1. A GYÓGYSZER NEVE

SILDENAFIL PRO-PHARMA 50 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mg szildenafilt tartalmaz (szildenafil-citrát formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag

2,520 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Kék színű, kerek, mindkét oldalán domború, 10 mm átmérőjű filmtabletták, egyik oldalukon "50" jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

1. Terápiás javallatok

A SILDENAFIL PRO-PHARMA felnőtt férfiak számára javallott erectilis dysfunctio kezelésére, amely a kielégítő szexuális teljesítéshez szükséges penis erectio elérésének, illetve fenntartásának képtelensége.

A SILDENAFIL PRO-PHARMA hatásának eléréséhez szexuális ingerlés szükséges.

2. Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Alkalmazása felnőtteknél

Javasolt adagja 50 mg, amit hozzávetőleg 1 órával a szexuális tevékenység előtt kell bevenni. A hatásosságtól és a készítmény tolerálhatóságától függően az adag 100 mg-ra növelhető vagy 25 mg-ra csökkenthető. A maximális dózis 100 mg. A készítmény naponta legfeljebb egyszer alkalmazható.

Amennyiben a SILDENAFIL PRO-PHARMA-t étkezés közben veszik be, a hatás megjelenése késhet az éhgyomorra bevett gyógyszer hatásának megjelenéséhez képest (lásd 5.2 pont).

Különleges betegcsoportok

Idősek

Időseknél (≥ 65 év) nem szükséges az adag módosítása.

Vesekárosodás

Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance 30-80 ml/perc) a készítményt az “Alkalmazása felnőtteknél” részben leírtak szerint kell adagolni.

Súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) a szildenafil-clearance csökken, ezért ilyen esetben megfontolandó 25 mg-os adag alkalmazása. A hatásosság és tolerálhatóság függvényében az adag lépcsőzetesen emelhető 50 mg-ra vagy szükség esetén legfeljebb 100 mg-ra.

Májkárosodás

Májkárosodás esetén (pl. cirrhosis) a szildenafil-clearance csökken, ezért ebben az esetben megfontolandó 25 mg-os filmtabletta adása. A hatásosság és tolerálhatóság függvényében az adag lépcsőzetesen emelhető 50 mg-ra vagy szükség esetén legfeljebb 100 mg-ra.

Gyermekek és serdülők

A SILDENAFIL PRO-PHARMA filmtabletta alkalmazása 18 éves kor alatt nem javallt.

Alkalmazása más gyógyszereket szedő betegeknél

A ritonavirt kivéve, melynek együttadása a szildenafillal nem javasolt (lásd 4.4 pont), szildenafil és egyidejűleg CYP3A4-gátlószer-kezelésben részesülő betegek részére megfontolandó 25 mg-os kezdő dózis adása (lásd 4.5 pont).

Alfa-blokkolót szedő betegeknél az orthostaticus hypotensio kockázatának minimálisra csökkentése érdekében a szildenafil-terápia megkezdése előtt az alfa-blokkoló terápia stabil beállítása szükséges. Ezenkívül megfontolandó a szildenafil 25 mg-os kezdő adagjának adása (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Az alkalmazás módja

Oralis alkalmazásra.

3. Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A nitrogén-monoxid/ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) anyagcsereútra kifejtett ismert hatásainak következtében (lásd 5.1 pont) a szildenafil fokozza a nitrátok vérnyomáscsökkentő hatását, ezért együttadása nitrogén-monoxid-képző vegyületek (pl. amil-nitrit) vagy nitrátkészítmények minden gyógyszerformájával ellenjavallt.

PDE-5-gátlók (beleértve a szildenafilt is) együttes alkalmazása guanilát-cikláz stimulátorokkal (mint a riociguát) ellenjavallt, mivel ez potenciálisan symptomatikus hypotensióhoz vezethet (lásd 4.5 pont).

Nem adható erectilis dysfunctio kezelésére szolgáló gyógyszer – beleértve a szildenafilt is – azoknak a férfiaknak, akiknek a szexuális aktivitás nem ajánlatos (pl. súlyos cardiovascularis betegségben szenvedők, mint pl. instabil angina vagy súlyos szívelégtelenség).

A SILDENAFIL PRO-PHARMA ellenjavallt azon betegeknek, akiknek a féloldali látásvesztését nem-arteritiszes elülső ischaemiás optikus neuropátia (NAION) okozta, függetlenül attól, hogy ez az esemény összefüggésben volt-e PDE-5-gátló korábbi szedésével vagy sem (lásd 4.4 pont).

A következő betegcsoportokban a szildenafil-kezelés biztonságosságát nem vizsgálták, ezért az alkalmazása ellenjavallt a következő alcsoportokban: súlyos májkárosodás, alacsony vérnyomás (<90/50 Hgmm), a közelmúltban lezajlott stroke vagy myocardialis infarctus és a retina ismert örökletes degeneratív betegségei, mint például a retinitis pigmentosa (ezen betegek kisebb részében a retinalis foszfodiészteráz örökletes elváltozása áll fenn).

4. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A gyógyszeres kezelés javallata előtt az erectilis dysfunctio diagnosztizálása és lehetséges kiváltó okainak feltárása céljából részletes kórelőzményt kell felvenni és fizikális vizsgálatot kell végezni.

