SITAGLIPTIN GRINDEKS 100 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Sitagliptin Grindeks 25 mg filmtabletta

Sitagliptin Grindeks 50 mg filmtabletta

Sitagliptin Grindeks 100 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Sitagliptin Grindeks 25 mg filmtabletta

25 mg szitagliptint tartalmaz filmtablettánként (szitagliptin-hidroklorid monohidrát formájában).

Sitagliptin Grindeks 50 mg filmtabletta

50 mg szitagliptint tartalmaz filmtablettánként (szitagliptin-hidroklorid monohidrát formájában).

Sitagliptin Grindeks 100 mg filmtabletta

100 mg szitagliptint tartalmaz filmtablettánként (szitagliptin-hidroklorid monohidrát formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Sitagliptin Grindeks 25 mg filmtabletta: halványsárga, kerek, mindkét oldalán domború, egyik oldalán „25” jelöléssel ellátott filmtabletta. A filmtabletta átmérője körülbelül 6 mm.

Sitagliptin Grindeks 50 mg filmtabletta: sárga, kerek, mindkét oldalán domború, egyik oldalán „50” jelöléssel, másik oldalán bemetszéssel ellátott filmtabletta. A filmtabletta átmérője körülbelül 8 mm.

Sitagliptin Grindeks 100 mg filmtabletta: Sárga, kerek, mindkét oldalán domború, egyik oldalán „100” jelöléssel, másik oldalán bemetszéssel ellátott filmtabletta. A filmtabletta átmérője körülbelül 10 mm.

A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Sitagliptin Grindeks a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegek glikaemiás kontrolljának javítására javallott:

monoterápiában:

• olyan betegek esetén, akiknél önmagában a diéta és a testmozgás mellett a kontroll nem megfelelő, és akik számára a metformin ellenjavallatok vagy intolerancia miatt nem alkalmazható.

kettős orális terápiában, a következő készítményekkel kombinálva:

• metforminnal kombinációban adva, ha a diéta és a testmozgás mellett a metformint önmagában alkalmazva a glikaemiás kontroll nem megfelelő.

• szulfonilureával kombinációban adva, ha a diéta és a testmozgás mellett a szulfonilurea maximális tolerált adagja önmagában nem biztosít megfelelő glikaemiás kontrollt, és a metformin ellenjavallatok vagy intolerancia miatt nem alkalmazható.

• peroxiszóma-proliferátor aktiválta receptor gamma (PPARγ)-agonistával (pl. tiazolidindion), ha a PPARγ-agonista alkalmazása helyénvaló, és ha a diéta és a testmozgás mellett a PPARγ-agonista önmagában nem biztosít megfelelő glikaemiás kontrollt.

hármas oralis terápiában, a következő készítményekkel kombinálva:

• szulfonilureával és metforminnal kombinációban adva, ha a diéta és a testmozgás mellett ezzel a két gyógyszerrel végzett együttes kezelés nem biztosít megfelelő glikaemiás kontrollt.

• PPARγ-agonistával és metforminnal kombinációban adva, amennyiben a PPARγ-agonista alkalmazása helyénvaló, és ha a diéta és a testmozgás, valamint ezeket a gyógyszereket tartalmazó kettős terápia mellett a glikaemiás kontroll nem megfelelő.

A Sitagliptin Grindeks szintén javallott inzulin-kiegészítő terápiaként (metforminnal vagy anélkül), ha a diéta és a testmozgás, valamint az inzulin állandó dózisa mellett a glikaemiás kontroll nem megfelelő.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az adag 100 mg szitagliptin, naponta egyszer. Metforminnal és/vagy PPARγ-agonistával együttesen alkalmazva, a metformin és/vagy a PPARγ-agonista dózisát változatlanul kell hagyni, és a Sitagliptin Grindeks-et ezekkel a gyógyszerekkel együtt kell alkalmazni.

Ha a Sitagliptin Grindeks-et egy szulfonilureával vagy inzulinnal kombinációban alkalmazzák, a hypoglikaemia kockázatának csökkentése érdekében meg kell fontolni a szulfonilurea vagy az inzulin alacsonyabb dózisának az alkalmazását (lásd 4.4 pont).

Ha a Sitagliptin Grindeks egy adagja kimaradt, azt azonnal pótolni kell, amint a beteg azt észreveszi. Ugyanazon a napon nem szabad kétszeres adagot bevenni.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Szitagliptin és egyéb antidiabetikum együttes alkalmazásának mérlegelésekor ellenőrizni kell a szitagliptin vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásának feltételeit.

Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek (glomerulus filtrációs ráta [GFR] ≥ 60–< 90 ml/perc) esetében nincs szükség dózismódosításra.

Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (GFR ≥ 45–< 60 ml/perc) esetében nincs szükség dózismódosításra.

Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (GFR ≥ 30–< 45 ml/perc) esetében a Sitagliptin Grindeks adagja 50 mg naponta egyszer.

Súlyos vesekárosodásban szenvedő (GFR ≥ 15–< 30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben („end-stage renal disease” – ESRD) (GFR < 15 ml/perc) szenvedő betegeknél, beleértve azokat is, akik hemodialízist vagy peritonealis dialízist igényelnek, a szitagliptin adagja naponta egyszer 25 mg. A kezelés a dialízis időpontjától függetlenül alkalmazható.

Mivel a vesefunkció alapján dózismódosításra van szükség, a vesefunkciós értékek értékelése javasolt a Sitagliptin Grindeks alkalmazásának megkezdése előtt, és azt követően rendszeresen.

Májkárosodás

Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében a dózis módosítására nincs szükség. A szitagliptint súlyos májkárosodásban szenvedő betegek körében nem vizsgálták, ezért körültekintéssel kell alkalmazni (lásd 5.2 pont).

Ugyanakkor, mivel a szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül, a súlyos májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a szitagliptin farmakokinetikáját.

Idősek

A dózis életkor alapján történő módosítására nincs szükség.

Gyermekek és serdülők

A nem kielégítő hatásosságra való tekintettel a szitagliptin 10–18 éves gyermekeknél és serdülőknél nem alkalmazható. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található. A szitagliptint 10 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem vizsgálták.

Az alkalmazás módja

A Sitagliptin Grindeks étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 4.4 és 4.8 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános tudnivalók

A Sitagliptin Grindeks nem alkalmazható 1-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetében vagy diabeteses ketoacidosis kezelésére.

Akut pancreatitis

A DPP-4-gátlók alkalmazása akut pancreatitis kialakulásának kockázatával jár. A betegeket tájékoztatni kell az akut pancreatitis jellemző tünetéről, a tartós, erős hasi fájdalomról. A szitagliptin alkalmazásának leállítását követően (szupportív kezeléssel vagy anélkül) a pancreatitis megszűnését figyelték meg, de nagyon ritka esetekben nekrotizáló vagy haemorrhagiás pancreatitist és/vagy halálesetet is jelentettek. Ha pancreatitis gyanúja áll fenn, a szitagliptin és más olyan gyógyszerek szedését, amelyek feltételezetten pancreatitist okoznak, abba kell hagyni. Amennyiben akut pancreatitis igazolódik, a szitagliptin szedését nem szabad újra elkezdeni. Körültekintően kell eljárni olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében pancreatitis szerepel.

