1. A GYÓGYSZER NEVE

Silseq 3 mg/g + 25 mg/g gél

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

3 mg (0,3 m/m%) adapalént és 25 mg (2,5 m/m%) vízmentes benzoil-peroxidnak megfelelő víztartalmú benzoil-peroxidot tartalmaz grammonként.

Ismert hatású segédanyagok:

40 mg/g (4,0 m/m%) propilénglikol (E1520), 3 mg/g (0,3 m/m%) poliszorbátok.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Gél.

Fehér vagy enyhén halványsárga, átlátszatlan, homogén gél.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Ez a gyógyszer az acne vulgaris külsőleges kezelésére javallott, amennyiben a bőrön comedók, papulák és pustulák vannak jelen (lásd 4.2 és 5.1 pont).

A Silseq 3 mg/g + 25 mg/g gél felnőttek, serdülők és 12 éves vagy annál idősebb gyermekek kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A gélt naponta egyszer, este kell felvinni az arc és a törzs acnéval érintett teljes területére, tiszta és száraz bőrre.

A kezelés időtartamát a kezelőorvosnak kell meghatározni a beteg általános klinikai állapota, valamint a kezelésre adott válaszreakciója alapján. A klinikai javulás korai jelei általában 1–4 hetes kezelés után jelentkeznek. Ha nem észlelhető javulás 4–8 heti kezelés után, mérlegelni kell, hogy származik-e előny a kezelés folytatásából.

A Silseq 3 mg/g + 25 mg/g gél kisebb hatáserősségben (Silseq 1 mg/g + 25 mg/g gél) is elérhető, ezt a koncentrációt közepesen súlyos acne vulgarisban szenvedő betegeknél fontolóra kell venni (lásd 5.1 pont).

Amennyiben számos papulopustula fordul elő az arc teljes területén, nagyobb klinikai előnyt figyeltek meg 3 mg/g adapalént és 25 mg/g benzoil-peroxidot tartalmazó géllel kezelt vizsgálati alanyoknál, mint a referenciakezelést kapóknál (1 mg/g adapalént és 25 mg/g benzoil-peroxidot tartalmazó gél). A kezelőorvos az adott beteg klinikai állapota és a betegség súlyossága szerint választhat a kétféle koncentráció közül.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Az adapalén/benzoil-peroxid gél biztonságosságát és hatásosságát 65 éves és annál idősebb geriátriai betegek esetében nem igazolták.

Vese- és májkárosodás

Ezt a készítményt nem vizsgálták vese- és májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Gyermekek és serdülők

A készítmény biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél.

Az alkalmazás módja

Kizárólag bőrön történő alkalmazásra.

A gélt vékony rétegben az arc és/vagy a törzs érintett területeire kell felvinni naponta egyszer, tisztálkodás után. Borsószemnyi mennyiségű készítményt kell alkalmazni az arc egyes területein (például a homlokon, az állon és az orcákon), elkerülve a szemeket és az ajkat (lásd 4.4 pont).

A beteget figyelmeztetni kell, hogy a gyógyszer alkalmazása után mosson kezet.

Kozmetikumokat a gyógyszer megszáradása után lehet alkalmazni.

Ha irritáció jelentkezik, a betegnél szükség szerint nem komedogén hidratáló alkalmazását, a gyógyszert kevésbé gyakori (például másnaponta történő) alkalmazását vagy a gyógyszer alkalmazásának átmeneti vagy teljes felfüggesztését kell elrendelni.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Terhesség (lásd 4.6 pont).

• Nők esetében a terhesség tervezése (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Silseq 3 mg/g + 25 mg/g gélt nem szabad károsodott, fizikailag sérült bőrön (vágásokon vagy horzsolásokon), ekcémás vagy napégett bőrön alkalmazni.

A Silseq 3 mg/g + 25 mg/g gél nem kerülhet szembe, szájba, orrjáratokba vagy nyálkahártyákra. Ha a készítmény a szembe kerül, langyos vízzel azonnal ki kell mosni a szemet.

Ha a készítmény bármely összetevőjével szembeni érzékenységre utaló reakció fordul elő, a készítmény alkalmazását abba kell hagyni.

