1. A gyógyszer Megnevezése

Skeleton 5 mg por oldatos injekcióhoz

2. Minőségi és mennyiségi összetétel

1 injekciós üveg tartalma:

Hatóanyag: metilén-difoszfonát (MDP) 5,0 mg

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. Gyógyszerforma

Készlet radioaktív gyógyszerkészítményhez.

A gyógyszerkészítmény nitrogén atmoszférában lezárt, steril, pirogénmentes liofilizátum amely ^99mTc-nátrium-pertechnetát steril oldatával egylépésben jelezhető.

4. Klinikai JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Ez a gyógyszer kizárólag diagnosztikai célra alkalmazható.

Az in vivo diagnosztikus készlet ^99mTc-pertechnetát steril oldattal történő jelzése után a következő indikációs területeken alkalmas diagnosztikus vizsgálatokra: csont és izület szcintigráfiás vizsgálatok

Alkalmazása különösen javasolt az alábbi esetekben:

• primer csonttumor

• más tumorok csontáttétei (pl. prosztatarák, mellrák, tüdőrák)

• osteomyelitis

• metabolikus csontmegbetegedések

• Paget-kór

• fraktúrák

• avaszkuláris nekrózis

• kilazult/gyulladt izületi protézis

• izületi gyulladások (reumatoid artritisz)

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az egy jelzés során előállított (^99mTc)-Skeleton, (3-10) egyszeri adagra osztható. A jelzést olyan ^99mTc-pertechnetát aktivitással kell elvégezni (max. 10 GBq), hogy egy-egy beteg az alkalmazás időpontjában a megkívánt 370-740 MBq aktivitás- mennyiséget megkaphassa.

A gyermekdózisokat a felnőtt dózisokból kell kiszámítani a testsúly függvényében.

Az EAMN gyermekgyógyászati csoportja a következő táblázatban található szorzótényezőket ajánlja a beadandó aktivitás testsúlyból történő kiszámítására:

3 kg = 0,10	22 kg = 0,50	42 kg = 0,78
4 kg = 0,14	24 kg = 0,53	44 kg = 0,80
6 kg = 0,19	26 kg = 0,56	46 kg = 0,82
8 kg = 0,23	28 kg = 0,58	48 kg = 0,85
10 kg = 0,27	30 kg = 0,62	50 kg = 0,88
12 kg = 0,32	32 kg = 0,65	52-54 kg = 0,90
14 kg = 0,36	34 kg = 0,68	56-58 kg = 0,92
16 kg = 0,40	36 kg = 0,71	60-62 kg = 0,96
18 kg = 0,44	38 kg = 0,73	64-66 kg = 0,98
20 kg = 0,46	40 kg = 0,76	68 kg = 0,99

Az 1 évnél fiatalabb gyermekek esetében a minimális dózis 40 MBq.

A vizsgálat menete:

A beteg intravénás injekcióként kapja meg a ^99mTc-Skeleton-t. A csontszcintigráfiás felvételt – egésztest, vagy célzott felvétel, ill. SPECT felvétel – a beadás után 2-4 órával kell kezdeni.

Gamma-kamerás (vagy scannerrel) történő leképezésre a beadást követően kerül sor.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagá(ai)val vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Terhes vagy szoptatós anyák esetében (lásd 4.6. ), kivéve, ha a diagnosztikai információ megszerzésének fontossága felülmúlja a sugárterhelésből eredő kockázatot).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Fel kell készülni az esetleges túlérzékenységi reakciók kezelésére.

Az ionizáló sugárzás alkalmazását minden beteg esetében az abból származó valószínű előnyöknek kell alátámasztani. Az alkalmazott aktivitást úgy kell megválasztani, hogy az abból származó sugárdózis a kívánt diagnosztikai vagy terápiás eredmény elérésének szükségességét figyelembe véve az ésszerűen elérhető legkisebb legyen.

A nukleáris medicina módszereivel végzett legtöbb diagnosztikai vizsgálat esetében az alkalmazott sugárdózis (effektív dózis/ EDE) 20 mSv-nél alacsonyabb. Ennél magasabb dózisok alkalmazása csak bizonyos klinikai körülmények között indokolható.

A készítmény radioizotópot tartalmazó gyógyszer. A készítmény kezelésére, szállítására, tárolására a radioaktív anyagokra vonatkozó szabályok érvényesek.

A gyógyszer alkalmazását csak erre kijelölt, radioizotópok használati engedélyével rendelkező klinikai egységben, megfelelően képzett személy végezheti.

