SKUDEXA 75 mg/25 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Skudexa 75 mg/25 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

75 mg tramadol-hidrokloridot, illetve 25 mg dexketoprofént tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Csaknem fehér vagy enyhén sárga, hosszúkás filmtabletta, egyik oldalán bemetszéssel, a másik oldalán „M” mélynyomású jelzéssel ellátva. A tabletta méretei: kb. 14 mm hosszú és kb. 6 mm széles.

A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A mérsékelttől súlyosig terjedő akut fájdalom rövidtávú tüneti kezelésére javallt olyan felnőtt betegek számára, akiknél a fájdalom a tramadol és dexketoprofén kombináció alkalmazását teszi szükségessé.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az ajánlott adag 1 filmtabletta (ami 75 mg tramadolnak és 25 mg dexketoprofénnek felel meg). Szükség szerint további dózisok alkalmazhatók, de az adagolási intervallum nem lehet 8 óránál rövidebb.

A napi összdózis ne haladja meg a napi 3 filmtablettát, (ami 225 mg tramadolnak és 75 mg dexketoprofénnek felel meg).

A Skudexa rövidtávú alkalmazásra szánt készítmény, ezért a kezelést szigorúan a tünetekkel járó időszakra kell korlátozni, de minden esetben legfeljebb 5 napra. Fontolóra kell venni az egykomponensű fájdalomcsillapítóra való áttérést a fájdalom intenzitásától és a beteg válaszreakciójától függően.

A nemkívánatos hatások előfordulása minimálisra csökkenthető, ha a tünetek kezelésére a legkisebb hatásos dózist a lehető legrövidebb ideig alkalmazzák (lásd 4.4 pont).

Idősek:

Időskorú betegeknél a javasolt kezdő adag 1 filmtabletta; szükség szerint további dózisok alkalmazhatók, de az adagolási intervallum nem lehet 8 óránál rövidebb, és a napi összdózis ne haladja meg a napi 2 filmtablettát, (ami 150 mg tramadolnak és 50 mg dexketoprofénnek felel meg). A dózis az átlagpopulációhoz hasonlóan napi legfeljebb 3 filmtablettára emelhető, de csak abban az esetben, ha bebizonyosodott, hogy a beteg a kezelést általánosan jól tolerálja.

Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a 75 év feletti betegeknél történő alkalmazásra, ezért ezeknek a betegeknek a Skudexa csak fokozott óvatossággal adható (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás:

Enyhe vagy középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében a kezelést alacsonyabb dózisszámmal (a napi összdózis 2 db Skudexa filmtabletta) kell kezdeni, és a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani.

A Skudexa súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem alkalmazható (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás:

Enyhe vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance 60–89 ml/perc) a kezdő napi összdózist 2 db Skudexa filmtablettára kell csökkenteni (lásd 4.4 pont).

A Skudexa tabletta közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 59 ml/perc) nem alkalmazható (lásd 4.3 pont).

Gyermekek és serdülők:

A Skudexa biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták. Nem állnak rendelkezésre adatok. Ezért a Skudexa gyermekeknek és serdülőknek nem adható.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Skudexa tablettát megfelelő mennyiségű folyadékkal kell lenyelni (pl. egy pohár vízzel). Ha a tabletta bevétele étkezéssel együtt történik, akkor ez késlelteti a hatóanyag felszívódását (lásd 5.2 pont), ezért a hatás gyorsabb kialakulás érdekében a tabletta bevétele legalább 30 perccel étkezés előtt történjen.

4.3 Ellenjavallatok

A dexketoprofén és a tramadol komponensekre külön-külön vonatkozó ellenjavallatokat kell figyelembe venni.

A dexketoprofén nem alkalmazható az alábbi esetekben:

• dexketoprofén vagy bármely más nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerrel vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén;

• olyan betegeknek, akiknél hasonló hatású anyagok (azaz például acetilszalicilsav, vagy más nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek) szedése után asztmás roham, bronchospasmus, akut rhinitis lépett fel, orrpolip fejlődött ki, urticaria vagy angioneurotikus oedema jelentkezett;

• ketoprofén- vagy fibrátkezelés kapcsán előforduló, ismert fényallergia vagy fototoxikus reakciók esetén;

• olyan betegeknek, akiknél aktív peptikus gyomorfekély/ gastrointestinalis haemorrhagia áll fenn, illetve akiknek az anamnézisében gastrointestinalis vérzés, fekélykéződés vagy perforáció fordult elő;

