SINGULAIR 10 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Singulair 10 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

10 mg montelukaszttal egyenértékű montelukaszt-nátrium filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

Ez a gyógyszer 89,3 mg laktóz‑monohidrátot tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Bézs színű, lekerekített négyzet alakú, 7,9 mm×7,9 mm méretű, domború felületű, egyik oldalán mélynyomású „MSD 117” másik oldalán „SINGULAIR” jelzéssel ellátott filmbevonatú tabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Singulair kombinációs terápiaként javallott az asztma kezelésében azoknál azon betegek esetében, akik enyhe vagy közepes fokú perzisztáló asztmában szenvednek, és akiknél az inhalációs kortikoszteroidok és a szükség szerint adagolt rövid hatású béta‑agonisták nem biztosítják kielégítően az asztma klinikai kontrollját. Azon asztmás betegek esetében, akiknél a Singulair asztma kezelésére javallt, a Singulair enyhíti a szezonális allergiás rhinitis tüneteit is.

A Singulair az asztma megelőzésére is javallott olyan esetekben, mikor a predomináns ok a fizikai megterhelés által okozott bronchoconstrictio.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A készítmény ajánlott adagja 15 éves vagy annál idősebb serdülők és felnőttek részére asztma vagy asztmás beteg szezonális allergiás rhinitise esetén naponta egy 10 mg‑os tabletta, amelyet este kell bevenni.

Általános ajánlások

A Singulair terápiás hatása az asztmakontroll paramétereire egy napon belül jelentkezik. A Singulair étkezéskor, vagy attól függetlenül is bevehető. A betegeket tájékoztatni kell, hogy a Singulair‑t az asztma egyensúlyi állapotában és romlásának időszakaiban egyaránt folyamatosan kell szedni. A Singulair‑t nem szabad montelukasztot tartalmazó más készítményekkel együtt szedni.

Nem szükséges a dózismódosítás az időskorúak, illetve veseelégtelenségben vagy enyhe-középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. Az adagolás azonos a férfiak és a nők részére.

A Singulair-terápia és az egyéb asztma-ellenes kezelés kapcsolata

A Singulair hozzáadható a beteg egyidejűleg fennálló gyógyszeres kezeléséhez.

Inhalációs kortikoszteroidok: A Singulair‑kezelés kiegészítő terápiaként alkalmazható olyan betegek esetében, akiknél az inhalációs kortikoszteroidok és a szükség szerint alkalmazott rövid hatású béta‑agonisták nem nyújtanak megfelelő klinikai kontrollt. Az inhalációs kortikoszteroidokat nem szabad minden átmenet nélkül felváltani Singulair‑rel (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

15 évesnél fiatalabb gyermekeknek a Singulair 10 mg filmtabletta nem adható. A Singulair 10 mg filmtabletta biztonságosságát és hatásosságát 15 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

6‑14 éves gyermekek részére az 5 mg‑os rágótabletta áll rendelkezésre.

2‑5 éves gyermekek részére az 4 mg‑os rágótabletta áll rendelkezésre.

6 hónap és 5 év közötti gyermekek részére a 4 mg‑os granulátum áll rendelkezésre.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazás.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A beteget tájékoztatni kell, hogy a szájon át szedett montelukasztot sose használja akut asztmás rohamok oldására, és erre a célra megfelelő rohamoldó gyógyszer mindig legyen nála. Akut rohamok esetén rövid hatású inhalációs béta‑agonistát kell alkalmazni. A betegnek mihamarabb orvoshoz kell fordulnia, ha a szokásosnál több rövid hatású béta‑agonistára van szüksége.

Az inhalációs vagy orális kortikoszteroidokat nem szabad hirtelen montelukaszttal felváltani.

Nem áll rendelkezésre arra vonatkozó adat, hogy az orális kortikoszteroidok dózisa csökkenthető montelukaszt egyidejű alkalmazása esetén.

Az asztma‑ellenes készítményekkel, köztük a montelukaszttal kezelt betegeknél ritka esetekben szisztémás eosinophilia lépett fel, néhány esetben a Churg‑Strauss szindrómára jellemző vasculitis klinikai tüneteivel. A Churg‑Strauss szindrómát gyakran szisztémás kortikoszteroid‑terápiával kezelik. Ezek az esetek néha az orális kortikoszteroid‑terápia csökkentésével vagy megvonásával álltak összefüggésben. Habár a leukotrién receptor gátlással ok-okozati összefüggést nem állapítottak meg, az orvosoknak figyelniük kell a következők megjelenésére: eosinophilia, vasculitises kiütés, rosszabbodó pulmonáris tünetek, cardialis szövődmények és/vagy neuropathia. A fenti tüneteket mutató betegeket ki kell vizsgálni és kezelésüket módosítani kell.