Cardiovascularis kockázati tényezők

Az erectilis dysfunctio bármilyen jellegű kezelésének megkezdése előtt szükséges a beteg cardiovascularis állapotának felmérése, mivel a nemi aktivitás bizonyos fokú cardiovascularis kockázattal jár. A szildenafil értágító hatású, ami enyhe és átmeneti vérnyomáscsökkenést idéz elő (lásd 5.1 pont). Az orvosnak a gyógyszer felírása előtt alaposan meg kell fontolnia, hogy egyes alapbetegségek esetén ez az értágító hatás hátrányosan érintheti-e a betegeket, főleg ha egyidejűleg szexuális aktivitást is kifejtenek. A vasodilatátorokkal szemben fokozott érzékenységet mutató betegek közé azok tartoznak, akik bal kamrai kiáramlási obstrukcióban (pl. aorta stenosis, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia), vagy a multisystemás atrophiás szindróma ritka eseteiben szenvednek, ami a vérnyomás vegetatív szabályozásának súlyos elégtelenségében nyilvánul meg.

A SILDENAFIL PRO-PHARMA fokozza a nitrátok vérnyomáscsökkentő hatását (lásd 4.3 pont).

Súlyos cardiovascularis eseményeket, beleértve a myocardialis infarctust, instabil anginát, hirtelen szívhalált, ventricularis arrhythmiát, cerebrovascularis vérzést, transiens ischaemiás attackot, hypertensiót és hypotensiót jelentettek szildenafil bevételével időbeni összefüggésben, a forgalomba hozatal óta eltelt időszakban. A betegek többségénél – de nem minden esetben – már meglévő cardiovascularis kockázati tényező volt jelen. Az esemény gyakran szexuális aktus közben, vagy közvetlenül utána fordult elő, néhány esetben pedig röviddel a szildenafil bevétele után, szexuális aktivitás kifejtése nélkül. Nem lehet meghatározni, hogy ezek az események a fenti, vagy egyéb más faktorokkal közvetlen összefüggésben fordultak-e elő.

Priapismus

Az erectilis dysfunctio kezelésére ajánlott gyógyszerek, a szildenafilt is beleértve, a hímvessző anatómiai rendellenességei (pl. angulatio, corpus cavernosum fibrosisa vagy Peyronie-betegség) esetén, továbbá priapismusra hajlamosító kórképekben (pl. sarlósejtes anaemia, myeloma multiplex vagy leukaemia) csak fokozott óvatossággal alkalmazhatók.

A szildenafillal kapcsolatban a forgalomba hozatalt követően tartós erekcióról és priapismusról számoltak be. Négy óránál hosszabb ideig tartó erekció esetén a betegnek azonnali orvosi segítséget kell kérnie. Ha a priapismust nem kezelik haladéktalanul, az a hímvessző szöveteinek károsodását és a potencia maradandó elvesztését eredményezheti.

Egyidejű alkalmazás más PDE-5-gátlókkal vagy az erectilis dysfunctio kezelésére alkalmazott más gyógyszerekkel

A szildenafil és más PDE-5-gátlók vagy más pulmonalis arteriás hypertonia elleni, szildenafilt tartalmazó gyógyszerek vagy az erectilis dysfunctio más kezelési módjainak kombinációját hatásosság és biztonságosság tekintetében még nem vizsgálták, ezért ezek a kombinációk nem javasoltak.

A látásra gyakorolt hatások

Látászavarok eseteiről érkeztek spontán jelentések a szildenafil és egyéb PDE-5-gátlók szedésével kapcsolatban (lásd 4.8 pont). Egy ritka állapotnak, a nem-arteritiszes elülső ischaemiás optikus neuropátiának (NAION) az eseteiről érkeztek spontán és egy megfigyeléses vizsgálatból származó jelentések a szildenafil és egyéb PDE-5-gátlók szedésével kapcsolatban (lásd 4.8 pont). A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy bármilyen hirtelen fellépő látászavar esetén hagyják abba a SILDENAFIL PRO-PHARMA szedését, és azonnal forduljanak orvoshoz (lásd 4.3 pont).

Egyidejű alkalmazás ritonavirral

A szildenafil és ritonavir együttadása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Egyidejű alkalmazás alfa-blokkolókkal

Körültekintően kell eljárni alfa-blokkolókat szedő betegek körében történő szildenafil alkalmazásakor, mivel az egyidejű alkalmazáskor néhány arra hajlamos betegben tünetekkel járó hypotensio jelentkezhet (lásd 4.5 pont). Ez legnagyobb valószínűséggel a szildenafil alkalmazását követő 4 órán belül fordul elő. Az orthostaticus hypotensio kockázatának csökkentése érdekében a szildenafil-terápia megkezdése előtt az alfa-blokkoló terápiában részesülő betegnek hemodinamikailag stabil állapotba kell hozni. Megfontolandó szildenafil 25 mg-os kezdő adagjának adása (lásd 4.2 pont). Továbbá a kezelőorvosnak tanácsot kell adnia arra vonatkozóan is, hogy mit tegyenek a betegek az orthostaticus hypotensio tüneteinek megjelenése esetén.

