SITAGLIPTIN SANDOZ 50 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Sitagliptin Sandoz 25 mg filmtabletta

Sitagliptin Sandoz 50 mg filmtabletta

Sitagliptin Sandoz 100 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Sitagliptin Sandoz 25 mg filmtabletta:

25 mg szitagliptint tartalmaz (szitagliptin-hidroklorid-monohidrát formájában) filmtablettánként.

Sitagliptin Sandoz 50 mg filmtabletta:

50 mg szitagliptint tartalmaz (szitagliptin-hidroklorid-monohidrát formájában) filmtablettánként.

Sitagliptin Sandoz 100 mg filmtabletta:

100 mg szitagliptint tartalmaz (szitagliptin-hidroklorid-monohidrát formájában) filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Sitagliptin Sandoz 25 mg filmtabletta:

Rózsaszínű, kerek, mindkét oldalán domború, filmbevonattal ellátott tabletta, egyik oldalán „ST 25” mélynyomású jelöléssel; átmérője 5,7-6,6 mm.

Sitagliptin Sandoz 50 mg filmtabletta:

Világos rózsaszínű, kerek, mindkét oldalán domború, filmbevonattal ellátott tabletta, egyik oldalán „ST 50” mélynyomású jelöléssel; átmérője 7,7-8,6 mm.

Sitagliptin Sandoz 100 mg filmtabletta:

Világosbarna, kerek, mindkét oldalán domború, filmbevonattal ellátott tabletta, egyik oldalán „ST 100” mélynyomású jelöléssel; átmérője 9,7-10,6 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Sitagliptin Sandoz filmtabletta 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegek glykaemiás kontrolljának javítására javallott:

monoterápiában:

• olyan betegek esetén, akiknél önmagában a diéta és a testmozgás mellett a glykaemiás kontroll nem megfelelő, és akik számára a metformin ellenjavallatok vagy intolerancia miatt nem alkalmazható.

kettős orális terápiában, a következő készítményekkel kombinálva:

• metforminnal kombinációban adva, ha a diéta és a testmozgás mellett egyedül metformint alkalmazva a glykaemiás kontroll nem megfelelő.

• szulfonilureával kombinációban adva, ha a diéta és a testmozgás mellett egyedül a szulfonilurea maximális tolerált dózisa nem biztosít megfelelő glykaemiás kontrollt, és a metformin ellenjavallatok vagy intolerancia miatt nem alkalmazható.

• peroxiszóma-proliferátor aktiválta receptor gamma- (PPARγ) agonistával (pl. tiazolidindionok), ha a PPARγ-agonista alkalmazása helyénvaló, és ha a diéta és testmozgás mellett a PPARγ-agonista nem biztosít megfelelő glykaemiás kontrollt.

hármas orális terápiában, a következő készítményekkel kombinálva:

• szulfonilureával és metforminnal kombinációban adva, ha a diéta és a testmozgás mellett az ezzel a két gyógyszerrel végzett együttes kezelés nem biztosít megfelelő glykaemiás kontrollt.

• PPARγ-agonistával és metforminnal kombinációban adva, amennyiben a PPARγ-agonista alkalmazása helyénvaló, és ha a diéta és testmozgás, valamint az ezeket a gyógyszereket tartalmazó kettős terápia mellett a glykaemiás kontroll nem megfelelő.

A Sitagliptin Sandoz filmtabletta szintén javallott inzulin kiegészítő terápiájaként (metforminnal vagy anélkül), ha a diéta és testmozgás, valamint az inzulin állandó dózisa mellett a glykaemiás kontroll nem megfelelő.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A dózis 100 mg szitagliptin, naponta egyszer. Metforminnal és/vagy PPARγ-agonistával együttesen alkalmazva, a metformin és/vagy a PPARγ-agonista dózisát változatlanul kell hagyni, és a szitagliptint e gyógyszerekkel együtt kell alkalmazni.

Ha a szitagliptint egy szulfonilureával vagy inzulinnal kombinációban alkalmazzák, a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében fontolóra kell venni a szulfonilurea vagy az inzulin alacsonyabb dózisának az alkalmazását (lásd 4.4 pont).

Ha a szitagliptin egy dózisa kimaradt, azt azonnal pótolni kell, amint a beteg azt észreveszi. Ugyanazon a napon nem szabad kétszeres dózist bevenni.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Szitagliptin és egyéb antidiabetikum együttes alkalmazásának fontolóra vételekor ellenőrizni kell a szitagliptin vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásának feltételeit.

Az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek (glomerulusfiltrációs ráta [GFR]  60 – < 90 ml/perc) esetében dózismódosításra nincs szükség.

Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (GFR  45 – < 60 ml/perc) esetében dózismódosításra nincs szükség.

A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (GFR  30 – <45 ml/perc) a szitagliptin dózisa naponta egyszer 50 mg.

Súlyos vesekárosodásban szenvedő (GFR ≥ 15 – <30 ml/perc), illetve hemodialízist vagy peritoneális dialízist igénylő, végstádiumú vesebetegségben („end-stage renal disease” – ESRD) szenvedő betegeknél (GFR < 15 ml/perc), a szitagliptin dózisa naponta egyszer 25 mg. A kezelés a dialízis időpontjától függetlenül alkalmazható.

Mivel a vesefunkció alapján dózismódosításra van szükség, a vesefunkciós értékeknek javasolt a vizsgálata a szitagliptin alkalmazásának megkezdése előtt és azt követően rendszeresen.

Májkárosodás

Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében a dózis módosítására nincs szükség. A szitagliptint súlyos májkárosodásban szenvedő betegek körében nem vizsgálták, ezért elővigyázatossággal kell alkalmazni (lásd 5.2 pont).

Mivel a szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül, a súlyos májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a szitagliptin farmakokinetikáját.

Idősek

A dózis életkor alapján történő módosítására nincs szükség.

Gyermekek és serdülők

A szitagliptin az elégtelen hatásosságra való tekintettel 10-től betöltött 18 éves korig gyermekeknél és serdülőknél nem alkalmazható. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található. A szitagliptint nem vizsgálták 10 évesnél fiatalabb gyermekeknél.

Az alkalmazás módja

A Sitagliptin Sandoz filmtabletta étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 4.4 és 4.8 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános tudnivalók

A szitagliptin nem alkalmazható 1-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetében vagy diabeteses ketoacidosis kezelésére.

Acut pancreatitis

A DPP-4 gátlók alkalmazása az acut pancreatitis kialakulásának kockázatával jár. A betegeket tájékoztatni kell az acut pancreatitis jellemző tünetéről, a tartós, erős hasi fájdalomról. A szitagliptin szedésének leállítását követően (szupportív kezeléssel vagy anélkül) a pancreatitis gyógyulását figyelték meg, de nagyon ritka esetekben nekrotizáló vagy haemorrhagiás pancreatitist és/vagy halálesetet is jelentettek. Ha pancreatitis gyanúja áll fenn, a Sitagliptin Sandoz filmtabletta és más potenciálisan gyanúsítható gyógyszerek szedését abba kell hagyni. Amennyiben acut pancreatitis igazolódik, a Sitagliptin Sandoz filmtabletta szedését nem szabad újra elkezdeni. Körültekintően kell eljárni olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében pancreatitis szerepel.

