Kontrollos klinikai vizsgálatokból származó, a placebónál magasabb előfordulási gyakorisággal jelentett, orvosi szempontból fontos mellékhatások, és a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során jelentett, orvosi szempontból fontos mellékhatások

Szervrendszer	Nagyon gyakori (>1/10)	Gyakori (≥1/100 – <1/10)	Nem gyakori (≥1/1000 – <1/100)	Ritka (≥1/10 000 – <1/1000)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések			rhinitis
Immunrendszeri betegségek és tünetek			túlérzékenység
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás	szédülés	aluszékonyság, hypesthesia	cerebrovascularis történés, tranziens ischaemiás attack (TIA), görcsroham*, görcsroham kiújulása*, syncope
Szembetegségek és szemészeti tünetek		a színlátás zavara**, látászavar, homályos látás	könnytermelési zavarok***, szemfájdalom, photophobia, photopsia, hyperaemia a szemben, szemkáprázás, kötőhártya-gyulladás	nem arteritises anterior ichaemiás opticus neuropathia (NAION)*, retinalis érelzáródás*, retinalis vérzés, arterioscleroticus retinopathia, retinalis rendellenesség, glaucoma, látótérkiesés, kettős látás, csökkent látásélesség, myopia, asthenopia, üvegtesti homályok, irisbetegség, mydriasis, gyűrűk látása a fényforrások körül, szemi oedema, szemduzzanat, szembetegség, kötőhártyai hyperaemia, szemirritáció, kóros érzés a szemben, szemhéjoedema, sclera-elszíneződés
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei			vertigo, tinnitus	süketség
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			tachycardia, palpitatiók	hirtelen szívhalál*, myocardialis infarctus, kamrai arrhythmia*, pitvarfibrillatio, instabil angina
Érbetegségek és tünetek		kipirulás, hőhullámok	hypertonia, hypotonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		orrdugulás	epistaxis, sinuspangás	szorító érzés a torokban, nasalis oedema, nasalis szárazság
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		hányinger, dyspepsia	gastro-oesophagealis reflux betegség, hányás, gyomortáji fájdalom, szájszárazság	oralis hypaesthesia
A bőr és a bőr alatti			kiütés	Stevens-Johnson-
szövet betegségei				szindróma (SJS)*,
és tünetei				toxicus epidermalis
				necrolysis (TEN)*
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei			myalgia, végtagfájdalom
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek			haematuria
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek				penis haemorrhagia, priapismus*, haematospermia, fokozott erekció
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók			mellkasi fájdalom, fáradtság, melegségérzés	ingerlékenység
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei			megnövekedett szívfrekvencia

*Csak a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során jelentették

** A színlátás zavara: chloropsia, kóros színlátás, cyanopsia, erythropia és xanthopsia

*** Könnytermelési zavarok: száraz szem, könnyezési zavar és fokozott könnytermelés

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

9. Túladagolás

Egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatok során, legfeljebb 800 mg-os egyszeri dózisok alkalmazását követően az alacsonyabb dózisszinteken már észleltekhez hasonló mellékhatások jelentkeztek, azonban gyakoriságuk és súlyosságuk fokozódott. A 200 mg-os dózisok mellett a hatásosság nem, ellenben a mellékhatások (fejfájás, kipirulás, szédülés, dyspepsia, orrdugulás, látászavar) előfordulási gyakorisága növekedett.

Túladagolás esetén a szükségletnek megfelelő, szokásos tüneti kezelést kell alkalmazni. Hemodialízis várhatóan nem gyorsítja meg a kiürülést, mivel a szildenafil nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, és nem ürül a vizelettel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

1. Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Urológiai gyógyszerek; Az erectilis dysfunctio kezelésére használatos szerek, ATC kód: G04B E03

Hatásmechanizmus

A szildenafil az erectilis dysfunctio kezelésére szolgáló, orálisan alkalmazható gyógyszer. Természetes körülmények között (azaz szexuális ingerre) a penisbe irányuló véráramlás fokozásával állítja helyre a károsodott erectilis funkciót.

A hímvessző merevedéséért felelős élettani folyamatok során a szexuális ingerlésre nitrogén-monoxid (NO) szabadul fel a corpus cavernosumban. A nitrogén-monoxid a guanil-cikláz enzim aktiválása révén növeli a ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) szintjét, ami a corpus cavernosum simaizomzatának ellazulását és a vér beáramlását eredményezi.