• olyan betegeknek, akiknek az anamnézisében gastrointestinalis vérzés vagy perforáció fordult elő korábbi nem-szteroid gyulladáscsökkentő kezelés kapcsán;

• krónikus dyspepsiában szenvedő betegeknek;

• más aktív vérzésben vagy vérzési rendellenességben szenvedő betegeknek;

• Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő betegeknek;

• súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknek;

• közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (kreatinin-clearance 59 ml/perc);

• súlyos májfunkciós zavarban szenvedő betegeknek (Child-Pugh C);

• haemorrhagias diathesisben vagy más véralvadási zavarban szenvedő betegeknek;

• súlyos dehydratio esetén (amit hányás, hasmenés vagy elégtelen folyadékbevitel okozott).

A tramadol nem alkalmazható az alábbi esetekben:

• tramadollal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén;

• alkohollal, hipnotikummal, fájdalomcsillapítóval, opioiddal vagy pszichotróp szerrel történt akut intoxikáció esetén;

• azoknál a betegeknél, akik monoamino-oxidáz (MAO) gátlókat kapnak, illetve a kezelés felfüggesztését követő 14 napon belül (lásd 4.5 pont);

• kezeléssel nem megfelelően kontrollált epilepszia esetén (lásd 4.4 pont);

• súlyos légzésdepresszió esetén.

A Skudexa ellenjavallt terhesség és szoptatás ideje alatt (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A dexketoprofén és a tramadol komponensekre külön-külön vonatkozó különleges figyelmeztetéseket és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedéseket kell figyelembe venni.

Dexketoprofén

Fokozott óvatosság szükséges olyan betegek kezelésekor, akiknek kórtörténetében allergiás állapotok szerepelnek.

Kerülendő a dexketoprofén egyidejű alkalmazása más nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerekkel, beleértve a szelektív ciklooxigenáz (COX) -2-gátló szereket is (lásd 4.5 pont).

A nemkívánatos hatásokat minimálisra lehet csökkenteni a tüneteket még kontrollálni képes legkisebb hatékony dózisnak a szükséges legrövidebb ideig történő alkalmazásával (lásd a 4.2 pontot és alább a gastrointestinalis és cardiovasculáris kockázatokat).

Gastrointestinalis biztonságosság

Gastrointestinalis vérzést, fekélyt vagy esetleg fatális kimenetelű perforációt jelentettek az összes nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerrel, a kezelés bármely szakában, figyelmeztető tünetekkel vagy azok nélkül, illetve súlyos gastrointestinalis anamnézissel vagy anélkül is.

Ha gastrointestinalis vérzés vagy fekélyképződés fordulna elő dexketoprofén alkalmazása során, a kezelést azonnal le kell állítani.

A gastrointestinalis vérzés, fekély vagy perforáció kockázata növekszik a nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek adagjának emelésével, illetve olyan betegek esetében, akiknek korábban volt már gyomorfekélyük, különösen, ha az vérzéssel vagy perforációval súlyosbított volt (lásd 4.3 pont), valamint időskorúaknál.

Hasonlóan a többi nem-szteroid gyulladáscsökkentőhöz, minden olyan beteget ki kell szűrni, akiknek az anamnézisében oesophagitis, gastritis vagy gyomorfekély fordult elő, annak megállapítása céljából, hogy teljesen meggyógyultak-e a dexketoprofén alkalmazásának megkezdése előtt. Az olyan betegeket, akiknek gastrointestinalis tüneteik vannak, illetve akiknek az anamnézisében gastrointestinalis betegség szerepel, monitorozni kell az emésztési zavarok, különös tekintettel a gastrointestinalis vérzés tekintetében.

A nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszereket kellő körültekintéssel kell adni, ha a beteg anamnézisében gastrointestinalis kórkép (colitis ulcerosa vagy Crohn-betegség) szerepel, mivel a betegség kiújulhat (lásd 4.8 pont).

Megfontolandó a protektív szerekkel történő kombinációs terápia (pl. mizoprosztol vagy protonpumpa inhibitorok alkalmazása) ezeknél a betegeknél, valamint azoknál is, akik egyidejűleg alacsony dózisú acetilszalicilsavat, vagy más, a gastrointestinalis kockázatot feltehetően növelő gyógyszereket kapnak (lásd alább és a 4.5 pont).

