SIRMIN 50 mikrogramm/100 mikrogramm/adag adagolt inhalációs por betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Sirmin 50 mikrogramm/100 mikrogramm/adag adagolt inhalációs por

Sirmin 50 mikrogramm/250 mikrogramm/adag adagolt inhalációs por

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Sirmin 50 mikrogramm /100 mikrogramm

Minden egyes belégzés 47 mikrogramm szalmeterol (szalmeterol-xinafoát formájában) és 92 mikrogramm flutikazon-propionát kiáramló (a szájfeltétet elhagyó) adagot tartalmaz. Ez 50 mikrogramm szalmeterol (szalmeterol-xinafoát formájában) és 100 mikrogramm flutikazon-propionát előre kimért adagnak felel meg.

Sirmin 50 mikrogramm /250 mikrogramm

Minden egyes belégzés 45 mikrogramm szalmeterol (szalmeterol-xinafoát formájában) és 229 mikrogramm flutikazon-propionát kiáramló (a szájfeltétet elhagyó) adagot tartalmaz. Ez 50 mikrogramm szalmeterol (szalmeterol-xinafoát formájában) és 250 mikrogramm flutikazon-propionát előre kimért adagnak felel meg.

Ismert hatású segédanyag

Minden egyes kiáramló adag körülbelül 13 milligramm laktózt tartalmaz (monohidrát formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Adagolt inhalációs por.

Öntött műanyag eszköz, amely 60 darabos, szabályos közönként elhelyezett buborékcsomagolásból álló fóliacsíkot tartalmaz. Minden buborékcsomagolás adagolt dózisú, fehér vagy törtfehér színű inhalációs port tartalmaz.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Sirmin felnőttek és 12 éves vagy ennél idősebb serdülők számára javallott.

Asztma

A Sirmin az asztma rendszeres kezelésére javallt, ha kombinált gyógyszerkészítmény (hosszú ^{hatástartamú béta}₂^{-agonista és inhalációs kortikoszteroid) alkalmazására van szükség:}

- a beteg nem kezelhető megfelelően inhalációs kortikoszteroidokkal és a szükség szerint adagolt ^{rövid hatástartamú inhalációs béta}₂^{-agonistával}

vagy

- a beteget már megfelelően kezelték inhalációs kortikoszteroidokkal és hosszú hatástartamú ^béta₂^{-agonistával egyaránt.}

Megjegyzés: az 50 mikrogramm/100 mikrogramm erősségű Sirmin nem alkalmas súlyos asztmában szenvedő felnőttek és serdülők kezelésére.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a Sirmin-t minden nap alkalmazniuk kell az optimális hatás elérése érdekében, akkor is, ha tünetmentesek.

A kezelőorvosnak rendszeresen ellenőriznie kell a beteg állapotát, hogy továbbra is az optimális erősségű Sirmin-t kapja-e, és ezen csak orvos javallatára változtasson. Az adagot arra a legalacsonyabb dózisra kell beállítani, amellyel a tünetek hatékony kontrollja fenntartható. Ha a tünetek kontrollja a naponta kétszer adott legalacsonyabb erősségű kombinációval fenntartható, a következő lépésben megkísérelhető a csak inhalációs kortikoszteroidra történő átállítás. Másik ^{lehetőség, hogy a hosszú hatástartamú béta}₂^{-agonistát igénylő beteget naponta egyszer adagolt}

Sirmin-re állítják be, ha a kezelőorvos véleménye szerint így biztosítható a betegség kontrollja. Napi egyszeri adagolás esetén, ha a tünetek éjszaka jelentkeznek, a gyógyszert este, amennyiben pedig főleg nappal vannak tünetek, reggel kell adagolni.

A betegnek azt az erősségű Sirmin-t kell adni, mely a betegsége súlyosságának megfelelő mennyiségű flutikazon-propionátot tartalmazza. Ha egy betegnek az ajánlott adagolási rendtől eltérő ^{adagokra van szüksége, a megfelelő béta}₂^{-agonista és/vagy kortikoszteroid adagokat kell rendelni.}

Ajánlott adagolás:

Asztma

Felnőttek és 12 éves vagy ennél idősebb serdülők:

- Egy belélegzett adag (50 mikrogramm szalmeterol és 100 mikrogramm flutikazon-propionát) naponta kétszer belélegezve

vagy

- Egy belélegzett adag (50 mikrogramm szalmeterol és 250 mikrogramm flutikazon-propionát) naponta kétszer belélegezve

Kezdeti fenntartó kezelésre rövid ideig megkísérelhető a Sirmin–terápia felnőtteknek vagy serdülőknek közepesen súlyos perzisztáló asztmában (amelynek jellemzője, hogy a betegnek naponta vannak tünetei, naponta igényel készenléti gyógyszert és közepesen súlyos vagy súlyos légáramlás-csökkenése van), amikor gyors asztma-kontroll szükséges. Ezekben az esetekben az ajánlott kezdő adag 50 mikrogramm szalmeterol és 100 mikrogramm flutikazon-propionát belégzése naponta kétszer. Amint sikerült az asztma tüneteinek kontrollálása, mérlegelni kell annak lehetőségét, hogy a beteg gyógyszerezése leszűkíthető-e csak inhalációs kortikoszteroidra. Az adagcsökkentés folyamán fontos a beteg állapotának rendszeres felülvizsgálata.

Kezdeti fenntartó kezelésként adva, amikor egy-két súlyossági kritérium hiányzott, nem volt egyértelműen előnyösebb, mint az önmagában adott flutikazon-propionát. Általánosságban, továbbra is a legtöbb beteg részére az inhalációs kortikoszteroid jelenti az első vonalbeli kezelést.

A Sirmin-t nem az enyhe asztma kezdeti kezelésére tervezték. Az 50 mikrogramm/100 mikrogramm erősségű Sirmin nem alkalmas súlyos asztmás felnőttek és serdülők kezelésére. Súlyos asztmásoknál, mielőtt bármilyen fix kombináció alkalmazására sor kerülne, ajánlott megállapítani az inhalációs kortikoszteroid megfelelő adagját.

Gyermekek és serdülők

A Sirmin alkalmazása 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem javallott. A Sirmin biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél.

Különleges betegcsoportok

Időskorban vagy vesekárosodás esetén nem szükséges az adagolás módosítása.

Májkárosodásban szenvedő betegek Sirmin kezelésével kapcsolatban nincsenek adatok.

Az alkalmazás módja

Inhalációs alkalmazás.

Előírt betanítás

A hatékony kezelés biztosítása érdekében Sirmin-t helyesen kell használni. Minden betegnek azt kell javasolni, hogy olvassák el figyelmesen a betegtájékoztatót, és kövessék az abban részletezett használati utasítást. A gyógyszert felíró orvosnak meg kell tanítania minden beteget a Sirmin használatára, főleg akkor, ha először használják ezt az inhalátort. Ezzel biztosítható, hogy a betegek megértik, hogy hogyan kell helyesen használni az inhalátort.