A túlzott napfényt vagy UV-sugárzást kerülni kell.

A Silseq 3 mg/g + 25 mg/g gél ne kerüljön érintkezésbe színes anyagokkal, például hajjal és színes textíliákkal, mivel ezeket kifehérítheti, illetve elszínezheti.

A készítmény hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták súlyos nodularis acnéban vagy mély acne nodulocysticában szenvedő betegeknél. Mivel a súlyos nodularis acnéban vagy súlyos acne nodulocysticában szenvedő betegeknél fokozott az acnés elváltozások okozta maradandó hegesedés kockázata, ezért ilyen betegeknél a készítmény alkalmazása nem ajánlott az elégtelen terápiás válasz kockázata miatt.

Ez a gyógyszer 40 mg propilénglikolt (E1520) tartalmaz grammonként (ami 4 m/m%-nak felel meg), amely bőrirritációt okozhat.

Ez a gyógyszer poliszorbátokat tartalmaz, amelyek allergiás reakciókat okozhatnak.

Ez a gyógyszer legfeljebb 2,5 mg benzoesavat tartalmaz grammonként, ami a benzoil-peroxid bomlásterméke. A benzoesav helyi irritációt okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Az adapalénnel és benzoil-peroxiddal szerzett korábbi tapasztalatok alapján nincs ismert kölcsönhatás egyetlen más olyan gyógyszerrel sem, amelyet a a géllel egyidejűleg, a bőrön lehetne alkalmazni. Azonban más retinoidokat vagy benzoil-peroxidot vagy hasonló hatásmódú gyógyszereket nem szabad egyidejűleg alkalmazni. Óvatosság szükséges hámlasztó, irritáló vagy szárító hatású kozmetikumok használata esetén, mivel ezek a készítmény irritáló hatását fokozhatják.

Az adapalén emberi bőrön keresztüli felszívódása kismértékű (lásd 5.2 pont), ezért a szisztémás gyógyszerekkel valószínűleg nincsen kölcsönhatása.

A benzoil-peroxid emberi bőrön keresztül történő penetrációja kismértékű, és a hatóanyag teljes mértékben metabolizálódik benzoesavvá, amely gyorsan eliminálódik. Ezért nem valószínű, hogy a benzoesav szisztémás gyógyszerekkel kölcsönhatásba lépne.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A retinoidok szájon át történő alkalmazását veleszületett rendellenességekkel hozták összefüggésbe. A helyileg alkalmazott retinoidok, előírás szerinti alkalmazásáról általában feltételezik, hogy alacsony szisztémás expozíciót okoz, mert a bőrön keresztüli felszívódás minimális. Lehetnek azonban egyéni tényezők (például károsodott bőrbarrier, túlzott gyógyszeralkalmazás), amelyek megnövekedett szisztémás expozícióhoz vezethetnek.

Terhesség

Az adapalén/benzoil-peroxid ellenjavallt terhesség alatt, vagy terhességet tervező nőknél (lásd 4.3 pont).

A helyileg alkalmazott adapalén terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre.

Az állatkísérletekben per os bevitel esetén nagy szisztémás expozíció mellett reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

Az adapalén és benzoil-peroxid terhesség alatti lokálisan alkalmazásával a klinikai tapasztalat korlátozott.

Amennyiben a gyógyszert terhesség alatt alkalmazzák, vagy a gyógyszer alkalmazása során a beteg terhes lesz, a kezelést abba kell hagyni.

Szoptatás

Nem végeztek olyan vizsgálatot, amelyekben állatoknál vagy embernél az anyatejbe való átjutását értékelte volna az adapalén és benzoil-peroxid gél bőrön történő alkalmazását követően. Patkányok esetén az elérhető farmakokinetikai adatok szerint a szájon át vagy intravénásan alkalmazott adapalén kiválasztódik az anyatejbe.

Az anyatejjel táplált gyermek vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni.

Az alkalmazás előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg /halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.

A csecsemő kontakt expozíciójának elkerülése érdekében a gél mellkas bőrén történő alkalmazását a szoptatás időszakában kerülni kell.