Azoknak a betegeknek, akiknek az anamnézisében gastrointestinalis toxicitás szerepel, különösen az időskorúaknak, minden szokatlan hasi tünetet (különösen a gastrointestinalis vérzést) jelenteniük kell, főleg a kezelés kezdeti szakaszában.

Fokozott óvatosság javasolt azon betegek esetében, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket kapnak, amelyek növelhetik a fekély vagy a vérzés kockázatát, mint például a kortikoszteroidok, antikoagulánsok (pl. warfarin), szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók vagy a thrombocytaaggregáció-gátló szerek (pl. acetilszalicilsav) (lásd 4.5 pont).

Renális biztonságosság

Körültekintéssel kell eljárni károsodott veseműködésű betegek esetében. Ezeknél a betegeknél a nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek alkalmazása a vesefunkció romlását, folyadék-visszatartást és ödéma képződést eredményezhet. Fokozott óvatosság szükséges diuretikus kezelésben részesülő, illetve hypovolaemiára hajlamos betegeknél is, mert esetükben fokozott a nephrotoxicitás kockázata.

A kezelés során biztosítani kell a megfelelő folyadékbevitelt a kiszáradás és az esetlegesen ezzel járó fokozott vesetoxicitás megelőzésére.

Mint az egyéb nem-szteroid gyulladásgátlók, a dexketoprofén is megemelheti a plazma karbamid- és kreatininszintet. Hasonlóan egyéb prosztaglandinszintézis-gátlókhoz, a dexketoprofén alkalmazása is vezethet a vesét is érintő mellékhatások kialakulásához, úgymint glomerulo- vagy interstitialis nephritishez, renális papilláris necrosishoz, nephrosis szindrómához vagy akut veseelégtelenséghez.

Hepatikus biztonságosság

Körültekintéssel kell eljárni károsodott májműködésű betegek esetében. Mint az egyéb nem-szteroid gyulladásgátlók, a dexketoprofén is kismértékben és átmeneti jelleggel megemelhet egyes májfunkciós paramétereket, és szignifikánsan emeli az aszpartát-transzamináz (ASAT), másnéven szérum glutamát-oxálacetát transzamináz (SGOT) és az alanin-transzamináz (ALAT), másnéven glutamát-piruvát transzamináz (SGPT) szintet. Ezen paraméterek jelentős emelkedésekor a kezelést meg kell szakítani.

Cardiovasculáris és cerebrovasculáris biztonságosság

Hypertonia és/vagy enyhe - közepesen súlyos pangásos szívelégtelenség előzetes fennállása esetén a beteget folyamatosan ellenőrizni kell, és tanácsokkal kell ellátni, mivel NSAID terápiával összefüggésben folyadékretenciót és ödémát jelentettek. Fokozott óvatossággal kell eljárni azoknál a betegeknél, akiknek már volt cardialis eredetű betegségük, főleg azoknál, akiknél korábban szívelégtelenség epizódjai léptek fel, mivel a szívelégtelenség fokozott kockázatával kell számolni.

Klinikai és epidemiológiai vizsgálatokból származó adatok szerint egyes nem-szteroid gyulladásgátlók alkalmazása során (különösen nagyobb adagok hosszabb ideig történő alkalmazása esetén) kis mértékben fokozódhat az artériás thrombotikus események (pl. myocardialis infarctus, stroke) kialakulásának kockázata. A dexketoprofén vonatkozásában nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy ezt a kockázatot ki lehessen zárni.

Nem megfelelően kontrollált hypertonia, pangásos szívelégtelenség, diagnosztizált ischaemiás szívbetegség, perifériás artériás betegség és/vagy cerebrovasculáris betegség esetén a dexketoprofénnel történő kezelést csak gondos mérlegelés után szabad megkezdeni.

Hasonló megfontolás szükséges olyan betegek tartós kezelésének megkezdése előtt, akiknél cardiovasculáris betegségekre hajlamosító tényezők (pl. hypertonia, hyperlipidaemia, diabetes mellitus, dohányzás) állnak fenn.

Valamennyi nem-szelektív nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer a prosztaglandinszintézis gátlásával képes gátolni a vérlemezkék aggregációját, és meghosszabbítani a vérzési időt.

Ezért nem ajánlott az olyan betegek dexketoprofén kezelése, akik a hemosztázist befolyásoló kezelést, azaz például warfarint vagy más kumarin-, illetve heparin származékot kapnak (lásd 4.5 pont).