A vérzésre gyakorolt hatás

Humán thrombocytákon végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a szildenafil in vitro fokozza a nitroprusszid-nátrium thrombocytaaggregatio-gátló hatását. Nem ismert, hogy vérzékenységben vagy aktív peptikus fekélyben szenvedőknél biztonságosan alkalmazható-e a szildenafil. Ezekben az állapotokban a szildenafil csak az előny/kockázat körültekintő mérlegelése után alkalmazható.

Nők

A SILDENAFIL PRO-PHARMA nők kezelésére nem javallt.

Segédanyagok

A tabletta filmbevonata laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más gyógyszerek hatása a szildenafilra

In vitro vizsgálatok

A szildenafil a citokróm P450 (CYP) enzimrendszerben, elsősorban a 3A4 izoenzimek és kisebb mértékben a 2C9 izoenzimek által metabolizálódik. Ennek megfelelően, az ezen izoenzimek működését gátló vegyületek csökkenthetik, és ezeknek az izoenzimeknek a működését serkentők pedig növelhetik a szildenafil clearance-ét.

In vivo vizsgálatok

A klinikai vizsgálatok során összegyűjtött adatok populációs farmakokinetikai elemzésével megállapították, hogy az egyidejűleg adott CYP3A4-inhibitorok (pl. ketokonazol, eritromicin vagy cimetidin) csökkentik a szildenafil eliminációját. Bár a nemkívánatos események előfordulási gyakorisága nem emelkedett azon betegeknél, akik a szildenafillal egyidejűleg adott CYP3A4-inhibitor medikációban részesültek, ilyen esetben mégis a 25 mg-os kezdő adag fontolandó meg.

A HIV-proteáz-gátló ritonavir, amely nagyon erős P450-gátló szer, dinamikus egyensúlyi állapotban (500 mg napi kétszer) történő együttadása szildenafillal (100 mg napi egyszer) 300%-os (4‑szeres növekedés) szildenafil C_max-emelkedést, valamint a szildenafil AUC-értékének 1000%-os (11-szeres növekedés) növekedését idézte elő. A szildenafil plazmaszintje 24 óra múlva még mindig kb. 200 ng/ml volt, szemben a szildenafil önmagában történő adásakor tapasztalható kb. 5 ng/ml-rel. Ez egybevág a ritonavirnek a P450-szubsztrátok széles körében kimutatott jelentős hatásával. A szildenafil nem volt hatással a ritonavir farmakokinetikájára. Ezeknek a farmakokinetikai eredményeknek az alapján szildenafil együttadása ritonavirral nem javasolt (lásd 4.4 pont), valamint a szildenafil maximális dózisa semmilyen körülmények között nem haladhatja meg a 25 mg-ot 48 óra leforgása alatt.

A HIV-proteáz-gátló szakvinavir, mely a CYP3A4 inhibitora, dinamikus egyensúlyi állapotot biztosító adagban (1200 mg naponta háromszor) történő együttadása szildenafillal (100 mg naponta egyszer) 140%-os szildenafil C_max-emelkedést, valamint a szildenafil AUC-értékének 210%-os növekedését idézte elő. A szildenafil nincs hatással a szakvinavir farmakokinetikájára (lásd 4.2 pont). Olyan erősebb hatású CYP3A4‑gátlók esetén, mint amilyen a ketokonazol és az itrakonazol, nagyobb hatás várható.

Az eritromicin, egy közepesen erős CYP3A4-inhibitor (5 napon keresztül tartó, napi 2-szer 500 mg‑os) fenntartó adagolása mellett, egyszeri 100 mg szildenafil alkalmazásakor 182%-os emelkedést észleltek a szisztémás szildenafil-expozícióban (AUC). Egészséges férfi önkénteseknél nem volt jele, hogy az azitromicin (500 mg-os napi adag három napon át) hatással lett volna a szildenafil, vagy fő keringő metabolitjainak AUC-, C_max-, t_max-értékeire, az eliminációs sebességre vagy következményesen a felezési idejükre. Egészséges önkénteseknél a citokróm P450-inhibitor és nem specifikus CYP3A4-inhibitor cimetidin (800 mg) 50 mg szildenafillal történő együttadása a plazma-szildenafil-koncentráció 56%-os növekedését okozta.

A grépfrútlé, mivel a bélfal CYP3A4 metabolizmusának gyenge inhibitora, mérsékelten megemelheti a szildenafil plazmaszintjét.

Antacidumok (magnézium-hidroxid, alumínium-hidroxid) egyszeri adagja nem befolyásolta a szildenafil biohasznosulását.

Bár minden gyógyszerre vonatkozó, specifikus interakciós vizsgálatot nem végeztek, a populációs farmakokinetikai elemzés gyógyszercsoportonkénti eredményei szerint az egyidejűleg adott CYP2C9-inhibitorok (pl. tolbutamid, warfarin, fenitoin), CYP2D6-gátlók (pl. a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók, triciklusos antidepresszánsok), továbbá a tiazid- és rokon diuretikumok, a kacs-, valamint káliummegtakarító diuretikumok, az angiotenzin-konvertáló-enzim-gátlók, a kalciumcsatorna-blokkolók, a béta-receptor-antagonisták, ill. a CYP450-anyagcsere induktorai (pl. rifampicin és barbiturátok) nem módosítják a szildenafil farmakokinetikai jellemzőit. Egy egészséges férfi önkéntesekkel végzett vizsgálatban az endothelinantagonista boszentán (ami egy CYP3A4- (közepesen erős), CYP2C9- és esetleg CYP2C19-induktor) dinamikus egyensúlyi állapotban (napi kétszer 125 mg) és dinamikus egyensúlyi állapot mellett (napi háromszor 80 mg) a szildenafil együttes alkalmazása a szildenafil AUC-értékét 62,6%-kal és a C_max-értékét 55,4%-kal csökkentette.