Termékenység

Az adapalén/benzoil-peroxid géllel nem végeztek emberi termékenységre vonatkozó vizsgálatokat.

Ugyanakkor sem az adapalénnel, sem a benzoil-peroxiddal kapcsolatban nem figyeltek meg termékenységet befolyásoló hatást a patkányoknál végzett reprodukciós vizsgálatok során (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Silseq 3 mg/g + 25 mg/g gél nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A betegek körülbelül 10%‑ánál várható nemkívánatos bőrreakciók kialakulása. Az adapalén/benzoil-peroxid gél alkalmazásakor jellemzően fellépő, a kezeléssel összefüggő mellékhatások közé tartoznak az alkalmazás helyén kialakuló enyhe vagy közepesen súlyos reakciók, például főként hámlással, bőrszárazsággal, erythemával, valamint égő/szúró érzéssel jellemezhető bőrirritáció. Ilyen esetben ajánlott hidratálót alkalmazni, az alkalmazás gyakoriságát átmenetileg minden második napra csökkenteni, vagy pedig átmenetileg leállítani a készítmény alkalmazását addig, amíg vissza nem lehet térni a napi egyszeri alkalmazáshoz.

Ezek a reakciók rendszerint a kezelés korai szakaszában lépnek fel, majd idővel jellemzően fokozatosan csillapodnak.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A szervrendszer és gyakoriság szerint csoportosított mellékhatások besorolása a következő osztályozást követi: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Ezeket a vehiculumkontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban jelentették az adapalén/benzoil-peroxid géllel (lásd 1. táblázat).

1. táblázat: Mellékhatások

Szervrendszeri kategória	Gyakoriság	Mellékhatások
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Nem gyakori	Szemhéj-erythema
Nem ismert*	Szemhéj-oedema
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nem ismert*	Anaphylaxiás reakció
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	Paraesthesia (bizsergő érzés az alkalmazás helyén)
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nem ismert*	Szorító érzés a torokban, dyspnoe
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori	Atopiás dermatitis, ekcéma, égő érzés a bőrön, bőrirritáció, erythema, bőrhámlás
Nem gyakori	Száraz bőr, pruritus, bőrkiütés
Nem ismert*	Allergiás kontakt dermatitis, arcduzzanat, bőrfájdalom (szúró fájdalom) és hólyagok (vesiculumok) kialakulása, a bőr elszíneződése (hiperpigmentáció és hipopigmentáció), urticaria, égési sérülés keletkezése az alkalmazás helyén**
*A forgalomba hozatalt követő felügyelet keretében jelentett adatok, amelyekről az 1 mg/g adapalént és 25 mg/g benzoil-peroxidot tartalmazó gél globális forgalmazásának megkezdése óta számoltak be ismeretlen nagyságú betegcsoportban. **A legtöbb esetben az „égési sérülés keletkezése az alkalmazás helyén” felületes égés volt, de egyes esetekben jelentettek másodfokú égést és súlyos égési reakciókat is.

A vehiculumhoz (készítményalap) viszonyítva a bőrrel kapcsolatos nemkívánatos események gyakrabban léptek fel a 3 mg/g adapalént és a 25 mg/g benzoil-peroxidot tartalmazó gél alkalmazásakor, mint az alacsonyabb koncentrációjú gél (1 mg/g adapalént és 25 mg/g benzoil-peroxidot tartalmaz) alkalmazásakor. A kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a 3 mg/g adapalént és a 25 mg/g benzoil-peroxidot tartalmazó géllel kezelt teljes betegcsoport vizsgálati alanyainak 9,2%‑ánál léptek fel a bőrrel kapcsolatos nemkívánatos események, míg ennek aránya az adapalén/benzoil-peroxid géllel kezelt populációban 3,7% volt, a gél készítményalapot alkalmazó csoportban pedig 2,9%.