A radiofarmakont különösen nagy gondossággal kell alkalmazni, hogy a beteget és a személyzetet érő sugárdózist minimalizálni tudjuk.

A páciensnek beadni kívánt radiofarmakont a felhasználónak úgy kell elkészíteni, hogy az mind a radioaktív anyagokra vonatkozó biztonsági, mind a gyógyszerészeti minőségi előírásoknak megfeleljen. Elkészítése során a GMP irányelveit kötelezően be kell tartani, aszeptikus jelzési feltételek betartása kötelező.

Mind a jelzés, mind a felhasználás során a sugárvédelmi előírások betartása kötelező!

A húgyhólyag-irritáció mérséklése érdekében, megfelelő folyadékfogyasztásra és gyakori vizeletürítésre van szükség.

Veseelégtelenség esetén fokozódhat az ionizáló sugárzásnak való kitettség, az alkalmazandó aktivitás kiszámításánál ezt figyelembe kell venni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Lehetséges kölcsönhatások:

Emelik a csontban a radioaktív anyag felhalmozódását:

• Vas tartalmú vegyületek

• Kemoterápiás gyógyszerek és immunszupresszánsok

• alumínium tartalmú savcsökkentők

• röntgen kontrasztanyagok

• antibiotikumok, gyulladáscsökkentő gyógyszerek

• Kálcium-glukonát injekció

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Reprodukciós korban lévő nőknél végzett vizsgálatok:

Ha reprodukciós korban lévő nőknél kell alkalmazni a radiofarmakont, mindig tájékozódni kell az esetleges terhességről. Ezeket a nőket mindig terhesnek kell tekinteni, ha kimarad egy menstruációs ciklus mindaddig, míg az ellenkezője be nem bizonyul. Ha bizonytalan a helyzet, akkor a beteget minimális expozíciónak szabad csak kitenni, annak érdekében, hogy megfelelő klinikai információhoz jussunk. Egyéb vizsgálati módszerek alkalmazását, melyek nem kapcsolatosak az ionizáló sugárzással, ezeknél a nőknél mindig mérlegelni kell.

Terhesség

Terhes nőkön végzett izotópdiagnosztikai vizsgálatok során a magzatot is éri az adott sugárdózis. Ezért csak olyan sürgős vizsgálatot lehet elvégezni terhesség alatt, amelynél a vizsgálatból származó információ értéke meghaladja az anyát és a magzatot érhető károsodás kockázatát.

Szoptatás

Mielőtt szoptatós anyának radioaktív gyógyszert adnánk, mérlegelni kell, hogy az elvégzendő vizsgálatot a szoptatás utáni időszakra lehet-e halasztani, vagy pedig a legalkalmasabb radiofarmakont kell kiválasztani, gondolva arra, hogy a radioaktív anyag kiválasztódik az anyatejbe. Ha a radioaktív gyógyszer használata mégis szükségszerű, a szoptatást 24 órára fel kell függeszteni, és a lefejt anyatejet nem szabad felhasználni. A szoptatást abban az esetben lehet elkezdeni, ha az anyatejben lévő radioaktivitás szintje nem eredményez a magzat számára 1 mSv-nél nagyobb sugárdózist.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A radioaktív gyógyszer alkalmazása nem befolyásolja a beteg gépjármű vezetési és gépkezelési tevékenységét.

4.8 Nemkívánatos hatások

Veleszületett, örökletes és genetikai rendellenességek Nem ismert (A rendelkezésre álló adatokból nem becsülhető)	Öröklött hiányosság
Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert (A rendelkezésre álló adatokból nem becsülhető)	Fejfájás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert (A rendelkezésre álló adatokból nem becsülhető)	Hányás
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem ismert (A rendelkezésre álló adatokból nem becsülhető)	Ízületi fájdalom
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem ismert (A rendelkezésre álló adatokból nem becsülhető)	Tumor indukálás
Sebészeti és egyéb orvosi beavatkozások és eljárások Nem ismert (A rendelkezésre álló adatokból nem becsülhető)	Bőralatti értágulat
Érbetegségek és tünetek Nem ismert (A rendelkezésre álló adatokból nem becsülhető)	Vérnyomás csökkenés és az alacsony vérnyomás tünetei, hányinger
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem ismert (A rendelkezésre álló adatokból nem becsülhető)	Túlérzékenységi reakciók, helyi vagy általános viszkető kiütések, gyengeség, végtag ödéma

Minden vizsgált személy esetében az ionizáló sugárzás által okozott dózisnak indokolhatónak kell lennie a vizsgálatból származó hasznos információval. A beadott aktivitást úgy kell megválasztani, hogy a lehető legkisebb sugárdózissal elérhető legyen a kívánt diagnosztikai eredmény.