Következésképpen, erős CYP3A4-induktorokkal – mint a rifampicin – történő együttes alkalmazása várhatóan nagyobb mértékben csökkenti a szildenafil plazmakoncentrációját.

A nikorandil egy káliumcsatorna-aktivátor és nitrát hibridje. Nitrát összetevője miatt súlyos gyógyszerkölcsönhatásba léphet a szildenafillal.

A szildenafil hatása más gyógyszerekre

In vitro vizsgálatok

A szildenafil kis mértékben gátolja a citokróm P450 enzimrendszer 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 izoenzimeinek aktivitását (IC₅₀>150 M). A javasolt dózisok alkalmazása után várható, kb. 1 M maximális plazmakoncentráció esetén nem valószínű, hogy a SILDENAFIL PRO-PHARMA módosítja a felsorolt izoenzimek szubsztrátjainak clearance‑ét.

Nincs adat a szildenafil és nem specifikus foszfodiészterázgátlók (pl. teofillin, dipiridamol) közötti gyógyszerkölcsönhatásokról.

In vivo vizsgálatok

A nitrogén-monoxid/cGMP anyagcsereútra kifejtett ismert hatásaival összefüggésben (lásd 5.1 pont) a szildenafilról kimutatták, hogy fokozza a nitrátkészítmények vérnyomáscsökkentő hatását, ezért együttadása nitrogén-monoxid-donor vegyületekkel vagy bármely gyógyszerformájú nitrátkészítménnyel ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Riociguát

A preklinikai vizsgálatok additív szisztémás vérnyomáscsökkentő hatást igazoltak PDE5-inhibitorok és riociguát kombinációja esetén. A klinikai vizsgálatok során a riociguát fokozta a PDE5-inhibitorok vérnyomáscsökkentő hatását. Az együttes alkalmazás esetében nem észleltek kedvező klinikai hatást a vizsgált populációban. Riociguát együttes adása PDE5-inhibitorokkal (beleértve a szildenafilt is) ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A szildenafil alfa-blokkolót szedő betegeknél történő alkalmazásakor néhány arra hajlamos egyénben tünetekkel járó hypotensio jelentkezhet. Ez legnagyobb valószínűséggel a szildenafil alkalmazását követő 4 órán belül fordul elő (lásd 4.2 és 4.4 pont). Három specifikus gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás vizsgálatban alfa-blokkoló doxazozint (4 mg és 8 mg) és szildenafilt (25 mg, 50 mg vagy 100 mg) adtak egyidejűleg doxazozin terápiára stabilan beállított benignus prostata hyperplasiás (BPH) betegeknek. Ezekben a vizsgálati csoportokban a fekvő helyzetben mért vérnyomás további csökkenésének átlagértéke 7/7 Hgmm, 9/5 Hgmm, ill. 8/4 Hgmm volt, míg az álló helyzetben mért vérnyomás további csökkenésének átlagértéke 6/6 Hgmm, 11/4 Hgmm, ill. 4/5 Hgmm volt. Amikor doxazozin terápiára stabilan beállított betegeknek adtak egyidejűleg doxazozint és szildenafilt, tünetekkel járó orthostaticus hypotensióról nem gyakran számoltak be. Ezekben a beszámolókban szerepelt szédülés és ájulásérzés; syncope azonban nem.

Nem mutatkozott jelentős interakció a CYP2C9 által metabolizált tolbutamid (250 mg), illetve warfarin (40 mg) szildenafillal (50 mg) történő együttadásakor.

A szildenafil (50 mg-os adagban) nem fokozta tovább az acetilszalicilsav (150 mg) által megnyújtott vérzési időt.

A maximum 80 mg/dl átlagos véralkoholszintű egészséges önkénteseknél a szildenafil (50 mg-os adagban) nem fokozta az alkohol vérnyomáscsökkentő hatását.

Az alábbi antihypertensiv gyógyszeres kezeléseket egy csoportba összevonva, nem mutatkozott eltérés a mellékhatásprofilban az antihypertensiv szert szildenafillal, és az antihypertensiv szert placebóval kombinációban szedő betegek adatai között: diuretikumok, béta-blokkolók, ACE-gátlók, angiotenzin-II antagonisták, vérnyomáscsökkentők, (értágítók és centrális hatásúak), adrenerg neuron blokkolók, kalciumcsatorna-blokkolók, valamint alfa-adrenerg receptor-blokkolók. Egy specifikus interakciós vizsgálatban, amelynek során magas vérnyomásban szenvedő betegeknek 100 mg szildenafilt adtak amlodipinnel együtt, további 8 Hgmm-es átlagos additív systolés vérnyomáscsökkenést, illetve 7 Hgmm-es átlagos additív diastolés vérnyomáscsökkenést mértek fekvő helyzetben.