Acetilszalicilsavra érzékeny asztmás betegek montelukaszttal történő kezelése során a betegeknek továbbra is kerülniük kell az acetilszalicilsav és egyéb nem‑szteroid gyulladásgátló gyógyszerek szedését.

Neuropszichiátriai eseményeket (viselkedésbeli változásokat, depressziót és öngyilkossági hajlamot) jelentettek minden korcsoportnál a montelukaszt alkalmazása során (lásd 4.8 pont). A kezelés abbahagyása nélkül a tünetek súlyosak lehetnek és továbbra is fennállhatnak. Emiatt a montelukaszt alkalmazását abba kell hagyni, ha neuropszichiátriai tünetek jelentkeznek a kezelés során.

A betegek és/vagy a gondviselőik figyelmét fel kell hívni a neuropszichiátriai események előfordulására, valamint utasítani kell őket, hogy értesítsék a kezelőorvost, ha ilyen jellegű viselkedésbeli változásokat tapasztalnak.

Laktóz

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A montelukaszt alkalmazható az asztma megelőzésére és krónikus kezelésére rutinszerűen használt egyéb készítményekkel együtt. Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok során a montelukaszt javasolt terápiás adagja nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a következő gyógyszerek farmakokinetikájára: teofillin, prednizon, prednizolon, orális fogamzásgátlók (etinil‑ösztradiol/noretindron 35/1), terfenadin, digoxin és warfarin.

Fenobarbitállal történő együttadáskor a montelukaszt plazmakoncentráció-görbéje alatti terület (AUC) megközelítőleg 40%‑kal csökkent. Mivel a montelukasztot a CYP 3A4, 2C8 és 2C9 metabolizálja, óvatosan kell eljárni, különösen gyermekek esetében, ha a montelukaszt CYP 3A4-, 2C8- és 2C9‑induktorokkal (pl. fenitoin, fenobarbitál és rifampicin) kerül együttadásra.

Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a montelukaszt erős inhibitora a CYP 2C8 enzimnek. Egy montelukaszt és roziglitazon (az elsődlegesen a CYP 2C8 által metabolizált gyógyszerek csoportjába tartozó kontroll‑szubsztrát) bevonásával végzett gyógyszer‑gyógyszer interakciós klinikai vizsgálat adatai azonban azt bizonyították, hogy a montelukaszt in vivo nem gátolja a CYP 2C8‑at. A montelukaszt tehát várhatóan nem változtatja meg jelentős mértékben az ezen enzim által metabolizált gyógyszerek (pl.: paklitaxel, roziglitazon és repaglinid) metabolizmusát.

Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a montelukaszt a CYP 2C8 enzim, és kevésbé szignifikáns mértékben a 2C9 és 3A4 enzimek szubsztrátja. Egy montelukaszt és gemfibrozil (CYP 2C8- és 2C9‑inhibitor) bevonásával végzett gyógyszer‑gyógyszer interakciós klinikai vizsgálat alapján a gemfibrozil 4,4-szeresére emelte a montelukaszt szisztémás expozícióját. Nincs szükség a montelukaszt rutinszerű dózismódosítására gemfibrozillal vagy más erős CYP 2C8-inhibitorokkal való együttadásakor, azonban a kezelőorvosnak tudnia kell, hogy a mellékhatások száma megemelkedhet.

In vitro adatok alapján nem várható klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatás kevésbé erős CYP 2C8-inhibitorokkal (pl. trimetoprim). Montelukaszt és az erős CYP 3A4-inhibitor itrakonazol együttadása nem eredményezte a montelukaszt szisztémás expozíciójának szignifikáns emelkedését.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Állatkísérletek nem igazoltak káros hatásokat a terhesség vagy az embrionális/magzati fejlődés tekintetében.