Az ionizáló sugárzás rákkeltő hatású lehet és örökletes rendellenesség kialakulásához vezethet. Az általánosan elfogadott bizonyítékok alapján az izotópdiagnosztikai vizsgálatok során ezek a nem kívánatos hatások csak ritkán jelentkeznek az alkalmazott kis sugárdózisok miatt.

A legtöbb nukleáris medicina eljárást alkalmazó diagnosztikai vizsgálat során a sugárzási dózis (EDE) kevesebb mint 20 mSv.

4.9 Túladagolás

Ténylegesen megtörtént túladagolásról nincs információnk. Abban a helyzetben azonban, ha ez megtörténne, a teendőknek elsősorban a beteg életfunkcióinak fenntartására, megőrzésére kell irányulniuk.

Az előírtnál nagyobb radioaktivitás mennyiségek beadása felesleges sugárterhelést okoz a betegeknek és környezetének, ezért kerülendő. Amennyiben tévedésből, a személyzet hibájából ez megtörténik, meg kell állapítani a ténylegesen beadott ^99mTc aktivitás MBq-ben kifejezett értékét és a 11. pontban a megadott dozimetriai táblázat alapján ki kell számítani az egyes szerveket, illetve az egésztestet ért elnyelt dózist. A kapott értékek alapján kell dönteni arról, hogy a beteget sugár-egészségügyi eljárás – kezelés alá kell-e vonni. A táblázatban az 1 MBq ^99mTc-Skeleton intravénás beadásakor okozott µGy-ben kifejezett elnyelt dózis értékek szerepelnek, ezeket kell megszorozni a beadott MBq-ben kifejezett aktivitással, hogy az elnyelt dózis értékeket µGy-ben megkapjuk.

Az előírás szerinti adagoláskor egy betegbe minimum 0.83 mg, maximum 2.5 mg ^99mTc-Skeleton jut. Amennyiben tévedésből, vagy a személyzet hibájából egy teljes jelzett injekciós üveg tartalmát egyetlen betegbe injektálják, 5 mg ^99mTc-Skeleton beadásáról van szó.

5. Farmakológiai tulajdonságok

1. Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: diagnosztikában használt radiofarmakonok, ATC kód: V09BA02

A diagnosztikai vizsgálatok során alkalmazott kémiai koncentrációban és radioaktivitás mellet a [^99mTc]-technécium-medronát készítmény nem mutat farmakodinámiás hatást.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Eloszlás:

Az intravénás beadást követően a ^99mTc-metilén-difoszfonát kiürül a vérből és nagyrészt a csontrendszerben, csaknem elhanyagolható mértékben, a lágyszövetekben vevődik fel. A maximális mértékű csontfelvétel 1-2 órával a beadás után következik be, és mintegy 72 órán át változatlan marad.

A beadott ^99mTc- metilén-difoszfonát lényegesen kisebb mennyisége a vérplazma proteinjeihez kötődik, ez rendkívül alacsony testhátteret eredményez.

Az egészséges személyeknél a kritikus szervekben abszorbeált sugárdózisok a 11. pontban kerülnek részletezésre.

Elimináció:

Az intravénásan beadott ^99mTc- metilén-difoszfonát három fázisban ürül ki a vérből:

Gyors fázis, T_1/2=3,5 perc

Közepes fázis T_1/2=27 perc

Lassú fázis T_1/2=144 perc

A gyors fázisban a ^99mTc-Skeleton a vérből az extravaszkuláris térbe ürül, míg a közepes fázis a csontfelvételnek felel meg. A lassú fázisban, a vérben a plazmafehérjékhez kötött ^99mTc-Skeleton disszociációja megy végbe.

^99mTc-Skeleton a vizelettel választódik ki, általában elhanyagolható a hepatobiliáris rendszeren történő ürülése. A vesékben a maximális aktivitás 20 perccel a beadás után jelenik meg. Normál veseműködés esetén a teljes beadott aktivitás kb. 32%-a glomerulárisan szűrődik ki, ennek körülbelül 47%-a 2 órán belül, 60%-a 6 órán belül megjelenik a vizeletben.

Farmakokinetkát befolyásoló egyedi tényezők:

Általános tapasztalat, hogy a beadott ^99mTc-Skeleton aktivitás 50%-a kötődik meg a csontrendszerben. Egészséges emberben ez az érték általában nem haladja meg a 31%-ot.

