1. A GYÓGYSZER NEVE

Singulair 4 mg granulátum

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Egy tasak 4 mg montelukaszttal egyenértékű montelukaszt-nátriumot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Granulátum.

Fehér, durva szemcséjű, gördülékeny, homogén, szilárd gyógyszerforma, mely idegen részecskéktől mentes.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Singulair kiegészítő kezelésként javallt az asztma kezelésében azoknál a 6 hónap és 5 év közötti betegeknél, akik enyhe vagy közepes fokú perzisztáló asztmában szenvednek, és akiknél az inhalációs kortikoszteroidok és a szükség szerint adagolt rövid hatású béta‑agonisták nem biztosítják kielégítően az asztma klinikai kontrollját.

A Singulair alternatív szerként is alkalmazható az alacsony dózisú inhalációs kortikoszteroidok helyett azoknál a 2‑5 éves betegeknél, akik enyhe perzisztáló asztmában szenvednek, és közeli kórtörténetükben nem szerepel olyan súlyos asztmás roham, amely orális kortikoszteroid-használatot tett szükségessé, valamint azoknál, akikről bebizonyosodott, hogy nem képesek használni az inhalációs kortikoszteroidokat (lásd 4.2 pont).

A Singulair az asztma megelőzésére is javallt azoknál a 2 éves, vagy annál idősebb gyermekeknél, akiknél a predomináns ok a fizikai megterhelés által okozott bronchoconstrictio.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Ez a gyógyszer csak felnőtt felügyelete mellett alkalmazható a gyermekeknél. Az ajánlott adag 6 hónap és 5 év közötti gyermekkorú betegek részére napi egy tasak 4 mg‑os granulátum, amelyet este kell bevenni. Ebben a korcsoportban dózismódosítás nem szükséges. A perzisztáló asztmában szenvedő 6 hónap és 2 év közötti beteg gyermekekkel végzett klinikai vizsgálatokból származó hatásossági adatok mennyisége korlátozott. 2‑4 hét montelukaszttal folytatott kezelés után értékelni kell a kezelésre adott választ. Hatástalanság esetén a kezelést abba kell hagyni. A Singulair 4 mg granulátum 6 hónapos kor alatt nem ajánlott.

A Singulair granulátum alkalmazása:

A Singulair granulátum beadható a szájba közvetlenül, vagy egy kanálnyi hideg vagy szobahőmérsékletű puha étellel (pl. almaszósz, fagylalt, répa és rizs) összekeverve. A tasakot nem szabad kinyitni, amíg nem kerül felhasználásra. A tasak kinyitása után a teljes adag Singulair granulátumot azonnal (15 percen belül) be kell adni. Étellel összekeverve a Singulair granulátumot tilos későbbi felhasználás céljából tárolni. A Singulair granulátum nem folyadékban történő feloldásra készült. Mindazonáltal folyadék fogyasztható a gyógyszer bevétele után. A Singulair granulátumot étkezéstől függetlenül is be lehet venni.

Általános ajánlások

A Singulair terápiás hatása az asztma-kontroll paramétereire egy napon belül jelentkezik. A betegeket tájékoztatni kell, hogy a Singulair-t az asztma egyensúlyi állapotában és romlásának időszakaiban egyaránt folyamatosan kell szedni

Nem szükséges a dózismódosítás veseelégtelenség vagy enyhe-közepes fokú májkárosodás esetén. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. Az adagolás azonos a fiúk és lányok esetében.

A Singulair az alacsony dózisú inhalációs kortikoszteroidok helyettesítő terápiájaként enyhe perzisztáló asztmában

A montelukaszt nem ajánlott monoterápiaként közepes fokú perzisztáló asztmában. A montelukaszt használata az alacsony dózisú inhalációs kortikoszteroidok alternatív terápiájaként csak azoknál az enyhe perzisztáló asztmában szenvedő, 2‑5 éves gyermekeknél megfontolandó, akiknek közeli kórtörténetében nem szerepel olyan súlyos asztmás roham, amely orális kortikoszteroid-használatot tett szükségessé, valamint azoknál, akikről bebizonyosodott, hogy nem képesek az inhalációs kortikoszteroidok használatára (lásd 4.1 pont). Az enyhe perzisztáló asztmát a következők szerint definiálják: az asztma tüneteinek megjelenése hetente több mint egyszer, de napi egynél kevesebbszer, az éjszakai tünetek megjelenése havi kettőnél többször, de heti egynél kevesebbszer, az epizódok között normális tüdőfunkcióval. Ha az ellenőrző vizsgálatig (általában egy hónapon belül) nem áll be az asztma kielégítő egyensúlyi állapota (asztma‑kontroll), az asztma kezelésének lépcsőzetes terápiás módszere alapján meg kell állapítani, hogy szükséges-e kiegészítő vagy eltérő gyulladáscsökkentő terápia. A betegek állapotát az asztma‑kontroll szempontjából rendszeresen ellenőrizni kell.