A terhes nőkkel montelukaszt alkalmazása mellett végzett publikált prospektív és retrospektív kohorsz vizsgálatokból rendelkezésre álló adatok nem igazoltak a gyógyszerrel összefüggő kockázatot a jelentős fejlődési rendellenességek tekintetében. A rendelkezésre álló vizsgálatoknak metodológiai korlátai vannak, ide értve a kisszámú mintát, egyes esetekben a retrospektív adatgyűjtést, és az inkonzisztens komparátor csoportok alkalmazását.

A Singulair terhességben csak akkor adható, ha az egyértelműen szükséges.

Szoptatás

A patkányokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a montelukaszt kiválasztódik az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Nem ismeretes, hogy a montelukaszt vagy metabolitjai kiválasztódnak‑e a humán anyatejbe.

A Singulair szoptató anyáknak csak akkor adható, ha az egyértelműen szükséges.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Singulair nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Egyesek azonban beszámoltak álmosságról vagy szédülésről.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A montelukasztot a következők szerint értékelték klinikai vizsgálatokban:

• A 10 mg‑os filmtablettát kb. 4000 felnőtt és 15 éves, vagy annál idősebb asztmában szenvedő serdülő betegen,

• A 10 mg‑os filmtablettát kb. 400 felnőtt, 15 éves, vagy annál idősebb, asztmában és szezonális allergiás rhinitis‑ben szenvedő serdülő betegen,

• Az 5 mg‑os rágótablettát kb. 1750, 6‑14 év közötti asztmában szenvedő gyermeken.

A klinikai vizsgálatok során a montelukaszttal kezelt betegek körében az alábbi, gyógyszer alkalmazásával összefüggő, gyakori mellékhatások fordultak elő a placebóval kezelt betegekhez képest nagyobb (≥ 1/100, < 1/10) arányban:

Szervrendszer	15 éves vagy annál idősebb asztmás felnőttek (két 12 hetes vizsgálat, n=795)	6‑14 éves asztmás gyermekek (egy 8 hetes vizsgálat, n=201); (két 56 hetes vizsgálat, n=615)
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás	fejfájás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	hasi fájdalom

Korlátozott számú betegen végzett, (felnőttek esetén maximum 2 évvel, 6‑14 éves gyermekek esetén maximum 12 hónappal) meghosszabbított kezelés során a klinikai vizsgálatokban a biztonságossági profil nem változott.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások szervrendszer és specifikus mellékhatás‑terminológia szerinti felsorolása a lenti táblázatban található. A gyakorisági kategóriákat a vonatkozó klinikai vizsgálatok alapján becsülték meg.

Szervrendszer	Mellékhatás megnevezése	Gyakorisági kategória*
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	felső légúti fertőzés†	Nagyon gyakori
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	megnövekedett vérzési hajlam	Ritka
thrombocytopenia	Nagyon ritka
Immunrendszeri betegségek és tünetek	túlérzékenységi reakciók, beleértve az anaphylaxiát	Nem gyakori
hepaticus eosinophil‑beszűrődés	Nagyon ritka
Pszichiátriai kórképek	rendellenes álmok (beleértve a rémálmokat), insomnia, somnambulismus, szorongás, izgatottság (beleértve az agresszív viselkedést vagy ellenségességet), depresszió, pszichomotoros hiperaktivitás (beleértve az ingerlékenységet, nyugtalanságot, tremort§)	Nem gyakori
figyelemzavar, memóriazavar, tic	Ritka
hallucinációk, dezorientáció, öngyilkos gondolatok és magatartás (öngyilkossági hajlam), obszesszív‑kompulzív tünetegyüttes, dysphemia	Nagyon ritka
Idegrendszeri betegségek és tünetek	szédülés, álmosság, paraesthesia/hypoesthesia, görcsroham	Nem gyakori
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	palpitatio	Ritka
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	epistaxis	Nem gyakori
Churg‑Strauss szindróma (CSS) (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	hasmenés‡, hányinger‡, hányás‡	Gyakori
szájszárazság, dyspepsia	Nem gyakori
Máj‑ és epebetegségek, illetve tünetek	emelkedett szérum transzaminázszint (ALAT, ASAT)	Gyakori
hepatitis (beleértve a cholestaticus, hepatocellularis és kevert típusú májkárosodást)	Nagyon ritka
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	kiütés‡	Gyakori
véraláfutások, urticaria, pruritus	Nem gyakori
angiooedema	Ritka
erythema nodosum, erythema multiforme	Nagyon ritka
A csont‑ és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	arthralgia, myalgia (beleértve az izomgörcsöket)	Nem gyakori
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	gyermekeknél enuresis	Nem gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	pyrexia‡	Gyakori
asthenia/fáradtság, rossz közérzet, oedema	Nem gyakori
* Gyakorisági kategória: Minden mellékhatás esetében a klinikai kutatási adatbázisban jelentett előfordulási arány alapján került meghatározásra: Nagyon gyakori (≥ 1/10), Gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), Nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100), Ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000), Nagyon ritka (< 1/10 000). † Ez a mellékhatás, melyet a montelukasztot kapó betegek körében a „Nagyon gyakori” jelentett kategóriába került, a klinikai vizsgálatokban placebót kapó betegeknél szintén a „Nagyon gyakori” jelentett kategóriába tartozott. ‡ Ez a mellékhatás, melyet a montelukasztot kapó betegek körében a „Gyakori” jelentett kategóriába került, a klinikai vizsgálatokban placebót kapó betegeknél szintén a „Gyakori” jelentett kategóriába tartozott. § Gyakorisági kategória: ritka.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Singulair‑túladagolás kezelésére vonatkozóan nincs specifikus infomáció. Perzisztáló asztma vizsgálatokban felnőtteknek 22 héten át adott napi maximum 200 mg montelukaszt, valamint rövid távú vizsgálatokban kb. 1 héten át adott, napi maximum 900 mg nem okozott klinikailag jelentős nemkívánatos eseményeket.