A szildenafil hatékony és szelektív inhibitora a barlangos testekben található cGMP-specifikus 5-ös típusú foszfodiészteráznak (PDE-5), ahol az a cGMP lebontásáért felelős. A szildenafil erekcióra kifejtett hatásának támadáspontja perifériás. Izolált corpus cavernosumon a szildenafil nem fejt ki közvetlen simaizom-ellazító hatást, ellenben ezen szövetben hatékonyan fokozza a nitrogén-monoxid izomrelaxáló hatását. A NO-/cGMP anyagcsereút aktivált állapotában, miként szexuális ingerlés esetében is, a PDE-5 szildenafillal való gátlása emelkedett cGMP-szintet eredményez a corpus cavernosumban. A szildenafil kívánt farmakológiai hatásának létrehozásához tehát szükség van szexuális ingerlésre.

Farmakodinámiás hatások

In vitro vizsgálatok során megállapították, hogy a szildenafil szelektíven kötődik az erekció folyamatában részt vevő PDE-5-höz. Jóval hatékonyabban kötődik a PDE-5-höz, mint más ismert foszfodiészterázokhoz. Szelektivitása a PDE-5-höz tízszer nagyobb, mint a PDE-6-hoz, ami a retina fototransductiós anyagcsereútjában vesz részt. Maximális ajánlott adagolásnál 80-szor szelektívebben kötődik mint a PDE-1-hez, ill. több mint 700-szor szelektívebben, mint a PDE-2, -3, -4, -7, -8, -9, -10 és -11 izoenzimekhez. Kiemelendő, hogy a szildenafil 4000-szer szelektívebben kötődik a PDE-5-höz, mint a szívizomzat kontraktilitásának szabályozásában részt vevő cAMP-specifikus PDE-3-hoz.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Két klinikai vizsgálatot terveztek annak vizsgálatára, hogy bevétele után mettől meddig képes erekciót okozni szexuális ingerlésre adott válaszként a szildenafil. Éhomi állapotú betegekkel végzett penis-plesthysmographos (RigiScan) vizsgálat során azok esetében, akik elérték a 60%-os merevedést (ami elégséges a közösüléshez), átlagosan 25 perc (12–37 perc) telt el a fenti állapot eléréséig a szildenafil bevételét követően. Egy másik RigiScan vizsgálat során a szildenafil a bevételt követően 4-5 órával is képes volt erekciót okozni a szexuális ingerlésre adott válaszként.

A szildenafil enyhe és átmeneti vérnyomáscsökkenést okoz, ami az esetek többségében nem jár klinikai következménnyel. A szildenafil 100 mg-os orális adagolása után a fekvő helyzetben mért systolés vérnyomáscsökkenés maximumának átlaga 8,4 Hgmm volt. Ugyanez a változás a fekvő helyzetben mért diastolés vérnyomás értékében 5,5 Hgmm volt. A vérnyomáscsökkenés a szildenafil értágító hatásának következménye, mely minden bizonnyal az érfali simaizomzat cGMP-szintjének növekedéséből ered. Egészséges önkénteseken a szildenafil legfeljebb 100 mg-os, egyszeri dózisai nem idéztek elő klinikailag számottevő EKG-eltérést.

14 súlyos koszorúér-betegségben szenvedő beteg esetén (akiknél legalább egy coronariaér több mint 70%-os stenosisa állt fenn) a szildenafil egyszeri 100 mg-os dózisa haemodinamikai hatásának vizsgálata során az átlagos nyugalmi systolés és diastolés vérnyomás az alapértékhez képest 7%-kal, illetve 6%-kal csökkent. Az átlagos pulmonális systolés vérnyomás 9%-kal csökkent. A szildenafil perctérfogatot befolyásoló hatást nem mutatott, és nem károsította a stenotisalt koszorúerekben a vérátáramlást.

Egy kettős vak, placebokontrollos, terheléses vizsgálat során 144, erectilis dysfunctióban és krónikus stabil anginában szenvedő beteget vizsgáltak, akik rendszeresen antianginás gyógyszereket kaptak (nitrátokat kivéve). Az eredmények nem mutattak klinikailag jelentős eltérést a szildenafil és a placebo között a terhelés megszakítását szükségessé tevő angina jelentkezéséig eltelt időtartamban.