Hypoglykaemia a gyógyszer egyéb antihyperglykaemiás gyógyszerekkel kombinációban való alkalmazása esetén

A szitagliptinnel folytatott klinikai vizsgálatok során a szitagliptint monoterápiában, illetve hypoglykaemiát köztudottan nem okozó gyógyszerekkel kombinációban (pl. metforminnal és/vagy egy PPARγ-agonistával) alkalmazva a szitagliptin használata mellett jelentett, illetve a placebót szedő betegek körében előforduló hypoglykaemiás esetek aránya hasonló volt. Szitagliptin inzulinnal vagy szulfonilureával kombinációban történő alkalmazásakor hypoglykaemiát figyeltek meg. Ezért a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében meg kell fontolni a szulfonilurea vagy az inzulin alacsonyabb dózisának alkalmazását (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

A szitagliptin a veséken keresztül választódik ki. A normál vesefunkciójú betegeknél megfigyeltekhez hasonló szitagliptin-plazmakoncentrációk eléréséhez alacsonyabb dózisok javasoltak a < 45 ml/perc GFR-értékkel rendelkező, illetve hemodialízist vagy peritoneális dialízist igénylő, végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegeknél (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Szitagliptin és egyéb antidiabetikum együttes alkalmazásának fontolóra vételekor ellenőrizni kell a szitagliptin vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásának feltételeit.

Túlérzékenységi reakciók

Szitagliptinnel kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően súlyos túlérzékenységi reakciókat jelentettek. E reakciók közé tartoznak az anafilaxia, angiooedema és exfoliatív bőrelváltozások, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát. E reakciók a kezelés megkezdését követő első 3 hónapon belül – egyes jelentések szerint az első dózist követően – alakultak ki. Amennyiben túlérzékenységi reakció gyanúja merül fel, a szitagliptin szedését abba kell hagyni. Meg kell állapítani a reakció egyéb lehetséges okait, és a diabetes kezelésének más módját kell megkezdeni.

Bullosus pemphigoid

A DPP-4-gátlókat – beleértve a szitagliptint is – szedő betegeknél a forgalomba hozatalt követően bullosus pemphigoidról számoltak be. Ha bullosus pemphigoid gyanúja áll fenn, a szitagliptin szedését abba kell hagyni.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más gyógyszerek hatása a szitagliptinre

Az alábbiakban ismertetett klinikai adatok arra utalnak, hogy kicsi annak a kockázata, hogy a szitagliptin az együttesen alkalmazott készítményekkel klinikailag jelentős kölcsönhatásba lép.

Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a szitagliptin korlátozott metabolizmusáért elsődlegesen a CYP3A4 enzim felelős, a CYP2C8 közreműködésével. A normál vesefunkciójú betegek esetében a metabolizmus – beleértve a CYP3A4-en keresztül történő metabolizmust – csak kis szerepet játszik a szitagliptin kiürülésében. Súlyos vesekárosodás, illetve végstádiumú vesebetegség („end stage renal disease” – ESRD) esetén a metabolizmus a szitagliptin kiválasztásában jelentősebb szerepet játszhat. Ezen oknál fogva lehetséges tehát, hogy az erős CYP3A4-inhibitorok (pl. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) a súlyos vesekárosodásban vagy ESRD-ben szenvedő betegek esetében megváltoztathatják a szitagliptin farmakokinetikáját. Az erős CYP3A4-inhibitorok hatásait vesekárosodásban szenvedők esetében klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták.

Az in vitro transzportvizsgálatok azt mutatták, hogy a szitagliptin a p-glikoprotein és az organikus aniontranszporter-3 (OAT3) szubsztrátja. A szitagliptin OAT3-mediált transzportját a probenecid in vitro gátolta, noha a klinikailag jelentős kölcsönhatások kockázata alacsonynak bizonyult. Az OAT3-inhibitorok együttes alkalmazását in vivo nem értékelték.

Metformin: Napi kétszeri 1000 mg metformin ismételt adagolása nem változtatta meg jelentősen az együtt adott 50 mg szitagliptin farmakokinetikáját a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetében.

Ciklosporin: Elvégeztek egy vizsgálatot, hogy megállapítsák az erős p-glikoprotein-inhibitornak minősülő ciklosporin hatását a szitagliptin farmakokinetikájára. A szitagliptin egyszeri, orálisan adott 100 mg-os dózisának együttes alkalmazása egyszeri, orálisan adott 600 mg ciklosporinnal hozzávetőleg 29%-kal növelte a szitagliptin AUC-értékét, és 68%-kal a C_max-értékét. A szitagliptin farmakokinetikájának ezen változásai nem voltak klinikailag jelentősnek tekinthetőek. A szitagliptin vese-clearance-e nem módosult jelentős mértékben. Nem várható tehát jelentős interakció egyéb p-glikoprotein-inhibitorokkal.

A szitagliptin más készítményekre gyakorolt hatása

Digoxin: A szitagliptin csekély mértékben befolyásolta a plazma digoxin-koncentrációt. Napi 0,25 mg digoxin és 100 mg szitagliptin 10 napon át történő együttes alkalmazása a digoxin plazma AUC-értékét átlagosan 11%-kal, míg a plazma C_max-értékét átlagosan 18%-kal növelte. A digoxin dózismódosítása nem javasolt. A digoxin-toxicitás kockázatának kitett betegeket azonban monitorozni kell, amennyiben a szitagliptin és a digoxin együttes alkalmazására kerül sor.

Az in vitro adatok alapján a szitagliptin nem gátolja és nem is indukálja a CYP450 izoenzimeket. A klinikai vizsgálatok során a szitagliptin nem változtatta meg jelentős mértékben a metformin, glibenklamid, szimvasztatin, roziglitazon, warfarin vagy orális fogamzásgátlók farmakokinetikáját, mely in vivo bizonyítja a CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 és az organikus kationtranszporter („organic cationic transporter” – OCT) szubsztrátokkal szemben mutatott alacsony interakciós hajlamot. In vivo a szitagliptin a p-glikoproteint enyhén gátolhatja.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A szitagliptin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő mennyiségű információ. Állatkísérletek során reprodukciós toxicitást igazoltak magas dózisok alkalmazása mellett (lásd 5.3 pont). Az emberi kockázat mértéke nem ismert. Az emberekre vonatkozó adatok hiánya miatt a Sitagliptin Sandoz-t nem szabad alkalmazni terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a szitagliptin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az állatkísérletek azt mutatták, hogy a szitagliptin kiválasztódik az anyatejbe. A Sitagliptin Sandoz-t nem szabad alkalmazni szoptatás alatt.

Termékenység

Az állatkísérleti adatok nem utalnak arra, hogy a szitagliptin-kezelés hatással lenne a férfi és női termékenységre. Humán adatok nincsenek.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Sitagliptin Sandoz nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni azonban, hogy beszámoltak szédülésről és álmosságról.

A Sitagliptin Sandoz és egy szulfonilurea vagy inzulin együttes szedésekor a betegek figyelmét fel kell hívni a hypoglykaemia veszélyére.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Súlyos mellékhatásokról, köztük pancreatitisről és túlérzékenységi reakciókról számoltak be.

Hypoglykaemiáról számoltak be szulfonilureával (4,7% – 13,8%) és inzulinnal (9,6%) való kombinációban (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások az alábbiakban (1. táblázat) szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva. Az előfordulási arányok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 ‑ <1/100); ritka (≥1/10 000 ‑ <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat: A placebokontrollos, szitagliptin-monoterápiát alkalmazó klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások gyakorisága

Mellékhatás	A mellékhatások gyakorisága
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
thrombocytopenia	Ritka
Immunrendszeri betegségek és tünetek
túlérzékenységi reakciók, beleértve az anaphylaxiás reakciókat is*,†	Gyakoriság nem ismert
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
hypoglykaemia†	Gyakori
Idegrendszeri betegségek és tünetek
fejfájás	Gyakori
szédülés	Nem gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
interstitialis tüdőbetegség*	Gyakoriság nem ismert
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
székrekedés	Nem gyakori
hányás*	Gyakoriság nem ismert
acut pancreatitis*,†, ‡	Gyakoriság nem ismert
fatális és nem fatális kimenetelű haemorrhagiás és nekrotizáló pancreatitis*,†	Gyakoriság nem ismert
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
pruritus*	Nem gyakori
angiooedema*,†	Gyakoriság nem ismert
kiütés*,†	Gyakoriság nem ismert
urticaria*,†	Gyakoriság nem ismert
cutan vasculitis*,†	Gyakoriság nem ismert
exfoliatív bőrelváltozások, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát is*,†	Gyakoriság nem ismert
bullosus pemphigoid*	Gyakoriság nem ismert
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
arthralgia*	Gyakoriság nem ismert
myalgia*	Gyakoriság nem ismert
hátfájás*	Gyakoriság nem ismert
arthropathia*	Gyakoriság nem ismert
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
vesekárosodás*	Gyakoriság nem ismert
akut veseelégtelenség*	Gyakoriság nem ismert

^* A mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő felügyelet során azonosították.