Bőrreakciók

Nem-szteroid gyulladásgátlók alkalmazásával összefüggésben nagyon ritkán jelentettek súlyos bőrreakciókat, melyek közül néhány végzetes is lehet, belelértve az exfoliatív dermatitist, a Stevens–Johnson-szindrómát és a toxikus epidermális necrolysist is (lásd 4.8 pont). Ezen reakciók kialakulásának kockázata a betegeknél a terápia korai stádiumában a legnagyobb, a reakciók az esetek többségében a kezelés első hónapjában jelentkeztek. A dexketoprofén alkalmazását abba kell hagyni bőrkiütés, nyálkahártya-károsodás vagy a túlérzékenységi reakció bármelyik egyéb tünetének megjelenésekor.

Idősek

Időskorúak esetében nagyobb a nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel összefüggő mellékhatások gyakorisága, különösen a gastrointestinalis vérzésé vagy perforációé, amelyek végzetesek is lehetnek (lásd 4.2 pont). Ezeknél a betegeknél a lehető legkisebb dózissal kell kezdeni a kezelést.

Idősebb betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő károsodott vese- vagy májműködés és cardiovasculáris zavarok (lásd 4.2 pont).

Fennálló fertőzések tüneteinek elfedése

A Skudexa elfedheti a fertőzés tüneteit, ami miatt késhet a megfelelő kezelés megkezdése és ezáltal kedvezőtlenebb lehet a fertőzés kimenetele. Ezt bakteriális, területen szerzett tüdőgyulladás és a bárányhimlő bakteriális szövődményei esetében észlelték. Ha a Skudexá-t fertőzés kapcsán láz és fájdalom csillapítására alkalmazzák, ajánlatos a fertőzést figyelemmel kísérni. Nem kórházi környezetben a betegnek orvossal kell konzultálnia, ha a tünetek tartósan fennállnak vagy súlyosbodnak.

Kivételesen varicella képezheti az alapját a súlyos bőr- és lágyrész fertőzéses szövődményeknek. Mindezidáig nem zárható ki a nem-szteroid gyulladáscsökkentők szerepe ezen fertőzéses állapotok romlásában. Ezért ajánlott elkerülni a dexketoprofén alkalmazását varicella fertőzés esetén.

Egyéb információk:

Különös óvatosságra van szükség az alábbi esetekben:

– veleszületett porfirinanyagcsere-rendellenesség (pl. akut intermittáló porphyria) esetén,

– dehydratio esetén,

– közvetlenül nagy műtét után.

Nagyon ritkán súlyos akut túlérzékenységi reakciókat (pl. anaphylaxiás shock) figyeltek meg. A kezelést meg kell szakítani dexketoprofén bevételét követően a súlyos túlérzékenységi reakciók első jeleinek felléptekor. Az egészségügyi szakembereknek a tünetektől függően megfelelő orvosi beavatkozásokat kell kezdeményezniük.

A népesség többi részéhez viszonyítva azoknál az asthmás betegeknél, akik egyidejűleg krónikus rhinitisben, krónikus sinusitisben, és/vagy nazális polyposisban is szenvednek, nagyobb a kockázata az acetilszalicilsavval és/vagy a nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel szembeni allergiának. Ezen gyógyszer alkalmazása asthmás rohamokat vagy bronchospasmust válthat ki, különösen azoknál, akik allergiásak acetilszalicilsavval vagy nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel szemben (lásd 4.3 pont).

Dexketoprofén csak fokozott óvatossággal adható a vérképzés rendellenességeiben, szisztémás lupus erythematosusban, vagy kevert kötőszöveti betegségekben szenvedő betegeknek.

Gyermekek és serdülők

A Skudexa biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és serdülőkorúaknál még nem állapították meg. Ezért a Skudexa gyermekeknek és serdülőkorúaknak nem adható.

Tramadol

A tramadol csak fokozott óvatossággal adható függő betegeknek, illetve az alábbi kórállapotokban: fejsérülés, shock, bizonytalan eredetű csökkent éberséggel járó tudatzavar, a légzőközpont vagy a légzésfunkció zavarai, koponyaűri nyomásfokozódás.

Opiátokra érzékeny betegeknél a tramadol csak óvatosan alkalmazható.