A 100 mg-os egyszeri dózis adását követően 1 óra múlva ritkán a színmegkülönböztetés (kék/zöld színlátás) kismértékű és átmeneti zavarát mutatták ki Farnsworth-Munsel 100 színárnyalat teszttel; 2 órával a gyógyszeradag bevétele után azonban ez már nem volt észlelhető. A színlátás zavara feltehetően a retina fototransductiós kaszkádjának működéséhez szükséges PDE-6-enzim gátlásából ered. A szildenafil nem befolyásolja a látásélességet vagy a fénykontraszt-érzékelést. Egy kis betegszámú, placebokontrollos vizsgálatban dokumentált korai öregkori macula degenerációban szenvedő betegekben (n=9) a szildenafil (100 mg egyszeri dózisa) nem okozott lényeges változásokat a látásvizsgálatok értékeiben (látásélesség, Amsler-rács, szimulált közlekedési fények színmegkülönböztetése, Humphrey-féle látótér és fotostresszvizsgálat).

A szildenafil egyszeri 100 mg-os orális adagolása után egészséges önkéntesekben a spermiumok motilitásában és morfológiájában semmiféle változást nem észleltek (lásd 4.6 pont).

A klinikai vizsgálatok további adatai

Klinikai vizsgálatok során több mint 8000, 19–87 éves korú beteg részesült szildenafil kezelésben. Az alábbi betegcsoportok képviseltettek: idősek (19,9%); magasvérnyomás-betegségben (30,9%), diabetes mellitusban (20,3%), ischaemiás szívbetegségben (5,8%), hyperlipidaemiában szenvedők (19,8%); gerincvelősérült (0,6%), depressziós (5,2%) betegek; transurethralis prostataresectio (TURP) utáni (3,7%), radikális prostatectomia utáni betegek (3,3%). Az alábbi csoportok nem voltak megfelelően reprezentálva vagy ki voltak zárva a klinikai vizsgálatokból: kismedencei sebészeti beavatkozás, ill. sugárkezelés után levő, súlyos vese-, ill. májkárosodásban, valamint bizonyos cardiovascularis megbetegedésben szenvedő betegek (lásd 4.3 pont).

A fix dózisú vizsgálatokban a 25 mg-os dózissal kezelt betegek 62%-a, az 50 mg-mal kezeltek 74%-a, illetve a 100 mg-mal kezeltek 82%-a jelzett javulást az erekcióban, szemben a placebóval kezelt csoport 25%-ával. A kontrollos klinikai vizsgálatok során a szildenafil miatti gyógyszerelhagyások aránya alacsony volt, a placebóéhoz hasonló.

Valamennyi vizsgálatot egybevetve, a szildenafillal kezelt betegek közül javulást észlelők százalékos aránya a következő volt: pszichogén erectilis dysfunctióban 84%, kevert erectilis dysfunctióban 77%, organikus erectilis dysfunctióban 68%, idős korban 67%, diabetes mellitusban 59%, ischaemiás szívbetegség mellett 69%, magasvérnyomás-betegségnél 68%, TURP-ot követően 61%, radikális prostatectomia után 43%, gerincvelősérülést követően 83%, depresszió esetén 75%. A szildenafil biztonságossága és hatásossága a hosszú távú vizsgálatok során is fennmaradt.

Gyermekek

Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Sildenafil Kéri vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől erectilis dysfunctio kezelésében. (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

2. Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A szildenafil rövid idő alatt felszívódik. A gyógyszert éhgyomorra, szájon át adva 30-120 percen (középértékben 60 percen) belül kialakul a maximális plazmaszint. Az abszolút orális biohasznosulás átlagértéke 41% (25–63%). A szildenafil orális adását követően a javasolt dózistartományban (25-100 mg) dózisfüggően változik az AUC- és C_max-értéke.

A szildenafilt étkezés közben bevéve csökken a felszívódás sebessége; átlagosan 60 perccel nő a t_max-és átlagosan 29%-kal csökken a C_max-értéke.

Eloszlás

Dinamikus egyensúlyi állapotban a szildenafil átlagos megoszlási térfogata (V_d) 105 liter, mely szöveti eloszlásra utal. A szildenafil átlagos maximális össz-plazmakoncentrációja egyszeri 100 mg-os dózis szájon át történő adását követően kb. 440 ng/ml (CV 40%). Mivel a szildenafil (és a vérben keringő legjelentősebb, N-dezmetil metabolitjának) 96%-a kötődik plazmafehérjékhez, ez azt eredményezi, hogy a szildenafil átlagos maximális szabad plazmakoncentrációja 18 ng/ml (38 nM). A fehérjekötődés mértéke független a gyógyszer-összkoncentrációtól.

Egészséges önkénteseken, 100 mg-os, egyszeri dózisban alkalmazott szildenafil adása után 90 perccel a gyógyszeradag kevesebb mint 0,0002%-a (átlagosan 188 ng) volt kimutatható az ejaculatumban.