Hypoglikaemia más antihyperglikaemiás gyógyszerekkel kombinációban történő alkalmazás esetén

A szitagliptinnel folytatott klinikai vizsgálatok során a szitagliptint monoterápiában, illetve hypoglikaemiát nem okozó gyógyszerekkel (pl. metforminnal és/vagy egy PPARγ-agonistával) kombinációban alkalmazva a szitagliptin alkalmazásával összefüggésben jelentett hypoglikaemiás esetek aránya hasonló volt a placebót szedő betegeknél megfigyeltekhez.

Szitagliptin inzulinnal vagy egy szulfonilureával kombinációban történő alkalmazásakor hypoglikaemiát figyeltek meg. Ezért a hypoglikaemia kockázatának csökkententése érdekében meg kell fontolni a szulfonilurea vagy az inzulin alacsonyabb dózisának alkalmazását (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

A szitagliptin a vesén keresztül választódik ki. A normál veseműködésű betegeknél megfigyeltekhez hasonló szitagliptin-plazmakoncentrációk eléréséhez alacsonyabb dózisok javasoltak azoknál a betegeknél, akiknél a GFR < 45 ml/perc, illetve azoknál a végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegeknél, akik hemodialízist vagy peritonealis dialízist igényelnek (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Szitagliptin és más antidiabetikum együttes alkalmazásának mérlegelésekor ellenőrizni kell a szitagliptin vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásának feltételeit.

Túlérzékenységi reakciók

A forgalomba hozatalt követően szitagliptinnel kezelt betegeknél súlyos túlérzékenységi reakciókról számoltak be. Ezen reakciók közé tartoznak az anafilaxia, angioödéma és exfoliatív bőrelváltozások, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát is. Ezek a reakciók a kezelés megkezdését követő első 3 hónapon belül – egyes jelentések szerint az első adagot követően – alakultak ki. Amennyiben túlérzékenységi reakció gyanúja merül fel, a szitagliptin szedését abba kell hagyni. A reakció egyéb lehetséges okait ki kell értékelni, és a diabetes kezelésének más módját kell megkezdeni.

Bullosus pemphigoid

A forgalomba hozatalt követően DPP-4-gátlókat – beleértve a szitagliptint is – szedő betegeknél bullosus pemphigoidról számoltak be. Ha bullosus pemphigoid gyanúja áll fenn, a szitagliptin szedését abba kell hagyni.

Nátrium

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más gyógyszerek hatása a szitagliptinre

Az alábbiakban ismertetett klinikai adatok arra utalnak, hogy kicsi annak a kockázata, hogy a szitagliptin az együttesen alkalmazott készítményekkel klinikailag jelentős kölcsönhatásba lép.

In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a szitagliptin korlátozott metabolizmusáért elsődlegesen a CYP3A4 enzim felelős, a CYP2C8 közreműködésével. A normál veseműködésű betegek esetében a metabolizmus – beleértve a CYP3A4-en keresztül történő metabolizmust – csak kis szerepet játszik a szitagliptin kiürülésében. Súlyos vesekárosodás vagy végstádiumú vesebetegség (ESRD) esetén a metabolizmus a szitagliptin kiválasztásában jelentősebb szerepet játszhat. Ezért lehetséges, hogy az erős CYP3A4-inhibitorok (pl. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) a súlyos vesekárosodásban vagy ESRD-ben szenvedő betegek esetében megváltoztathatják a szitagliptin farmakokinetikáját. Az erős CYP3A4-inhibitorok hatásait vesekárosodásban szenvedők esetében klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták.

In vitro transzport vizsgálatok azt mutatták, hogy a szitagliptin a p-glikoprotein és az organikus anion transzporter-3 (OAT3) szubsztrátja. A szitagliptin OAT3-mediált transzportját a probenecid in vitro gátolta, noha a klinikailag jelentős kölcsönhatások kockázata alacsonynak bizonyult. A szitagliptin OAT3-inhibitorokkal történő együttes alkalmazását in vivo nem értékelték.

Metformin: Napi kétszeri 1000 mg metformin és 50 mg szitagliptin ismételt adagolása nem változtatta meg jelentősen a szitagliptin farmakokinetikáját a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél.

Ciklosporin: Egy vizsgálatban az erős p-glikoprotein-inhibitornak minősülő ciklosporin hatását értékelték a szitagliptin farmakokinetikájára. A szitagliptin egyszeri, per os adott 100 mg-os adagjának és egyszeri per os adott 600 mg ciklosporinnal történő együttes alkalmazása hozzávetőleg 29%-kal emelte meg a szitagliptin AUC-értékét, és 68%-kal a C_max-értékét. A szitagliptin farmakokinetikájának ezen változásai nem voltak klinikailag jelentősnek tekinthetőek. A szitagliptin vese-clearance-e nem módosult jelentős mértékben. Nem várható tehát jelentős interakció más p-glikoprotein-inhibitorokkal.

A szitagliptin más gyógyszerekre gyakorolt hatásai

Digoxin: A szitagliptin kismértékben befolyásolta a digoxin plazmakoncentrációját. Napi 0,25 mg digoxin és 100 mg szitagliptin 10 napon át történő együttes alkalmazása a digoxin plazma AUC-értékét átlagosan 11%-kal, míg a plazma C_max-értékét átlagosan 18%-kal emelte meg. A digoxin dózismódosítása nem ajánlott. A digoxin-toxicitás kockázatának kitett betegeket azonban monitorozni kell, amennyiben a szitagliptin és a digoxin együttes alkalmazására kerül sor.

In vitro adatok alapján a szitagliptin nem gátolja és nem is indukálja a CYP450 izoenzimeket. A klinikai vizsgálatok során a szitagliptin nem változtatta meg jelentős mértékben a metformin, a gliburid, a szimvasztatin, a roziglitazon, a warfarin vagy az orális fogamzásgátlók farmakokinetikáját, ami in vivo bizonyítja a CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 és az organikus kation-transzporter („organic cationic transporter” – OCT) szubsztrátokkal szemben mutatott alacsony interakciós hajlamot. In vivo a szitagliptin enyhén gátolhatja a p-glikoproteint.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A szitagliptin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő mennyiségű adat. Állatkísérletek során reprodukcióra kifejtett toxicitást igazoltak magas dózisok alkalmazása mellett (lásd 5.3 pont). Humán vonatkozásban a kockázat nem ismert. A humán adatok hiánya miatt a Sitagliptin Grindeks-et nem szabad terhesség alatt alkalmazni.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a szitagliptin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az állatkísérletek azt mutatják, hogy a szitagliptin kiválasztódik az anyatejbe. A Sitagliptin Grindeks-et nem szabad szoptatás alatt alkalmazni.

Termékenység

Állatkísérletekből származó adatok arra utalnak, hogy a szitagliptin-kezelés nincs hatással a férfi és a női termékenységre. Humán adatok nincsenek.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Sitagliptin Grindeks nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni azonban, hogy beszámoltak szédülésről és álmosságról.

A Sitagliptin Grindeks és egy szulfonilurea vagy inzulin együttes szedésekor a betegek figyelmét fel kell hívni a hypoglikaemia kockázatára.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Súlyos mellékhatásokról, köztük pancreatitisről és túlérzékenységi reakciókról számoltak be.