A Sirmin használata az alább részletezett három egyszerű lépésből áll:

1. A készüléket a piros biztonsági zár lenyomásával nyílik, majd a szájrész világos rózsaszín (50 mikrogramm/100 mikrogramm hatáserősség) vagy rózsaszín (50 mikrogramm/250 mikrogramm hatáserősség) fedelét kattanásig el kell húzni, hogy a készülék feltöltődjön gyógyszerrel.

2. A betegnek először kilégzést kell végeznie. Ezután a készülék szájrészét a szájába kell helyeznie úgy, hogy ezt az ajkai körülzárják. Ezután a gyógyszeradag folyamatos, mély belégzéssel belélegezhető az inhalátoron keresztül. Ezt követően a szájrészt a szájtól el kell távolítani, és a lélegzetet vissza kell tartani körülbelül 10 másodpercig, illetve mindaddig, ameddig ez nem okoz nehézséget.

3. Ezután a beteget meg kell tanítani, hogy gyengéden lélegezzen ki, majd az inhalátor fedelét be- kattanásig kell becsukni.

A beteget meg kell kérni, hogy az inhaláció befejezése után vízzel öblítse ki a száját, és köpje ki a vizet, és/vagy mosson fogat.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A betegség súlyosbodása

Nem alkalmazható a Sirmin akut asztmás rohamok kezelésére; ilyenkor gyors és rövid hatástartamú bronchodilatátorra van szükség. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy az ilyen, akut asztmás roham oldására alkalmas inhalátorukat mindig tartsák maguknál.

Nem szabad elkezdeni a Sirmin alkalmazását exacerbatio esetén, vagy amikor a beteg állapota jelentősen rosszabbodik, vagy az asztma akutan súlyosbodik.

A Sirmin-kezelés alatt előfordulhatnak az asztmával kapcsolatos súlyos nemkívánatos események és exacerbatiók. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy folytassák a kezelést, de forduljanak orvoshoz, ha az asztma tünetei nem javulnak vagy rosszabbodnak a Sirmin-terápia elkezdését követően.

A rohamoldó gyógyszerek (rövid hatástartamú bronchodilatátorok) iránti növekvő igény vagy a rájuk adott csökkent válasz az asztma-kontroll romlását jelzi, és a beteg állapotának orvosi felülvizsgálata szükséges.

Asztmában a kezelés alatt fellépő hirtelen és progresszív állapotromlás veszélyezteti a beteg életét és azonnali orvosi beavatkozást igényel. Mérlegelni kell a kortikoszteroid adag emelését.

Amint sikerült az asztma tüneteinek kontrollálása, mérlegelni kell a Sirmin adagjának fokozatos csökkentését. A dóziscsökkentés folyamán fontos a beteg állapotának rendszeres ellenőrzése. A legalacsonyabb hatásos Sirmin adagot kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).

A terápia abbahagyása

Asztmás betegeknél a Sirmin-kezelést nem szabad hirtelen abbahagyni, az exacerbatiók veszélye miatt. A terápiás adagot orvosi ellenőrzés mellett kell csökkenteni.

Óvatosság különleges betegségek esetében

Mint minden kortikoszteroidot tartalmazó inhalációs gyógyszer, a Sirmin is óvatosan adható aktív vagy látens tüdőtuberkulózisban, valamint gombás, vírusos vagy egyéb légúti fertőzésben szenvedő betegeknek. Szükség esetén azonnal megfelelő kezelést kell kezdeményezni.

Cardiovascularis hatások

A Sirmin ritkán arrhythmiát okozhat, pl. előfordulhat supraventricularis tachycardia, extrasystolék és pitvarfibrillatio, továbbá magas terápiás adagok alkalmazásakor a szérum káliumszint enyhe és átmeneti csökkenése. A Sirmin óvatosan adható súlyos cardiovascularis betegségben vagy ritmuszavarok esetén, továbbá diabetes mellitusban, thyreotoxicosisban vagy kezeletlen hypokalaemiában szenvedő betegeknek, és azoknak, akik hajlamosak az alacsony szérum káliumszintre.

Hyperglykaemia

Nagyon ritkán előfordult a vércukorszint emelkedése (lásd 4.8 pont), amit figyelembe kell venni olyan betegek kezelésekor, akiknek az anamnézisében cukorbetegség szerepel.

Paradox bronchospasmus

Mint más inhalációs terápia esetében is, paradox bronchospasmus fordulhat elő a dózis belégzése után, azonnal fokozódó zihálással és légszomjjal. A paradox bronchospasmus reagál gyors hatású bronchodilatátorra, és azonnal kezelni kell. A Sirmin alkalmazását azonnal abba kell hagyni és a beteget megfigyelés alatt kell tartani, valamint szükség esetén alternatív terápiát kell kezdeni.

Béta-2-andrenoreceptor-agonisták

^{A béta}₂^{-agonista-kezelés farmakológiai mellékhatásai, mint tremor, palpitatio és fejfájás észlelhetők,} de ezek rendszerint átmenetiek és a rendszeres alkalmazás során csökkennek.

Segédanyagok

A Sirmin adagonként 13 milligramm laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ez a mennyiség általában nem okoz problémát a laktózintoleranciában szenvedő betegeknél. A segédanyagként használt laktóz kis mennyiségben tartalmaz tejfehérjét, ami allergiás reakciót okozhat.

Szisztémás kortikoszteroidok hatásai

Inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása során szisztémás hatások előfordulhatnak, különösen nagy adagok hosszan tartó alkalmazásakor. E hatások előfordulásának valószínűsége sokkal kisebb inhalációs kezelés esetén, mint per os alkalmazott kortikoszteroidok esetében. A lehetséges szisztémás mellékhatások a következők: Cushing-szindróma, cushingoid küllem, mellékvesekéreg-szuppresszió a csontok ásványianyag-sűrűségének csökkenése, cataracta, glaucoma és ritkábban egy sor pszichológiai vagy magatartásbeli hatás, beleértve a pszichomotoros hiperaktivitást, alvászavart, szorongást, depressziót vagy agressziót (különösen gyermekeknél), (lásd a „Gyermekek és serdülők” alfejezetet lentebb, az inhalációs kortikoszteroidok szisztémás hatásairól gyermekekben és serdülőkben). Ezért fontos, hogy a beteg állapotát rendszeresen ellenőrizzék, és az inhalációs kortikoszteroidot az asztma megfelelő kontrollját biztosító legalacsonyabb adagra állítsák be.