A fent felsoroltak némelyike mellett további gyógyszermellékhatásokról is beszámoltak az 1 mg/g adapalént és 25 mg/g benzoil-peroxidot tartalmazó gél, az adapalént és benzoil-peroxidot tartalmazó, már korábban engedélyezett fix kombináció alkalmazása kapcsán:

• Az adapalén/benzoil-peroxid géllel végzett klinikai vizsgálatokban jelentett további gyógyszermellékhatások az irritatív kontakt dermatitis (gyakori) és a napégés (nem gyakori).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Silseq 3 mg/g + 25 mg/g gélt kizárólag napi egyszeri, külsőleg alkalmazásra való. A gél túlzott mértékű alkalmazása súlyos irritációt okozhat. Ilyen esetben abba kell hagyni a készítmény alkalmazását és meg kell várni a bőr állapotának rendeződését.

Véletlen lenyelés esetén megfelelő tüneti kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Acne-ellenes készítmények localis alkalmazásra, retinoidok az acne localis kezeléséhez, ATC-kód: D10AD53

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

A Silseq 3 mg/g + 25 mg/g gél két hatóanyag kombinációja, melyek különböző, de egymást kiegészítő hatásmechanizmus révén fejtik ki hatásukat:

• Adapalén: Az adapalén egy kémiailag stabil naftoesav-származék, melynek retinoidszerű aktivitása van. A biokémiai és farmakológiai profil vizsgálatai kimutatták, hogy az adapalén az acne vulgaris patogenezisére hat: a sejtdifferenciálódás és keratinizáció hatásos modulátora, és gyulladásgátló tulajdonságai is vannak. Hatásmechanizmusát tekintve az adapalén a specifikus retinsav-magreceptorokhoz kötődik. A jelenlegi bizonyítékok alapján a helyileg alkalmazott adapalén normalizálja a follicularis epithelsejtek differenciálódását, ami a microcomedo-képződés csökkenését eredményezi. Az adapalén in vitro vizsgálati modellben gátolja a humán polymorphonuclearis leukocyták kemotaktikus (direkcionális) és kemokinetikus (random) válaszait; illetve az arachidonsav gyulladásos mediátorokká átalakulását is gátolja. In vitro vizsgálatok kimutatták az AP‑1 faktorok gátlását és a toll‑szerű receptor 2 expressziójának a gátlását. Ez a profil arra utal, hogy az adapalén visszaszorította az acne kialakulásának sejtmediálta gyulladásos komponensét.

• Benzoil-peroxid: A benzoil-peroxidnak igazolt antimikrobiális aktivitása van; ez különösen a Cutibacterium acnes ellen jelentkezik, amely kórosan jelen van az acne által érintett pilosebaceus egységben. A benzoil-peroxid hatásmechanizmusára magyarázatul szolgál a vegyület erős lipofil jellege, amely lehetővé teszi, hogy az epidermisen áthaladva bejusson a pilosebaceus egységben található baktériumok és keratinociták sejtmembránjába. A benzoil-peroxidot elismerten nagyon hatásos, széles spektrumú antibakteriális szerként alkalmazzák az acne vulgaris kezelésében. Baktericid hatását igazoltan azáltal fejti ki, hogy szabad gyököket termel, amelyek oxidálják a fehérjéket és egyéb nélkülözhetetlen sejtalkotókat a baktériumok sejtfalában. A benzoil-peroxid minimális gátló koncentrációja baktericid hatású, és egyaránt hatásosnak bizonyult antibiotikumokra érzékeny és antibiotikumokra rezisztens C. acnes törzseknél. Ezen túl kimutatták, hogy a benzoil-peroxidnak exfoliatív és keratolitikus hatása is van.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az acne vulgaris kezelésére naponta egyszer alkalmazott adapalén/benzoil-peroxid gél biztonságosságát és hatásosságát egy 12 hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak, kontrollos klinikai vizsgálat során határozták meg, amelyben a 3 mg/g adapalént és a 25 mg/g benzoil-peroxidot tartalmazó gélt a készítményalappal hasonlították össze 503 aknés betegnél. Ebben a vizsgálatban 217 beteget 3 mg/g adapalént és a 25 mg/g benzoil-peroxidot tartalmazó géllel, 217 beteget 1 mg/g adapalént és a 25 mg/g benzoil-peroxidot tartalmazó géllel, 69 beteget pedig a készítményalappal kezeltek.