Fokozott körültekintés szükséges, amikor légzésdepresszióban szenvedő betegeket kezelnek, vagy ha egyidejűleg központi idegrendszeri depresszánsokat adnak (lásd 4.5 pont), vagy ha az ajánlott adagot jelentősen túllépik (lásd 4.9 pont), mivel ezekben a helyzetekben nem zárható ki a légzésdepresszió lehetősége.

A tramadol ajánlott adagjaival kezelt betegek esetében is beszámoltak görcsrohamokról. A görcsrohamok kockázata fokozódhat, ha a tramadol dózisa meghaladja az ajánlott napi adag felső határát (400 mg).

Emellett a tramadol növelheti az epilepsziás rohamok kockázatát olyan betegeknél, akik a görcsküszöböt csökkentő egyéb gyógyszereket is szednek (lásd 4.5. pont). Epilepsziás vagy görcsrohamokra hajlamos betegek tramadollal csak kényszerítő körülmények fennállása esetén kezelhetők.

Tolerancia, pszichés és fizikai függőség alakulhat ki, különösen hosszú távú alkalmazást követően. Gyógyszerabúzusra vagy függőségre hajlamos betegek csak rövid ideig, szigorú orvosi felügyelet mellett kezelhetők tramadollal. Ha egy beteg nem igényel további tramadol-kezelést, az elvonási tünetek megelőzése céljából a dózis fokozatos csökkentése javasolt.

Nyugtatók, például a benzodiazepinek vagy hasonló gyógyszerek egyidejű alkalmazásának kockázata:

A nyugtatók, mint például a benzodiazepinek vagy hasonló gyógyszerek és a Skudexa egyidejű alkalmazása szedálást, légzési depressziót, kómát és halált okozhat. E kockázatok miatt az ilyen jellegű szedatív gyógyszerek együtt történő alkalmazása csak azoknál a betegeknél lehetséges, akiknél alternatív kezelési lehetőségek nincsenek. A Skudexa szedatív gyógyszerekkel egyidejűleg történő előírása esetén, a legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni, és a kezelés időtartamának a lehető legrövidebbnek kell lennie.

A betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a légzési depresszió és a szedálás tüneteit illetően. Ezért fel kell hívni a betegek és gondozóik figyelmét ezekre a tünetekre (lásd 4.5 pont).

Szerotonin-szindróma

A potenciálisan életveszélyes szerotonin-szindrómáról számoltak be olyan betegek esetén, akik tramadolt kaptak egyéb szerotonerg gyógyszerekkel kombinálva vagy önmagában (lásd 4.5, 4.8 és 4.9 pont).

Ha az egyéb szerotonerg gyógyszer egyidejű alkalmazása klinikailag indokolt, a beteg gondos megfigyelése ajánlott, különösen a kezelés megkezdésekor és minden dózisemeléskor.

A szerotonin-szindróma tünetei közé tartozhatnak a mentális állapot változásai, a vegetatív labilitás, neuromuscularis rendellenességek és/vagy gastrointestinalis tünetek.

Amennyiben szerotonin-szindróma gyanúja merül fel, a tünetek súlyosságától függően mérlegelni kell a dózis csökkentését vagy a kezelés leállítását. A szerotonerg gyógyszerek alkalmazásának leállítása általában gyors javulást eredményez.

Alvás alatti légzészavarok

Az opioidok alvás alatti légzészavarokat, köztük centrális alvási apnoét (CSA) és alvás alatti hypoxaemiát okozhatnak. Az opioidok alkalmazása dózisfüggően fokozza a CSA kialakulásának kockázatát. CSA-ban szenvedő betegeknél megfontolandó az opioidok összdózisának csökkentése.

Mellékvesekéreg-elégtelenség

Az opioid analgetikumok időnként reverzibilis mellékvesekéreg-elégtelenséget okozhatnak, amely monitorozást és glükokortikoid-pótló kezelést igényel. Az akut vagy krónikus mellékvesekéreg-elégtelenség tünetei lehetnek például súlyos hasi fájdalom, hányinger és hányás, alacsony vérnyomás, rendkívüli fáradtságérzés, csökkent étvágy és testtömegcsökkenés.

CYP2D6 metabolizmus

A tramadol metabolizmusa a CYP2D6 májenzimen keresztül történik. Ha egy betegnél ezen enzim működése elégtelen vagy teljesen hiányzik, akkor nem biztos, hogy megfelelő fájdalomcsillapító hatás érhető el. A becslések alapján a kaukázusi népcsoportba tarzozók akár 7%-ánál fennállhat ez az elégtelenség. Ugyanakkor az ultragyors metabolizációjú betegeknél fennáll a lehetősége az opioid-toxicitással összefüggő mellékhatások kialakulásának, még a szokásos dózisok mellett is.