A forgalomba hozatalt követően, valamint klinikai vizsgálatok során beszámoltak akut túladagolásról, beleértve olyan jelentéseket, amelyek felnőttek és gyermekek esetében 1000 mg‑os (egy 42 hónapos gyermekre számított hozzávetőleg 61 mg/kg) adagról is beszámolnak. A megfigyelt klinikai és laboratóriumi eredmények megegyeztek a felnőttekben és a gyermekekben megfigyelt biztonságossági profillal. A túladagolások túlnyomó részénél nem jelentettek mellékhatást.

A túladagolás tünetei

A leggyakrabban jelentett mellékhatások megfeleltek a montelukaszt biztonságossági profiljának és ide tartozott a hasi fájdalom, aluszékonyág, szomjúság, fejfájás, hányás és a pszichomotoros hiperaktivitás.

A túladagolás kezelése

A montelukaszt túladagolásának kezelésére vonatkozóan különösebb információ nem áll rendelkezésre. Nem ismeretes, hogy a montelukaszt peritoneális dialízissel vagy hemodialízissel eltávolítható‑e.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Leukotrién‑receptor‑antagonista

ATC kód: R03D C03

Hatásmechanizmus

A ciszteinil-leukotriének (LTC₄, LTD₄, LTE₄) erős gyulladást kiváltó eikozanoidok, melyek különféle sejtekből, pl. mastocytákból vagy eosinophilekből szabadulnak fel. Az asztma ezen fontos mediátorai a ciszteinil-leukotrién-receptorokhoz (CysLT) kötődnek. Az I. típusú (CysLT₁) receptor az ember légútjaiban (beleértve a simaizomsejteket, valamint a légúti makrofágokat), illetve egyéb pro‑inflammatorikus sejtekben (köztük az eozinofilek és egyes myeloid sejtek) található meg. A ciszteinil‑leukotrién-receptorokat összefüggésbe hozták az asztma, illetve az allergiás rhinitis patofiziológiájával. Asztmában a leukotrién-mediált hatások közé tartozik számos légúti hatás, mint pl. bronchoconstrictio, nyákelválasztás, érpermeabilitás-növekedés és az eosinophil sejtek felszaporodása. Allergiás rhinitisben az allergén expozíciót követően mind a korai, mind a késői fázisú reakciók során ciszteinil-leukotriének szabadulnak fel az orrnyálkahártyáról; ez összefüggésbe hozható az allergiás rhinitis tüneteivel. Ciszteinil-leukotriének kísérletképpen történő adását követően fokozott orr-légúti ellenállást, illetve az orrdugulás tüneteit figyelték meg.