A Singulair az asztma megelőzéseként olyan 2‑5 éves betegeknél, akiknél a predomináns ok a fizikai megterhelés által okozott bronchoconstrictio

A 2‑5 éves betegeknél a fizikai megterhelés által okozott bronchoconstrictio a perzisztáló asztma predomináns megjelenési formája lehet, amely inhalációs kortikoszteroid‑kezelést igényel. 2‑4 hét montelukaszttal történő kezelés után a betegeket ellenőrizni kell. Ha a kezelés nem ér el kielégítő hatást, kiegészítő vagy másfajta terápiára lehet szükség.

A Singulair-terápia egyéb asztma‑kezeléssel összefüggésben

Az inhalációs kortikoszteroidok mellé kiegészítő kezelésként adott Singulair esetén nem szabad az inhalációs kortikoszteroidokat hirtelen felváltani a Singulair-rel (lásd 4.4 pont).

15 éves vagy annál idősebb serdülők és felnőttek részére a 10 mg‑os filmtabletta áll rendelkezésre.

Gyermekek

6 hónaposnál fiatalabb gyerekeknek a Singulair 4 mg granulátum nem adható. A Singulair 4 mg granulátum biztonságosságát és hatásosságát 6 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

6‑14 éves gyermekek részére az 5 mg‑os rágótabletta áll rendelkezésre.

2‑5 éves gyermekek részére alternatív gyógyszerformaként a 4 mg‑os rágótabletta is rendelkezésre áll.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazás.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nagyon fiatal betegeknél (6 hónap és 2 év között) a perzisztáló asztma fennállását gyermekorvosnak vagy pulmonológusnak kell diagnosztizálnia.

A beteget tájékoztatni kell, hogy a szájon át szedett montelukasztot sose használja akut asztmás rohamok oldására, és az erre a célra általa használt rohamoldó gyógyszer mindig legyen nála. Akut rohamok esetén rövid hatású inhalációs béta‑agonistát kell alkalmazni. A betegnek mihamarabb orvoshoz kell fordulnia, ha a szokásosnál több rövid hatású béta‑agonistára van szüksége.

Az inhalációs vagy orális kortikoszteroidokat nem szabad hirtelen montelukaszttal felváltani.

Nem áll rendelkezésre arra vonatkozó adat, hogy az orális kortikoszteroidok dózisa csökkenthető lenne montelukaszt egyidejű alkalmazása esetén.

Az asztma‑ellenes készítményekkel, köztük a montelukaszttal kezelt betegeknél ritka esetekben szisztémás eosinophilia léphet fel, néhány esetben a Churg‑Strauss szindrómára jellemző vasculitis klinikai tüneteivel, amit gyakran szisztémás kortikoszteroid‑terápiával kezelnek. Ezek az esetek néha az orális kortikoszteroid‑terápia csökkentésével vagy megvonásával álltak összefüggésben. Habár a leukotrién‑receptorok gátlásával ok‑okozati összefüggést nem igazoltak, az orvosoknak figyelniük kell a következők megjelenésére: eosinophilia, vasculitises kiütések, rosszabbodó pulmonalis tünetek, cardialis szövődmények és/vagy neuropathia. A fenti tüneteket mutató betegeket ki kell vizsgálni és kezelésüket módosítani kell.

Acetilszalicilsavra érzékeny asztmás betegek montelukaszttal történő kezelése során a betegeknek továbbra is kerülniük kell az acetilszalicilsav és egyéb nem‑szteroid gyulladásgátló gyógyszerek szedését.

Neuropszichiátriai eseményeket (viselkedésbeli változásokat, depressziót és öngyilkossági hajlamot) jelentettek minden korcsoportnál a montelukaszt alkalmazása során (lásd 4.8 pont). A kezelés abbahagyása nélkül a tünetek súlyosak lehetnek és továbbra is fennállhatnak. Emiatt a montelukaszt alkalmazását abba kell hagyni, ha neuropszichiátriai tünetek jelentkeznek a kezelés során.

A betegek és/vagy a gondviselőik figyelmét fel kell hívni a neuropszichiátriai események előfordulására, valamint utasítani kell őket, hogy értesítsék a kezelőorvost, ha ilyen jellegű viselkedésbeli változásokat tapasztalnak.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tasakonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A montelukaszt alkalmazható az asztma megelőzésére és krónikus kezelésére rutinszerűen használt egyéb készítményekkel együtt. Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok során a montelukaszt javasolt terápiás adagja nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a következő gyógyszerek farmakokinetikájára: teofillin, prednizon, prednizolon, orális fogamzásgátlók (etinil‑ösztradiol/noretindron 35/1), terfenadin, digoxin és warfarin.

Fenobarbitállal történő együttadáskor a montelukaszt plazmakoncentráció-görbéje alatti terület (AUC) megközelítőleg 40%‑kal csökkent. Mivel a montelukasztot a CYP 3A4, 2C8 és 2C9 metabolizálja, óvatosan kell eljárni, különösen gyermekek esetében, ha a montelukaszt CYP 3A4, 2C8 és 2C9 induktorokkal (pl. fenitoin, fenobarbitál és rifampicin) kerül együttadásra.

Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a montelukaszt erős inhibitora a CYP 2C8 enzimnek. Egy a montelukaszt és a roziglitazon (az elsődlegesen a CYP 2C8 által metabolizált gyógyszerek csoportjába tartozó kontroll‑szubsztrát) bevonásával végzett gyógyszer‑gyógyszer interakciós klinikai vizsgálat adatai azonban azt bizonyították, hogy a montelukaszt in vivo nem gátolja a CYP 2C8‑at. A montelukaszt tehát várhatóan nem változtatja meg jelentős mértékben az ezen enzim által metabolizált gyógyszerek (pl. paklitaxel, roziglitazon és repaglinid) metabolizmusát.

Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a montelukaszt a CYP 2C8 enzim, és kevésbé szignifikáns mértékben a 2C9 és 3A4 enzim szubsztrátja. Egy montelukaszt és gemfibrozil (CYP 2C8 és 2C9 inhibitor) bevonásával végzett gyógyszer‑gyógyszer interakciós klinikai vizsgálat alapján a gemfibrozil 4,4-szeresére emelte a montelukaszt szisztémás expozícióját. Nincs szükség a montelukaszt rutinszerű dózismódosítására gemfibrozillal vagy más erős CYP 2C8 inhibitorokkal való együttadásakor, azonban a kezelőorvosnak tudnia kell, hogy a mellékhatások száma megemelkedhet.

In vitro adatok alapján nem várható klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatás kevésbé erős CYP 2C8 inhibitorokkal (pl. trimetoprim). Montelukaszt és az erős CYP 3A4 inhibitor itrakonazol együttadása nem eredményezte a montelukaszt szisztémás expozíciójának szignifikáns emelkedését.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az állatkísérletek a terhesség vagy az embrionális/magzati fejlődés során nem jeleztek káros hatásokat.

A terhes nőkkel montelukaszt alkalmazása mellett végzett publikált prospektív és retrospektív kohorsz vizsgálatokból rendelkezésre álló adatok nem igazoltak a gyógyszerrel összefüggő kockázatot a jelentős fejlődési rendellenességek tekintetében. A rendelkezésre álló vizsgálatoknak metodológiai korlátai vannak, ide értve a kisszámú mintát, egyes esetekben a retrospektív adatgyűjtést, és az inkonzisztens komparátor csoportok alkalmazását.

A Singulair terhességben csak akkor adható, ha az egyértelműen szükséges.

Szoptatás

A patkányokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a montelukaszt kiválasztódik az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Nem ismeretes, hogy a montelukaszt vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe.

A Singulair szoptató anyáknak csak akkor adható, ha az egyértelműen szükséges.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Singulair nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Egyesek azonban beszámoltak álmosságról vagy szédülésről.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A montelukasztot perzisztens asztmában szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatokban a következők szerint értékelték:

• a 10 mg‑os filmtablettát kb. 4000 felnőtt és 15 éves, vagy annál idősebb serdülő betegen,

• az 5 mg‑os rágótablettát kb. 1750, 6‑14 év közötti gyermekgyógyászati betegen,

• a 4 mg‑os rágótablettát 851, 2‑5 év közötti gyermekgyógyászati betegen, és

• a 4 mg‑os granulátumot 175, 6 hónap és 2 év közötti gyermekgyógyászati betegen.

A montelukasztot egy, intermittáló asztmában szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatban, a következők szerint értékelték:

• a 4 mg‑os granulátumot és rágótablettát 1038, 6 hónap és 5 év közötti gyermekgyógyászati betegen.

A klinikai vizsgálatok során a montelukaszttal kezelt betegek körében az alábbi, gyógyszer alkalmazásával összefüggő, gyakori mellékhatások fordultak elő a placebóval kezelt betegekhez képest nagyobb (≥ 1/100 ‑ < 1/10) arányban:

Szervrendszer	15 éves vagy annál idősebb serdülők és felnőttek (két 12 hetes vizsgálat, n=795)	6‑14 éves gyermekek (egy 8 hetes vizsgálat, n=201); (két 56 hetes vizsgálat, n=615)	2‑5 éves gyermekek (egy 12 hetes vizsgálat, n=461) (egy 48 hetes vizsgálat; n=278)	6 hónap és 2 év közötti gyermekek (egy 6 hetes vizsgálat, n=175)
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás	fejfájás		hyperkinesia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek				asztma
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	hasi fájdalom		hasi fájdalom	hasmenés
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei				ekzemás dermatitis, kiütés
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók			szomjúság

Korlátozott számú betegen végzett, (felnőttek esetén maximum 2 évvel, 6‑14 éves gyermekek esetén maximum 12 hónappal) meghosszabbított kezelés során a klinikai vizsgálatokban a biztonságossági profil nem változott.

Összesen 502, 2‑5 év közötti beteget kezeltek montelukaszttal legalább 3 hónapig, 338 beteget 6 hónapig vagy annál tovább és 534 beteget 12 hónapig vagy annál tovább. A biztonságossági profil ezeknél a betegeknél sem változott a meghosszabbított kezelés során.