Mellékvese-működés

Inhalációs kortikoszteroidok nagy adagjainak tartós alkalmazása mellékvesekéreg-szuppressziót és akut adrenális krízist okozhat. Nagyon ritka esetekben 500 és 1000 mikrogramm közötti flutikazon-propionát adagok esetén is észleltek mellékvesekéreg-szuppressziót és akut adrenális krízist. A potenciálisan akut adrenális krízist kiváltó helyzetek közé tartoznak a traumák, a műtétek, a fertőzések vagy a gyors dóziscsökkentés. A tünetek jellemzően bizonytalanok és a következők lehetnek: anorexia, hasi fájdalom, testtömegcsökkenés, fáradtság, fejfájás, hányinger, hányás, hypotensio, csökkenő tudatszint, hypoglykaemia és görcsrohamok. Mérlegelni kell a kiegészítő szisztémás kortikoszteroid-adagolást stresszhelyzetekben és elektív műtéti beavatkozások esetén.

Az inhalációs flutikazon-propionát-terápia előnye, hogy minimálisra csökkenti az orális szteroidigényt, azonban az orális szteroidról való átállás esetén a mellékvesekéreg-kapacitás csökkenésének a kockázata jó ideig fennáll. Ezért ezeket a betegeket különös gondossággal kell kezelni és a mellékvesekéreg-funkciót rendszeresen ellenőrizni kell. Azok a betegek, akik korábban nagy dózisú sürgősségi kortikoszteroid-kezelésben részesültek, ugyancsak veszélyeztetve lehetnek. A reziduális károsodás kockázatára mindig gondolni kell a valószínűleg stresszhatást kiváltó sürgősségi és elektív beavatkozást igénylő helyzetekben, és mérlegelni kell a megfelelő kortikoszteroid-kezelést. A mellékvesekéreg-károsodás mértékétől függően szakember tanácsára is szükség lehet az elektív beavatkozás előtt.

Gyógyszerkölcsönhatások

A ritonavir jelentősen megemelheti a flutikazon-propionát plazmakoncentrációját. Ezért egyidejű alkalmazásuk kerülendő, kivéve, ha annak potenciális előnye nagyobb, mint a szisztémás kortikoszteroid-mellékhatások kockázata. Akkor is fokozódik a szisztémás mellékhatások kockázata, ha a flutikazon-propionátot más erős CYP3A-inhibitorokkal kombinálják (lásd 4.5 pont).

Szisztémás ketokonazol egyidejű alkalmazása jelentősen fokozza a szalmeterol szisztémás expozícióját. Ennek következtében nagyobb gyakorisággal jelentkezhetnek szisztémás mellékhatások (pl. a QTc-intervallum megnyúlása és palpitatiók). Ezért kerülendő egyidejű alkalmazása ketokonazollal vagy más erős CYP3A4-inhibitorokkal, hacsak a kezelés haszna nem múlja felül a szalmeterol-kezelés szisztémás nemkívánatos hatásainak lehetséges nagyobb kockázatát (lásd 4.5 pont).

Látászavar

A kortikoszteroidok szisztémás és helyi alkalmazásával kapcsolatosan látászavarról számolhatnak be. Amennyiben a beteg olyan tünetekkel jelentkezik, mint például a homályos látás vagy egyéb látászavarok, fontolóra kell venni a beteg szemész szakorvoshoz történő utalását a lehetséges okok kivizsgálása céljából, amelyek között szerepelhet a cataracta, a glaucoma vagy olyan ritka betegségek, mint a centralis serosus chorioretinopathia (CSCR), amelyeket a szisztémás és helyi kortikoszteroid alkalmazása után jelentettek.

Gyermekek és serdülők

A Sirmin alkalmazása 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem javallott (lásd 4.2 pont).

Különösen veszélyeztetettek lehetnek a nagy flutikazon-propionát adagokkal (rendszerint ≥ 1000 mikrogramm/nap) kezelt, 16 éves kor alatti serdülők. Szisztémás hatások fordulhatnak elő, különösen nagy adagok hosszan tartó alkalmazásakor. A lehetséges szisztémás hatások a következők: Cushing-szindróma, cushingoid küllem, mellékvesekéreg-szuppresszió, akut adrenális krízis, valamint a serdülők növekedésbeli visszamaradása és ritkábban egy sor pszichológiai vagy magatartásbeli hatás, beleértve a pszichomotoros hiperaktivitást, alvászavart, szorongást, depressziót vagy agressziót. Mérlegelni kell a serdülőkorú beteg gyermektüdőgyógyász szakorvoshoz utalását.

Inhalációs kortikoszteroiddal tartósan kezelt serdülő testmagasságát tanácsos rendszeresen ellenőrizni. Az inhalációs kortikoszteroidot az asztma megfelelő kontrollját biztosító legalacsonyabb adagra kell beállítani.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A béta-adrenerg-blokkolók gyengíthetik vagy antagonizálhatják a szalmeterol hatását. Kerülni kell mind a nem-szelektív, mind a szelektív béta-blokkolók alkalmazását, hacsak kényszerítő körülmények ^{nem indokolják. A béta}₂^{-agonista-kezelés potenciálisan súlyos hypokalaemiát eredményezhet.}

Fokozott óvatosság ajánlott akut, súlyos asztmában, mert ezt a hatást fokozhatja a xantin-származékokkal, szteroidokkal és diuretikumokkal végzett egyidejű kezelés.

Egyéb béta-adrenerg gyógyszerek egyidejű alkalmazása potenciálisan additív hatású lehet.

Flutikazon-propionát

Szokásos körülmények között a belégzés után a plazma flutikazon-propionát koncentrációja alacsony, a bélben és epében a citokróm CYP3A4 enzimen történő, nagymértékű first-pass metabolizmus és a magas szisztémás clearance miatt. Ezért nem valószínű, hogy a flutikazon-propionát klinikailag szignifikáns interakciókat okozna egyéb hatóanyagokkal.

Egy egészséges önkénteseken intranasalisan adott flutikazon-propionáttal végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatban kimutatták, hogy naponta kétszer 100 mg ritonavir (mely nagyon erős citokróm CYP3A4-inhibitor) többszázszorosára emelte a flutikazon-propionát plazmakoncentrációját, ami a szérum kortizol koncentrációjának jelentős csökkenéséhez vezet.

Az inhalációs flutikazon-propionáttal kapcsolatban nincsenek adatok, de a flutikazon-propionát plazmaszintek jelentős emelkedése várható. Cushing-szindróma és mellékvesekéreg-szuppresszió esetenként előfordult. Ezen kombináció alkalmazását kerülni kell, kivéve, ha annak előnye ellensúlyozza a szisztémás glükokortikoid-mellékhatások megnövekedett kockázatát.