Az opioid-toxicitás általános tünetei közé tartozik a zavartság, az aluszékonyság, a felületes légzés, a szűk pupillák, a hányinger, a hányás, a székrekedés és az étvágytalanság. Súlyos esetekben előfordulhat életveszélyes, és nagyon ritkán halálos keringési és légzési elégtelenség. Az ultragyors metabolizáció becsült prevalenciáját a különböző népcsoportokban az alábbi összefoglaló mutatja:

Népesség: Prevalencia (%)

Afrikai/etiópiai 29%

Afroamerikai 3,4–6,5%

Ázsiai 1,2–2%

Kaukázusi 3,6–6,5%

Görög 6,0%

Magyar 1,9%

Észak-európai 1–2%

Posztoperatív alkalmazás gyermekeknél

A szakirodalomi publikációk alapján a tramadol alkalmazása gyermekeknél tonsillectomiát és/vagy obstruktív alvási apnoe miatti adenoidectomiát követő posztoperatív szakban ritkán életveszélyes nemkívánatos hatásokhoz vezethet. A posztoperatív fájdalomcsillapítás céljából gyermekeknél alkalmazott tramadol esetében fokozott óvatosság javasolt, az opioid-toxicitás tüneteinek – beleértve a légzésdepressziót – szoros monitorozásával.

Károsodott légzésfunkciójú gyermekek

Nem ajánlott a tramadol alkalmazása olyan gyermekeknél, akiknek a légzésfunkciója károsodott, például neuromuszkuláris betegségekben, súlyos szív- vagy légzőrendszeri betegségekben, felső légúti vagy tüdőfertőzésekben, többszörös traumák vagy kiterjedt műtéti beavatkozások esetén. Ezek a tényezők súlyosbíthatják az opioid-toxicitás tüneteit.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Nem végeztek klinikai vizsgálatokat abból a célból, hogy értékeljék a gyógyszerkölcsönhatásoknak a Skudexa biztonságossági profilját befolyásoló lehetséges hatását.

Azonban a dexketoprofén és a tramadol komponensekre külön-külön vonatkozó kölcsönhatásokat figyelembe kell venni.

Dexketoprofén

Az alábbi kölcsönhatások vonatkoznak általában a nem-szteroid gyulladáscsökkentőkre:

Együttadásuk nem javasolt:

• Más nem-szteroid gyulladáscsökkentők, (beleértve a szelektív ciklooxigenáz-2 gátlókat is) és a szalicilátok nagy dózisait (3 g/nap): több nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer együttes alkalmazása fokozhatja a gastrointestinalis fekélyek és vérzés kockázatát, a szinergista hatás miatt.

• Antikoagulánsok: a nem-szteroid gyulladásgátlók fokozhatják az antikoagulánsok, mint pl. a warfarin hatását (lásd 4.4 pont), mivel a dexketoprofén is erősen kötődik a plazmafehérjékhez, és gátolja a vérlemezkék funkcióját, valamint károsítja a gastroduodenalis nyálkahártyát. Ha a kombináció adását nem lehet elkerülni, akkor szoros klinikai megfigyelésre és a laboratóriumi értékek monitorozására van szükség.

• Heparinok: megnő a haemorrhagia kockázata (a vérlemezke funkció gátlása és a gastroduodenalis nyálkahártya károsodása miatt). Ha a kombináció adását nem lehet elkerülni, akkor szoros klinikai megfigyelésre és a laboratóriumi értékek monitorozására van szükség.

• Kortikoszteroidok: a gastrointestinalis fekély vagy vérzés kockázata megnő.

• Lítium (számos nem-szteroid gyulladáscsökkentő szernél leírták): a nem-szteroid gyulladáscsökkentők növelik a vérben a lítium szintjét, ami toxikus szintet is elérhet (csökken a lítium kiválasztása a vesében). Ezért ezt a paramétert a dexketoprofén kezelés megkezdésénél, a dózis módosításakor és a kezelés befejezésekor ellenőrizni kell.

• Metotrexát magas, 15 mg/hét vagy nagyobb dózisai: a metotrexát hematológiai toxicitása megnő, mivel a gyulladáscsökkentők általában csökkentik a veséből való kiürülését.