Farmakodinámiás hatások

A montelukaszt egy orálisan aktív vegyület, mely erős affinitással és magas szelektivitással kötődik a CysLT₁‑receptorhoz. Klinikai vizsgálatokban a montelukaszt mindössze 5 mg‑os adagban is már jelentős mértékű blokádot hozott létre a belélegzett LTD₄ által indukált bronchoconstrictióban. Szájon át történő alkalmazását követően 2 órán belül bronchodilatatiót figyeltek meg. A béta‑agonisták által kifejtett bronchodilatatiós hatás és a montelukaszt által létrehozott bronchodilatatio összeadódott. A montelukaszt‑kezelés gátolta az antigénnel szembeni reakció folyományaként fellépő korai és késői fázisú bronchoconstrictiót. A montelukaszt a placebóhoz képest csökkentette a perifériás vérben keringő eosinophilek számát a felnőtt és a gyermekkorú betegeknél. Egy különálló vizsgálatban a montelukaszt‑kezelés szignifikánsan csökkentette (a köpetben mért) légúti, valamint a perifériás vérben keringő eosinophilek számát, egyidejűleg pedig javította a klinikai asztmakontrollt.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Felnőtteken végzett vizsgálatokon a napi egyszeri 10 mg‑os dózisban adott montelukaszt a placebóhoz képest jelentős javulást eredményezett a reggeli erőltetett kilégzési másodperctérfogatban (FEV₁) (10,4% a 2,7%‑kal szemben, a kezdeti értékekhez képest), a reggeli kilégzési csúcsáramlási sebességben (PEFR) (24,5 l/perc a 3,3 l/perccel szemben, a kezdeti értékekhez képest) és jelentős csökkenést eredményezett a teljes béta‑agonista-használatban (-26,1% a -4,6%‑kal szemben, a kezdeti értékekhez képest). A placebóhoz képest a betegek által jelentett nappali és éjszakai tünetek értékelése szignifikánsan javult.

Felnőttek bevonásával végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy a montelukaszt képes hozzáadni az inhalációs kortikoszteroidok klinikai hatásához (FEV₁ százalékos változása a kezdeti értékekhez képest az inhalációs beklometazon+montelukaszt esetén 5,43%, beklometazon esetén 1,04%; béta‑agonista használatának százalékos változása a kezdeti értékekhez képest az inhalációs beklometazon+montelukaszt esetén -8,70%, beklometazon esetén 2,64%). Az inhalációs beklometazonhoz (adagolóval adott napi kétszeri 200 mikrogramm) képest a montelukaszt gyorsabb kezdeti hatást mutatott, bár a 12 hetes vizsgálat teljes időtartama alatt a beklometazon nagyobb átlagos terápiás hatást fejtett ki (FEV₁ százalékos változása a kezdeti értékekhez képest montelukaszt esetén 7,49%, beklometazon esetén 13,3%; béta‑agonista használatának százalékos változása a kezdeti értékekhez képest montelukaszt esetén -28,28%, beklometazon esetén -43,89%). Mindazonáltal a montelukaszttal kezelt betegek nagy része az inhalációs beklometazonhoz hasonló klinikai hatást tapasztalt (pl. a beklometazonnal kezelt betegek 50%‑ánál mért, a kezdeti értékekhez képest legalább 11%‑os FEV₁‑javulást a montelukaszttal kezelt betegek kb. 42%‑a tapasztalta).

15 éves vagy annál idősebb felnőtt, asztmában és egyidejűleg allergiás rhinitisben szenvedő betegek szezonális allergiás rhinitisének tüneti kezelésére adott montelukaszt értékelését egy klinikai vizsgálat során végezték el. Ebben a vizsgálatban a napi egyszer adott 10 mg montelukaszt tabletta a placebóval összehasonlítva statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a nappali rhinitis tünetek értékelésében. A nappali rhinitis tünetek értéke a nappali nasalis tünetek (orrdugulás, orrfolyás, tüsszentés, orrviszketés összesített értékelése) és az éjszakai tünetek (orrdugulás ébredéskor, elalvási nehézség és éjszakai felébredések összesített értékelése) átlaga. A placebóval összehasonlítva a betegek és kezelőorvosaik allergiás rhinitisre vonatkozó összesített értékelése szignifikáns javulást mutatott. Az asztmára vonatkoztatott hatásosság értékelése e vizsgálat során nem volt elsődleges célkitűzés.