Egy egészséges önkénteseken végzett kis vizsgálatban a kissé gyengébb CYP3A-inhibitor ketokonazol mellett 150 %-kal emelkedett a flutikazon-propionát-expozíció egyszeri belégzés után. Ennek eredményeként a plazma kortizolszint nagyobb mértékben csökkent, mint az önmagában adott flutikazon-propionát esetében. Más erős CYP3A-inhibitorokkal, mint pl. itrakonazollal és kobicisztáttartalmú készítményekkel, és közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal, mint pl. eritromicinnel, történő egyidejű alkalmazás esetén ugyancsak várható a szisztémás flutikazon-propionát-expozíció és a szisztémás mellékhatások kockázatának növekedése. Kerülni kell ezeket a kombinációkat, kivéve, ha az előnyös hatás meghaladja a szisztémás kortikoszteroid-mellékhatások fokozott kockázatát. Ebben az esetben a betegeket monitorozni kell, hogy nem alakulnak-e ki szisztémás kortikoszteroid-mellékhatások.

Szalmeterol

Erős CYP3A4-inhibitorok

Ketokonazol (400 mg per os naponta egyszer) és szalmeterol (50 mikrogramm naponta kétszer inhalálva) együttadása 7 napon át, 15 egészséges önkéntesnél jelentősen megnövelte a plazma ^{szalmeterol-expozíciót (1,4-szeres C}_max, ^{15-szörös AUC-érték). Ennek következtében nagyobb} gyakorisággal jelentkezhetnek a szalmeterol szisztémás mellékhatásai (pl. a QTC-intervallum megnyúlása és palpitatiók), mint az önmagában alkalmazott szalmeterol- vagy ketokonazol-kezelés esetében (lásd 4.4 pont).

Nem észleltek klinikailag jelentős hatást a vérnyomásra, a pulzusra, a vércukor- és a szérum káliumszintekre. Ketokonazol egyidejű alkalmazása nem növelte meg a szalmeterol eliminációs felezési idejét, és nem fokozta a szalmeterol felhalmozódását ismételt adagolás esetén.

Ketokonazol egyidejű alkalmazása kerülendő, hacsak a kezelés haszna nem múlja felül a szalmeterol kezelés szisztémás mellékhatásainak lehetséges nagyobb kockázatát. Valószínűleg hasonló a kockázata a kölcsönhatásnak más erős CYP3A4-inhibitorokkal is (pl. itrakonazol, telitromicin, ritonavir).

Közepesen erős CYP3A4-inhibitorok

Eritromicin (500 mg per os naponta háromszor) és szalmeterol (50 mikrogramm naponta kétszer inhalálva) együttadása 6 napon át, 15 egészséges önkéntesnél csekély, de nem statisztikailag ^{szignifikáns mértékben fokozta a szalmeterol expozícióját (1,4-szeres C}_max, ^{1,2-szeres AUC-érték).} Egyidejű alkalmazása eritromicinnel nem járt együtt súlyos mellékhatásokkal.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Termékenység

Humán adatok nem állnak rendelkezésre. Mindazonáltal, állatkísérletekben a szalmeterol vagy a flutikazon-propionát nem mutatott termékenységre gyakorolt hatást.

Terhesség

A terhes nőknél történő alkalmazás tekintetében rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több mint 1000 terhességi vizsgálati eredmény) azt igazolja, hogy a szalmeterol és a flutikazon-propionát nem hozható összefüggésbe malformatív ^{vagy magzati/neonatális toxicitással. Állatkísérletek során a béta}₂^{-adrenoreceptor-agonisták és a} glükokortikoidok alkalmazása után reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

A Sirmin alkalmazása terhes nőknél csak akkor mérlegelhető, ha az anya számára várható előny meghaladja a magzatnak okozott esetleges károsodás kockázatát.

Terhes nők kezelésére a flutikazon-propionátot a megfelelő asztma-kontroll fenntartásához elegendő legkisebb adagban kell alkalmazni.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a szalmeterol és a flutikazon-propionát, valamint metabolitjaik kiválasztódnak–e az humán anyatejbe.

Állatkísérletek azt igazolták, hogy a szalmeterol és a flutikazon-propionát, valamint metabolitjaik kiválasztódnak a laktáló patkányok tejébe.

Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Sirmin alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Sirmin nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A Sirmin szalmeterolt és flutikazon-propionátot tartalmaz, az ezekre jellemző típusú és súlyosságú mellékhatásokkal lehet számolni. A két gyógyszer egyidejű alkalmazása során ezektől eltérő, egyéb nem kívánt hatásokat nem észleltek.

A szalmeterol/flutikazon-propionát kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos hatások az alábbiakban szervrendszerenként és abszolút gyakoriság szerint vannak csoportosítva. A gyakoriság osztályozása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A gyakorisági adatok klinikai vizsgálatokban nyert adatokból származnak. A placebo csoportban történő előfordulást nem vették figyelembe.

Szervrendszer	Mellékhatás	Gyakoriság
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Száj- és torok-candidiasis	Gyakori
	Nyelőcső-candidiasis	Ritka
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenységi reakciók a következő megjelenési formákban:
	Túlérzékenységi bőrreakciók	Nem gyakori
	Angiooedema (főként facialis és oropharyngealis oedema)	Ritka
	Légúti tünetek (dyspnoe)	Nem gyakori
	Légúti tünetek (bronchospasmus)	Ritka
	Anaphylaxiás reakciók, köztük anaphylaxiás shock	Ritka
Endokrin betegségek és tünetek	Cushing-szindróma, cushingoid küllem, mellékvesekéreg-szuppresszió, gyermekek és serdülők növekedésbeli visszamaradása, a csontok ásványianyag-sűrűségének csökkenése	Ritka2
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Hyperglykaemia	Nem gyakori2
Pszichiátriai kórképek	Szorongás	Nem gyakori
	Alvászavarok	Nem gyakori
	Magatartás-változások, beleértve a pszichomotoros hiperaktivitást és irritabilitást (elsősorban gyermekeknél)	Ritka
	Depresszió, agresszió (túlnyomóan gyermekkorban)	Nem ismert
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás	Nagyon gyakori1
	Tremor	Nem gyakori
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Cataracta	Nem gyakori
	Glaucoma	Ritka2
	Homályos látás (lásd még 4.4 pont)	Nem ismert2
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Palpitatio	Nem gyakori
	Tachycardia	Nem gyakori
	Arrhythmia (supraventricularis tachycardia, extrasystolia)	Ritka
	Pitvarfibrillatio	Nem gyakori
	Angina pectoris	Nem gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Torokirritáció	Gyakori
	Rekedtség/dysphonia	Gyakori
	Paradox bronchospasmus	Ritka2
A csont– és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Izomgörcsök	Gyakori
	Arthralgia	Gyakori
	Myalgia	Gyakori

¹ Placebóval gyakran jelentették

² Lásd 4.4 pont

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

^{A béta}₂^{-agonisták farmakológiai mellékhatásai, mint a tremor, palpitatio és fejfájás előfordultak, de} inkább átmenetiek voltak, és enyhültek a rendszeres gyógyszerszedés során.