Ezen addicionális értékek hasonló nagyságrendűek voltak, mint az egészséges önkénteseknél észlelt vérnyomáscsökkenés, ha a szildenafilt önmagában alkalmazták (lásd 5.1 pont).

A szildenafilnak (100 mg) nem volt hatása a HIV-proteáz-inhibitor szakvinavir és ritonavir (mindkettő CYP3A4 szubsztrát) dinamikus egyensúlyi farmakokinetikájára.

Egészséges férfi önkénteseknél, dinamikus egyensúlyi állapotban a szildenafil (napi háromszor 80 mg) a boszentán (napi kétszer 125 mg) AUC-értékét 49,8%-kal és a C_max-értékét 42%-kal növelte.

Beállított szakubitril/valzartán-kezelést kapó hypertoniás betegeknél egyszeri adag szildenafil alkalmazása lényegesen nagyobb vérnyomáscsökkenéssel járt, mint a szakubitril/valzartán önmagában történő adása. Ezért elővigyázatosság szükséges, amikor a szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél szildenafil adását kezdik.

6. Termékenység, terhesség és szoptatás

A SILDENAFIL PRO-PHARMA nők kezelésére nem javallt.

Nem végeztek megfelelő kontrollos vizsgálatokat terhes vagy szoptató nők esetében.

A patkányokon és nyulakon per os adott szildenafillal végzett reprodukciós vizsgálatok során nem észleltek releváns nemkívánatos hatásokat.

A szildenafil egyszeri 100 mg-os orális adagjai után egészséges önkénteseknél a spermiumok motilitására és morfológiájára gyakorolt hatást nem észleltek (lásd 5.1 pont).

7. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A SILDENAFIL PRO-PHARMA kis mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Mivel a szildenafillal végzett klinikai vizsgálatok során szédülésről és látászavarról is beszámoltak, ezért gépjárművezetés, illetve gépek kezelése előtt a betegnek tudnia kell, hogyan reagál a SILDENAFIL PRO-PHARMA filmtablettára.

8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A SILDENAFIL PRO-PHARMA biztonságossági profilja 9570 betegnél szerzett tapasztalaton alapul, akiket 74 kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban kezeltek. A klinikai vizsgálatokban a szildenafillal kezelt betegeknél leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás, kipirulás, dyspepsia, orrdugulás, szédülés, hányinger, hőhullámok, látászavar, cyanopsia és homályos látás voltak.

A forgalomba hozatalt követő megfigyelésekből származó mellékhatásokat becslések szerint 10 évnél hosszabb időszakot átfogva gyűjtötték össze. Mivel nem minden mellékhatást jelentettek a forgalomba hozatali engedély jogosultjának, és nem mindegyik került bele a biztonságossági adatbázisba, ezeknek a reakcióknak a gyakorisága nem határozható meg megbízhatóan.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi táblázatban minden orvosi szempontból fontos mellékhatás, mely a klinikai vizsgálatokban a placebónál magasabb incidenciával jelentkezett, szervrendszerek és gyakoriság szerint került felsorolásra (nagyon gyakori: ≥1/10, gyakori: ≥1/100 –  1/10, nem gyakori: ≥1/1000 – 1/100, ritka: ≥1/10 000 – 1/1000. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Kontrollos klinikai vizsgálatokból származó, a placebónál magasabb előfordulási gyakorisággal jelentett, orvosi szempontból fontos mellékhatások, és a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során jelentett, orvosi szempontból fontos mellékhatások

Szervrendszer	Nagyon gyakori ( 1/10)	Gyakori ( 1/100 – <1/10)	Nem gyakori ( 1/1000 – <1/100)	Ritka ( 1/10 000 – <1/1000)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések			rhinitis
Immunrendszeri betegségek és tünetek			túlérzékenység
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás	szédülés	aluszékonyság, hypesthesia	cerebrovascularis történés, tranziens ischaemiás attack (TIA), görcsroham*, görcsroham kiújulása*, syncope
Szembetegségek és szemészeti tünetek		a színlátás zavara**, látászavar, homályos látás	könnytermelési zavarok***, szemfájdalom, photophobia, photopsia, hyperaemia a szemben, szemkáprázás, kötőhártya-gyulladás	nem arteritises anterior ichaemiás opticus neuropathia (NAION)*, retinalis érelzáródás*, retinalis vérzés, arterioscleroticus retinopathia, retinalis rendellenesség, glaucoma, látótérkiesés, kettős látás, csökkent látásélesség, myopia, asthenopia, üvegtesti homályok, irisbetegség, mydriasis, gyűrűk látása a fényforrások körül, szem oedema, szemduzzanat, szembetegség, kötőhártya hyperaemia, szemirritáció, kóros érzés a szemben, szemhéjoedema, sclera-elszíneződés
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei			vertigo, tinnitus	süketség
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			tachycardia, palpitatiók	myocardialis infarctus, kamrai arrhythmia*, pitvarfibrillatio, instabil angina, hirtelen szívhalál*
Érbetegségek és tünetek		kipirulás, hőhullámok	hypertensio, hypotensio
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		orrdugulás	epistaxis, sinus pangás	szorító érzés a torokban, nasalis oedema, nasalis szárazság
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		hányinger, dyspepsia	gastrooesophagealis reflux betegség, hányás, gyomortáji fájdalom, szájszárazság	oralis hypaesthesia
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei			kiütés	Stevens–Johnson-szindróma (SJS)*, toxicus epidermalis necrolysis (TEN)*
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei			myalgia, végtagfájdalom
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek			haematuria
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek				penis haemorrhagia, priapismus*, haematospermia, fokozott erekció
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók			mellkasi fájdalom, fáradtság, melegségérzés	ingerlékenység
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei			megnövekedett szívfrekvencia