Hypoglikaemiáról számoltak be szulfonilureával (4,7%–13,8%) és inzulinnal (9,6%) való kombinációban (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások az alábbiakban (1. táblázat) szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározásai a következők: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100–< 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000–<1/100); ritka (≥ 1/10 000–<1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat: A placebokontrollos, szitagliptin monoterápiát alkalmazó klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások gyakorisága

Mellékhatás	A mellékhatás előfordulási gyakorisága
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
thrombocytopenia	ritka
Immunrendszeri betegségek és tünetek
túlérzékenységi reakciók, beleértve az anaphylaxiás reakciókat is*,†	nem ismert
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
hypoglykaemia†	gyakori
Idegrendszeri betegségek és tünetek
fejfájás	gyakori
szédülés	nem gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
interstitialis tüdőbetegség*	nem ismert
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
székrekedés	nem gyakori
hányás*	nem ismert
akut pancreatitis*,†, ‡	nem ismert
halálos és nem halálos kimenetelű haemorrhagiás és nekrotizáló pancreatitis*,†	nem ismert
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
pruritus*	nem gyakori
angiooedema*,†	nem ismert
bőrkiütés*,†	nem ismert
urticaria*,†	nem ismert
cutan vasculitis*,†	nem ismert
exfoliatív bőrelváltozások, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát is*,†	nem ismert
bullosus pemphigoid*	nem ismert
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
arthralgia*	nem ismert
myalgia*	nem ismert
hátfájás*	nem ismert
arthropathia*	nem ismert
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
vesekárosodás*	nem ismert
akut veseelégtelenség*	nem ismert

^* A mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő megfigyelés során azonosították.

^† Lásd 4.4 pont.

^‡ Lásd alább, a TECOS cardiovascularis biztonságossági vizsgálatra vonatkozó részt.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

A fent ismertetett, gyógyszerrel összefüggő mellékhatások mellett a gyógyszerrel való ok-okozati összefüggés feltüntetése nélkül jelentett, és a szitagliptinnel kezelt betegek legalább 5%-ánál vagy ennél gyakrabban fellépő mellékhatások közé tartozott a felső légúti fertőzés és a nasopharyngitis. A további, a gyógyszerrel való ok-okozati összefüggéstől függetlenül jelentett, és a szitagliptinnel kezelt betegeknél gyakrabban (a kontrollcsoporthoz képest a szitagliptin mellett az 5%-os szintet el nem érő, de > 0,5%-nál nagyobb gyakoriság mellett) előforduló mellékhatások közé tartozott az osteoarthritis és a végtagfájdalom.

A szitagliptin és más antidiabetikumok kombinációjának alkalmazását értékelő vizsgálatok során egyes mellékhatásokat gyakrabban figyeltek meg, mint a szitagliptin monoterápiás vizsgálatokban. Ezek közé tartozott a hypoglykaemia (szulfonilurea és metformin kombinációja mellett „nagyon gyakori” volt), az influenza ([metforminnal vagy anélkül kapott] inzulin mellett „gyakori” volt), hányinger és hányás (metformin mellett „gyakori” volt), flatulencia (metformin vagy pioglitazon mellett „gyakori” volt), székrekedés (szulfonilurea és metformin kombinációja mellett „gyakori” volt), perifériás oedema (pioglitazon vagy a pioglitazon és metformin kombinációja mellett „gyakori” volt), aluszékonyság és hasmenés (metformin mellett „nem gyakori” volt), valamint a szájszárazság ([metforminnal vagy anélkül kapott] inzulin mellett „nem gyakori” volt).

Gyermekek és serdülők

A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, 10–17 éves gyermekeknél és serdülőknél szitagliptinnel végzett klinikai vizsgálatokban a mellékhatásprofil hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez.

TECOS cardiovascularis biztonságossági vizsgálat

A szitagliptin alkalmazása mellett megfigyelt cardiovascularis végpontokat értékelő vizsgálatban (TECOS – Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with sitagliptin) 7332, napi 100 mg (vagy ≥ 30‑< 50 ml/perc/1,73 m² értékű kiindulási eGFR esetén napi 50 mg) szitagliptinnel kezelt, valamint 7339, placebóval kezelt beteg vett részt a beválasztás szerinti populációban. Mindkét kezelést a HbA_1c és cardiovascularis kockázati tényezőkre vonatkozó regionális standardokat célzó általános kezelés mellett alkalmazták. A szitagliptint alkalmazó betegeknél fellépő, súlyos mellékhatások összesített előfordulási aránya hasonló volt a placebót kapó betegeknél megfigyeltekhez.

A beválasztás szerinti populációban a kiinduláskor inzulint és/vagy szulfonilureát kapó betegeknél a súlyos hypoglykaemia előfordulási aránya 2,7% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 2,5% a placebóval kezelteknél. Az inzulint és/vagy szulfonilureát a kiinduláskor nem kapó betegeknél a súlyos hypoglykaemia előfordulási aránya 1,0% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,7% a placebóval kezelteknél. Az igazolt pancreatitis események előfordulási aránya 0,3% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,2% a placebóval kezelteknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A kontrollos klinikai vizsgálatok során egészséges önkéntesek legfeljebb 800 mg egyszeri szitagliptin dózist kaptak. Egy vizsgálatban a szitagliptin 800 mg-os dózisa mellett minimális, klinikailag nem releváns mértékű QTc-emelkedést figyeltek meg. Klinikai vizsgálatokban 800 mg feletti dózissal kapcsolatban nincs tapasztalat. Az I. fázisú, ismételt adagolást alkalmazó vizsgálatok során a legfeljebb 10 napig adagolt, naponta legfeljebb 600 mg szitagliptin-dózis, illetve a legfeljebb 28 napig adagolt, naponta legfeljebb 400 mg szitagliptin-dózis mellett nem figyeltek meg dózisfüggő klinikai mellékhatásokat.

Túladagolás esetén az általános szupportív eljárások alkalmazása észszerű, pl. a fel nem szívódott anyag eltávolítása a tápcsatornából, klinikai megfigyelés (elektrokardiogram készítését is beleértve), valamint szükség esetén szupportív terápia bevezetése.

A szitagliptin közepes mértékben dializálható. Klinikai vizsgálatokban a dózis hozzávetőleg 13,5%-a volt eltávolítható egy 3-4 órás hemodialízis-kezelés során. Amennyiben klinikailag indokolt, meg kell fontolni a hosszabb ideig tartó hemodialízis lehetőségét. Nem ismert, hogy a szitagliptin dializálható-e peritonealis dialízissel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia, dipeptidil-peptidáz-4- (DPP-4) inhibitorok, ATC kód: A10BH01.