^† Lásd 4.4 pont.

^‡ Lásd alább, a TECOS cardiovascularis biztonságossági vizsgálatra vonatkozó részt.

A kiválasztott mellékhatások leírása

A fent ismertetett, gyógyszerrel összefüggő mellékhatások mellett a gyógyszerrel történő ok-okozati viszony feltüntetése nélkül jelentett, és szitagliptinnel kezelt betegek legalább 5%-ánál vagy ennél gyakrabban fellépő nemkívánatos események közé tartozott a felső légúti fertőzés és a nasopharyngitis. A további, a gyógyszerrel történő ok-okozati összefüggéstől függetlenül jelentett, és a szitagliptinnel kezelt betegeknél gyakrabban (a kontrollcsoporthoz képest a szitagliptin mellett az 5%-os szintet el nem érő, de > 0,5%-nál magasabb gyakoriság mellett) előforduló mellékhatások közé tartozott az osteoarthritis és a végtagfájdalom.

A szitagliptin és más antidiabetikumok kombinációjának alkalmazását értékelő vizsgálatok során egyes mellékhatásokat gyakrabban figyeltek meg, mint a szitagliptin-monoterápiás vizsgálatokban. Ezek közé tartozott a hypoglykaemia (szulfonilurea és metformin kombinációja mellett gyakorisága „nagyon gyakori” volt), influenza ([metforminnal vagy anélkül kapott] inzulin mellett „gyakori” volt), hányinger és hányás (metformin mellett „gyakori” volt), flatulencia (metformin vagy pioglitazon mellett „gyakori” volt), székrekedés (szulfonilurea és metformin kombinációja mellett „gyakori” volt), perifériás oedema (pioglitazon vagy a pioglitazon és metformin kombinációja mellett „gyakori” volt), aluszékonyság és hasmenés (metformin mellett „nem gyakori” volt), valamint a szájszárazság ([metforminnal vagy anélkül kapott] inzulin mellett „nem gyakori” volt).

Gyermekek és serdülők

A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, 10 – betöltött 18 éves gyermekeknél és serdülőknél szitagliptinnel végzett klinikai vizsgálatokban a mellékhatásprofil hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez.

TECOS cardiovascularis biztonságossági vizsgálat

A szitagliptin mellett megfigyelt cardiovascularis végpontokat értékelő vizsgálatban (TECOS – Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with sitagliptin) 7332, napi 100 mg (vagy ≥ 30 és < 50 ml/perc/1,73 m² értékű kiindulási eGFR esetén napi 50 mg) szitagliptinnel kezelt, valamint 7339, placebóval kezelt beteg vett részt a beválasztás szerinti populációban. Mindkét kezelést a HbA_1c és CV kockázati tényezőkre vonatkozó regionális standardokat célzó általános kezelés mellett alkalmazták.

A szitagliptint alkalmazó betegeknél fellépő, súlyos nemkívánatos események összesített előfordulási aránya hasonló volt a placebót kapóknál megfigyelthez.

A beválasztás szerinti populációban a kiinduláskor inzulint és/vagy szulfonilureát kapó betegeknél a súlyos hypoglykaemia előfordulási aránya 2,7% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 2,5% a placebóval kezelteknél. Az inzulint és/vagy szulfonilureát a kiinduláskor nem kapó betegeknél a súlyos hypoglykaemia előfordulási aránya 1,0% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,7% a placebóval kezelteknél. Az igazolt pancreatitis események előfordulási aránya 0,3% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,2% a placebóval kezelteknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A kontrollos klinikai vizsgálatok során egészséges résztvevők legfeljebb 800 mg, egyszeri szitagliptin dózist kaptak. Egy vizsgálatban a szitagliptin 800 mg-os dózisa mellett minimális, klinikailag nem releváns mértékű QTc-emelkedést figyeltek meg. Klinikai vizsgálatokban 800 mg feletti dózissal kapcsolatban nincs tapasztalat. Az I. fázisú, ismételt adagolású vizsgálatok során legfeljebb 10 napig adagolt, naponta legfeljebb 600 mg szitagliptin-dózis, illetve legfeljebb 28 napig adagolt, naponta legfeljebb 400 mg szitagliptin-dózis mellett nem figyeltek meg dózisfüggő klinikai mellékhatásokat.

Túladagolás esetén helyénvaló az általános szupportív eljárások alkalmazása, pl. a fel nem szívódott anyag eltávolítása a tápcsatornából, klinikai megfigyelés (elektrokardiogram készítését is beleértve), valamint szükség esetén szupportív terápia bevezetése.

A szitagliptin közepes mértékben dializálható. A klinikai vizsgálatokban a dózis hozzávetőleg 13,5%-a volt eltávolítható egy 3‑4 órás hemodialízis-kezelés során. Amennyiben klinikailag indokolt, fontolóra kell venni a hosszabb ideig tartó hemodialízis lehetőségét. Nem ismert, hogy a szitagliptin dializálható-e peritoneális dialízissel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia, Dipeptidil-peptidáz-4- (DPP-4) inhibitorok, ATC kód: A10BH01.

Hatásmechanizmus

A szitagliptin a dipeptidil-peptidáz-4- (DPP-4) inhibitorként ismert orális antidiabetikumok osztályának a tagja. A glykaemiás kontroll megfigyelt javulása e gyógyszer alkalmazása során az aktív inkretin hormonok szintjének növelésével állhat összefüggésben. Az inkretin hormonokat – beleértve a glükagonszerű peptid-1-t (GLP-1) és a glükózdependens inzulinotróp polipeptidet (GIP) – a bél egész nap termeli, és szintjük az étkezést követően megnő. Az inkretinek a glükóz-homeosztázis fiziológiai szabályozásában szerepet játszó endogén rendszer részei. Normális vagy emelkedett vércukor-koncentráció esetén a GLP-1 és a GIP, a ciklikus AMP-vel működő intracelluláris jelátvitelen keresztül fokozzák a pancreas béta-sejtjeiben az inzulin termelését és felszabadulását. A GLP-1 vagy a DPP-4-inhibitorokkal történő kezelés a 2-es típusú diabeteses állatokkal végzett kísérletek során javította a béta-sejtek glükózzal szemben mutatott válaszkészségét, valamint stimulálta az inzulin bioszintézisét és felszabadulását. A magasabb inzulinszint mellett megélénkül a szövetek glükózfelvétele. A GLP-1 ezen kívül csökkenti a pancreas alfa-sejtjeinek glükagon-kiválasztását. A csökkent glükagon-koncentráció és a magasabb inzulinszint a máj glükóztermelésének visszaeséséhez vezet, mely a vércukorszint csökkenését eredményezi. A GLP-1 és a GIP hatását tekintve glükóz-dependens, mert alacsony vércukor-koncentráció esetén a GLP-1 nem stimulálja az inzulinfelszabadulást, és nem szupprimálja a glükagon-elválasztást. Mind a GLP-1, mind a GIP esetében az inzulinfelszabadulás stimulálása felerősödik, ahogy a glükózkoncentráció a normális érték fölé emelkedik. Továbbá a GLP-1 a hypoglykaemiára adott normális glükagon-választ nem gátolja. A GLP-1 és GIP aktivitását a DPP-4 enzim korlátozza, mely gyorsan hidrolizálja az inkretin hormonokat, így inaktív termékek képződnek. A szitagliptin megakadályozza az inkretin hormonok DPP-4 általi hidrolízisét, ezáltal növelve az aktív GLP-1 és GIP plazmakoncentrációját. Az aktív inkretinek szintjének növelésével a szitagliptin glükóz-dependens módon növeli az inzulin felszabadulását, és csökkenti a glükagon szintjét. 2-es típusú diabetesben szenvedő, hyperglykaemiás betegeknél az inzulin és glükagon szintjének ezen változásai alacsonyabb hemoglobin A_1c (HbA_1c)-szinthez, valamint alacsonyabb éhomi és posztprandiális glükózkoncentrációhoz vezetnek. A szitagliptin glükóz-dependens mechanizmusa különbözik a szulfonilureák mechanizmusától, amely még alacsony glükózszint mellett is növeli az inzulinkiválasztást, ami 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél és egészséges személyeknél is hypoglykaemiához vezethet. A szitagliptin a DPP-4 enzim hatékony és igen szelektív inhibitora, és terápiás koncentrációban nem gátolja a nagyon hasonló DPP-8 és DPP-9 enzimeket.