A biztonságossági profil a 6 hónap és 2 év közötti betegeknél sem változott a 3 hónapig meghosszabbított kezelés során.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások szervrendszer és specifikus mellékhatások szerinti felsorolása a lenti táblázatban található. A gyakorisági kategóriákat a vonatkozó klinikai vizsgálatok alapján becsülték meg.

Szervrendszer	Mellékhatás	Gyakorisági kategória*
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	felső légúti fertőzés†	Nagyon gyakori
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	megnövekedett vérzési hajlam	Ritka
thrombocytopenia	Nagyon ritka
Immunrendszeri betegségek és tünetek	túlérzékenységi reakciók, beleértve az anaphylaxiát	Nem gyakori
hepaticus eosinophil‑beszűrődés	Nagyon ritka
Pszichiátriai kórképek	rendellenes álmok (beleértve a rémálmokat), insomnia, somnambulismus, szorongás, izgatottság (beleértve az agresszív viselkedést vagy ellenségességet), depresszió, pszichomotoros hiperaktivitás (beleértve az ingerlékenységet, nyugtalanságot, tremort§)	Nem gyakori
figyelemzavar, memóriazavar, tic	Ritka
hallucinációk, dezorientáció, öngyilkos gondolatok és magatartás (öngyilkossági hajlam), obszesszív‑kompulzív tünetegyüttes, dysphemia	Nagyon ritka
Idegrendszeri betegségek és tünetek	szédülés, álmosság, paraesthesia/hypoesthesia, görcsroham	Nem gyakori
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	palpitatio	Ritka
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	epistaxis	Nem gyakori
Churg‑Strauss szindróma (CSS) (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka
pulmonalis eosinophilia	Nagyon ritka
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	hasmenés‡, hányinger‡, hányás‡	Gyakori
szájszárazság, dyspepsia	Nem gyakori
Máj‑ és epebetegségek, illetve tünetek	emelkedett szérum transzaminázszint GOT(ALAT) GPT(ASAT)	Gyakori
hepatitis (beleértve a cholestaticus, hepatocellularis és kevert típusú májkárosodást)	Nagyon ritka
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	bőrkiütés‡	Gyakori
véraláfutások, urticaria, pruritus	Nem gyakori
angioedema	Ritka
erythema nodosum, erythema multiforme	Nagyon ritka
A csont‑ és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	arthralgia, myalgia (beleértve az izomgörcsöket)	Nem gyakori
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	gyermekeknél enuresis	Nem gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	pyrexia‡	Gyakori
asthenia/fáradtság, rossz közérzet, oedema	Nem gyakori
* Gyakorisági kategória: Minden mellékhatás esetében a klinikai kutatási adatbázisban jelentett előfordulási arány alapján került meghatározásra: Nagyon gyakori (≥ 1/10), Gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), Nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100), Ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000), Nagyon ritka (< 1/10 000) † Ez a mellékhatás, melyet a montelukasztot kapó betegek körében a „Nagyon gyakori” jelentett kategóriába került, a klinikai vizsgálatokban placebót kapó betegeknél szintén a „Nagyon gyakori” jelentett kategóriába tartozott. ‡ Ez a mellékhatás, melyet a montelukasztot kapó betegek körében a „Gyakori” jelentett kategóriába került, a klinikai vizsgálatokban placebót kapó betegeknél szintén a „Gyakori” jelentett kategóriába tartozott. § Gyakorisági kategória: ritka.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Krónikus asztma vizsgálatokban a felnőtteknek 22 héten át adott napi maximum 200 mg montelukaszt, valamint rövid távú vizsgálatokban a kb. 1 héten át adott, napi maximum 900 mg nem okozott klinikailag jelentős nemkívánatos eseményeket.

A forgalomba hozatalt követően, valamint klinikai vizsgálatok során beszámoltak akut túladagolásról. Ezek között voltak olyan jelentések, amelyek felnőttek és gyermekek esetében 1000 mg‑os adagokról számoltak be (egy 42 hónapos gyermek esetében ez hozzávetőleg 61 mg/kg-os dózis). A megfigyelt klinikai és laboratóriumi eredmények megegyeztek a felnőttekben és a gyermekekben megfigyelt biztonságossági profillal. A túladagolások túlnyomó részénél nem lépett fel mellékhatás.

A túladagolás tünetei

A leggyakrabban előforduló mellékhatások megfeleltek a montelukaszt biztonságossági profiljának, és a következők voltak: hasi fájdalom, aluszékonyág, szomjúság, fejfájás, hányás és pszichomotoros hiperaktivitás.