Mint más inhalációs terápia esetében is, paradox bronchospasmus fordulhat elő az adag belégzése után, azonnal fokozódó zihálással és légszomjjal. A paradox bronchospasmus reagál gyors hatású bronchodilatátorra, és azonnal kezelni kell. A Sirmin alkalmazását azonnal abba kell hagyni és a beteget megfigyelés alatt kell tartani, valamint szükség esetén alternatív terápiát kell kezdeni.

A flutikazon-propionát összetevő miatt rekedtség, valamint száj-, torok- és ritkán nyelőcső-candidiasis (soor) egyes esetekben előfordulhat. Mind a rekedtség, mind a candidiasis előfordulása csökkenthető a száj vízzel való kiöblítésével és/vagy fogmosással a gyógyszer alkalmazását követően. A szimptómás száj- és torok-candidiasis lokális antifungális szerekkel kezelhető, a Sirmin-terápia folytatása mellett.

Gyermekek és serdülők

A lehetséges szisztémás hatások a következők: Cushing-szindróma, cushingoid küllem, mellékvesekéreg-szuppresszió, gyermekek és serdülők növekedésbeli visszamaradása (lásd 4.4 pont). Gyermekeknél emellett előfordulhat szorongás, alvászavarok és magatartásváltozások, beleértve a hiperaktivitást, irritábilitást.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Sirmin túladagolásáról nincsenek klinikai adatok, míg a két hatóanyag túladagolásával kapcsolatban a következő adatok állnak rendelkezésre:

Szalmeterol

A szalmeterol-túladagolás tünetei a szédülés, a szisztolés vérnyomás fokozódása, tremor, fejfájás és tachycardia. Ha a Sirmin-kezelést a gyógyszer béta-agonista komponensének túladagolása miatt kell leállítani, gondolni kell a szteroid megfelelő pótlására. Ezen felül hypokalaemia fordulhat elő, ezért a káliumszintet rendszeresen ellenőrizni kell. Mérlegelendő a káliumpótlás.

Flutikazon-propionát

Akut túladagolás: Az ajánlottnál nagyobb flutikazon-propionát adagok akut belégzése a mellékvesekéreg működésének átmeneti szuppresszióját okozhatja. Ez nem igényel sürgős beavatkozást, mivel a mellékvesekéreg működése néhány nap alatt rendeződik, amit a plazma kortizolszintek mérésével igazoltak.

Az inhalációs flutikazon-propionát krónikus túladagolása: a mellékvesekéreg-kapacitás monitorozására és szisztémás kortikoszteroid-kezelésre lehet szükség. Mihelyt a beteg állapota stabilizálódott egy inhalációs kortikoszteroid javallott adagjával kell folytatni a kezelést. Lásd 4.4 pont: a mellékvesekéreg-szuppresszió veszélye.

A flutikazon-propionát akut, illetve krónikus túladagolása esetén a Sirmin-kezelést a tünetek enyhítésére elegendő adaggal kell folytatni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport:	Adrenerg szerek kombinációi kortikoszteroidokkal és egyéb szerekkel, az antikolinerg szerek kivételével.
ATC kód:	R03AK06

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

A Sirmin szalmeterolt és flutikazon-propionátot tartalmaz, melyeknek a hatásmechanizmusa eltérő. A két hatóanyag hatásmechanizmusa a következő:

Szalmeterol:

^{A szalmeterol szelektív, hosszú hatástartamú (12 óra) béta}₂^{-adrenoceptor-agonista, melynek hosszú} oldallánca a receptor külső feléhez kötődik.

A szalmeterol tartósabb (legalább 12 órás) bronchodilatációt biztosít, mint a rövid hatástartamú ^béta₂^{-agonisták ajánlott adagja.}

Flutikazon-propionát:

A flutikazon-propionát inhalációban alkalmazva, terápiás adagokban gyulladáscsökkentő hatást fejt ki a tüdőben és így csökkenti az asztmás tüneteket és az exacerbatiók gyakoriságát kevesebb mellékhatással, mint a szisztémásan alkalmazott kortikoszteroidok.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az alábbiakban ismertetett vizsgálatokat (GOAL, és SMART) ugyanezzel a szalmeterol-xinafoát/flutikazon-propionát fix dóziskombinációval (-kombinációkkal) végezték, de egy korábban már engedélyezett készítményt vizsgáltak; az ismertetett vizsgálatokat nem Sirmin-nel végezték.

A szalmeterol/flutikazon-propionát klinikai vizsgálatai asztmában

Egy 12 hónapos vizsgálatban (Gaining Optimal Asthma Control, GOAL) 3416 felnőtt és serdülőkorú perzisztáló asztmás betegen hasonlították össze a szalmeterol/flutikazon-propionát és az önmagában adott inhalációs kortikoszteroid (flutikazon-propionát) hatásosságát és biztonságosságát, hogy meghatározzák, elérhetők voltak-e az asztma kezelésének céljai. A kezelés folyamán 12 hetenként lépcsőzetesen emelték az adagot, amíg elérték a „teljes kontrollt”** vagy eljutottak a vizsgálati gyógyszer legmagasabb adagjáig. A GOAL vizsgálat azt mutatta, hogy a szalmeterol/flutikazon-propionát kombinációval kezelt betegek közül többnél érték el az asztmakontrollt, mint a csak inhalációs kortikoszteroidot (ICS-t) kapó betegek között, és ezt a kontrollt alacsonyabb kortikoszteroid adag mellett érték el.

*A jó asztmakontrollt (well controlled asthma) szalmeterol/flutikazon-propionát kezeléssel gyorsabban érték el, mint az önmagában adott ICS-sel. Az első egyéni jól kontrollált hét eléréséhez szükséges kezelési idő a betegek 50 %-ánál 16 nap volt szalmeterol/flutikazon-propionát kezeléssel, összehasonlítva az ICS-csoport 37 napjával. A szteroid-naív asztmások csoportjában az egyéni, jól kontrollált hét eléréséhez szükséges kezelési idő a szalmeterol/flutikazon-propionát kezeléssel 16 nap volt, összehasonlítva az ICS-csoport 23 napjával.

A vizsgálat összegzett eredményei a következők:

A * jól kontrollált (JK) és a **teljesen kontrollált (TK) asztma szintjét elérő betegek százalékos aránya 12 hónap alatt
Vizsgálat előtti kezelés	Szalmeterol/FP		FP
JK	TK	JK	TK
ICS nélkül (csak SABA)	78 %	50 %	70 %	40 %
Kis dózisú ICS (napi ≤ 500 mikrogramm BDP vagy annak megfelelő)	75 %	44 %	60 %	28 %
Közepes dózisú ICS (napi> 500-1000 mikrogramm BDP vagy annak megfelelő)	62 %	29 %	47 %	16 %
A három kezelési szint összesített eredményei	71 %	41 %	59 %	28 %

* „Jól kontrollált” asztma; legfeljebb két nap 1-nél nagyobb tüneti pontszámmal (az 1 tüneti pontszám definíciója: „egy nap alatt egyetlen rövid időszakon át jelentkező tünetek”), rövid hatástartamú béta-agonista (SABA)-használat legfeljebb 2 napon és legfeljebb heti 4 alkalommal, 80 % vagy nagyobb várt reggeli kilégzési csúcsáramlás, nincsenek éjszakai felébredések, nincsenek exacerbatiók és mellékhatások, amelyek szükségessé tennék a terápia megváltoztatását.