A hatásossági kritériumok az alábbiak voltak:

• A sikeres kezelés aránya, amely alatt a 12. héten a vizsgálatot végző globális értékelése (Investigator’s Global Assessment, IGA) alapján az elváltozásoktól mentesként és majdnem mentesként értékelt valamint legalább két fokozatnyi javulást mutató alanyok százalékos aránya értendő. Az elváltozásoktól mentes IGA minősítés azt jelentette, hogy a bőr tiszta, nem állnak fenn gyulladásos vagy nem gyulladásos léziók. Az elváltozásoktól majdnem mentes IGA minősítés elszórtan elhelyezkedő, csekély számú comedo és csekély számú kicsiny papula jelenlétének felelt meg.

• A gyulladásos és nem gyulladásos léziók számának a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változása a 12. héten.

Kiinduláskor a bevont betegek 50%‑nál állt fenn közepesen súlyos (IGA=3) acne, 50%‑uk pontszáma pedig súlyos (IGA=4) minősítésnek felelt meg. A teljes vizsgálati betegcsoportban legfeljebb kettő nodulus volt megengedett. A léziószámot illetően az alanyoknál átlagosan összesen 98 lézió állt fenn (tartomány: 51–226), amelyből a gyulladásos léziók átlagos száma 38 (tartomány: 20–99), a nem gyulladásos léziók átlagos száma pedig 60 (tartomány: 30–149) volt. A betegek életkora 12‑től 57 évesig terjedt (átlagéletkor: 19,6 év), 273 beteg (54,3%) volt 12–17 éves. Hasonló számban választottak be férfiakat (47,7%) és nőket (52,3%).

Ebben a kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban a súlyos csoportba tartozó betegek 55,2%‑nak volt aknéja a törzsön. A betegek az arcot és a törzs egyéb, acnével érintett területeit szükség szerint, naponta egyszer, este kezelték.

A statisztikai elemzéseket a vizsgálati eredmények összehasonlítására és értelmezésére lépésenként végezték el:

• 3 mg/g adapalént és a 25 mg/g benzoil-peroxidot tartalmazó gél a készítményalappal összehasonlítva a közepesen súlyos és súlyos (IGA=3 és IGA=4) aknéban szenvedő teljes betegpopulációban;

• 3 mg/g adapalént és a 25 mg/g benzoil-peroxidot tartalmazó gél a készítményalappal összehasonlítva a súlyos (IGA=4) aknéban szenvedő betegek alcsoportjában.

A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 2. táblázat mutatja a közepesen súlyos és a súlyos aknés populációra összesítve:

2. táblázat: Klinikai hatásosság a teljes populációban: a 12. héten közepesen súlyos és súlyos acne vulgarisban szenvedő betegek (kombinált IGA = 3 és 4, MI, ITT populáció)

Hatásossági paraméterek	3 mg/g adapalént és a 25 mg/g benzoil-peroxidot tartalmazó gél (N=217)	1 mg/g adapalént és a 25 mg/g benzoil-peroxidot tartalmazó gél (N = 217) a	Vehiculum (N=69)
A sikeres kezelés aránya (legalább 2 fokozatnyi javulás, elváltozásoktól mentes vagy majdnem mentes IGA minősítés)	33,7%b	27,3%	11,0%
A gyulladásos léziók változása, Átlagos abszolút (százalékos) csökkenés	27,8 b (68,7%)	26,5 (69,3%)	13,2 (39,2%)
A nem gyulladásos léziók változása, Átlagos abszolút (százalékos) csökkenés	40,5 b (68,3%)	40,0 (68,0%)	19,7 (37,4%)

MI = többszörös imputáció; ITT = beválasztás szerinti

a) A vizsgálatot nem úgy tervezték – és nem is rendelkezett megfelelő erővel ahhoz – hogy formálisan összehasonlítsák a 3 mg/g adapalén és a 25 mg/g benzoil-peroxid kombináció hatásosságát a kisebb hatáserősségű 1 mg/g adapalén és a 25 mg/g benzoil-peroxid kombináció hatásosságával, illetve hogy összehasonlítsák a kisebb hatáserősségű, 1 mg/g adapalént és a 25 mg/g benzoil-peroxidot tartalmazó gélt a készítményalappal

b) p<0,001 a készítményalappal összehasonlítva

A súlyos aknés betegcsoportban végzett elsődleges hatásossági elemzések eredményeit a 3. táblázat ismerteti.