Hatásmechanizmus

A szitagliptin a dipeptidil-peptidáz-4- (DPP-4) inhibitorként ismert orális antidiabetikumok osztályának tagja. A glikaemiás kontroll megfigyelt javulása a gyógyszer alkalmazása során az aktív inkretin hormonok szintjének növelésével állhat összefüggésben. Az inkretin hormonokat – beleértve az 1. típusú glukagonszerű peptidet (GLP-1) és a glükózdependens inzulinotróp polipeptidet (GIP) – a bél egész nap termeli, és szintjük az étkezést követően megnő. Az inkretinek a glükóz-homeosztázis fiziológiai szabályozásában szerepet játszó endogén rendszer részei. Normál vagy emelkedett vércukor-koncentráció esetén a GLP-1 és a GIP, a ciklikus adenozin-monofoszfátot is magában foglaló intracelluláris jelátvitelen keresztül fokozzák a pancreas béta-sejtjeiben az inzulin termelését és felszabadulását. A GLP-1- vagy a DPP-4-inhibitorokkal történő kezelés a 2-es típusú diabetesben szenvedő állatokkal végzett kísérletek során javította a béta-sejtek glükózzal szemben mutatott válaszkészségét, valamint stimulálta az inzulin bioszintézisét és felszabadulását. Magasabb inzulinszint mellett megélénkül a szövetek glükózfelvétele. A GLP-1 ezen kívül csökkenti a pancreas alfa-sejtjeinek glukagon-kiválasztását. A csökkent glukagon-koncentráció és a magasabb inzulinszint a máj glükóztermelésének visszaeséséhez vezet, ami a vércukorszint csökkenését eredményezi. A GLP‑1 és a GIP hatását tekintve glükóz-dependens, mert alacsony vércukor-koncentráció esetén a GLP-1 nem stimulálja az inzulin-felszabadulást, és nem szupprimálja a glukagon-elválasztást. Mind a GLP-1, mind a GIP esetében az inzulin-felszabadulás stimulálása felerősödik, ahogy a glükózkoncentráció a normál érték fölé emelkedik. Továbbá a GLP-1 a hypoglikaemiára adott normál glukagon-választ nem gátolja. A GLP-1 és GIP aktivitását a DPP-4 enzim korlátozza, amely gyorsan hidrolizálja az inkretin hormonokat, így inaktív termékek képződnek. A szitagliptin megakadályozza az inkretin hormonok DPP-4 általi hidrolízisét, ezáltal növelve az aktív GLP-1 és GIP plazmakoncentrációját. Az aktív inkretinek szintjének növelésével a szitagliptin glükózdependens módon növeli az inzulin felszabadulását, és csökkenti a glukagon szintjét. A 2-es típusú diabetesben szenvedő, hyperglikaemiás betegeknél az inzulin és glukagon szintjének ezen változásai alacsonyabb hemoglobin A_1c (HbA_1c)-szinthez, valamint alacsonyabb éhomi és posztprandiális glükózkoncentrációhoz vezetnek. A szitagliptin glükóz-dependens mechanizmusa különbözik a szulfonilureák mechanizmusától, amely még alacsony glükózszint mellett is növeli az inzulin-kiválasztást, ami 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél és egészséges személyeknél is hypoglikaemiához vezethet. A szitagliptin a DPP-4 enzim erős és igen szelektív inhibitora, és terápiás koncentrációban nem gátolja a nagyon hasonló DPP-8 és DPP-9 enzimeket.

Egy egészséges önkéntesekkel folytatott, kétnapos vizsgálat során az önmagában adagolt szitagliptin növelte az aktív GLP-1-koncentrációkat, míg az önmagában adagolt metformin hasonló mértékben növelte mind az aktív GLP-1-koncentrációt, mind pedig a GLP-1 összkoncentrációt. A szitagliptin metforminnal történő együttes adása additív hatással volt az aktív GLP-1-koncentrációkra. Az aktív GIP-koncentrációkat a szitagliptin növelte, de a metformin nem.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Összességében a szitagliptin 2-es típusú diabetesben szenvedő felnőtt betegeknél monoterápiában vagy kombinációs terápiában történő alkalmazása javította a glikaemiás kontrollt (lásd 2. táblázat).

A szitagliptin-monoterápia hatásosságát és biztonságosságát két vizsgálat során értékelték. A két, egyenként 18 és 24 hetes vizsgálatban a napi egyszeri 100 mg szitagliptinnel történő monoterápiás kezelés a placebóval összehasonlítva jelentős mértékben javította a HbA_1c, az éhomi plazmaglükóz (FPG) és az étkezést követő 2 órán belül mért glükóz (2 órás PPG) szintjét. Javulás mutatkozott a bétasejt-funkcióra utaló helyettes markerek, beleértve a HOMA-β („Homeostasis Model Assessment-β”) mutató markert, a proinzulin-inzulin arány, valamint a gyakori mintavétellel járó étkezési tolerancia-teszt során mért béta-sejt válaszkészség terén. A szitagliptinnel kezelt betegeknél előforduló hypoglikaemiás esetek gyakorisága hasonló volt a placebóval kezeltek közt megfigyelthez. A szitagliptin-terápia mellett egyik vizsgálatban sem nőtt a kiindulási testtömeg, a placebóval kezelt betegek enyhe testtömegcsökkenésével összehasonlítva.

Két 24 hetes vizsgálatban, melyek során a napi egyszer 100 mg szitagliptint hozzáadott terápiaként metforminnal, illetve pioglitazonnal kombinációban alkalmazták, a glikaemiás paraméterek jelentős javulását figyelték meg. A testtömegben bekövetkezett változás a kiindulási testtömeghez viszonyítva a szitagliptinnel kezelt betegeknél és a placebóval kezelt betegeknél hasonló volt. Ezekben a vizsgálatokban hasonló arányban jelentettek hypoglikaemiát a szitagliptinnel és a placebóval kezelt betegeknél.

A glimepirid monoterápiához, illetve glimepirid és metformin kombinációjához adott (napi egyszeri 100 mg) szitagliptin hatásosságának és biztonságosságának értékelésére egy 24 hetes, placebokontrollos vizsgálatot végeztek el. Az glimepirid monoterápiához vagy a glimepirid és a metformin kombinációjához adott szitagliptin jelentős javulást eredményezett a glikaemiás paraméterek terén. A szitagliptinnel kezelt betegek a placebót kapókhoz képest enyhe testtömeg-növekedést mutattak.

Pioglitazon és metformin kombinációjához adott (napi egyszeri 100 mg) szitagliptin hatásosságának és biztonságosságának értékelésére egy 26 hetes, placebokontrollos vizsgálatot végeztek. A pioglitazon és metformin kombinációjához adott szitagliptin a glikaemiás paraméterek jelentős javulását eredményezte. A kiindulási testtömegértékekben bekövetkező változás hasonló volt a szitagliptinnel kezelt betegek és a placebót kapó betegek esetében. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága szintén hasonló volt a szitagliptinnel kezelt betegek és a placebót kapó betegek esetében.

Egy 24 hetes, placebokontrollos vizsgálatban értékelték a (legalább 10 héten át, állandó adagolásban alkalmazott) inzulinhoz, (legalább 1500 mg) metforminnal vagy anélkül adott szitagliptin (100 mg naponta egyszer) hatásosságát és biztonságosságát. Az előkevert inzulint alkalmazó betegeknél az átlagos napi adag 70,9 E volt. A nem előkevert (közepes/hosszú hatású) inzulint alkalmazó betegeknél az átlagos napi adag 44,3 E volt. A szitagliptin inzulinhoz történő hozzáadása a glikaemiás paraméterek szignifikáns javulását eredményezte. A vizsgálat megkezdésekor mért testtömegben egyik csoportban sem következett be jelentős változás.

A kezdő kezelés egy 24 hetes, placebokontrollos, faktoriális elrendezésű vizsgálata során a metforminnal (naponta kétszer 500 mg vagy 1000 mg) kombinációban adott napi kétszeri 50 mg szitagliptin bármelyik monoterápiával összehasonlítva jelentős javulást eredményezett a glikaemiás paraméterekben. A szitagliptin és metformin kombinációjával elért testtömegcsökkenés hasonló volt a metformin vagy a placebó önmagában történő alkalmazásakor megfigyelthez, míg a szitagliptin önmagában történő alkalmazásakor a kiindulási értékekhez képest nem mutatkozott változás. A hypoglikaemia az egyes kezelési csoportokban hasonló arányban fordult elő.