** „Teljesen kontrollált” asztma; nincsenek tünetek, nincs SABA-használat, 80 % vagy nagyobb várt reggeli kilégzési csúcsáramlás, nincsenek éjszakai felébredések, nincsenek exacerbatiók és mellékhatások, amelyek szükségessé tennék a terápia megváltoztatását.

Ennek a vizsgálatnak az eredményei arra utalnak, hogy a naponta kétszer 50/100 mikrogramm szalmeterol/flutikazon-propionát mérlegelhető, mint elsőként alkalmazott fenntartó kezelés közepesen súlyos perzisztáló asztmában olyan betegeknél, akiknél nagyon fontos a gyors asztmakontroll (lásd 4.2 pont).

Egy kettős vak, randomizált, parallelcsoportos vizsgálatban, amelyben 318 perzisztáló asztmában szenvedő 18 éves vagy idősebb beteget vontak be, a két héten keresztül naponta kétszer két belégzéssel (kétszeres adag) alkalmazott szalmeterol/flutikazon-propionát biztonságosságát és tolerálhatóságát értékelték. A vizsgálat azt mutatta, hogy amennyiben a befúvások számát megkétszerezték legfeljebb 14 napig, mindegyik hatáserősségű szalmeterol/flutikazon-propionát esetében kissé emelkedett a béta-agonistákra jellemző mellékhatások gyakorisága, összehasonlítva a szokásos napi kétszeri 1 befúvással (tremor: 1 beteg [1 %] vs. 0, palpitatio: 6 [3 %] vs. 1 [< 1 %], izomgörcs: 6 [3 %] vs. 1 [< 1 %]), az inhalációs kortikoszteroidokra jellemző mellékhatások előfordulása pedig hasonló volt (pl. orális candidiasis: 6 [6 %] vs. 16 [8 %], rekedtség: 2 [2 %] vs. 4 [2 %]). Figyelembe kell tehát venni a béta-agonistákra jellemző mellékhatások gyakoriságának kis emelkedését abban az esetben, amikor az orvos a szalmeterol/flutikazon-propionát adagjának megkétszerezését fontolgatja olyan betegnél, akinek rövid időtartamú (legfeljebb 14 napos) kiegészítő inhalációs kortikoszteroid-terápia hozzáadására van szüksége.

Asztma

Szalmeterollal végzett multicentrikus klinikai vizsgálat asztmás betegek bevonásával: Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART)

A Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART) egy 28 hetes, USA-ban végzett vizsgálat volt, amely felnőtt és serdülőkorú betegeken placebóval összehasonlítva értékelte a szalmeterol biztonságosságát a szokásos kezeléshez hozzáadva. Bár nem találtak szignifikáns különbségeket a légzőszervi eredetű halálozások és a légzőszervi eredetű életveszélyes események kombinált számának elsődleges végpontjában, a vizsgálat szignifikáns emelkedést mutatott a szalmeterolt kapó betegeknél az asztmával kapcsolatos halálozások számában (13 176 szalmeterollal kezelt beteg körében 13, míg 13 179 placebót kapó beteg körében 3 haláleset). A vizsgálatot nem úgy tervezték, hogy értékelje az inhalációs kortikoszteroidok egyidejű alkalmazásának hatását, és a vizsgálat indulásakor csak a betegek 47 %-ánál jegyeztek fel ICS-használatot.

A szalmeterol-FP és FP-monoterápia biztonságosságának és hatásosságának összehasonlítása asztmában

Két multicentrikus, 26 hetes vizsgálatot végeztek a szalmeterol-FP és az FP-monoterápia biztonságosságának és hatásosságának összehasonlítására; az egyiket felnőtt és serdülőkorú betegeken (AUSTRI vizsgálat), míg a másikat 4‑11 éves gyermek betegeken (VESTRI vizsgálat). Mindkét vizsgálatban a beválogatott betegek közepesen súlyos, illetve súlyos, perzisztáló asztmában szenvedtek, és kórtörténetükben az előző évben asztmával összefüggő hospitalizáció, illetve asztma-exacerbatio szerepelt. Mindkét vizsgálat elsődleges célja annak meghatározása volt, hogy a hosszú ^{hatástartamú béta}₂^-agonista (LABA) ICS-kezeléshez történő hozzáadása (szalmeterol-FP) nem alacsonyabb rendű-e az ICS (FP)-monoterápiához képest (non-inferioritás) a súlyos, asztmával összefüggő nemkívánatos események (asztmával kapcsolatos hospitalizáció, endotrachealis intubáció és halál) kockázatának vonatkozásában. E vizsgálatok másodlagos hatásossági célkitűzése annak értékelése volt, hogy az ICS/LABA (szalmeterol-FP)-kezelés jobb volt-e az ICS (FP)-monoterápiához képest a súlyos asztma-exacerbatio (definíció: az asztma legalább 3 napon át tartó szisztémás kortikoszteroid-kezelést igénylő súlyosbodása, vagy szisztémás kortikoszteroid-kezelést igénylő asztma miatti kórházi kezelés, illetve sürgősségi osztályra történő beszállítás) vonatkozásában.

Összesen 11 679 beteget randomizáltak és kezeltek az AUSTRI, illetve 6208 beteget a VESTRI vizsgálatban. Az elsődleges biztonságossági végpont vonatkozásában non-inferioritást értek el mindkét vizsgálatban (lásd az alábbi táblázatot).

Asztmával összefüggő súlyos nemkívánatos események a 26 hetes AUSTRI és VESTRI vizsgálatban

	AUSTRI		VESTRI
Szalmeterol-FP (n = 5834)	FP-monoterápia (n = 5845)	Szalmeterol-FP (n = 3107)	FP-monoterápia (n = 3101)
Összetett végpont (asztmával kapcsolatos hospitalizáció, endotrachealis intubáció vagy halál)	34 (0,6 %)	33 (0,6 %)	27 (0,9 %)	21 (0,7 %)
Szalmeterol-FP/FP kockázati arány (95 % CI)	1029 (0,638-1,662)a		1285 (0,726-2,272)b
Halál	0	0	0	0
Asztmával kapcsolatos hospitalizáció	34	33	27	21
Endotrachealis intubáció	0	2	0	0

^a Ha a relatív kockázat becslésére használt 95 % CI felső határérték kisebb volt, mint 2,0, ez esetben non-inferioritást állapítottak meg.

^b Ha a relatív kockázat becslésére használt 95 % CI felső határérték kisebb volt, mint 2,675, ez esetben non-inferioritást állapítottak meg.