A túladagolás kezelése

Nem áll rendelkezésre specifikus információ a montelukaszt-túladagolás kezelésére vonatkozóan. Nem ismeretes, hogy a montelukaszt peritoneális dialízissel vagy hemodialízissel eltávolítható‑e.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Leukotrién‑receptor‑antagonista

ATC kód: R03D C03

Hatásmechanizmus

A ciszteinil-leukotriének (LTC₄, LTD₄, LTE₄) erős gyulladást kiváltó eikozanoidok, melyek különféle sejtekből, pl. mastocytákból vagy eosinophilekből szabadulnak fel. Az asztma ezen fontos mediátorai a légutakban található ciszteinil-leukotrién-receptorokhoz (CysLT) kötődnek és légúti történéseket okoznak, beleértve a bronchoconstrictiót, nyákelválasztást, érpermeabilitás-növekedést és az eosinophil sejtek felszaporodását.

Farmakodinámiás hatások

A montelukaszt egy orálisan aktív vegyület, mely erős affinitással és magas szelektivitással kötődik a CysLT₁‑receptorhoz. Klinikai vizsgálatokban a montelukaszt mindössze 5 mg‑os adagban is már blokkolta a belélegzett LTD₄ által indukált bronchoconstrictiót. Szájon át történő alkalmazását követően 2 órán belül bronchodilatatiót figyeltek meg. A béta‑agonisták által kifejtett bronchodilatatiós hatás és a montelukaszt által létrehozott bronchodilatatio összeadódott. A montelukaszt‑kezelés gátolta az antigén hatására fellépő korai és késői fázisú bronchoconstrictiót. A montelukaszt a placebóhoz képest csökkentette a perifériás vérben keringő eosinophilek számát a felnőtt és a gyermekkorú betegeknél. Egy másik vizsgálatban a montelukaszt‑kezelés a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentette (a köpetben mért) légúti eosinophilek számát is. A felnőtt és a 2‑14 év közötti betegeknél a montelukaszt a placebóhoz képest csökkentette a perifériás vérben keringő eosinophilek számát, egyidejűleg pedig javította a klinikai asztma‑kontrollt.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Felnőtteken végzett vizsgálatok során, a napi egyszeri 10 mg‑os dózisban adott montelukaszt a placebóhoz képest jelentős javulást eredményezett a reggeli FEV₁ értékekben (10,4% javulás a 2,7%‑kal szemben, a kezdeti értékekhez képest), a reggeli kilégzési csúcsáramlási sebességben (PEFR) (24,5 l/perc javulás a 3,3 l/perccel szemben, a kezdeti értékekhez képest) és jelentős csökkenést eredményezett a teljes béta‑agonista használatban (-26,1% a -4,6%‑kal szemben, a kezdeti értékekhez képest). A placebóhoz képest a betegek által jelentett nappali és éjszakai asztmatünetek pontértékei szignifikánsan javultak.

Felnőttek bevonásával végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy a montelukaszt hatása hozzáadódik az inhalációs kortikoszteroidok klinikai hatásához (a FEV₁ százalékos változása a kezdeti értékekhez képest az inhalációs beklometazon+montelukaszt kezelés esetén 5,43%, beklometazon esetén 1,04%; béta‑agonista használatának százalékos változása a kezdeti értékekhez képest az inhalációs beklometazon+montelukaszt esetén -8,70%, beklometazon esetén 2,64%). Az inhalációs beklometazonhoz (adagolóval adott napi kétszeri 200 mcg) képest a montelukaszt gyorsabb kezdeti hatást mutatott, bár a 12 hetes vizsgálat teljes időtartama alatt a beklometazon nagyobb átlagos terápiás hatást fejtett ki (FEV₁ százalékos változása a kezdeti értékekhez képest montelukaszt esetén 7,49%, beklometazon esetén 13,3%; béta‑agonista használatának százalékos változása a kezdeti értékekhez képest montelukaszt esetén -28,28%, beklometazon esetén -43,89%). Mindazonáltal a montelukaszttal kezelt betegek nagy része az inhalációs beklometazonhoz hasonló klinikai hatást tapasztalt (pl. a beklometazonnal kezelt betegek 50%‑ánál mért, a kezdeti értékekhez képest legalább 11%‑os FEV₁‑javulást a montelukaszttal kezelt betegek kb. 42%‑a tapasztalta).

Egy 8 hétig tartó, 6‑14 éves betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a napi egyszeri 5 mg‑os dózisú montelukaszt a placebóhoz képest szignifikánsan javította a légzésfunkciót (FEV₁: a kezdeti értékekhez képest történt változás 8,71% a 4,16%‑kal szemben; reggeli PEFR: a kezdeti értékekhez képest történt változás 27,9 l/perc a 17,8 l/perccel szemben) és csökkentette a „szükség szerinti” béta‑agonista használatot (a kezdeti értékekhez képest -11,7% a +8,2%‑kal szemben).