Csontmetasztázisok helyén azonban kizárólag a metasztázisban akkumulálódik a beadott aktivitás csaknem 40%-a, tehát a metasztázisok lényegesen kiemelkednek a csontrendszer képéből. Ugyanez vonatkozik fraktúrákra, gyulladásokra is továbbá hiper-paratireoidizmus és osteoporózis esetére is.

A felvétel mechanizmusa: ioncsere és kemiszorpció a csont szervetlen mátrixában, az ionos természetű hidroxiapatitban (Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂). A csontmátrix felületén lévő foszfát-csoportok a technéciumhoz koordinálódott medronát szabad PO₃H₂-csoportjaival lépnek ioncserés reakcióba, aminek következménye, hogy a ^99mTc aktivitás a csontmátrixon megkötődik. Ez a folyamat a normál csontban is végbemegy, de lényegesen nagyobb mértékű a megkötődés azon a helyen, ahol megnövekedett a csont vérellátása és megnövekedett a csontátépülési tevékenység (osteoblast funkció).

Ezért a csontléziók (primer tumorok, áttétek, de természetesen a csontrepedések, - törések, -gyulladások) helyén fokozott ^99mTc radioaktivitást lehet tapasztalni, ami lehetővé teszi az elváltozások leképezését.

5.3 Preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az egereken végzett intravénás akut toxicitási vizsgálat szerint 9 mg/testsúly kg értékig semmilyen klinikai tünet nem tapasztalható. Az előírás szerinti adagoláskor egy betegbe minimum 0.50 mg, maximum 1,66 mg ^99mTc-Skeleton jut.

A termék krónikus toxicitását, mutagén potenciálját, reproduktív rendszerre kifejtett toxicitását és carcinogén potenciálját elemző vizsgálatok nem történtek, ennek oka az anyag klinikai rendeltetése (általában egyszeri, mg nagyságrendű intravénás alkalmazásra van szükség).

6. Gyógyszerészeti adatok

1. Segédanyagok felsorolása

Ón(II)-klorid-dihidrát, nátrium-pirofoszfát dekahidrát, L-aszkorbinsav

2. Inkompatibilitások

A Skeleton radioaktív készlet injekciós üvegeiben a redukáló hatású ón(II)‑klorid van jelen, amely komplexképzésre alkalmas oxidációfokú (+4) technéciumot alakít ki a szabad pertechnátból (+7). Így az injekciós üvegek tartalma nedvességgel illetve oxidáló közeggel (kémiai oxidálószerek, levegő oxigéntartalma, stb.) inkompatibilis. Ugyanígy inkompatibilis az anyag bármely lúggal szemben is, mivel a lúgos közeg elősegíti az ón(II) oxidálódását a radioaktív jelzési folyamat végrehajtása előtt. Így a lezárt injekciós üvegek védőkupakját csak közvetlenül a radioaktív jelzés előtt szabad felbontani, és a radioaktív jelzést a készítmény felhasználására / kezelésére vonatkozó előírások szerint kell elvégezni!

6.3 Felhasználhatósági időtartam

A készlet (liofilizált nem radioaktív komponensek gumidugóval és alumínium-kupakkal lezárt injekciós üvegben) bontatlan csomagolásban a gyártástól számított 2 évig, a készlet dobozán feltüntetett időpontig használható fel.

A jelzett készítményt a jelzés időpontjától számított 8 órán belül fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 ^oC-on tárolandó. Oxidálószerektől védve kell tartani.

A jelzett készítmény legfeljebb 25 ^oC-on tárolandó.

A jelzett termék tárolása során a hatályos védekezési és biztonsági előírásokat be kell tartani.

A készletben lévő üveg tartalma csak a ^99mTc-technécium jelzett injekció előállítására használható fel az alkalmazási előírásnak megfelelően.

A radioaktív gyógyszert csak olyan orvos, vagy megfelelően képzett személy használhatja fel, akinek megfelelő képzettsége és tapasztalata van a radionuklidok kezelésében és a hatályos védekezési és biztonsági előírások betartásában.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Az European Pharmacopoeia előírásainak megfelelően I. típusú steril, átlátszó, 8 ml térfogatú, injekciós üveg, steril szilikonozott klórbutil gumidugóval és steril lepattintható műanyag záró lappal zárva. A felcímkézett üvegeket dobozban szereljük ki. A dobozban lévő, a doboz anyagával azonos anyagból készített betét a 6 injekciós üveg behelyezését és elmozdulás mentes tárolását teszi lehetővé. Egy doboz 6 db injekciós üveget tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladék anyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A forgalombahozatali engedély jogosultja

Neve és címe: MEDI-RADIOPHARMA Kft.