2. táblázat: A placebokontrollos monoterápiát és kombinációs terápiát alkalmazó vizsgálatokban mért HbA_1c eredmények*

Vizsgálat	Átlagos kiindulási HbA1c (%)	A kiindulási HbA1c értékekhez képest mutatkozó átlagos eltérés (%) †	A placebóra korrigált HbA1c értékekben mutatkozó átlagos eltérés (%)† (95%-os CI)
Monoterápiás vizsgálatok
Napi egyszeri 100 mg szitagliptin§ (N = 193)	8,0	–0,5	–0,6‡ (–0,8; –0,4)
Napi egyszeri 100 mg szitagliptinΙΙ (N = 229)	8,0	–0,6	–0,8‡ (–1,0; –0,6)
Kombinációs terápiás vizsgálatok
Napi egyszeri 100 mg szitagliptin a folyamatban lévő metformin-terápiához advaΙΙ (N = 453)	8,0	–0,7	–0,7‡ (–0,8; –0,5)
Napi egyszeri 100 mg szitagliptin a folyamatban lévő pioglitazon-terápiához advaΙΙ (N = 163)	8,1	–0,9	–0,7‡ (–0,9; –0,5)
Napi egyszeri 100 mg szitagliptin a folyamatban lévő glimepirid-terápiához advaΙΙ (N = 102)	8,4	–0,3	–0,6‡ (–0,8; –0,3)
Napi egyszeri 100 mg szitagliptin a folyamatban lévő glimepirid + metformin-terápiához advaΙΙ (N = 115)	8,3	–0,6	–0,9‡ (–1,1; –0,7)
Napi egyszeri 100 mg szitagliptin a folyamatban lévő pioglitazon + metformin-terápiához adva# (N = 152)	8,8	–1,2	–0,7‡ (–1,0; –0,5)
Kezdő terápia (naponta kétszer)ΙΙ: szitagliptin 50 mg + metformin 500 mg (N = 183)	8,8	–1,4	–1,6‡ (–1,8; –1,3)
Kezdő terápia (naponta kétszer)ΙΙ: szitagliptin 50 mg + metformin 1000 mg (N = 178)	8,8	–1,9	–2,1‡ (–2,3; –1,8)
Napi egyszeri 100 mg szitagliptin a folyamatban lévő inzulin- (+/- metformin)-terápiához advaΙΙ (N = 305)	8,7	–0,6¶	–0,6‡,¶ (–0,7; –0,4)

^* A kezelt populáció minden betege (kezelési szándék szerinti analízis).

^† Az előzőleg adott antihyperglikaemiás terápiás státuszhoz és a vizsgálatba történő belépéskor mért értékhez igazított legkisebb négyzetek módszere.

^‡ p < 0,001 a placebóval vagy placebó + kombinációs kezeléssel összehasonlítva.

^§ A 18. héten mért HbA_1c (%).

^ΙΙ A 24. héten mért HbA_1c (%).

^# A 26. héten mért HbA_1c (%).

^¶ Az 1. vizitkor alkalmazott metforminra (igen/nem), az 1. vizitkor alkalmazott inzulinra (előkevert, illetve nem előkevert [közepes vagy hosszú hatástartamú]), és a kiindulási értékre korrigált legkisebb négyzetek átlaga. A terápiás alcsoportok (metformin és inzulin alkalmazása) esetén észlelt interakciók nem voltak szignifikánsak (p > 0,10).

Egy 24 hetes, aktív (metformin)-kontrollos vizsgálatot végeztek a naponta egyszer adott 100 mg szitagliptin (N = 528) hatásosságának és biztonságosságának kiértékelésére a metforminnal (N = 522) összehasonlítva olyan betegeknél, akiknél a diéta és a testmozgás mellett nem volt megfelelő a glikaemiás kontroll, és nem részesültek antihyperglikaemiás kezelésben (legalább 4 hónapja nem kaptak kezelést). A metformin átlagos adagja naponta körülbelül 1900 mg volt. A HbA_1c csökkenése a kiinduláskor mért 7,2%-os átlagértékhez képest a szitagliptinnél –0,43%, a metforminnál pedig ‑0,57% volt (protokoll szerinti elemzés). A gyógyszerrel összefüggőnek ítélt gasztrointesztinális mellékhatások összesített előfordulási aránya a szitagliptinnel kezelt betegeknél 2,7% volt, szemben a metforminnal kezelt betegeknél megfigyelt 12,6%-kal. A hypoglikaemia előfordulási aránya a két kezelési csoportban nem különbözött jelentős mértékben (szitagliptin: 1,3%, metformin: 1,9%). A testtömeg a kiindulási értékhez képest mindkét csoportban csökkent (szitagliptin: –0,6 kg, metformin: –1,9 kg).

Egy vizsgálatban, amely során a napi egyszeri 100 mg szitagliptin vagy glipizid (szulfonilurea) metformin-monoterápiához történő hozzáadásának hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták olyan betegeknél, akiknél a glikaemiás kontroll nem volt megfelelő, a szitagliptin a glipiziddel hasonló mértékben csökkentette HbA_1c-szintet. A komparátorcsoportban a glipizid átlagos dózisa napi 10 mg volt, a vizsgálat alatt a betegek körülbelül 40%-ának volt szüksége naponta ≤ 5 mg-os glipizid-dózisra. A szitagliptin-csoportban azonban több beteg hagyta abba a kezelést a gyógyszer hatásosságának hiánya miatt, mint a glipizid-csoportban. A szitagliptinnel kezelt betegek testtömege a kiindulási állapothoz képest jelentős mértékű átlagos csökkenést (–1,5 kg) mutatott a glipiziddel kezelt betegek jelentős testtömeg-növekedésével (+1,1 kg) szemben. Ebben a vizsgálatban a proinzulin/inzulin aránya, ami az inzulinszintézis és inzulinfelszabadulás hatásosságának markere, a szitagliptin-kezelés hatására javult, míg a glipizid-kezelés hatására romlott. A hypoglikaemiás esetek előfordulási aránya a szitagliptin-csoportban jelentősen alacsonyabb volt (4,9%), mint a glipizid-csoportban (32,0%).

Egy 24 hetes, placebokontrollos, 660 beteg bevonásával végzett vizsgálatban a metforminnal vagy anélkül együtt adott glargin inzulinhoz (legalább 1500 mg) hozzáadott szitagliptin (napi egyszeri 100 mg) inzulincsökkentő hatásosságát és biztonságosságát értékelték az inzulinterápia intenzifikálása idején. A HbA_1c kiindulási értéke 8,74% volt, míg az inzulin kiindulási dózisa napi 37 NE volt. A betegeket arra kérték, hogy a glargin inzulin adagjukat az ujjbegyből vett vérminták éhomi glükózértékei alapján határozzák meg. A 24. héten a napi inzulindózis növekedése a szitagliptinnel kezelt betegeknél napi 19 NE, míg a placebóval kezelt betegeknél napi 24 NE volt. A HbA_1c-szint csökkenése a szitagliptinnel és inzulinnal (metforminnal vagy anélkül) kezelt betegeknél –1,31% volt, szemben a placebóval és inzulinnal (metforminnal vagy anélkül) kezelt betegeknél megfigyelt ‑0,87%‑kal, ami –0,45%-os különbséget mutat [95%-os CI: –0,60; –0,29]. A hypoglikaemia előfordulási gyakorisága a szitagliptinnel és inzulinnal (metforminnal vagy anélkül) kezelt betegeknél 25,2%, a placebóval és inzulinnal (metforminnal vagy anélkül) kezelt betegeknél pedig 36,8% volt. A különbség főként annak tulajdonítható, hogy a placebocsoportban a betegek nagyobb hányada tapasztalt 3 vagy annál több hypoglikaemiás epizódot (9,4 vs. 19,1%). A súlyos fokú hypoglikaemia gyakoriságában nem mutatkozott különbség.