Egy 12 hónapig tartó vizsgálatban, amely a montelukaszt és az inhalációs flutikazon asztma‑kontrollra gyakorolt hatásosságát hasonlította össze enyhe perzisztáló asztmában szenvedő 6‑14 éves betegeknél, a montelukaszt nem volt klinikailag kevésbé hatékony a flutikazonnál az asztma kisegítő asztma‑kezelés nélküli napok (rescue‑free days, RFD) százalékos növelésében, ami a vizsgálat primer végpontja volt. A kezelés 12 hónapjának átlaga alapján az RFD‑k százalékos aránya 61,6‑ről 84,0‑ra növekedett a montelukaszt‑csoportban és 60,9‑ről 86,7‑re a flutikazon‑csoportban. A csoportok közötti legkisebb négyzetes átlag különbsége az RFD‑k százalékos növekedésében statisztikailag szignifikáns volt (-2,8, 95% KI: -4,7, -0,9), de az előre meghatározott klinikai noninferioritási küszöbértéken belül maradt.

Mind a montelukaszt, mind a flutikazon javulást eredményezett az asztma‑kontroll azon másodlagos paramétereiben, amelyek értékelésre kerültek a kezelés 12 hónapja alatt:

A FEV₁ 1,83 literről 2,09 literre növekedett a montelukaszt-csoportban és 1,85 literről 2,14 literre a flutikazon‑csoportban. A csoportok közötti legkisebb négyzetes átlag különbsége a FEV₁ növekedésében -0,02 liter volt, 95% KI: -0,06, 0,02. Az elvárt érték százalékában kifejezett FEV₁ növekedésének átlaga a kezdeti értékekhez képest 0,6% volt a montelukaszt-csoportban és 2,7% volt a flutikazon-csoportban. A két eredmény legkisebb négyzetes átlag különbsége szignifikáns volt: ‑2,2%, 95% KI: -3,6%, -0,7%.

Azon napok száma, amelyeken béta‑agonista használatra volt szükség, lecsökkent 38,0‑ról 15,4‑re a montelukaszt-csoportban és 38,5‑ről 12,8‑ra a flutikazon-csoportban. A csoportok közötti legkisebb négyzetes átlag különbsége a béta‑agonista használatát igénylő napok százalékos arányában szignifikáns volt: 2,7, 95% KI: 0,9, 4,5.

Azon betegek százalékos aránya, akiknél asztmás roham lépett fel (asztmás rohamnak az asztmás állapot romlásának olyan időszakát tekintették, ami orális szteroid‑kezelést, nem tervezett orvosi ellátást, sürgősségi ellátást vagy hospitalizációt igényelt) 32,2% volt a montelukaszt-csoportban és 25,6% volt a flutikazon‑csoportban, az esélyarány (95% KI) szignifikáns volt: 1,38 (1,04, 1,84).

A szisztémás (főleg orális) kortikoszteroid használat a vizsgálati időszakban 17,8% volt a montelukaszt‑csoportban és 10,5% a flutikazon‑csoportban. A csoportok közötti legkisebb négyzetes átlag különbsége szignifikáns volt: 7,3%, 95% KI: 2,9%, 11,7%.

Egy 12 hétig tartó, 2‑5 éves gyermekek bevonásával végzett placebo-kontrollos vizsgálat során a napi egyszeri 4 mg montelukaszt az egyidejű egyéb kezeléstől (inhalációs/porlasztott kortikoszteroidok vagy inhalációs/porlasztott nátrium-kromoglikát) függetlenül javította az asztma-kontroll paramétereit a placebóhoz képest. A betegek 60%‑a nem kapott egyéb asztma‑kezelést. A montelukaszt szignifikánsan javította mind a nappali tüneteket (így a köhögést, a zihálást, a nehezített légzést, valamint a korlátozott aktivitást), mind az éjszakai tüneteket a placebóhoz viszonyítva. A montelukaszt ezen felül a placebónál szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette a béta‑agonisták “szükség esetén” való használatát, illetve a kortikoszteroidok az asztma romlása miatt szükséges sürgősségi használatát. A montelukasztot kapó betegeknek több asztma-mentes napja volt, mint a placebót kapóknak. A kezelés hatása már az első adag után jelentkezett.

Egy 12 hónapig tartó, placebo‑kontrollos vizsgálat során, melyet 2‑5 éves, exacerbációs epizódokkal járó enyhe asztmában szenvedő gyermekek bevonásával végeztek, a napi egyszer 4 mg dózisban adott montelukaszt a placebóhoz képest szignifikánsan (p 0,001) csökkentette az asztmás exacerbatiós epizódok (EE) éves arányát (1,60 EE vs. 2,34 EE, ahol az EE meghatározása: ≥ 3 egymást követő nap, amikor a nappali tünetek enyhítésére béta‑agonista vagy orális/inhalációs kortikoszteroid használatára vagy az asztma miatti hospitalizációra volt szükség). Az EE éves gyakorisága 31,9%-kal csökkent (95% KI: 16,9, 44,1.)

Egy placebo‑kontrollos vizsgálatban, melyet olyan 6 hónapos és 5 éves kor közötti, intermittáló asztmában szenvedő gyermekgyógyászati betegeken végeztek, akik nem szenvedtek perzisztens asztmában, a montelukaszt kezelést 12 hónapig adták, vagy naponta egyszer 4 mg adagolási rend, vagy 12 napos kezelési sorozatok formájában, melyek mindegyikét az intermittáló tünetek felléptekor kezdték meg. A 4 mg montelukaszttal vagy placebóval kezelt betegek között nem figyeltek meg jelentős különbséget az olyan asztmarohammal végződő asztma-epizódok számát illetően, melyek egészségügyi beavatkozást, pl.: nem tervezett orvosi ellátást, sürgősségi ellátást vagy hospitalizációt, illetve orális, intravénás vagy intramuszkuláris kortikoszteroid‑kezelést igényeltek.