3. táblázat: Klinikai hatásosság súlyos acne vulgarisban szenvedő betegeknél (IGA = 4, MI, ITT populáció)

Hatásossági paraméterek	3 mg/g adapalént és a 25 mg/g benzoil-peroxidot tartalmazó gél (N=106)	1 mg/g adapalént és a 25 mg/g benzoil-peroxidot tartalmazó gél (N=112)	Vehiculum (N=34)
A sikeres kezelés aránya (legalább 2 fokozatnyi javulás, elváltozástoktól mentes vagy majdnem mentes IGA minősítés)	31,9%a	20,5%	11,8%
A gyulladásos léziók változása, Átlagos abszolút (és százalékos) csökkenés	37,3 b (74,4%)	30,2 (68%)	14,3 (33,0%)
A nem gyulladásos léziók változása, Átlagos abszolút (és százalékos) csökkenés	46,3 b (72,1%)	43,9 (68,4%)	17,8 (30,8%)

MI = többszörös imputáció; ITT = beválasztás szerinti

a) p=0,029 a vehiculummal összehasonlítva

b) p<0,001 a vehiculummal összehasonlítva

Az 1 mg/g adapalént és 25 mg/g benzoil-peroxidot tartalmazó gélt referenciakezelésként alkalmazták ebben a vizsgálatban. A közepesen súlyos (IGA szerinti 3. fokozatú) aknéban szenvedő alanyoknál a 3 mg/g adapalént és a 25 mg/g benzoil-peroxidot tartalmazó gél nem mutatott hatásossági előnyt a referenciakezeléshez képest. A súlyos (IGA szerinti 4. fokozatú) aknéban szenvedő alanyok elemzése során a 3 mg/g adapalént és a 25 mg/g benzoil-peroxidot tartalmazó gél hatásosabbnak bizonyult a vehiculumnál, a kezelések közötti különbség 20,1% volt (31,9% versus 11,8%; 95%-os CI: [6,0%, 34,2%], p=0,029), míg a referenciakezelés nem bizonyult hatásosabbnak (8,8%‑os kezelések közötti különbség a készítményalaphoz viszonyítva).

A 3 mg/g adapalént és a 25 mg/g benzoil-peroxidot tartalmazó gél által az aknés hegek kialakulására kifejtett hatást az OSCAR vizsgálatban tanulmányozták. Ez egy multicentrikus, randomizált, a vizsgálati besorolást nem ismerő vizsgálókkal végzett, vehiculumkontrollos vizsgálat volt, amelyben az egyéneken belüli eltéréseket hasonlították össze (jobb arcfél, illetve bal arcfél) olyan 16–35 éves férfi és nő alanyok (n=67) tanulmányozása során, akiknél közepesen súlyos vagy súlyos acne vulgaris állt fenn az arcon, és az aknés elváltozásaik átlagos száma 40 aknés lézió (18 gyulladásos lézió, 22 nem gyulladásos lézió) volt oldalanként. Az alanyok jelentős többségénél (93%) globális értékelés szerinti közepesen súlyos acne állt fenn. Az arc két oldala kiegyensúlyozott volt az aknés elváltozásokat illetően, az aknés hegek súlyossága 12-12 heg volt oldalanként, a hegek többsége 2–4 mm‑es volt. Az alanyok többségénél (63%) globális értékelés szerint enyhe volt a hegek súlyossága, és körülbelül 30%-ánál közepesen súlyos hegek voltak jelen.

A vizsgálatban legalább 16 és legfeljebb 35 éves, a Fitzpatrick-skálán I–IV. fototípusba tartozó bőrű férfiak és nők vettek részt.