Egy közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a napi egyszeri adott 25 mg vagy 50 mg szitagliptint hasonlították össze a napi 2,5–20 mg glipiziddel. A vizsgálatba 423, krónikus vesekárosodásban szenvedő beteget vontak be (becsült glomerulus filtrációs ráta < 50 ml/perc). Ötvennégy hét után a HbA_1c kiindulási értékének átlagos csökkenése –0,76% volt a szitagliptin, és –0,64% a glipizid alkalmazása mellett (protokoll szerinti analízis). Ebben a vizsgálatban a naponta egyszer alkalmazott 25 mg vagy 50 mg szitagliptin hatásossági és biztonságossági profilja általánosságban hasonló volt a normál vesefunkciójú betegeknél végzett, egyéb monoterápiás vizsgálatokban megfigyeltekhez. A hypoglikaemia előfordulási aránya a szitagliptin-csoportban lényegesen alacsonyabb volt (6,2%) mint a glipizid-csoportban (17,0%). A kiinduláshoz képest a testtömeg változását illetően is jelentős különbség mutatkozott a csoportok között (szitagliptin: –0,6 kg, glipizid: +1,2 kg).

Egy másik vizsgálatban, amelyet 129, végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dializált beteggel végeztek, napi 25 mg szitagliptint hasonlítottak össze napi 2,5 mg–20 mg glipiziddel. Ötvennégy hét után a HbA_1c kiindulási értékének átlagos csökkenése –0,72% volt a szitagliptin, és –0,87% a glipizid alkalmazása mellett. Ebben a vizsgálatban a naponta egyszer alkalmazott 25 mg szitagliptin hatásossági és biztonságossági profilja általánosságban hasonló volt a normál vesefunkciójú betegeknél végzett, egyéb monoterápiás vizsgálatokban megfigyeltekhez. A hypoglikaemia előfordulási aránya nem különbözött lényegesen a kezelési csoportokban (szitagliptin: 6,3%, glipizid: 10,8%).

Egy másik vizsgálatban, melyet 91, 2-es típusú diabetesben és krónikus vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) szenvedő beteg részvételével folytattak, a napi egyszeri 25 mg vagy 50 mg szitagliptin-kezelés biztonságossága és tolerálhatósága általánosságban hasonló volt a placebóéhoz. Ezen kívül, 12 hét után a HbA_1c (szitagliptin: –0,59%; placebo: –0,18%) és FPG (szitagliptin: ‑25,5 mg/dl; placebo: –3,0 mg/dl) átlagos csökkenése általánosságban hasonló volt a normál vesefunkciójú betegeknél végzett, egyéb monoterápiás vizsgálatokban megfigyeltekhez (lásd 5.2 pont).

A TECOS egy randomizált vizsgálat volt, amelyben a beválasztás szerinti populációból 14 671 olyan beteg vett részt, akiknél a HbA_1c-szint ≥ 6,5–8,0% volt és igazoltan cardiovascularis betegségben szenvedtek, és akik napi 100 mg szitagliptint (vagy ≥30–<50 ml/perc/1,73 m² értékű kiindulási eGFR esetén napi 50 mg) (7332 beteg), vagy placebót (7339 beteg) kaptak a HbA_1c és cardiovascularis kockázati tényezőkre vonatkozó, regionális standardokat célzó általános kezelés mellé. A < 30 ml/perc/1,73 m² eGFR értékkel rendelkező betegeket nem vonták be a vizsgálatba. A vizsgálatban 2004 75 éves vagy annál idősebb beteg, valamint 3324 vesekárosodásban szenvedő beteg (eGFR <60 ml/perc/1,73 m²) vett részt.

A vizsgálat folyamán a szitagliptin-csoport és a placebocsoport között a HbA_1c-szint becsült átlagos különbsége (standard deviáció) összességében 0,29% (0,01) volt (95%-os CI: [–0,32; –0,27] p < 0,001).

Az elsődleges cardiovascularis végpont a következő események első előfordulására vonatkozó összetett végpont volt: cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, nem halálos kimenetelű stroke, illetve instabil angina miatti hospitalizáció. A másodlagos cardiovascularis végpontok közé tartozott a cardiovascularis halálozás, a nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus vagy a nem halálos kimenetelű stroke; az elsődleges összetett végpont egyes összetevőinek első előfordulása; az összhalálozás; valamint a pangásos szívelégtelenség miatti hospitalizáció.

A 3 éves medián időtartamú követés után a szokásos kezeléssel együtt adott szitagliptin, a szitagliptin nélkül adott szokásos kezeléssel összehasonlítva nem növelte a jelentős cardiovascularis nemkívánatos események kockázatát vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció kockázatát a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél (3. táblázat).

3. táblázat: Az összetett cardiovascularis végpontok és a főbb másodlagos végpontok arányai

	Szitagliptin 100 mg			Placebo			Kockázati arány (95%-os CI)		p-érték†
N (%)		100 betegévre vonatkozó előfordulási arány*	N (%)	100 betegévre vonatkozó előfordulási arány*
A beválasztás szerinti populáció elemzése
A betegek száma	7332			7339			0,98 (0,89–1,08)		< 0,001
Elsődleges összetett végpont (ardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, nem halálos kimenetelű stroke vagy instabil angina miatti hospitalizáció)	839 (11,4)		4,1	851 (11,6)	4,2
Másodlagos összetett végpont (cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus vagy nem halálos kimenetelű stroke)	745 (10,2)		3,6	746 (10,2)	3,6		0,99 (0,89–1,10)		< 0,001
Másodlagos végpont
Cardiovascularis halálozás	380 (5,2)		1,7	366 (5,0)	1,7	1,03 (0,89–1,19)			0,711
Összes myocardialis infarctus (halálos és nem halálos)	300 (4,1)		1,4	316 (4,3)	1,5	0,95 (0,81–1,11)			0,487
Összes stroke (halálos és nem halálos)	178 (2,4)		0,8	183 (2,5)	0,9	0,97 (0,79–1,19)			0,760
Instabil angina miatti hospitalizáció	116 (1,6)		0,5	129 (1,8)	0,6	0,90 (0,70–1,16)			0,419
Összhalálozás	547 (7,5)		2,5	537 (7,3)	2,5	1,01 (0,90–1,14)			0,875
Szívelégtelenség miatti hospitalizáció‡		228 (3,1)	1,1	229 (3,1)	1,1			1,00 (0,83–1,20)	0,983

* A 100 betegévre vonatkozó előfordulási arány kiszámítása: 100 × (a beszámítható expozíciós időszak során ≥ 1 eseményt elérő betegek összesített száma elosztva a követés összes betegévének számával).