2030 Érd, Szamos u. 10-12.

Tel.: 06-23-521-261

Fax: 06 23-521-260

e-mail: mediradiopharma-kft@mediradiopharma.hu

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-8815/01

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELső KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

1996. 09. 18. / 2005. január / 2010. október 15.

10. A szöveg ellenőrzésének dátuma

2010. október 15.

11. Várható sugárterhelés

Az ICRP (Nemzetközi Sugárvédelmi Bizottság) 80.sz. közleménye szerint az egészséges személyek által abszorbeált sugárdózisokat a beadott [^99m-Tc]-foszfát és foszfonát dózisra vonatkoztatva a következő táblázat tartalmazza:

Egészséges felnőtt esetén, 70 kg-os testsúlyra vonatkoztatva az effektív dózis ekvivalens 700 MBq aktivitás adása után tipikusan 4.0 mSv. 700 MBq alkalmazott aktivitás esetén az effektív dózis ekvivalens a célszerv (csont) esetén 44.1 mGy, a kritikus szerv (húgyhólyag fala) esetén 35 mGy.

10. Radioaktív gyógyszerek elkészítésére vonatkozó útmutatások

A Skeleton in vivo készlet injekcióként közvetlenül nem használható fel, csak a radionukliddal történő jelzés végrehajtása után keletkező ^99mTc-Skeleton adható be a betegnek. Szem előtt kell tartani, hogy a ^99mTc-Skeleton radioaktív izotópot tartalmazó oldat, amelynek előállításakor, felhasználásakor a gyógyszerészeti előírások mellett a sugárzó anyagokra vonatkozó rendszabályokat is be kell tartani.

A jelzés módja

A liofilizátumot tartalmazó injekciós üveget helyezzük egy 3 mm falvastagságú ólomtokba, majd aszeptikus körülmények között, steril injekciós fecskendővel a kívánt aktivitású (max. 10 GBq) steril ^99mTc-pertechnetátot a gumidugón keresztül az üvegbe fecskendezzük (térfogat 1-5 ml). Mielőtt a tűt az üvegből kihúznánk, szívjunk a fecskendőbe az ampullában lévő nitrogén gázból 1-5 cm³-t, hogy kiegyenlítsük a benne lévő nyomást. Levegőző tűt ne használjunk! Rázogassuk az üveget, amíg a liofilizátum feloldódik, 20-25 ^oC-on, 15 percig állni hagyjuk, miközben időnként ismételten összerázzuk. Töltsük ki a mellékelt címkét és ragasszuk az üvegre.

A jelzett készítmény pH-ja: 3,5-7,5 (Ph.Eur. 6.0)

A jelzett készítményt a jelzés időpontjától számított 8 órán belül fel kell használni. Ezen időn belül a radiokémiai szennyezők mennyisége nem lehet több mint, 5%.

Minőség-ellenőrzés

Radiokémiai tisztaság

Redukált, hidrolizált ^99mTc meghatározása vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel

1. 2 db 2.0x20 cm méretű, előzetesen 110^oC-on 10 percig előkezelt silicagél rétegre a csík egyik végétől 2 cm távolságra 5-5µl vizsgálandó oldatot cseppentünk fel.

2. A kromatogramokat nátrium-acetát (136 g/l) eluenssel. 10 cm front távolságig kifejlesztjük.

3. A futtatás végeztével a kromatogramokat megszárítjuk. Detektálás radioaktivitást mérő detektorral történik.

4. Tájékoztató R_f értékek:

technécium-medronát-komplex + szabad pertechnát: R_f=0,9-1,0

hidrolizált technécium + kolloidszennyeződés: R_f=0,0-0,1

Követelmény: a hidrolizált és a kolloid technécium mennyisége a pertechnetát ionnal együtt: max. 5%

Szabad pertechnetát meghatározása vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel

1. 2 db 2.0x20 cm méretű, előzetesen 110^oC-on 10 percig előkezelt silicagél rétegre a csík egyik végétől 2 cm távolságra 5-5 µl vizsgálandó oldatot cseppentünk fel.

2. A kromatogramokat 10 cm fronttávolságig kifejlesztjük metil etil keton eluenssel.

3. A futtatás végeztével a kromatogramokat megszárítjuk. Detektálás radioaktivitást mérő detektorral történik.

4. Tájékoztató R_f értékek:

szabad pertechnetát: R_f=0,9-1,0

jelzett komplex+ technécium kolloid: R_f=0,0-0,1

A szabad pertechnetát mennyisége nem lehet több mint 2%.