A bevont betegcsoportot főként nők alkották (65,7%), az alanyok többsége a fehér rasszba tartozott (86,6%), a többiek pedig ázsiaiak voltak (13,4%), az etnikai hovatartozást nem dokumentálták. A leggyakoribb bőrfototípus a II. (47,8%) és a III. (34,3%) volt, a maradék pedig IV. (13,4%) és I. (4,5%) bőrfototípusba tartozott.

Az összes alkalmas alany randomizálás alapján 3 mg/g adapalént és a 25 mg/g benzoil-peroxidot tartalmazó készítményt alkalmazott az arc egyik felén, illetve a készítményalapot a másik felén, naponta egyszer, késő este, 24 héten át. Az elsődleges hatásossági végpont az atrófiás aknés hegek száma volt arcfelenként a 24. héten.

Az elsődleges végpont elemzése kimutatta, hogy a gyógyszeres terápia csökkentette az aknés hegek összesített számát (lásd 4. táblázat).

4. táblázat: Aknés hegek összesített száma (ITT/LOCF)

Aknés hegek összesített száma (ITT/LOCF)	3 mg/g adapalént és a 25 mg/g benzoil-peroxidot tartalmazó gél	Vehiculum	Kezelések közti különbség	Statisztikai eredmény
Átlag ± SD	9,5 ± 5,5	13,3 ± 7,4	–3,7 ± 4,4	p<0,0001
Medián	8,0	13,0	–3,0
(Q1, Q3)	(6,0; 12,0)	(8,0; 19,0)	(–7,0, 0,0)
(min., max.)	(0, 27)	(0, 36)	(–16, 3)

A 3 mg/g adapalént és a 25 mg/g benzoil-peroxidot tartalmazó gél elsősorban a 2–4 mm nagyságú hegek számát csökkentette (átlag a 3 mg/g adapalént és a 25 mg/g benzoil-peroxidot tartalmazó géllel: 9,0 ± 5,4; átlag a készítményalappal: 12,1 ± 7,0; az átlagos különbség a kezelések között a készítményalappal szemben –3,1 ± 4,1), míg a >4 mm‑es hegek számának mérséklődése csekélyebb volt (átlag a 3 mg/g adapalént és a 25 mg/g benzoil-peroxidot tartalmazó géllel: 0,6 ± 0,8; átlag a készítményalappal: 1,2 ± 1,9; az átlagos különbség a kezelések között, a készítményalappal szemben –0,6 ± 1,5).

Az 1. ábra az összes atrófiás heg százalékos változását mutatja vizitenként a készítménnyel, illetve a készítményalappal kezelt arcfélen.

1. ábra

* nominális, többszörös tesztelésre nem korrigált p-érték 

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Farmakokinetikai vizsgálatot végeztek 3 mg/g adapalént és a 25 mg/g benzoil-peroxidot tartalmazó géllel 26, súlyos acne vulgarisban szenvedő felnőtt-, serdülő- és gyermekkorú (12–33 éves) alanynál. Az alanyokat naponta egyszer kezelték az összes potenciálisan érintett területen egy 4 hetes időszak során átlagosan napi 2,3 gramm (tartomány: napi 1,6–3,1 gramm) 3 mg/g adapalént és a 25 mg/g benzoil-peroxidot tartalmazó géllel, amelyet vékony rétegben kentek az arcra, a vállra, a mellkas felső részére és a hát felső részére. Négyheti kezelés után az adapalén 16 alanynál (62%) volt jelen mérhető, a mennyiségi meghatározás határértékét (LOQ: 0,1 ng/ml) meghaladó plazmakoncentrációban, a c_max átlaga 0,16 ± 0,08 ng/ml, az AUC_0–24h átlaga pedig 2,49 ± 1,21 ng×óra/ml volt. A legnagyobb expozíciójú betegnél az adapalén c_max-értéke 0,35 ng/ml, AUC_0–24h-értéke pedig 6,41 ng×óra/ml volt.