^† Egy régióra stratifikált Cox-modell alapján. Az összetett végpontoknál a p-értékek egy non-inferioritási tesztnek felelnek meg, amely azt volt hivatott kimutatni, hogy a relatív hazárd 1,3-nál alacsonyabb. Az összes többi végpontnál a p-értékek a relatív hazárdok közötti különbségek tesztjének felelnek meg.

^‡ A szívelégtelenség miatti hospitalizáció elemzését a kiinduláskor a kórelőzményben szereplő szívelégtelenségre korrigálva végezték el.

Gyermekek és serdülők

A naponta egyszer adott 100 mg szitagliptin hatásosságát és biztonságosságát egy 54 hetes, kettős vak, 2-es típusú diabetesben szenvedő, 10–17 éves gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatban értékelték, akik legalább 12 hétig nem kaptak antihyperglikaemiás kezelést (HbA_1c: 6,5%–10%) vagy legalább 12 hétig stabil dózisban kaptak inzulint (HbA_1c: 7%–10%). A betegek a randomizációt követően 20 héten át napi 100 mg szitagliptint vagy placebót kaptak.

A vizsgálat kezdetén az átlagos HbA_1c-érték 7,5% volt. A 100 mg szitagliptinnel történő kezelés hatására a 20. héten nem mutatkozott jelentős javulás a HbA_1c vonatkozásában. A szitagliptinnel kezelt betegeknél (N = 95) a HbA_1c-érték csökkenése 0,0% volt a placebóval kezelt betegeknél (N = 95) megfigyelt 0,2%-kal összehasonlítva, ami –0,2%-os különbség (95%-os CI: –0,7; 0,3). Lásd 4.2 pont.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A szitagliptin 100 mg-os dózisa egészséges alanyoknál per os alkalmazást követően gyorsan felszívódott, a plazma csúcskoncentrációt (medián T_max) a dózis bevételét követően 1‑4 órán belül érte el, a szitagliptin átlagos plazma AUC-értéke pedig 8,52 mikroM/óra, C_max értéke 950 nM volt. A szitagliptin abszolút biohasznosulása körülbelül 87%. Mivel a szitagliptin magas zsírtartalmú ételekkel történő egyidejű bevétele nincs kihatással a farmakokinetikára, a szitagliptin étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

A szitagliptin plazma AUC-értéke dózisarányosan növekedett. A dózisarányosságot a C_max és C_24óra vonatkozásában nem állapították meg (a C_max a dózisarányosságnál enyhén nagyobb mértékben nőtt, és a C_24óra a dózisarányosságnál enyhén kisebb mértékben nőtt).

Eloszlás

Egészséges emberekben a szitagliptin egyszeri 100 mg-os dózisának intravénás beadását követően az átlagos elosztási térfogat egyensúlyi állapotban körülbelül 198 liter. A szitagliptin plazmafehérjékhez reverzibilisen kötődő része alacsony (38%).

Biotranszformáció

A szitagliptin elsősorban változatlan formában a vizelettel ürül, a metabolizmus kevésbé jellemző. A szitagliptin hozzávetőleg 79%-a ürül változatlan formában a vizelettel.

Egy adag ¹⁴C-izotóppal jelzett szitagliptin per os bevételét követően a radioaktivitás hozzávetőleg 16%-a ürült a szitagliptin metabolitjaként. Hat metabolit volt nyomokban kimutatható, amelyek várhatóan nem járulnak hozzá a szitagliptin plazma DPP-4-gátló tevékenységéhez. In vitro vizsgálatok szerint a szitagliptin limitált metabolizmusáért felelős fő enzim a CYP3A4 volt a CYP2C8 közreműködésével.

In vitro adatok alapján a szitagliptin nem gátolja a CYP izoenzimeket (CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 vagy 2B6), és nem indukálja a CYP3A4-et és a CYP1A2-t.

Elimináció

Egy adag ¹⁴C-izotóppal jelzett szitagliptin egészséges önkénteseknek történő per os beadását követően az alkalmazott radioaktivitás megközelítőleg 100%-a ürült a széklettel (13%) vagy a vizelettel (87%) a dózis beadását követő 1 héten belül. A szitagliptin 100 mg-os per os dózisát követően a látszólagos terminális felezési idő körülbelül 12,4 óra volt. A szitagliptin ismételt dózisok esetén csak minimális mértékben halmozódik fel. A renális clearance megközelítőleg 350 ml/perc volt.

A szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül, aktív tubuláris szekrécióval. A szitagliptin a humán organikus anion transzporter-3 (hOAT-3) szubsztrátja, amely a szitagliptin renális kiválasztódásában játszhat szerepet. A hOAT-3 klinikai jelentőségét a szitagliptin-transzport terén még nem állapították meg. A szitagliptin továbbá a renális kiválasztódásában esetlegesen közvetítő szerepet játszó p-glikoprotein szubsztrátja is. A p-glikoprotein-inhibitor ciklosporin azonban nem csökkentette a szitagliptin renális clearance-ét. A szitagliptin nem szubsztrátja az OCT2 vagy OAT1, illetve a PEPT1/2 transzportereknek. A szitagliptin in vitro nem gátolta az OAT3 (IC50 = 160 mikroM) vagy a p-glikoprotein (legfeljebb 250 mikroM) által közvetített transzportot a kezelés szempontjából releváns plazmakoncentráció mellett. Egy klinikai vizsgálatban a szitagliptin csekély mértékben befolyásolta a plazma digoxin-koncentrációt, ami azt jelzi, hogy a szitagliptin a p-glikoproteint enyhén gátolhatja.

A betegeknél tapasztalt jellemzők

A szitagliptin farmakokinetikája általában véve hasonló volt az egészséges önkéntesek és a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetében.

Vesekárosodás

Egy nyílt elrendezésű, egyszeri adagot alkalmazó vizsgálatot végeztek a csökkentett dózisú szitagliptin (50 mg) farmakokinetikájának értékelése céljából, különböző mértékű krónikus vesekárosodásban szenvedő betegek és egészséges kontrollalanyok összehasonlításával. A vizsgálatban enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban, valamint végstádiumú vesebetegségben szenvedő, hemodialízisben részesülő betegek is részt vettek. Ezen kívül, populációs farmakokinetikai elemzésekkel értékelték a vesekárosodás szitagliptin farmakokinetikájára gyakorolt hatásait a 2-es típusú diabetesben és enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban (beleértve a végstádiumú vesebetegségben) szenvedő betegeknél.

Az egészséges kontrollalanyokhoz képest az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR ≥ 60–< 90 ml/perc) a szitagliptin plazma AUC-értéke hozzávetőleg 1,2-szeresére, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR ≥ 45–< 60 ml/perc) hozzávetőleg 1,6-szeresére emelkedett. Mivel az ilyen mértékű emelkedés klinikailag nem jelentős, ezeknél a betegeknél nincs szükség a dózis módosítására.

A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR ≥ 30–< 45 ml/perc) a szitagliptin plazma AUC-értéke hozzávetőleg 2-szeresére, míg a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR < 30 ml/perc), beleértve a végstádiumú vesebetegségben szenvedő, hemodialízisben részesülő betegeket is, hozzávetőleg 4-szeresére emelkedett. A szitagliptin közepes mértékben volt eltávolítható hemodialízis útján (13,5% egy 3–4 órás, 4 órával a bevételt követően megkezdett hemodialízis-kezelés során). A normál vesefunkciójú betegeknél megfigyeltekhez hasonló szitagliptin-plazmakoncentrációk eléréséhez alacsonyabb dózisok ajánlottak azoknál a betegeknél, akiknél a GFR < 45 ml/perc (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám ≤ 9) szenvedő betegek esetében nincs szükség a szitagliptin dózismódosítására. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám > 9) szenvedő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai tapasztalatok. Ugyanakkor, mivel a szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül ki, a súlyos májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a szitagliptin farmakokinetikáját.