A montelukaszt hatásosságát 6 hónap és 2 év közötti betegeknél a 2 éves és annál idősebb asztmás betegeknél mutatott hatásosság extrapolációja támasztja alá, és a hasonló farmakokinetikai adatokon, valamint azon a feltevésen alapul, hogy a betegség lefolyása, patofiziológiája és a gyógyszer hatása alapvetően hasonló ezeknél a betegcsoportoknál.

Egy felnőttekkel végzett, 12 hetes vizsgálat során a montelukaszt szignifikánsan gátolta a fizikai megterhelés által okozott bronchoconstrictiót (excercise-induced bronchoconstriction, EIB) (a FEV₁ maximális esése a montelukaszt kezelésnél 22,33%, míg placebo esetén 32,40% volt; a FEV₁ kezdeti értékénél 5%‑kal kisebb értékig történő visszaálláshoz szükséges idő a montelukaszt esetén 44,22 perc, a placebo esetén 60,64 perc volt). Ez a hatás állandó volt a vizsgálat 12 hete alatt. Az EIB csökkenését egy rövid távú, 6‑14 éves betegeken végzett vizsgálat is kimutatta (a FEV₁ maximális esése 18,27%, míg placebo esetén 26,11% volt; a kezdeti értékeket 5%‑on belül megközelítő javuláshoz szükséges idő a montelukaszt esetén 17,76 perc, a placebo esetén 27,98 perc volt). A hatás a napi egyszeri adagolási intervallum végén is kimutatható volt.

Acetilszalicilsav-érzékeny asztmás betegeknél, akik egyidejű inhalációs és/vagy per os kortikoszteroid‑kezelésben részesültek, a montelukaszt a placebóhoz képest az asztma paramétereinek szignifikáns javulását eredményezte, (a FEV₁ változása a kezdeti értékekhez képest 8,55% volt a -1,74%‑kal szemben, és a teljes béta‑agonista használat csökkenése a kezdeti értékekhez képest ‑27,78% volt a 2,09%‑kal szemben).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Szájon át történő alkalmazást követően a montelukaszt gyorsan felszívódik. A 10 mg‑os filmtabletta plazma csúcskoncentrációja (C_max) éhgyomorra beadva felnőtteknél a bevételt követően 3 óra (T_max) múlva alakul ki. Az átlagos orális biohasznosíthatóság 64%. A standard étkezés nem befolyásolja az orális biohasznosíthatóságot és a c_max értékét. A biztonságosságot és hatásosságot olyan klinikai vizsgálatokban mutatták ki, ahol a 10 mg‑os filmtablettát az étel elfogyasztásának időpontjától függetlenül alkalmazták.

Az 5 mg‑os rágótabletta c_max értéke éhgyomorra beadva felnőtteknél a bevételt követő 2 órán belül alakul ki. Az átlagos orális biohasznosíthatóság 73%, amely 63%‑ra csökken egy átlagos étkezés következtében.

A 4 mg-os rágótabletta c_max értéke éhgyomorra beadva 2‑5 éves gyermekeknél a bevételt követő 2 órán belül alakul ki. Az átlagos C_max 66%-kal magasabb, míg a C_min alacsonyabb, mint azoknál a felnőtteknél, akik 10 mg‑os tablettát kaptak.

Felnőttek esetében az éhgyomorra alkalmazott 4 mg‑os granulátum bioekvivalens a 4 mg‑os rágótablettával. A 4 mg‑os granulátum C_max értéke 6 hónap és 2 év közötti gyermekeknél a bevételt követő 2 órán belül alakul ki. A C_max közel kétszerese a 10 mg‑os tablettát kapó felnőtteknél mért értéknek. Almaszósz vagy magas zsírtartalmú standard étkezés együttadása a granulátummal nem befolyásolja klinikailag jelentős mértékben a montelukaszt AUC-val meghatározott farmakokinetikáját (1225,7 ng óra/ml almaszósszal és 1223,1 ng óra/ml anélkül, valamint 1191,8 ng óra/ml magas zsírtartalmú standard étkezéssel és 1148,5 ng óra/ml anélkül).

Eloszlás

A montelukaszt több mint 99%‑ban kötődik a plazmafehérjékhez. A montelukaszt átlagos eloszlási térfogata egyensúlyi állapotban 8‑11 liter. Patkányokon radioaktív jelzett montelukaszttal végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a szer csak minimális mértékben jut át a vér‑agy‑gáton. Ezen felül az adagolást követő 24 órával a radioaktív jelzett anyag koncentrációja az egyéb szövetekben minimális volt.