A másodlagos hatásossági végpont esetében, mindkét vizsgálatban az első asztma-exacerbációig terjedő időtartam csökkenését észlelték a szalmeterol-FP esetében az FP-monoterápiával való összehasonlításban, amely azonban csak az AUSTRI vizsgálat esetében volt statisztikailag szignifikáns:

	AUSTRI		VESTRI
Szalmeterol-FP (n = 5834)	FP-monoterápia (n = 5845)	Szalmeterol-FP (n = 3107)	FP-monoterápia (n = 3101)
Asztma-exacerbatiót elszenvedett betegek száma	480 (8 %)	597 (10 %)	265 (9 %)	309 (10 %)
Szalmeterol-FP/FP kockázati arány (95 % CI)	0,787 (0,698-0,888)		0,859 (0,729-1,012)

Gyermekek és serdülők

A Sirmin alkalmazása 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem javallott (lásd 4.2. pont). Az alábbiakban ismertetett vizsgálatokat korábban már engedélyezett készítménnyel végezték; az ismertetett vizsgálatokat nem Sirmin-nel végezték.

Az SAM101667 vizsgálatban, amelyben 158, 6 és 16 év közötti, szimptomatikus asztmában szenvedő gyermek vett részt, a szalmeterol/flutikazon-propionát kombináció ugyanolyan hatásos volt a tünetek kontrollálása és a tüdőfunkció vonatkozásában, mint a flutikazon-propionát kétszeres adagja. Ezt a vizsgálatot nem úgy tervezték, hogy az exacerbatiókra gyakorolt hatást vizsgálja.

Egy 12 hetes vizsgálatban, amelyet vagy naponta kétszer alkalmazott szalmeterol/flutikazon-propionát 50/100-zal, vagy szintén naponta kétszer alkalmazott 50 mikrogramm szalmeterollal + 100 mikrogramm flutikazon-propionáttal végeztek 4 és 11 év közötti gyermekeken (n = 257), mindkét kezelési karban a csúcsáramlási érték 14 %-os növekedését észlelték, továbbá javulást tapasztaltak a tüneti pontszámban és a szalbutamol kisegítő kezelés szükségességében. A két kezelési kar között nem észleltek különbségeket. A biztonságossági paraméterekben sem mutatkozott eltérés a két kezelési kar között.

Egy 12 hetes vizsgálatban, amelyben perzisztáló asztmában szenvedő, inhalációs kortikoszteroid-kezelés mellett tüneteket mutató 4 és 11 év közötti gyermekeket (n = 203) párhuzamos csoportos elrendezésben randomizáltak, a biztonságosság szerepelt elsődleges vizsgálati célkitűzésként. A gyermekek vagy szalmeterol/flutikazon-propionát (50/100 mikrogramm), vagy önmagában adott flutikazon-propionát (100 mikrogramm) kezelésben részesültek, mindkét esetben naponta kétszer. Két szalmeterol/flutikazon-propionáttal és 5 flutikazon-propionáttal kezelt gyermek hagyta abba a vizsgálatot az asztma súlyosbodása miatt. Tizenkét hét után a két vizsgálati karban egyetlen gyermeknél sem figyeltek meg rendellenesen alacsony 24 órás kortizol-kiválasztást a vizeletben. A két kezelési kar között nem tapasztaltak egyéb különbségeket a biztonságossági profilban.

A flutikazon-propionát-tartalmú gyógyszerek alkalmazása asztmában a terhesség során

Obszervációs, retrospektív, epidemiológiai kohorszvizsgálatot végeztek az Egyesült Királyságból származó elektronikus egészségügyi dokumentáció felhasználásával, az első trimeszterben történt inhalációs FP-monoterápiát vagy szalmeterol-FP-expozíciót követő, súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek kockázatának értékelésére, FP-t nem tartalmazó ICS-kezelésekkel összehasonlítva. Ebben a vizsgálatban komparátorként nem alkalmaztak placebót.

Az első trimeszterben ICS-expozícióban részesülő 5362 asztmás beteg kohorszában 131 diagnosztizált súlyos veleszületett fejlődési rendellenességet azonosítottak; 1612 (30 %) esetben FP- vagy szalmeterol-FP-expozíció történt, ezekből 42 esetben diagnosztizáltak súlyos veleszületett fejlődési rendellenességet. Az 1 éves életkorig diagnosztizált súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek korrigált esélyhányadosa 1,1 (95 % CI: 0,5–2,3) volt az FP-expozícióban részesült közepesen súlyos asztmás nőknél az FP-t nem tartalmazó ICS-expozícióban részesülőkhöz képest; ugyanez 1,2 (95 % CI: 0,7–2,0) volt a jelentős vagy súlyos asztmában szenvedő nők esetében. Az első trimeszterben történt expozíciót követő súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek kockázatában nem mutattak ki eltérést az FP-monoterápia és a szalmeterol-FP-kezelés között. A súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek abszolút kockázata az asztma súlyossági csoportokban összesítve 2,0–2,9/100 FP-expozíción átesett terhesség értéket mutatott, amely összevethető egy 15 840, asztmaellenes kezelésben nem részesült terhes nőt magában foglaló, a General Practice Research Database (Háziorvosi Kutatási Adatbázis) adatai alapján végzett vizsgálat eredményeivel (2,8 súlyos veleszületett fejlődési rendellenesség/100 terhesség).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Farmakokinetikai szempontból a hatóanyagok külön-külön értékelhetők.

Szalmeterol

A szalmeterol lokálisan hat a tüdőben, ezért a terápiás hatás nincs összefüggésben a plazmaszinttel. Kevés adat áll rendelkezésre a szalmeterol farmakokinetikájáról, mert a terápiás dózisok inhalációs adagolása során kialakuló, alacsony plazmaszintek (kb. 200 pikogramm/ml vagy még alacsonyabb) mérése nehezen kivitelezhető.

Flutikazon-propionát

Egyetlen adag flutikazon-propionát abszolút biohasznosulása inhalációs alkalmazás esetén egészséges embereknél a névleges dózis kb. 5‑11 %-a között változik, az alkalmazott inhaláló eszköztől függően. Asztmás betegekben megfigyelések szerint az inhalációs flutikazon-propionát szisztémás expozíciója kisebb.

Felszívódás

A gyógyszer főleg a tüdőből jut a szisztémás keringésbe, eleinte gyorsabb, majd lassabb a felszívódása. Az inhalált adag egy részét lenyelheti a beteg, de csekély vízoldékonysága és preszisztémás metabolizmusa miatt ez minimálisan járul hozzá a szisztémás hatáshoz, orális biohasznosulása kevesebb mint 1 %. A szisztémás expozíció lineárisan nő az inhalációs adag nagyságával.