*Csak a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során jelentették

** A színlátás zavara: chloropsia, kóros színlátás, cyanopsia, erythropia és xanthopsia

*** Könnytermelési zavarok: száraz szem, könnyezési zavar és fokozott könnytermelés

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

9. Túladagolás

Egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatok során, legfeljebb 800 mg-os egyszeri adagok alkalmazását követően az alacsonyabb dózisszinteken már észleltekhez hasonló nemkívánatos hatások jelentkeztek, azonban gyakoriságuk és súlyosságuk fokozódott. A 200 mg-os adagok mellett a hatásosság nem, ellenben a nemkívánatos hatások (fejfájás, kipirulás, szédülés, dyspepsia, orrdugulás, látászavar) előfordulási gyakorisága növekedett.

Túladagolás esetén a helyzetnek megfelelő, szokásos szupportív kezelést kell alkalmazni. Hemodialízis várhatóan nem gyorsítja meg a clearance‑t, mivel a szildenafil nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, és nem ürül a vizelettel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

1. Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Urológiai gyógyszerek; Az erectilis dysfunctio kezelésére használatos szerek. ATC kód: G04B E03

Hatásmechanizmus

A szildenafil az erectilis dysfunctio kezelésére szolgáló, orálisan alkalmazható gyógyszer. Természetes körülmények között (azaz szexuális ingerre) a penisbe irányuló véráramlás fokozásával állítja helyre a károsodott erectilis funkciót.

A hímvessző merevedéséért felelős élettani folyamatok során a szexuális ingerlésre nitrogén-monoxid (NO) szabadul fel a corpus cavernosumban. A nitrogén-monoxid a guanil-cikláz enzim aktiválása révén növeli a ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) szintjét, ami a corpus cavernosum simaizomzatának ellazulását és a vér beáramlását eredményezi.

A szildenafil hatékony és szelektív inhibitora a barlangos testekben található cGMP-specifikus 5-ös típusú foszfodiészteráznak (PDE5), ahol az a cGMP lebontásáért felelős. A szildenafil erekcióra kifejtett hatásának támadáspontja perifériás. Izolált humán corpus cavernosumon a szildenafil nem fejt ki közvetlen simaizom-ellazító hatást, de a barlangos testek szöveteiben hatékonyan fokozza a nitrogén-monoxid izomrelaxáló hatását. A NO-/cGMP anyagcsereút aktivált állapotában, mint szexuális ingerlés esetében is, a PDE5 szildenafillal történő gátlása emelkedett cGMP-szintet eredményez a corpus cavernosumban. A szildenafil kívánt farmakológiai hatásának létrehozásához tehát szükség van szexuális ingerlésre.

Farmakodinámiás hatások

In vitro vizsgálatok során megállapították, hogy a szildenafil szelektíven kötődik az erekció folyamatában részt vevő PDE5-höz. Jóval hatékonyabban kötődik a PDE5-höz, mint más ismert foszfodiészterázokhoz. Szelektivitása tízszer akkora, mint a PDE6-hoz, ami a retina fototranszdukciós anyagcsereútjában vesz részt. Maximális ajánlott adagolásnál 80-szor szelektívebben kötődik, mint a PDE1-hez, ill. több mint 700-szor szelektívebben, mint a PDE2, -3, -4, -7, -8, -9, -10 és -11 izoenzimekhez. Kiemelt jelentőségű, hogy a szildenafil 4000-szer szelektívebben kötődik a PDE5-höz, mint a szívizomzat kontraktilitásának szabályozásában részt vevő cAMP-specifikus PDE3-hoz.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Két klinikai vizsgálatot kifejezetten arra terveztek, hogy felmérhessék azt az időintervallumot, amely alatt a szildenafil képes erekciót okozni szexuális ingerlésre adott válaszként a szildenafil. Éhomi állapotú betegeken végzett penis-pletizmográf (RigiScan) vizsgálat során azok esetében, akik elérték a 60%-os merevedést (ami elégséges a közösüléshez), átlagosan 25 perc (12-37 perc) telt el az erekció eléréséig a szildenafil bevételét követően. Egy másik RigiScan vizsgálat során a szildenafil a bevételt követően 4-5 órával is képes volt erekciót okozni a szexuális ingerlésre adott válaszként.