Egy 8 hétig tartó, 6‑14 éves betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a napi egyszeri 5 mg‑os dózisú montelukaszt a placebóhoz képest szignifikánsan javította a légzésfunkciót (FEV₁: a kezdeti értékekhez képest történt változás 8,71% a 4,16%‑kal szemben; reggeli PEFR: a kezdeti értékekhez képest történt változás 27,9 l/perc a 17,8 l/perccel szemben) és csökkentette a „szükség szerinti” béta‑agonista-használatot (a kezdeti értékekhez képest -11,7% a +8,2%‑kal szemben).

Egy felnőtteknél végzett, 12 hetes vizsgálat során a fizikai megterhelés által okozott bronchoconstrictiót (excercise-induced bronchoconstriction, EIB) szignifikánsan gátolta a montelukaszt (a FEV₁ maximális esése 22,33%, míg placebo esetén ez az érték 32,40% volt; a FEV₁ kezdeti értékénél 5%‑kal kisebb értékig történő visszaálláshoz szükséges idő a montelukaszt esetén 44,22 perc, a placebo esetén ez az érték 60,64 perc volt). Ez a hatás állandó volt a vizsgálat 12 hete alatt. Az EIB csökkenését egy rövid távú, gyermekgyógyászati betegeken végzett vizsgálat is kimutatta (a FEV₁ maximális esése 18,27%, míg placebo esetén ez az érték 26,11% volt; a kezdeti értékeket 5%‑on belül megközelítő javuláshoz szükséges idő a montelukaszt esetén 17,76 perc, a placebo esetén ez az érték 27,98 perc volt). A hatás a napi egyszeri adagolási intervallum végén is kimutatható volt.

Acetilszalicilsav-érzékeny asztmás betegeknél, akik egyidejű inhalációs és/vagy per os kortikoszteroid-kezelésben részesültek, a montelukaszt a placebóhoz képest az asztma paramétereinek szignifikáns javulását eredményezte (a FEV₁ változása a kezdeti értékekhez képest 8,55% volt a -1,74%‑kal szemben, és a teljes béta‑agonista-használat csökkenése a kezdeti értékekhez képest -27,78% volt a 2,09%‑kal szemben).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A montelukaszt gyorsan felszívódik per os történő alkalmazást követően. A 10 mg‑os filmtabletta plazma csúcskoncentrációja (C_max) éhgyomorra beadva felnőtteknél a bevételt követően 3 óra (T_max) múlva alakul ki. Az átlagos orális biohasznosíthatóság 64%. A standard étkezés nem befolyásolja az orális biohasznosíthatóság és a C_max értékét. A biztonságosságot és a hatásosságot olyan klinikai vizsgálatokban bizonyították, ahol a 10 mg‑os filmtablettát az étkezés idejére való tekintet nélkül alkalmazták.

Az 5 mg‑os rágótabletta C_max értéke éhgyomorra beadva felnőtteknél a bevételt követő 2 órán belül alakul ki. Az átlagos orális biohasznosíthatóság 73%, amely 63%‑ra csökken egy átlagos étkezés következtében.

Eloszlás

A montelukaszt több mint 99%‑ban kötődik a plazmafehérjékhez. A montelukaszt átlagos eloszlási térfogata egyensúlyi állapotban 8‑11 liter. Patkányokon radioaktív jelzett montelukaszttal végzett vizsgálatok a vér-agy-gáton történő minimális átjutást mutatták. Ezen felül az adagolást követő 24 órával a radioaktív jelzett anyag koncentrációja az egyéb szövetekben minimális volt.

Biotranszformáció

A montelukaszt nagymértékben metabolizálódik. Terápiás adagokkal végzett vizsgálatok során felnőttekben és gyermekekben, az egyensúlyi állapotban, a montelukaszt metabolitjainak plazmakoncentrációi nem voltak kimutathatóak.

A montelukaszt metabolizmusában a citokróm P450 2C8 a legjelentősebb enzim. Kismértékben hozzájárulhat továbbá a CYP 3A4 és 2C9 is, habár a CYP 3A4-inhibitor itrakonazolról kimutatták, hogy nem változtatja meg a montelukaszt farmakokinetikai változóit napi 10 mg montelukasztot kapó egészséges egyénekben. Humán májmikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok eredményei alapján a montelukaszt terápiás plazmakoncentrációi nem gátolják a citokróm P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 és 2D6 enzimeket. A montelukaszt metabolitjainak hozzájárulása a terápiás hatáshoz minimális.