Egy egészséges résztvevőkkel folytatott, kétnapos vizsgálat során, az önmagában adagolt szitagliptin növelte az aktív GLP-1-koncentrációkat, míg az önmagában adagolt metformin hasonló mértékben növelte mind az aktív GLP-1-koncentrációt, mind pedig a GLP-1 összkoncentrációt. A szitagliptin metforminnal történő együttes adása additív hatással volt az aktív GLP-1-koncentrációkra. Az aktív GIP-koncentrációkat a szitagliptin növelte, de a metformin nem.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Összességében véve a szitagliptin 2-es típusú diabetesben szenvedő felnőtt betegeknél monoterápiában vagy kombinációs terápiában történő alkalmazása javította a glykaemiás kontrollt (lásd 2. táblázat).

A szitagliptin-monoterápia hatásosságát és biztonságosságát két vizsgálat során értékelték. A két, egyenként 18 és 24 hetes vizsgálatban a napi egyszeri 100 mg szitagliptinnel történő monoterápiás kezelés a placebóval összehasonlítva jelentős mértékben javította a HbA_1c, az éhomi plazma-glükóz (FPG) és az étkezést követő 2 órán belül mért glükóz (2 órás PPG) szintjét. Javulás mutatkozott a bétasejt-funkcióra utaló helyettes markerek, beleértve a HOMA-β („Homeostasis Model Assessment-β”) mutató markert, a proinzulin-inzulin arány, valamint a gyakori mintavétellel együttjáró étkezési tolerancia-teszt során mért béta-sejt válaszkészség terén. A szitagliptinnel kezelt betegek között előforduló hypoglykaemiás esetek száma hasonló volt a placebóval kezeltek közt megfigyelthez. A szitagliptin-terápia mellett – a placebóval kezelt betegek enyhe testtömegcsökkenésével összehasonlítva – egyik vizsgálatban sem nőtt a kiindulási testtömeg.

Két 24 hetes vizsgálatban, melyek során a napi egyszer 100 mg szitagliptint hozzáadott terápiaként metforminnal, illetve pioglitazonnal kombinációban alkalmazták, a glykaemiás paraméterek jelentős javulását figyelték meg. A testtömegben a vizsgálat megkezdése óta bekövetkezett változás a szitagliptinnel kezelt betegek esetén a placebóhoz viszonyítva hasonló volt. E vizsgálatokban hasonló arányban jelentettek hypoglykaemiát a szitagliptinnel vagy placebóval kezelt betegek között.

Az egyedül glimepiridhez illetve glimepirid és metformin kombinációjához adott (napi egyszer 100 mg) szitagliptin hatásosságának és biztonságosságának értékelésére egy 24 hetes, placebokontrollos vizsgálatot végeztek. Az egyedül glimepiridhez vagy glimepirid és metformin kombinációjához adott szitagliptin jelentős javulást eredményezett a glykaemiás paraméterek terén.

A szitagliptinnel kezelt betegek a placebót kapókhoz képest enyhe testtömeg-növekedést mutattak.

Pioglitazon és metformin kombinációjához adott (napi egyszer 100 mg) szitagliptin hatásosságának és biztonságosságának értékelésére egy 26 hetes, placebokontrollos vizsgálatot terveztek. A pioglitazon és metformin kombinációjához adott szitagliptin a glykaemiás paraméterek jelentős javulását eredményezte. A kiindulási testtömeg-értékekben bekövetkező változás hasonló volt a szitagliptinnel kezelt betegek és a placebót kapó betegek esetében. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága szintén hasonló volt a szitagliptinnel kezelt betegek és a placebót kapó betegek esetében.

Egy 24 hetes, placebokontrollos vizsgálatot állítottak össze (legalább 10 hete állandó adagolású) inzulin mellett és (legalább 1500 mg) metforminnal vagy anélkül adott szitagliptin (100 mg naponta egyszer) hatásosságának és biztonságosságának megállapítása céljából. Az előkevert inzulint alkalmazó betegeknél az átlagos napi dózis 70,9 E volt. A nem előkevert (közepes/hosszú hatású) inzulint alkalmazó betegeknél az átlagos napi dózis 44,3 E volt. Szitagliptin inzulinhoz történő hozzáadása a glykaemiás paraméterek szignifikáns javulását eredményezte.

A vizsgálat megkezdésekor mért testtömegben egyik csoportban sem következett be jelentős változás.

A kezdő kezelés egy 24 hetes, placebokontrollos, faktoriális elrendezésű vizsgálata során a metforminnal (napi kétszer 500 mg vagy 1000 mg) kombinációban adott napi kétszer 50 mg szitagliptin bármelyik monoterápiával összehasonlítva jelentős javulást eredményezett a glykaemiás paraméterekben. A szitagliptin és metformin kombinációjával elért testtömegcsökkenés hasonló volt a csak metformin vagy placebó alkalmazása mellett megfigyelthez, míg a szitagliptin önmagában történő alkalmazásakor az alapértékekben nem mutatkozott változás. A hypoglykaemia az egyes kezelési csoportokban hasonló arányban fordult elő.

2. táblázat: A placebokontrollos monoterápiát és kombinációs terápiát alkalmazó vizsgálatokban mért HbA_1c eredmények*

Vizsgálat	Átlagos kiindulási HbA1c (%)	A kiindulási HbA1c (%) értékekhez képest mutatkozó átlagos eltérés†	A placebóra korrigált HbA1c (%) értékek terén mutatkozó átlagos eltérés† (95%-os CI)
Monoterápiás vizsgálatok
Napi egyszer 100 mg szitagliptin§ (N=193)	8,0	-0,5	-0,6‡ (-0,8, -0,4)
Napi egyszer 100 mg szitagliptinΙΙ (N=229)	8,0	-0,6	-0,8‡ (-1,0, -0,6)
Kombinációs terápiás vizsgálatok
Napi egyszer 100 mg szitagliptin a folyamatban lévő metformin-terápiához advaΙΙ (N=453)	8,0	-0,7	-0,7‡ (-0,8, -0,5)
Napi egyszer 100 mg szitagliptin a folyamatban lévő pioglitazon-terápiához advaΙΙ (N=163)	8,1	-0,9	-0,7‡ (-0,9, -0,5)
Napi egyszer 100 mg szitagliptin a folyamatban lévő glimepirid-terápiához advaΙΙ (N=102)	8,4	-0,3	-0,6‡ (-0,8, -0,3)
Napi egyszer 100 mg szitagliptin a folyamatban lévő glimepirid + metformin-terápiához advaΙΙ (N=115)	8,3	-0,6	-0,9‡ (-1,1, -0,7)
Napi egyszer 100 mg szitagliptin a folyamatban lévő pioglitazon + metformin-terápiához adva# (N=152)	8,8	-1,2	-0,7‡ (-1,0, -0,5)
Kezdő terápia (naponta kétszer)ΙΙ: szitagliptin 50 mg + metformin 500 mg (N=183)	8,8	-1,4	-1,6‡ (-1,8, -1,3)
Kezdő terápia (naponta kétszer)ΙΙ: szitagliptin 50 mg + metformin 1000 mg (N=178)	8,8	-1,9	-2,1‡ (-2,3, -1,8)
Szitagliptin 100 mg naponta egyszer folyamatban lévő inzulin- (+/- metformin) terápiához advaΙΙ (N=305)	8,7	-0,6¶	-0,6‡,¶ (-0,7, -0,4)

^* A kezelt populáció minden betege (beválasztás szerinti analízis).