A szildenafil enyhe és átmeneti vérnyomáscsökkenést okoz, ami az esetek többségében nem jár klinikai következménnyel. A szildenafil 100 mg-os per os adagolása után a fekvő helyzetben mért szisztolés vérnyomáscsökkenés maximumának átlaga 8,4 Hgmm volt. Ugyanez a változás a fekvő helyzetben diasztolés vérnyomás értékében 5,5 Hgmm volt. A vérnyomáscsökkenés a szildenafil értágító hatásának következménye, mely minden bizonnyal az érfali simaizomzat cGMP-szintjének növekedéséből ered. Egészséges önkénteseknél a szildenafil legfeljebb 100 mg-os, egyszeri adagjai nem idéztek elő klinikailag számottevő EKG-eltérést.

14 súlyos koszorúér-betegségben szenvedő esetén (akiknél legalább egy coronaria artéria több mint 70%-os stenosisa állt fenn) a szildenafil egyszeri 100 mg-os dózisa haemodinamikai hatásának elemzése során az átlagos nyugalmi systolés vérnyomás 7%-kal, a diastolés vérnyomás 6%-kal csökkent az alapértékhez képest. Az átlagos pulmonális systolés vérnyomás 9%-kal csökkent. A szildenafil perctérfogatot befolyásoló hatást nem mutatott, és nem károsította a stenotisalt koszorúerekben a vérátáramlást.

Egy kettős vak, placebokontrollos, terheléses vizsgálat során 144, erectilis dysfunctióban és krónikus stabil anginában szenvedő beteget vizsgáltak, akik rendszeresen antianginás gyógyszereket kaptak (nitrátokat kivéve). Az eredmények nem mutattak klinikailag jelentős eltérést a szildenafil és a placebo között a terhelés megszakítását szükségessé tevő angina jelentkezéséig eltelt időtartamban.

A 100 mg-os egyszeri dózis adását követően 1 óra múlva ritkán a szín-megkülönböztetés (kék/zöld színlátás) kismértékű és átmeneti zavarát mutatták ki Farnsworth-Munsel 100 színárnyalat teszttel; de 2 órával a gyógyszeradag bevétele után azonban ez már nem volt észlelhető. A színlátás ezen zavara feltehetően a retina fototransductiós kaszkádjának működéséhez szükséges PDE6 enzim gátlásából ered.

A szildenafil nem befolyásolja a látásélességet vagy a fénykontraszt-érzékelést. Egy kis betegszámú, placebokontrollos vizsgálatban dokumentált korai öregkori macula degenerációban szenvedő betegeknél (n=9) a szildenafil (100 mg egyszeri adagja) nem okozott lényeges változásokat a látásvizsgálatok értékeiben (látásélesség, Amsler-rács, szimulált közlekedési fények színmegkülönböztetése, Humphrey-féle látótér- és fotostresszvizsgálat).

A szildenafil egyszeri 100 mg-os orális adagolása után egészséges önkénteseknél a spermiumok motilitásában és morfológiájában semmiféle változást nem észleltek (lásd 4.6 pont).

A klinikai vizsgálatok további adatai

Klinikai vizsgálatok során több mint 8000, 19-87 éves korú beteg részesült szildenafil-kezelésben. Az alábbi betegcsoportok képviseltettek: idősek (19,9%), magas vérnyomású betegek (30,9%), diabetes mellitusban (20,3%), ischaemiás szívbetegségben szenvedők (5,8%), hyperlipidaemiában szenvedők (19,8%), gerincvelő sérültek (0,6%), depressziósok (5,2%), transurethralis prostataresectio (TURP) utáni (3,7%), radikális prostatectomia utáni betegek (3,3%). Az alábbi csoportok nem voltak megfelelően reprezentálva, illetve ki voltak zárva: kismedencei sebészeti beavatkozás, ill. sugárkezelés után levő, súlyos vese-, ill. májkárosodásban, valamint bizonyos cardiovascularis megbetegedésben szenvedő betegek (lásd 4.3 pont).

A fix dózisú vizsgálatokban a 25 mg-os dózissal kezelt betegek 62%-a, az 50 mg-mal kezeltek 74%-a, illetve a 100 mg-mal kezeltek 82%-a jelzett javulást az erekcióban, szemben a placebót kapó csoport 25%-ával. A kontrollos klinikai vizsgálatok során a szildenafil miatti lemorzsolódási arány alacsony volt, a placebóéhoz hasonló.

Valamennyi vizsgálatot egybevetve, a szildenafillal kezelt betegek közül javulást észlelők százalékos aránya a következő volt: pszichogén erectilis dysfunctióban 84%, kevert erectilis dysfunctióban 77%, organikus erectilis dysfunctióban 68%, idős koriban 67%, diabetes mellitusban 59%, ischaemiás szívbetegség mellett 69%, magas vérnyomásnál 68%, TURP-ot követően 61%, radikális prostatectomia után 43%, gerincvelő-sérülést követően 83%, depresszió esetén 75%. A szildenafil biztonságossága és hatásossága a hosszú távú vizsgálatok során is fennmaradt.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a szildenafil vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől erectilis dysfunctio kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

2. Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A szildenafil rövid idő alatt felszívódik. A gyógyszert éhgyomorra, szájon át adva 30-120 percen (középértékben 60 percen) belül kialakul a maximális plazmaszint. Az abszolút orális biohasznosulás átlagértéke 41% (25-63%). A szildenafil per os adását követően a javasolt dózistartományban (25‑100 mg) dózisfüggően nő az AUC és C_max értéke.