Biotranszformáció

A szildenafilt elsősorban a máj mikroszomális enzimrendszerének CYP3A4, kisebb mértékben a CYP2C9 izoenzimei metabolizálják. A szildenafil legjelentősebb keringő metabolitja N-demetilációval keletkezik. Ezen metabolit foszfodiészteráz-szelektivitási profilja hasonló a szildenafiléhoz; a PDE-5-höz való in vitro affinitása pedig annak kb. 50%-a. A metabolit plazmakoncentrációja a szildenafilénak kb. 40%-a. Az N-dezmetil-metabolit tovább bomlik, terminális felezési ideje kb. 4 óra.

Elimináció

A szildenafil teljestest-clearance-e 41 liter/óra; amely 3-5 órás terminális felezési időnek felel meg. A szájon át vagy intravénásan adott szildenafil, metabolitok formájában, elsősorban a széklettel (az alkalmazott dózis kb. 80%-a), kisebb mértékben (az alkalmazott dózis kb. 13%-a) a vizelettel ürül.

Farmakokinetikai jellemzők különleges betegcsoportokban

Idősek

Időskorú (65 éves vagy idősebb), egészséges önkénteseken végzett vizsgálatok során a szildenafil clearance-ének csökkenését észlelték, mely a szildenafil és annak aktív N-dezmetil metabolitja plazmakoncentrációinak kb. 90%-os emelkedését okozta a fiatal (18-45 éves) egészséges önkéntesek esetében mértekéhez képest. A plazmafehérje-kötődés korral összefüggő különbségei miatt a szabad szildenafil koncentráció következményes emelkedése kb. 40% volt.

Vesekárosodás

Enyhe, ill. közepesen súlyos (kreatinin-clearance 30-80 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő önkénteseken végzett vizsgálatok során nem észlelték az egyszeri, 50 mg-os dózisban, orálisan alkalmazott szildenafil farmakokinetikai jellemzőinek módosulását. Az N-dezmetil metabolit átlagos AUC- és C_max-értéke legfeljebb 126%-kal, illetve legfeljebb 73%-kal emelkedett az azonos korú, nem vesebeteg önkéntesek megfelelő adataihoz képest. Mégis, a vizsgálati egyének közötti nagymértékű variabilitás miatt ezek a különbségek statisztikailag nem voltak szignifikánsak. Súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc) csökkent a szildenafil clearance-értéke, és a hasonló korú, nem vesebeteg önkéntesekhez képest 100%-kal nőtt a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC), ill. 88%-kal a C_max-értéke. Ráadásul az N-dezmetil metabolit AUC- és C_max-értékei jelentősen, 200%, illetve 79%-kal emelkedtek.

Májkárosodás

Enyhe, ill. közepesen súlyos májcirrhosisban (Child-Pugh A és B stádium) szenvedő önkénteseken a szildenafil clearance csökkenését észlelték. Ennek következtében a hasonló korú, nem májbeteg önkéntesekhez képest 84%-kal nőtt a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC), ill. 47%-kal a C_max-értéke. Súlyosan károsodott májfunkciójú betegek esetében a szildenafil farmakokinetikai jellemzőit nem tanulmányozták.

3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra- és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

1. Segédanyagok felsorolása

polakrilin-kálium

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

laktóz-monohidrát

povidon K30

aszpartám (E951)

kroszkarmellóz-nátrium

borsmenta aroma

magnézium-sztearát

kálium-hidroxid vagy sósav (pH beállításához)

2. Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

3. Felhasználhatósági időtartam

3 év

4. Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet. Az eredeti csomagolásban, fénytől védve tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

2, 4 vagy 8 rágótabletta átlátszó PVC/PCTFE/Alumínium buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: X (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Kéri Pharma Hungary Kft.

4032 Debrecen

Bartha Boldizsár u.7.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Sildenafil Kéri 25 mg rágótabletta

OGYI-T-23698/01 2× PVC/PCTFE/Alumínium buborékcsomagolás

OGYI-T-23698/02 4× PVC/PCTFE/Alumínium buborékcsomagolás

OGYI-T-23698/03 8× PVC/PCTFE/Alumínium buborékcsomagolás

Sildenafil Kéri 50 mg rágótabletta

OGYI-T-23698/04 2× PVC/PCTFE/Alumínium buborékcsomagolás

OGYI-T-23698/05 4× PVC/PCTFE/Alumínium buborékcsomagolás

OGYI-T-23698/06 8× PVC/PCTFE/Alumínium buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. július 8.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. június 24.