^† Az előzőleg adott antihyperglykaemiás terápiás státuszhoz és a vizsgálatba történő belépéskor mért értékhez igazított legkisebb négyzetek módszere.

^‡ p<0,001 a placebóval vagy placebó + kombinációs kezeléssel összehasonlítva.

^§ A 18. héten mért HbA_1c (%).

^ΙΙ A 24. héten mért HbA_1c (%).

^# A 26. héten mért HbA_1c (%).

^¶ Az 1. vizitkor alkalmazott metforminra (igen/nem), az 1. vizitkor alkalmazott inzulinmennyiségre (előkevert, illetve nem előkevert [közepes vagy hosszú hatástartamú]), ill. a kiindulási vizit értékére korrigált legkisebb négyzetek átlaga. A terápiás alcsoportok (metformin és inzulin alkalmazása) esetén észlelt interakciók nem voltak szignifikánsak (p>0,10).

Egy 24 hetes aktív- (metformin) kontrollos vizsgálatot állítottak össze a napi egyszer adott 100 mg szitagliptin (N=528) hatásosságának és biztonságosságának kiértékelésére a metforminnal (N=522) összehasonlítva, diéta és testmozgás mellett nem megfelelő glykaemiás kontrollal rendelkező betegeknél, akik nem részesültek antihyperglykaemiás kezelésben (legalább 4 hónapja nem kaptak terápiát). A metformin átlagos dózisa hozzávetőleg naponta 1900 mg volt. A HbA_1c csökkenése a kiinduláskor mért 7,2%-os átlagértékhez képest a szitagliptinnél ‑0,43% és a metforminnál pedig ‑0,57% volt (protokoll szerinti elemzés). A gyógyszerrel összefüggőnek tartott gasztrointesztinális mellékhatások összesített előfordulási aránya a szitagliptinnel kezelt betegeknél 2,7% volt, szemben a metforminnal kezelt betegeknél megfigyelt 12,6%-kal. A hypoglykaemia előfordulási aránya a két kezelési csoportban nem különbözött jelentős mértékben (szitagliptin: 1,3%, metformin: 1,9%). A testtömeg a kiindulási értékhez képest mindkét csoportban csökkent (szitagliptin: ‑0,6 ttkg, metformin: ‑1,9 ttkg).

Egy vizsgálatban, mely a hozzáadott napi egyszeri 100 mg szitagliptin vagy glipizid (szulfonilurea) hatásosságát és biztonságosságát vizsgálta a metformin-monoterápia mellett nem kielégítő glykaemiás kontrollal rendelkező betegeknél, a szitagliptin hasonló volt a glipizidhez a HbA_1c csökkentése terén. A komparátorcsoportban a glipizid átlagos dózisa napi 10 mg volt, a vizsgálat alatt a betegek körülbelül 40%-ának volt szüksége naponta ≤5 mg-os glipizid-dózisra. A szitagliptin-csoportban azonban több beteg hagyta abba a kezelést a gyógyszer hatásosságának hiánya miatt, mint a glipizid-csoportban. A szitagliptinnel kezelt betegek testtömege a kiindulási állapothoz képest jelentős mértékű átlagos csökkenést (-1,5 ttkg) mutatott a glipiziddel kezelt betegek jelentős testtömeg-növekedésével (+1,1 ttkg) szemben. E vizsgálatban a proinzulin-inzulin arány, mely az inzulinszintézis és ‑felszabadulás hatásosságának markere, a szitagliptin-kezelés hatására javult, míg a glipizid-kezelés hatására romlott. A hypoglykaemiás esetek előfordulási aránya a szitagliptin-csoportban jelentősen alacsonyabb volt (4,9%), mint a glipizid-csoportban (32,0%).

Egy 24 hetes, placebokontrollos, 660 beteg bevonásával végzett vizsgálatot úgy terveztek meg, hogy értékelje a glargin inzulinhoz (legalább 1500 mg) metforminnal vagy anélkül adott (napi egyszer 100 mg) szitagliptin inzulincsökkentő hatásosságát és biztonságosságát az inzulin-terápia intenzifikálása idején. A HbA_1c kiindulási értéke 8,74% volt, míg az inzulin kiindulási dózisa napi 37 NE volt. A betegeket arra utasították, hogy glargin inzulin dózisukat az ujjbegyből vett vérminták éhomi glükózértékei alapján határozzák meg. A 24. héten a napi inzulin-dózis növekedése a szitagliptinnel kezelt betegeknél napi 19 NE, míg a placebóval kezelt betegeknél napi 24 NE volt. A HbA_1c csökkenése a szitagliptinnel és inzulinnal (metforminnal vagy anélkül) kezelt betegeknél ‑1,31% volt, összehasonlítva a placebóval és inzulinnal (metforminnal vagy anélkül) kezelt betegeknél megfigyelt -0,87%-kal, mely -0,45%-os különbséget [95%-os CI: -0,60, -0,29] mutat. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a szitagliptinnel és inzulinnal (metforminnal vagy anélkül) kezelt betegeknél 25,2%, míg a placebóval és inzulinnal (metforminnal vagy anélkül) kezelt betegeknél 36,8% volt. A különbség főként annak tulajdonítható, hogy a placebocsoport betegei nagyobb arányban tapasztaltak 3 vagy ennél több hypoglykaemiás epizódot (9,4 vs. 19,1%). A súlyos hypoglykaemia gyakoriságát illetően nem mutatkozott különbség.

Közepesen súlyos / súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekkel végeztek egy vizsgálatot, melynek során naponta egyszer 25 vagy 50 mg szitagliptint hasonlítottak össze napi 2,5-20 mg glipiziddel. A vizsgálatba 423, krónikus vesekárosodásban szenvedő beteget (becsült glomerulusfiltrációs ráta <50 ml/perc) vontak be. Ötvennégy hét után a HbA_1c kiindulási értékének átlagos csökkenése -0,76% volt a szitagliptin, és -0,64% a glipizid alkalmazása mellett (protokoll szerinti analízis). Ebben a vizsgálatban a naponta egyszer alkalmazott 25 vagy 50 mg szitagliptin hatásossági és biztonságossági profilja általánosságban hasonló volt a normál vesefunkciójú betegeknél egyéb monoterápiás vizsgálatokban megfigyeltekhez. A hypoglykaemia előfordulási aránya a szitagliptin-csoportban lényegesen alacsonyabb volt (6,2%) mint a glipizid-csoportban (17,0%). Szintén jelentős különbség mutatkozott a csoportok között a kiindulási testtömeg változását illetően (szitagliptin: -0,6 ttkg,

glipizid: +1,2 ttkg).