Biotranszformáció

A montelukaszt nagymértékben metabolizálódik. Terápiás adagokkal végzett vizsgálatok során, felnőttekben és gyermekekben, az egyensúlyi állapotban a montelukaszt metabolitjainak plazmakoncentrációi nem voltak kimutathatóak.

A montelukaszt metabolizmusában a citokróm P450 2C8 a legjelentősebb enzim. Kismértékben hozzájárulhat továbbá a CYP 3A4 és 2C9 is, habár a CYP 3A4‑inhibitor itrakonazolról kimutatták, hogy nem változtatja meg a montelukaszt farmakokinetikai változóit napi 10 mg montelukasztot kapó egészséges egyénekben. Humán májmikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok eredményei alapján a montelukaszt terápiás plazmakoncentrációi nem gátolják a citokróm P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 és 2D6 enzimeket. A montelukaszt metabolitjainak hozzájárulása a terápiás hatáshoz minimális.

Elimináció

Egészséges felnőttekben a montelukaszt átlagos plazmaclearance‑e 45 ml/perc. Radioaktív jelzett montelukaszt orális adását követően a radioaktivitás 86%‑a az 5 napig gyűjtött székletben, és kevesebb mint 0,2%‑ban a vizeletben volt megtalálható. A montelukaszt orális biohasznosíthatóságával összevetve ez azt jelzi, hogy a montelukaszt és metabolitjai szinte kizárólag az epén keresztül eliminálódnak.

Különleges betegcsoportok

Idős, ill. enyhe-közepes májkárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség dózismódosításra. Vesekárosodásban szenvedő betegeken még nem végeztek vizsgálatokat. Mivel a montelukaszt és metabolitjai az epén keresztül ürülnek ki, nem várható, hogy dózismódosítás lenne szükséges a vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos májkárosodásban (Child‑Pugh pontszám >9) szenvedőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok a montelukaszt farmakokinetikájáról.

A montelukaszt nagy dózisban (az előírt felnőtt dózis 20‑60‑szorosa) történő alkalmazásakor a plazma teofillin koncentrációjának csökkenését figyelték meg. Ez a hatás az ajánlott napi 10 mg‑os adag alkalmazása esetén nem volt megfigyelhető.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Állatokon végzett toxikológiai vizsgálatokban kismértékű átmeneti biokémiai változások voltak megfigyelhetőek a szérum GOT (ALAT), glükóz, foszfor és triglicerid szintjeiben. Állatok esetében a toxicitás jelei a következők voltak: a nyálelválasztás növekedése, gastrointestinalis tünetek, laza széklet és az ionegyensúly felborulása. Ezek a tünetek a klinikai szisztémás dózisexpozíció több mint 17‑szeresénél jelentkeztek. Majmokban a nemkívánatos hatások 150 mg/kg/nap dózisoknál jelentkeztek, (> 232‑szerese a klinikai dózis expozíciónak). Az állatokon végzett vizsgálatokban a montelukaszt nem volt hatással a fertilitásra vagy a reprodukciós teljesítményre a klinikai szisztémás expozíciót több mint 24‑szeres mértékben meghaladó dózisokban sem. Kismértékű csökkenés volt megfigyelhető a kölykök testsúlyában a nőstény patkányokon végzett fertilitási vizsgálatok során 200 mg/kg/nap dózisnál (ez több mint 69‑szerese a klinikai szisztémás expozíciónak). Nyulakon végzett vizsgálatok során, a klinikai szisztémás expozíció több mint 24‑szeresének megfelelő szisztémás expozíció esetén, a befejezetlen csontosodás magasabb incidenciáját észlelték, összehasonlítva a párhuzamosan megfigyelt kontroll állatokkal. Patkányoknál nem találtak rendellenességeket. Kimutatták, hogy a montelukaszt átjut a placentán és kiválasztódik a laktáló állatok tejébe.

Nem okozott elhullást a montelukaszt egyszeri orális 5000 mg/kg dózisának beadása egereknél és patkányoknál (15 000 mg/m² egerekben és 30 000 mg/m² patkányokban). Ez volt a maximális vizsgált dózis. Ez a dózis az ajánlott felnőtt humán dózis 25 000‑szeresével ekvivalens (50 kg testsúlyú felnőtt beteg esetén).

A montelukasztot nem találták fototoxikusnak egerekben UVA, UVB és látható fényspektrumok esetén legfeljebb 500 mg/kg/nap dózisban (hozzávetőleg több mint 200‑szorosa a szisztémás expozíciónak).

A montelukaszt nem volt mutagén sem az in vitro, sem az in vivo vizsgálatok során, sem tumorképző a rágcsálófajokban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mannit (E 421)

Hidroxipropilcellulóz (E 463)

Magnézium‑sztearát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

LDPE/Al/poliészter laminált tasakok:

7, 20, 28 és 30 tasakot tartalmazó doboz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Organon Hungary Kft.

1082 Budapest

Futó utca 37-45.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-6680/02 (Singulair 4 mg granulátum) 28×1 tasak

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. április 28.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. szeptember 25.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. május 11.