Elimináció

A montelukaszt átlagos plazmaclearance‑e 45 ml/perc egészséges felnőttekben. Radioaktív jelzett montelukaszt orális adását követően a radioaktivitás 86%‑a az 5 napig gyűjtött székletben, és kevesebb mint 0,2%‑ban a vizeletben volt visszanyerhető. A montelukaszt orális biohasznosíthatóságával összevetve ez azt jelzi, hogy a montelukaszt és metabolitjai szinte kizárólag az epén keresztül eliminálódnak.

Különleges betegcsoportok

Idős, vagy veseelégtelenségben, ill. enyhe‑középsúlyos májelégtelenségben szenvedő betegek esetén nincs szükség dózismódosításra. Vesekárosodásban szenvedő betegeken még nem végeztek vizsgálatokat. Mivel a montelukaszt és metabolitjai az epén keresztül ürülnek ki, nem várható, hogy dózismódosítás szükséges a vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos májelégtelenségben (Child-Pugh pontszám > 9) szenvedőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok.

A montelukaszt nagy dózisban (az előírt felnőtt dózis 20‑60‑szorosa mellett) történő alkalmazásakor a plazma teofillin koncentrációjának csökkenését figyelték meg. Ez a hatás az ajánlott napi 10 mg‑os adag alkalmazása esetén nem volt megfigyelhető.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Kísérleti állatokkal végzett vizsgálatokban kismértékű átmeneti biokémiai változások voltak megfigyelhetőek a szérum ALAT, glükóz, foszfor és triglicerid összetételében. A toxicitás jelei állatokban a nyálexcretio növekedése, gasztrointesztinális tünetek, laza széklet és az ionegyensúly felborulása voltak. Ezek a tünetek a klinikai szisztémás dózisexpozíció több mint 17‑szeresénél jelentkeztek. Majmoknál a nemkívánatos hatások 150 mg/kg/nap feletti dózisoknál jelentkeztek (> 232‑szerese a klinikai dózis expozíciónak). Az állatokon végzett vizsgálatokban a montelukaszt nem volt hatással a fertilitásra vagy a reprodukciós teljesítményre a klinikai szisztémás expozíciót több, mint 24‑szeres mértékben meghaladó dózisokban. Kismértékű csökkenés volt megfigyelhető a kölykök testsúlyában a nőstény patkányokon végzett fertilitási vizsgálatok során 200 mg/kg/nap dózisnál (több mint 69‑szerese a klinikai szisztémás expozíciónak). Nyulaknál végzett vizsgálatok során a klinikai szisztémás expozíció több mint 24‑szeresének megfelelő szisztémás expozíció esetén a befejezetlen csontosodás magasabb incidenciáját figyelték meg összehasonlítva a párhuzamosan megfigyelt kontroll állatokkal. Patkányoknál nem találtak rendellenességeket. Kimutatták, hogy a montelukaszt átjut a placentán és kiválasztódik a laktáló állatok tejébe.

Nem okozott elhullást a montelukaszt egyszeri orális 5000 mg/kg dózisának beadása egereknél és patkányoknál (15 000 mg/m² egerekben és 30 000 mg/m² patkányokban). Ez volt a maximális vizsgált dózis. Ez a dózis az ajánlott felnőtt humán dózis 25 000‑szeresével ekvivalens (50 kg testsúlyú felnőtt beteg esetén).

A montelukasztot nem találták fototoxikusnak egerekben UVA, UVB és látható fényspektrumok esetén 500 mg/kg/nap (kb. több mint 200‑szorosa a szisztémás expozíciónak).

A montelukaszt nem volt mutagén sem az in vitro, sem az in vivo vizsgálatok során, sem tumorképző a rágcsálófajokban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mikrokristályos cellulóz

Laktóz-monohidrát

Kroszkarmellóz-nátrium

Hidroxipropilcellulóz (E 463)

Magnézium-sztearát

A filmbevonat összetétele:

Hipromellóz

Hidroxipropilcellulóz (E 463)

Titán-dioxid (E 171)

Vörös és sárga vas-oxid (E 172)

Karnauba viasz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C‑on, a fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 és 200 tabletta poliamid/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

49, 50 és 56 tabletta (adagonként perforált csomagolás) poliamid/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Organon Hungary Kft.

1082 Budapest

Futó utca 37-45.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-6680/01 (Singulair 10 mg filmtabletta) 28 db

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1998. január 1.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. november 30.

10 A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. május 11.