Egy másik, 129, végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dializált beteggel végzett vizsgálat során napi 25 mg szitagliptint hasonlítottak össze napi 2,5 mg-20 mg glipiziddel. Ötvennégy hét után a HbA_1c kiindulási értékének átlagos csökkenése -0,72% volt a szitagliptin és -0,87% a glipizid alkalmazása mellett. Ebben a vizsgálatban a naponta egyszer alkalmazott 25 mg szitagliptin hatásossági és biztonságossági profilja általánosságban hasonló volt a normál vesefunkciójú betegeknél egyéb monoterápiás vizsgálatokban megfigyeltekhez. A hypoglykaemia előfordulási aránya nem különbözött lényegesen a kezelési csoportokban (szitagliptin: 6,3%, glipizid: 10,8%).

Egy másik vizsgálatban, melyet 91, 2-es típusú diabetesben és krónikus vesekárosodásban (kreatinin-clearance <50 ml/perc) szenvedő beteg részvételével folytattak, a naponta egyszer 25 vagy 50 mg szitagliptin-kezelés biztonságossága és tolerálhatósága általánosságban hasonló volt a placebóéhoz. Ezen kívül 12 hét után a HbA_1c (szitagliptin: -0,59%; placebo: -0,18%) és FPG (szitagliptin: ‑25,5 mg/dl; placebo: -3,0 mg/dl) átlagos csökkenése általánosságban hasonló volt a normál vesefunkciójú betegeknél egyéb monoterápiás vizsgálatokban megfigyeltekhez (lásd 5.2 pont).

A TECOS egy randomizált vizsgálat volt, melynek beválasztás szerinti populációjában 14 671, ≥6,5 – 8,0% közötti HbA_1c értékkel rendelkező, igazolt CV betegségben szenvedő beteg vett részt, akik (7332-en) napi 100 mg (vagy ≥30 és <50 ml/perc/1,73 m² értékű kiindulási eGFR esetén napi 50 mg) szitagliptint vagy (7339-en) placebót kaptak a HbA_1c és CV kockázati tényezőkre vonatkozó regionális standardokat célzó általános kezelés mellé. A <30 ml/perc/1,73 m² eGFR értékkel rendelkező betegek nem voltak bevonhatóak a vizsgálatba. A vizsgálati populációba 2004, ≥75 éves beteg és 3324, vesekárosodásban szenvedő beteg (eGFR <60 ml/perc/1,73 m²) tartozott.

A vizsgálat folyamán a szitagliptin- és placebocsoportok közötti becsült átlagos összkülönbség (standard deviáció) 0,29% (0,01), 95%-os CI (-0,32, -0,27); p <0,001 volt.

Az elsődleges cardiovascularis végpont az alábbi események első előfordulására vonatkozó összetett végpont volt: cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, nem halálos kimenetelű stroke, illetve instabil angina miatti hospitalizáció. A másodlagos cardiovascularis végpontok közé tartozott a cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus vagy nem halálos kimenetelű stroke; az elsődleges összetett végpont egyes összetevőinek első előfordulása; az összhalálozás; valamint a pangásos szívelégtelenség miatti hospitalizáció.

A 3 éves medián időtartamú követés után a szokásos kezeléssel együtt adott szitagliptin, a szitagliptin nélkül adott szokásos kezeléssel összehasonlítva nem növelte a jelentősebb cardiovascularis nemkívánatos események kockázatát vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció kockázatát a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél (3. táblázat).

3. táblázat: Az összetett cardiovascularis végpontok és a főbb másodlagos végpontok arányai

	Szitagliptin 100 mg					Placebo				Kockáza-ti arány (95%-os CI)	p-érték†
N (%)			100 beteg- évre vonatkozó előfordulá-si arány*		N (%)		100 beteg- évre vonatkozó előfordulá-si arány*
Beválasztás szerinti populáció elemzése
A betegek száma	7332					7339				0,98 (0,89-1,08)	<0,001
Elsődleges összetett végpont (Cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, nem halálos kimenetelű stroke, illetve instabil angina miatti hospitalizáció)	839 (11,4)			4,1		851 (11,6)		4,2
Másodlagos összetett végpont (Cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus vagy nem halálos kimenetelű stroke)	745 (10,2)			3,6		746 (10,2)		3,6		0,99 (0,89-1,10)	<0,001
Másodlagos végpont
Cardiovascularis halálozás		380 (5,2)	1,7		366 (5,0)		1,7		1,03 (0,89-1,19)		0,711
Összes myocardialis infarctus (halálos és nem halálos)		300 (4,1)	1,4		316 (4,3)		1,5		0,95 (0,81-1,11)		0,487
Összes stroke (halálos és nem halálos)		178 (2,4)	0,8		183 (2,5)		0,9		0,97 (0,79-1,19)		0,760
Instabil angina miatti hospitalizáció		116 (1,6)	0,5		129 (1,8)		0,6		0,90 (0,70-1,16)		0,419
Összhalálozás		547 (7,5)	2,5		537 (7,3)		2,5		1,01 (0,90-1,14)		0,875
Szívelégtelenség miatti hospitalizáció‡		228 (3,1)	1,1		229 (3,1)		1,1		1,00 (0,83-1,20)		0,983

* A 100 betegévre vonatkozó előfordulási arány kiszámítása: 100 × (a beszámítható expozíciós időszak során ≥ 1 eseményt elérő betegek összesített száma elosztva a követés összes betegévének számával).

^† Egy régióra stratifikált Cox-modell alapján. Az összetett végpontoknál a p-értékek egy non-inferioritási tesztnek felelnek meg, mely azt volt hivatott kimutatni, hogy a relatív hazárd 1,3-nál alacsonyabb. Az összes többi végpontnál a p-értékek a relatív hazárdok közötti különbségek tesztjének felelnek meg.

^‡ A szívelégtelenség miatti hospitalizáció elemzését a kiinduláskor a kórelőzményben fennálló szívelégtelenségre korrigálva végezték el.

Gyermekek és serdülők

A naponta egyszer adott 100 mg szitagliptin hatásosságát és biztonságosságát egy 54 hetes, kettős vak vizsgálatban értékelték, 2-es típusú diabetesben szenvedő, 10-től betöltött 18 éves gyermekeknél és serdülőknél, akik legalább 12 hétig nem kaptak antihyperglykaemiás kezelést (HbA_1c: 6,5% – 10%) vagy legalább 12 hétig stabil dózisban kaptak inzulint (HbA_1c: 7% – 10%). A betegek a randomizációt követően 20 héten át napi 100 mg szitagliptint vagy placebót kaptak.

Az átlagos kiindulási HbA_1c-érték 7,5% volt. A 100 mg szitagliptinnel történő kezelés hatására a 20. héten nem mutatkozott jelentős javulás a HbA_1c vonatkozásában. A szitagliptinnel kezelt betegeknél (N = 95) a HbA_1c értékének csökkenése 0,0% volt, a placebóval kezelt betegeknél (N = 95) megfigyelt 0,2%-kal összehasonlítva, mely -0,2%-os különbség (95%-os CI: -0,7, 0,3). Lásd 4.2 pont.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A szitagliptin 100 mg-os dózisa egészséges alanyoknál az orális alkalmazást követően gyorsan felszívódott, és a dózis bevételét követő 1‑4 órán belül érte el a plazma csúcskoncentrációt (átlag T_max), a szitagliptin átlagos plazma AUC-értéke 8,52 μM•h, a C_max értéke 950 nM volt. A szitagliptin abszolút biohasznosíthatósága hozzávetőleg 87%. Mivel a szitagliptin magas zsírtartalmú ételekkel való egyidejű bevétele nincs hatással a farmakokinetikára, a szitagliptin étkezés közben vagy atttól függetlenül is bevehető.

A szitagliptin plazma AUC-értéke dózisarányosan növekedett. A dózisarányosságot a C_max és C_24h vonatkozásában nem állapították meg (a C_max a dózisarányosságnál enyhén nagyobb mértékben nőtt, és a C_24h a dózisarányosságnál enyhén kisebb mértékben nőtt).