Idősek

Az életkor alapján történő dózismódosítás nem szükséges. Az I. és II. fázisú vizsgálatok adatainak populációs farmakokinetikai analízise alapján a szitagliptin farmakokinetikáját az életkor nem befolyásolta jelentős mértékben. Idősek esetén (65–80 éves) a szitagliptin plazmakoncentrációja körülbelül 19%-kal volt magasabb a fiatalabb korú résztvevők esetén tapasztaltakkal összehasonlítva.

Gyermekek és serdülők

A szitagliptin (50 mg, 100 mg vagy 200 mg egyszeri adag) farmakokinetikáját 2-es típusú diabetesben szenvedő 10–17 éves gyermekeknél és serdülőknél vizsgálták. Ebben a betegcsoportban a szitagliptin dózishoz igazított plazma-AUC-értéke hozzávetőleg 18%-kal alacsonyabb volt a 2-es típusú diabeteses felnőtteknél alkalmazott 100 mg-os dózis mellett megfigyelthez képest. A lapos PK/PD görbe alapján ez nem tekinthető klinikailag jelentős különbségnek, összehasonlítva a felnőtt betegeknél alkalmazott 50 mg-os és 100 mg-os dózisok mellett kapott értékekkel. A szitagliptinnel 10 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem végeztek vizsgálatokat.

Egyéb betegcsoportok jellemzői

Nincs szükség a nem, rassz vagy testtömegindex (BMI) szerinti dózismódosításra. Az I. fázisú vizsgálatok farmakokinetikai adatainak analízise, valamint az I. és II. fázisú vizsgálatok adatainak populációs farmakokinetikai analízise alapján ezek a tényezők nem voltak klinikailag jelentős hatással a szitagliptin farmakokinetikájára.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Rágcsálóknál a humán szisztémás expozíciós szint 58-szorosánál vese- és májtoxicitást figyeltek meg, míg a hatással nem rendelkező dózisszint a humán expozíciós szint 19-szerese volt. Patkányoknál a klinikai expozíciós szint 67-szerese mellett metszőfog-rendellenességeket figyeltek meg. A patkányokon végzett 14 hetes vizsgálat alapján ezen megfigyelés esetében a hatással nem rendelkező dózisszint 58-szoros volt. Ezeknek az eredményeknek a jelentősége humán vonatkozásban nem ismert. Kutyáknál a klinikai expozíciós szint körülbelül 23-szorosánál a kezeléssel összefüggő, átmeneti fizikai tüneteket figyeltek meg, amelyek közül néhány neurológiai toxicitásra utal, például: nyitott szájjal történő lélegzés, nyálzás, fehér habszerű hányás, ataxia, remegés, csökkent aktivitás és/vagy összegömbölyödött testtartás. Továbbá, a humán expozíciós szint körülbelül 23-szorosának megfelelő szisztémás expozíciós szintet eredményező dózisok mellett nagyon enyhe vagy enyhe mértékű vázizom-degenerációt észleltek a szövettani vizsgálatok során. Az ilyen hatással már nem rendelkező dózisszint a klinikai expozíciós szint 6-szorosa volt.

A szitagliptin a preklinikai vizsgálatok során nem bizonyult genotoxikusnak. A szitagliptin egereknél nem volt karcinogén. Patkányoknál a humán expozíciós szint 58-szorosa mellett megnövekedett a májadenoma és a májkarcinoma előfordulási gyakorisága. Mivel kimutatták, hogy a hepatotoxicitás a patkányok esetében korrelációt mutat a hepatikus neopláziák kialakulásával, a májtumorok ezen megnövekedett előfordulási aránya nagy valószínűséggel az ilyen magas dózisnál fellépő krónikus hepatotoxicitás következménye. A magas biztonságossági küszöb (ennek a hatással nem rendelkező dózisszintnek a 19-szerese) miatt ezek a neoplasztikus elváltozások humán vonatkozásában nem tekintendők relevánsnak.

Hím és nőstény patkányoknál nem figyeltek meg a termékenységre gyakorolt nemkívánatos hatást a szitagliptin párzási időszak előtt és alatt történő alkalmazásakor.

Patkányoknál egy pre- és posztnatális fejlődésre irányuló vizsgálatban a szitagliptin nem okozott nemkívánatos hatásokat.

A reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálatok a kezeléssel összefüggő magzati bordarendellenességek (hiányzó, hypoplasiás és lengőbordák) előfordulásának enyhe növekedését mutatták patkányok utódainál, a humán expozíciós szint 29-szeresét meghaladó szisztémás expozíciós szintnél. Nyulaknál anyai toxicitást figyeltek meg a humán expozíciós szint több mint 29-szeresénél. A magas biztonságossági határértékek miatt ezek az eredmények nem utalnak hasonló kockázatra humán reprodukció esetén. A szitagliptin a laktáló patkányok tejébe jelentős mértékben kiválasztódott (tej/plazma arány: 4:1).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

mikrokristályos cellulóz (E460)

kalcium-hidrogén-foszfát (E341)

kroszkarmellóz-nátrium (E468)

nátrium-sztearil-fumarát (E485)

magnézium-sztearát (E572)

Filmbevonat:

Sitagliptin Grindeks 25 mg filmtabletta:

makrogol poli(vinil-alkohol) ojtott kopolimer (E1209)

talkum (E553b)

titán-dioxid (E171)

I. típusú glicerin-monokapril-kaprát (E471)

poli(vinil-alkohol) (E1203)

sárga vas-oxid (E172)

fekete vas-oxid (E172)

Sitagliptin Grindeks 50 mg filmtabletta:

makrogol poli(vinil-alkohol) ojtott kopolimer (E1209)

talkum (E553b)

titán-dioxid (E171)

I. típusú glicerin-monokapril-kaprát (E471)

poli(vinil-alkohol) (E1203)

sárga vas-oxid (E172)

Sitagliptin Grindeks 100 mg filmtabletta:

makrogol poli(vinil-alkohol) ojtott kopolimer (E1209)

talkum (E553b)

titán-dioxid (E171)

I. típusú glicerin-monokapril-kaprát (E471)

poli(vinil-alkohol) (E1203)

sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

18 hónap

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

28 db, 56 db vagy 98 db filmtabletta PVC/PVDC//Alumínium buborékcsomagolásban, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./1. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AS GRINDEKS.

Krustpils iela 53

Rīga, LV-1057

Lettország

Tel.: +371 67083205

Fax: +371 67083505

E-mail: grindeks@grindeks.lv

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Sitagliptin Grindeks 25 mg filmtabletta

OGYI-T-24036/01 28×

OGYI-T-24036/02 56×

OGYI-T-24036/03 98×

Sitagliptin Grindeks 50 mg filmtabletta

OGYI-T-24036/04 28×

OGYI-T-24036/05 56×

OGYI-T-24036/06 98×

Sitagliptin Grindeks 100 mg filmtabletta

OGYI-T-24036/07 28×

OGYI-T-24036/08 56×

OGYI-T-24036/09 98×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022.március 24.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022.03.24.