A szildenafilt étkezés közben bevéve csökken a felszívódás sebessége; átlagosan 60 perccel nő a t_max és átlagosan 29%-kal csökken a C_max értéke.

Eloszlás

Dinamikus egyensúlyi állapotban a szildenafil átlagos megoszlási térfogata (Vd) 105 liter, mely szöveti eloszlásra utal. A szildenafil átlagos maximális össz-plazmakoncentrációja egyszeri 100 mg-os adag szájon át történő adását követően kb. 440 ng/ml (CV 40%). Mivel a szildenafil (és a vérben keringő legjelentősebb, N-dezmetil metabolitjának) 96%-a kötődik plazmafehérjékhez, ez azt eredményezi, hogy a szildenafil átlagos maximális szabad plazmakoncentrációja 18 ng/ml (38 nM). A fehérjekötődés mértéke független a gyógyszer összkoncentrációjától.

Egészséges önkénteseknek adott 100 mg-os, egyszeri dózisban alkalmazott szildenafil adása után 90 perccel a gyógyszeradag kevesebb mint 0,0002%-a (átlagosan 188 ng) volt kimutatható az ejaculatumban.

Biotranszformáció

A szildenafilt elsősorban a máj mikroszomális enzimrendszerének CYP3A4 (fő útvonal), kisebb mértékben a CYP2C9 izoenzimei metabolizálják. A szildenafil legjelentősebb keringő metabolitja

N-demetilációval keletkezik. Ezen metabolit foszfodiészteráz-szelektivitási profilja hasonló a szildenafiléhoz; a PDE5-höz való in vitro affinitása pedig anyavegyületének kb. 50%-a. A metabolit plazmakoncentrációja a szildenafilénak kb. 40%-a. Az N-dezmetil metabolit tovább bomlik, terminális felezési ideje kb. 4 óra.

Elimináció

A szildenafil teljestest clearance-e 41 liter/óra; amely 3-5 órás terminális felezési időnek felel meg. A szájon át vagy intravénásan adott szildenafil, metabolitok formájában, elsősorban a széklettel (az alkalmazott dózis kb. 80%-a), kisebb mértékben (az alkalmazott dózis kb. 13%-a) a vizelettel ürül.

Farmakokinetikai jellemzők különleges betegcsoportokban

Idősek

Idős (65 éves vagy annál idősebb), egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatok során a szildenafil clearance-ének csökkenését észlelték, mely a szildenafil és annak aktív N-dezmetil metabolitja plazmakoncentrációinak kb. 90%-os emelkedését okozta a fiatal (18-45 éves) egészséges önkéntesekkel mértekéhez képest. A plazma fehérje kötődés korral összefüggő különbségei miatt az ennek megfelelő szabad szildenafil koncentráció következményes emelkedése kb. 40% volt.

Vesekárosodás

Enyhe, illetve közepesen súlyos (kreatinin-clearance 30-80 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő önkéntesekkel végzett vizsgálatok során nem észlelték az egyszeri, 50 mg-os adagban per os alkalmazott szildenafil farmakokinetikai jellemzőinek módosulását. Az N-dezmetil metabolit átlagos AUC- és C_max-értéke legfeljebb 126%-kal, illetve legfeljebb 73%-kal emelkedett az azonos korú, nem vesebeteg önkéntesek megfelelő adataihoz képest. A vizsgálati egyének közötti nagymértékű variabilitás miatt azonban ezek a különbségek statisztikailag nem voltak szignifikánsak. Súlyos vesekárosodásban szenvedő önkénteseknél (kreatinin-clearance <30 ml/perc) csökkent a szildenafil-clearance értéke, és a hasonló korú, nem vesebeteg önkéntesekhez képest 100%-kal nőtt a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC), ill. 88%-kal a C_max-értéke. Ráadásul az N-dezmetil metabolit AUC- és C_max-értékei jelentősen, 200%, illetve 79%-kal emelkedtek.

Májkárosodás

Enyhe, ill. közepesen súlyos májcirrhosisban (Child–Pugh A és B stádium) szenvedő önkénteseknél a szildenafil-clearance csökkenését észlelték. Ennek következtében a hasonló korú, nem májbeteg önkéntesekhez képest 84%-kal nőtt a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC), ill. 47%-kal a C_max értéke. Súlyosan károsodott májfunkciójú betegek esetében a szildenafil farmakokinetikai jellemzőit nem tanulmányozták.

3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

1. Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

mikrokristályos cellulóz

kalcium-hidrogén-foszfát

kroszkarmellóz-nátrium

magnézium-sztearát

Filmbevonat (Opadry II Blue 32K205007):

hipromellóz

titán-dioxid (E 171)

laktóz-monohidrát

triacetin

indigókarmin alumínium lakk (E132)

2. Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

3. Felhasználhatósági időtartam

3 év.

4. Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

2 db, 4 db vagy 8 db filmtabletta tiszta, átlátszó PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Adamed Pharma S.A.

Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A

05-152 Czosnów

Lengyelország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24318/01 2× átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24318/02 4× átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24318/03 8× átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. december 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. június 13.