Eloszlás

Egészséges emberekben a szitagliptin egyszeri 100 mg-os dózisának intravénás beadását követően az átlagos elosztási térfogat egyensúlyi állapotban hozzávetőleg 198 liter. A szitagliptin plazmafehérjékhez reverzibilisen kötődő része alacsony (38%).

Biotranszformáció

A szitagliptin elsősorban változatlan formában a vizelettel ürül, a metabolizmus kevésbé jellemző. A szitagliptin hozzávetőleg 79%-a ürül változatlan formában a vizelettel.

Egy dózis [¹⁴C] szitagliptin orális bevételét követően a radioaktivitás hozzávetőleg 16%-a ürült a szitagliptin metabolitjaként. Hat metabolitot tudtak nyomokban kimutatni, melyek várhatóan nem járulnak hozzá a szitagliptin plazma DPP-4-gátló tevékenységéhez. Az in vitro vizsgálatok szerint a szitagliptin limitált metabolizmusáért felelős fő enzim a CYP3A4 volt a CYP2C8 közreműködésével.

In vitro adatok alapján a szitagliptin nem gátolja a CYP izoenzimeket (CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 vagy 2B6), és nem indukálja a CYP3A4-et valamint a CYP1A2-t.

Elimináció

Egy dózis [¹⁴C] szitagliptin egészséges résztvevőknek történő orális beadását követően az alkalmazott radioaktivitás megközelítőleg 100%-a ürült a széklettel (13%) vagy vizelettel (87%) a dózis beadását követő egy héten belül. A szitagliptin 100 mg-os orális dózisát követő látszólagos terminális t_1/2 hozzávetőleg 12,4 óra volt. A szitagliptin többszörös dózisok esetén csak minimális mértékben halmozódik fel. A renális clearance megközelítőleg 350 ml/perc volt.

A szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül, aktív tubuláris szekrécióval. A szitagliptin a humán organikus aniontranszporter-3 (hOAT-3) szubsztrátja, mely a szitagliptin renális kiválasztódásában játszhat szerepet. A hOAT-3 klinikai jelentőségét a szitagliptin-transzport terén még nem állapították meg. A szitagliptin egyben a renális kiválasztódásában esetlegesen közvetítőszerepet játszó p-glikoprotein szubsztrátja is. A p-glikoprotein-inhibitornak minősülő ciklosporin azonban nem csökkentette a szitagliptin renális clearance-ét. A szitagliptin nem szubsztrátja az OCT2 vagy OAT1, illetve a PEPT1/2 transzportereknek. A szitagliptin in vitro nem gátolta az OAT3 (IC₅₀=160 μM) vagy a p-glikoprotein (legfeljebb 250 μM) által közvetített transzportot a kezelés szempontjából releváns plazmakoncentrációban. Egy klinikai vizsgálatban a szitagliptin csekély mértékben befolyásolta a plazma digoxin-koncentrációt, mely azt jelzi, hogy a szitagliptin a p-glikoproteint enyhén gátolhatja.

Különleges betegcsoportok

A szitagliptin farmakokinetikája általában véve hasonló volt az egészséges alanyok és a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetében.

Vesekárosodás

Egy nyílt elrendezésű, egyszeri dózist alkalmazó vizsgálatot folytattak a csökkentett dózisú szitagliptin (50 mg) farmakokinetikájának értékelése céljából, különböző fokú krónikus vesekárosodásban szenvedő betegek és egészséges kontrollalanyok összehasonlításával. A vizsgálatot enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban, valamint végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő, hemodialízisre szoruló betegekkel folytatták. Ezen kívül populációs farmakokinetikai elemzésekkel értékelték a vesekárosodás szitagliptin farmakokinetikájára gyakorolt hatását a 2-es típusú diabetesben és enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban (beleértve az ESRD-t is) szenvedő betegeknél.

Az egészséges kontrollalanyokhoz képest az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR ≥ 60 – < 90 ml/perc) a szitagliptin plazma AUC-értéke hozzávetőleg 1,2-szeresére, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR ≥ 45 – < 60 ml/perc) hozzávetőleg 1,6-szeresére emelkedett. Mivel az ilyen mértékű emelkedés klinikailag nem jelentős, ezeknél a betegeknél nincs szükség a dózis módosítására.

A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR ≥ 30 – < 45 ml/perc) a szitagliptin plazma AUC-értéke hozzávetőleg 2-szeresére, míg a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR < 30 ml/perc), beleértve az ESRD-ben szenvedő, hemodialízisre szoruló betegeket is, hozzávetőleg 4-szeresére emelkedett. A szitagliptin közepes mértékben volt hemodialízis útján eltávolítható (13,5% egy 3-4 órás, 4 órával a bevételt követően megkezdett hemodialízis-kezelés során). A normál vesefunkciójú betegeknél megfigyeltekhez hasonló szitagliptin-plazmakoncentrációk eléréséhez alacsonyabb dózisok javasoltak a < 45 ml/perc GFR értékkel rendelkező betegeknél (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh érték ≤9) szenvedő betegek esetében nincs szükség a szitagliptin dózismódosítására. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh érték >9) szenvedő betegeket illetően nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat. Mivel a szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül ki, a súlyos májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a szitagliptin farmakokinetikáját.

Idősek

Nincs szükség az életkor függvényében történő dózismódosításra. Az I. és II. fázisú adatokra támaszkodó populációs farmakokinetikai analízis alapján a szitagliptin farmakokinetikáját az életkor nem befolyásolta jelentős mértékben. A fiatalabb korú résztvevőkkel összehasonlítva, az idős korú (65‑80 éves) résztvevők szitagliptin-plazmakoncentrációja hozzávetőleg 19%-kal volt magasabb.

Gyermekek és serdülők

A szitagliptin (50 mg, 100 mg vagy 200 mg egyszeri dózis) farmakokinetikáját 2-es típusú diabetesben szenvedő 10 – betöltött 18 éves gyermekeknél és serdülőknél vizsgálták. E populációban a szitagliptin dózishoz igazított plazma-AUC-értéke hozzávetőleg 18%-kal alacsonyabb volt a 2-es típusú diabeteses felnőtteknél alkalmazott 100 mg-os dózis mellett megfigyelthez képest. Ez nem tekinthető klinikailag jelentős különbségnek a felnőtt betegekkel összehasonlítva, az 50 mg-os és 100 mg-os dózisok közti kapscsolat lapos PK/PD görbéje alapján. A szitagliptinnel 10 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem végeztek vizsgálatokat.

Egyéb betegcsoportok jellemzői

Nincs szükség a nem, rassz vagy testtömegindex (BMI) szerinti dózismódosításra. Az I. fázisú farmakokinetikai adatok összesített analízise, valamint az I. és II. fázisú adatok populációs farmakokinetikai analízise alapján a szitagliptin farmakokinetikájára ezen tényezők nem voltak klinikailag jelentős hatással.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A rágcsálókban a humán szisztémás expozíciós szint 58-szorosánál vese- és májtoxicitást figyeltek meg, míg a hatással nem rendelkező dózisszint a humán expozíciós szint 19-szerese volt. A patkányokban a klinikai expozíciós szint 67-szerese mellett metszőfog-rendellenességeket figyeltek meg. A patkányokon végzett 14 hetes vizsgálat alapján e megfigyelés esetében a hatással nem rendelkező dózisszint 58-szoros volt. Nem ismert, hogy e megfigyelések milyen mértékben vonatkoznak az emberre. A kutyákban a klinikai expozíciós szint hozzávetőleg 23-szorosánál a kezeléssel összefüggő, múló fizikai tüneteket figyeltek meg, melyek közül néhány neurológiai toxicitásra utal, például: nyitott szájjal történő lélegzés, nyálzás, fehér habszerű hányás, ataxia, remegés, csökkent aktivitás és/vagy összegömbölyödött testtartás. Továbbá, olyan dózisok mellett, melyek a humán expozíciós szint hozzávetőleg 23-szorosának megfelelő szisztémás expozíciós szintet eredményeztek, szövettanilag minimális vagy enyhe mértékű vázizom-degenerációt észleltek. Az ilyen hatással már nem rendelkező dózisszint a klinikai expozíciós szint 6-szorosa volt.