Eloszlás

A flutikazon-propionátra jellemző a magas plazma-clearance (1150 ml/perc), dinamikus egyensúlyi állapotban a nagy megoszlási térfogat (kb. 300 l), és a kb. 8 órás terminális felezési idő. 91 %-ban kötődik plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

A flutikazon-propionát a szisztémás keringésből gyorsan távozik. A metabolizmus főként a CYP3A4 citokróm P450 enzimen keresztül történik, melynek során inaktív karboxilsav-metabolit keletkezik. A székletben más azonosítatlan metabolitokat is kimutattak.

Elimináció

A flutikazon-propionát renális clearance-e elhanyagolható. A dózis kevesebb mint 5 %-a választódik ki a vizelettel, főleg metabolitok formájában. Az adag nagyobb része a széklettel ürül metabolitok és változatlan hatóanyag formájában.

Gyermekek és serdülők

A Sirmin alkalmazása 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem javallott. Az alábbiakban ismertetett vizsgálatokat korábban már engedélyezett készítménnyel végezték; az ismertetett vizsgálatokat nem Sirmin-nel végezték.

Egy populáció-farmakokinetikai elemzésben, amely kilenc, különböző eszközt (szárazpor-inhalátort, adagolós inhalátort) alkalmazó kontrollos klinikai vizsgálat adatait tartalmazta, és amely 350, 4 és 77 év közötti (174, 4 és 11 év közötti) asztmás beteget foglalt magába, a szalmeterol/flutikazon-propionát szárazpor-inhalátor 50/100 alkalmazását követően, a flutikazon-propionát szárazpor-inhalátor 100-hoz képest magasabb szisztémás flutikazon-propionát-expozíciót észleltek.

A szalmeterol/flutikazon-propionát vs. flutikazon-propionát szárazpor-inhalátor geometrikus átlagarány [90 % CI] összehasonlítása gyermek- és serdülő-, valamint felnőtt betegcsoportokban

Kezelés (teszt vs. referencia)	Korcsoport	AUC	Cmax
Szalmeterol/flutikazon-propionát szárazpor-inhalátor 50/100 flutikazon-propionát szárazpor-inhalátor 100	Gyermekek (4 és 11 év között)	1,20 [1,06–1,37]	1,25 [1,11–1,41]
Szalmeterol/flutikazon-propionát szárazpor-inhalátor 50/100 flutikazon-propionát szárazpor-inhalátor 100	Serdülők/felnőttek (≥ 12 életév)	1,52 [1,08–2,13]	1,52 [1,08–2,16]

25/50 mikrogramm szalmeterol/flutikazon inhalátorral (2 belégzés naponta kétszer, belégzési segédeszközzel vagy anélkül), vagy 50/100 mikrogramm szalmeterol/flutikazon szárazpor-inhalátorral (1 belégzés naponta kétszer) folytatott 21 napos kezelés hatásosságát 31, enyhén asztmás 4 és 11 év közötti gyermeknél értékelték. A szalmeterol szisztémás expozíció hasonló volt a szalmeterol/flutikazon inhalátor, a belégzési segédeszközzel használt szalmeterol/flutikazon inhalátor és a szalmeterol/flutikazon szárazpor-inhalátor esetében (126 pg×óra/ml [95 %-os CI: 70; 225], 103 pg×óra/ml [95 %-os CI: 54; 200], és 110 pg×óra/ml [95 %-os CI: 55; 219]). A flutikazon-propionát szisztémás expozíciója hasonló volt a belégzési segédeszközzel használt szalmeterol/flutikazon inhalátor (107 pg×óra/ml [95 %-os CI: 45,7; 252,2]) és a szalmeterol/flutikazon szárazpor-inhalátor (138 pg×óra/ml [95 %-os CI: 69,3; 273,2]) esetében, de alacsonyabb volt, mint a szalmeterol/flutikazon inhalátor (24 pg×óra/ml [95 %-os CI: 9,6; 60,2]) esetében.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A külön alkalmazott szalmeterollal és a flutikazon-propionáttal állatokon végzett vizsgálatokban a klinikai gyógyszerbiztonság szempontjából figyelmet érdemlő észlelések kizárólag a felfokozott farmakológiai hatásokkal függtek össze.

Állatokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a glükokortikoidok alkalmazása során kialakultak malformatiók (szájpadhasadék, csontdeformitások). Azonban ezek az állatkísérletes adatok valószínűleg nem vonatkoztathatók emberre az ajánlott adagolás esetében. Szalmeterollal végzett állatkísérletekben csak magas expozíciós szinteken jelentkezett embryofoetalis toxicitás. Együttes alkalmazást követően patkányokban növekedett a transzponált umbilicalis arteria, az elégtelen nyakszirtcsont-csontosodás előfordulása olyan dózisok alkalmazása esetén, amelyek ismerten glükokortikoidok okozta rendellenességek kialakulásához vezetnek. Sem a szalmeterol-xinafoát, sem a flutikazon-propionát nem mutatott genetikai toxicitásra utaló potenciált.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Laktóz-monohidrát (tejfehérjét is tartalmaz).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Az inhalációs port, adagonként egy lehúzható PETP-film/papír/PVC fedőfóliával ellátott AL/OPA/PVC buborékcsomagolás tartalmazza. A fehér, öntött műanyag inhalációs eszközön egy világos rózsaszín (50 mikrogramm/100 mikrogramm hatáserősség) vagy rózsaszín (50 mikrogramm/250 mikrogramm hatáserősség) elcsúsztatható szájfeltét található. A szájfeltétet egy piros biztonsági sapka védi.

Az inhalátor poliészter/ADH/Al/ADH/PE összetételű tripla laminált fóliatasakban és dobozban.

1 × 60 adag Sirmin-t

vagy 2 × 60 adag Sirmin-t

vagy 3 × 60 adag Sirmin-t

vagy 10 × 60 adag Sirmin-t tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Sirmin-ből por formájában távozó gyógyszer mely belélegezve a tüdőbe jut. A Sirmin-en található adagkijelző mutatja, hány adag gyógyszer van még a készülékben. Az alkalmazás módjának részletes leírásához lásd a betegtájékoztatót.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Zentiva, k.s., U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Prága 10, Csehország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Sirmin 50 mikrogramm/100 mikrogramm/adag adagolt inhalációs por

OGYI-T-23820/01     1x60 adag

OGYI-T-23820/02     2x60 adag

OGYI-T-23820/03     3x60 adag

OGYI-T-23820/04     10x60 adag

Sirmin 50 mikrogramm/250 mikrogramm/adag adagolt inhalációs por 

OGYI-T-23820/05     1x60 adag

OGYI-T-23820/06     2x60 adag

OGYI-T-23820/07     3x60 adag

OGYI-T-23820/08     10x60 adag

Mindegyik csomagolása: lehúzható PETP-film/papír/PVC fedőfóliával ellátott AL/OPA/PVC buborékcsomagolás + 1 inhalációs eszköz

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. február 3.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA: 2021.11.19.