A mindkét hatáserősségű (1 mg/g + 25 mg/g és 3 mg/g + 25 mg/g) adapalén/benzoil-peroxid géllel végzett farmakokinetikai vizsgálatok bizonyították, hogy a benzoil-peroxid nem befolyásolja az adapalén transzdermális felszívódását.

A benzoil-peroxid bőrön keresztüli penetrációja kismértékű, a hatóanyag a bőrön alkalmazva teljes mértékben átalakul benzoesavvá, amely gyorsan eliminálódik.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, fototoxicitási vagy karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Az adapalénnel patkánynál és nyúlnál per os és dermális alkalmazással végeztek reproduktív toxikológiai vizsgálatokat. Nagy szisztémás expozíciók (25 mg/ttkg/nap per os dózis és annál nagyobb) esetén teratogén hatást igazoltak. Alacsonyabb expozíciók (6 mg/ttkg/nap dermális dózis) esetén a bordák és a csigolyák számának a változását észlelték.

Az adapalén/benzoil-peroxid géllel végzett állatkísérletek során a lokális toleranciát és a dermális ismételt adagolású dózistoxicitást vizsgálták patkányoknál, kutyáknál és/vagy törpesertéseknél 13 hétig. E vizsgálatok során – ahogy az egy benzoil-peroxidot tartalmazó kombináció esetében várható – helyi irritációt és lehetséges szenzibilizációt mutattak ki. Állatoknál a fix dózisú kombináció ismétlődő dermalis alkalmazása után az adapalén szisztémás expozíciója nagyon alacsony, és konzisztens a klinikai farmakokinetikai adatokkal. A benzoil-peroxid gyorsan és teljesen benzoesavvá alakul a bőrben, és felszívódást követően –korlátozott szisztémás expozíció mellett –kiürül a vizelettel.

Az adapalén reprodukciós toxicitását patkányok termékenységére vonatkozóan per os adagolás során vizsgálták.

Adapalénnel történő per os kezelést követően 20 mg mg/ttkg/nap dózisig nem tapasztaltak káros hatást a reproduktív teljesítőképességre és a termékenységre, az F1 alom túlélésére, az elválasztásig történő növekedésre és fejlődésre, és a későbbi reproduktív teljesítőképességre.

Egy patkányoknál végzett reprodukciós és fejlődési toxikológiai vizsgálat, amelynél a csoportokban a benzoil-peroxidot szájon át legfeljebb 1000 mg/ttkg/nap (5 ml/ttkg) dózisig alkalmazták, azt mutatta, hogy 500 mg/ttkg napi dózisig a benzoil-peroxid nem okozott teratogenitást és nem volt hatással a reproduktív funkciókra.

Környezeti kockázatbecslés

A környezeti kockázatbecsléssel kapcsolatos vizsgálatokban kimutatták, hogy az adapalén sokáig nem bomlik el, és toxikus lehet a környezet számára (lásd 6.6 pont).

A környezeti kockázatbecsléssel kapcsolatos vizsgálatok azt is kimutatták, hogy az adapalén kockázatot jelenthet a vízi élővilágra.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Propilénglikol (E1520)

glicerin

Sepineo P600

Poloxamer 124

dinátrium-edetát

dokuzát-nátrium

tisztított víz

A Sepineo P600 egy összetett segédanyag, amely a következőkből áll:

akrilamid és nátrium-akriloil-dimetil-taurát kopolimer (1:1), izohexadekán, poliszorbát 80, szorbitán-oleát.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

Első felbontást követően: 6 hónap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

15 g, 30 g, 45 g vagy 60 g gél lehúzható alumínium lezáróval és fehér polipropilén csavaros kupakkal lezárt fehér HDPE fejű fehér HDPE/LLDPE műanyag tubusban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Egis Gyógyszergyár Zrt.

1106 Budapest, Keresztúri út 30–38.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24572/04 1×15 g HDPE/LLDPE műanyag tubusban

OGYI-T-24572/05 1×30 g HDPE/LLDPE műanyag tubusban

OGYI-T-24572/06 1×45 g HDPE/LLDPE műanyag tubusban

OGYI-T-24572/07 1×60 g HDPE/LLDPE műanyag tubusban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. május 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. december 12.