A szitagliptin a preklinikai vizsgálatok során nem bizonyult genotoxikusnak. A szitagliptin egerekben nem volt karcinogén. Patkányokban a humán expozíciós szint 58-szorosa mellett megnövekedett a májadenoma és -karcinoma előfordulási gyakorisága. Mivel kimutatták, hogy a hepatotoxicitás a patkányok esetében korrelációt mutat a hepatikus neopláziák kialakulásával, a májtumorok ezen megnövekedett előfordulási aránya nagy valószínűséggel az ilyen magas dózisnál fellépő krónikus hepatotoxicitás következménye. A magas biztonságossági küszöb (ennek a hatással nem rendelkező dózisszintnek a 19-szerese) miatt e neoplasztikus elváltozások emberek vonatkozásában nem tekintendőek relevánsnak.

Nem figyeltek meg a termékenységre gyakorolt nemkívánatos hatást, ha a hím és nőstény patkányoknak a párzási időszak előtt és közben adtak szitagliptint.

Egy a patkányok pre- és posztnatális fejlődésére irányuló vizsgálatban a szitagliptin nem okozott nemkívánatos hatásokat.

A reproduktív toxicitási vizsgálatok a kezeléssel összefüggő magzati borda-rendellenességek (hiányzó, hypoplasiás és lengőbordák) előfordulásának enyhe növekedését mutatták patkányok utódaiban, a humán expozíciós szint 29-szeresét meghaladó szisztémás expozíciós szintnél. Nyulakban anyai toxicitást figyeltek meg a humán expozíciós szint több mint 29-szeresénél. A magas biztonságossági határértékek miatt e megfigyelések nem utalnak hasonló kockázatra az emberi reprodukció terén. A szitagliptin a laktáló patkányok tejébe jelentős mértékben kiválasztódott (tej/plazma arány: 4:1).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

kalcium-hidrogén-foszfát (E341);

mikrokristályos cellulóz (E460);

kroszkarmellóz-nátrium (E468);

magnézium-sztearát (E470b);

nátrium-sztearil-fumarát.

Filmbevonat:

hipromellóz (E464);

hidroxipropil-cellulóz (E463);

makrogol (E1521);

titán-dioxid (E171);

sárga vas-oxid (E172);

vörös vas-oxid (E172);

fekete vas-oxid (E172) (csak a 100 mg-os hatáserősség tartalmazza);

talkum (E553b).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Filmtabletták OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban, vagy

filmtabletták PVC/PE/PVDC//Al átlátszó buborékcsomagolásban és dobozban.

Filmtabletták OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban és dobozban, vagy

filmtabletták PVC/PE/PVDC//Al adagonként perforált átlátszó buborékcsomagolásban és dobozban.

Filmtabletták polipropilén, gyermekbiztonsági csavaros zárókupakkal ellátott HDPE tartályban és dobozban.

Kiszerelések:

28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 105, 108, 110, 112, 120, 168, 180, 196, 198 vagy 200 db filmtablettát tartalmazó buborékcsomagolás.

28×1, 30×1, 50×1, 56×1, 84×1 90×1 vagy 98×1 db filmtablettát tartalmazó adagonként perforált buborékcsomagolás.

28×1, 30×1, 50×1, 56×1, 84×1 90×1 vagy 98×1 db filmtablettát tartalmazó adagonként perforált átlátszó buborékcsomagolás.

30,100, 120 db filmtablettát tartalmazó polipropilén, gyermekbiztonsági csavaros zárókupakkal ellátott HDPE tartály.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./1. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sandoz Hungária Kft.

1114 Budapest, Bartók Béla út 43-47.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Sitagliptin Sandoz 25 mg filmtabletta

OGYI-T-23837/01 28× OPA/Alumínium/PVC//Alumínium buborékcsomagolás

OGYI-T-23837/02 28× PVC/PE/PVDC//Alumínium átlátszó buborékcsomagolás

OGYI-T-23837/03 56× OPA/Alumínium/PVC//Alumínium buborékcsomagolás

OGYI-T-23837/04 56× PVC/PE/PVDC//Alumínium átlátszó buborékcsomagolás

OGYI-T-23837/17 28×1 OPA/Alumínium/PVC//Alumínium adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23837/18 28×1 PVC/PE/PVDC//Alumínium adagonként perforált átlátszó buborékcsomagolás

OGYI-T-23837/19 56×1 OPA/Alumínium/PVC//Alumínium adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23837/20 56×1 PVC/PE/PVDC//Alumínium adagonként perforált átlátszó buborékcsomagolás

OGYI-T-23837/33 120× HDPE tartály

Sitagliptin Sandoz 50 mg filmtabletta

OGYI-T-23837/05 28× OPA/Alumínium/PVC//Alumínium buborékcsomagolás

OGYI-T-23837/06 28× PVC/PE/PVDC//Alumínium átlátszó buborékcsomagolás

OGYI-T-23837/07 56× OPA/Alumínium/PVC//Alumínium buborékcsomagolás

OGYI-T-23837/08 56× PVC/PE/PVDC//Alumínium átlátszó buborékcsomagolás

OGYI-T-23837/09 98× OPA/Alumínium/PVC//Alumínium buborékcsomagolás

OGYI-T-23837/10 98× PVC/PE/PVDC//Alumínium átlátszó buborékcsomagolás

OGYI-T-23837/21 28×1 OPA/Alumínium/PVC//Alumínium adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23837/22 28×1 PVC/PE/PVDC//Alumínium adagonként perforált átlátszó buborékcsomagolás

OGYI-T-23837/23 56×1 OPA/Alumínium/PVC//Alumínium adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23837/24 56×1 PVC/PE/PVDC//Alumínium adagonként perforált átlátszó buborékcsomagolás

OGYI-T-23837/25 98×1 OPA/Alumínium/PVC//Alumínium adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23837/26 98×1 PVC/PE/PVDC//Alumínium adagonként perforált átlátszó buborékcsomagolás

OGYI-T-23837/34 120× HDPE tartály

Sitagliptin Sandoz 100 mg filmtabletta

OGYI-T-23837/11 28× OPA/Alumínium/PVC//Alumínium buborékcsomagolás

OGYI-T-23837/12 28× PVC/PE/PVDC//Alumínium átlátszó buborékcsomagolás

OGYI-T-23837/13 56× OPA/Alumínium/PVC//Alumínium buborékcsomagolás

OGYI-T-23837/14 56× PVC/PE/PVDC//Alumínium átlátszó buborékcsomagolás

OGYI-T-23837/15 98× OPA/Alumínium/PVC//Alumínium buborékcsomagolás

OGYI-T-23837/16 98× PVC/PE/PVDC//Alumínium átlátszó buborékcsomagolás

OGYI-T-23837/27 28×1 OPA/Alumínium/PVC//Alumínium adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23837/28 28×1 PVC/PE/PVDC//Alumínium adagonként perforált átlátszó buborékcsomagolás

OGYI-T-23837/29 56×1 OPA/Alumínium/PVC//Alumínium adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23837/30 56×1 PVC/PE/PVDC//Alumínium adagonként perforált átlátszó buborékcsomagolás

OGYI-T-23837/31 98×1 OPA/Alumínium/PVC//Alumínium adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23837/32 98×1 PVC/PE/PVDC//Alumínium adagonként perforált átlátszó buborékcsomagolás

OGYI-T-23837/35 120× HDPE tartály

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. március 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. szeptember 13.