• Hidantoinok (beleértve a fenitoint is) és szulfonamidok: a hatóanyagok toxikus hatásai fokozódhatnak.

Körültekintéssel adható kombinációk:

• Diuretikumokkal, angiotenzinkonvertáló enzim (ACE) gátlókkal, antibakteriális hatású aminoglikozidokkal és angiotenzin II receptor antagonistákkal együtt adva: a dexketoprofén csökkentheti a diuretikumok és vérnyomáscsökkentő gyógyszerek hatását. Néhány csökkent vesefunkciójú (azaz dehidratálódott vagy csökkent vesefunkciójú idősebb) beteg esetében a ciklooxigenáz gátló szerek együttes alkalmazása ACE-inhibítorokkal, angiotenzin II receptor antagonistákkal vagy antibakteriális aminoglikozidokkal a vesefunkció további romlását eredményezheti, amely folyamat általában reverzibilis. Abban az esetben, ha dexketoprofént és egy diuretikumot egyszerre írnak fel, akkor biztosítani kell a beteg megfelelő hidráltsági állapotát, és a kezelés kezdetén ellenőrizni kell a vesefunkciót. Dexketoprofén és kálium megtakarító diuretikum együttadása hyperkalaemiához vezethet. A vér kálium szintjének ellenőrzése szükséges (lásd 4.4 pont).

• Metotrexát alacsony, 15 mg/hétnél kisebb dózisaival együtt adva: a metotrexát hematológiai toxicitása megnő, mivel a gyulladáscsökkentő szerek általában csökkentik a veséből való kiürülését. A kombináció első heteiben hetente kell ellenőrizni a vérképet. Fokozott ellenőrzést kell végezni enyhén kóros vesefunkciójú, vagy idősebb betegeknél.

• Pentoxifillinnel együtt adva: megnő a vérzés kockázata. Fokozott klinikai monitorozásra és a vérzési idő gyakoribb ellenőrzésére van szükség.

• Zidovudinnal együtt adva: megnő az eritropoetikus toxicitás kockázata a retikulocytákra gyakorolt hatás miatt, a nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer beadásának megkezdése után egy héttel súlyos anaemia léphet fel. A nem-szteroid gyulladáscsökkentővel való kezelés megkezdése után egy-két héttel a teljes vérképet és a retikulocytaszámot ellenőrizni kell.

• Szulfonilurea készítményekkel együtt adva: a nem-szteroid gyulladáscsökkentők képesek fokozni a szulfonilurea készítmények hypoglykaemiás hatását, oly módon, hogy leszorítják azokat a plazmafehérjék kötőhelyeiről.

Figyelmet igénylő kombinációk:

• Béta-blokkolók: a nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerrel való kezelés a prosztaglandin-szintézis gátlásával csökkentheti vérnyomáscsökkentő hatásukat.

• Ciklosporin és takrolimusz: a vesekárosító hatást a nem-szteroid gyulladáscsökkentők a prosztaglandin által mediált hatásokon keresztül fokozhatják. Kombinációs terápia alkalmazása esetén a vesefunkciót ellenőrizni kell.

• Trombolitikumok: együttadás esetén megnő a vérzés kockázata.

• Thrombocytaaggregáció-gátlók és szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-ok) együttadásakor: fokozódik a gastrointestinalis vérzés kockázata (lásd 4.4 pont).

• Probenecid: együttadás esetén a dexketoprofén plazmakoncentrációja megnőhet; ez a kölcsönhatás a vese tubuláris szekréció és a glükuron-konjugáció helyén lejátszódó gátlási mechanizmus következménye, ami a dexketoprofén dózisának módosítását teszi szükségessé.

• Szívglikozidok: a nem-szteroid gyulladáscsökkentők növelhetik a plazma szívglikozid-koncentrációját.

• Mifepriszton: Mivel elméletileg megvan annak a kockázata, hogy a prosztaglandinszintetáz inhibítorok megváltoztatják a mifepriszton hatékonyságát, ezért a mifepriszton beadása után 8 - 12 napig nem szabad nem-szteroid gyulladáscsökkentőt használni.

Korlátozott számú bizonyíték arra utal, hogy a nem-szteroid gyulladáscsökkentők együttes beadása a prosztaglandin adagolás napján nem befolyásolja hátrányosan a mifepriszton vagy a prosztaglandin hatását a méhnyak érésére vagy a méh kontraktilitásra, és nem csökkenti a gyógyszeres terhességmegszakítás klinikai hatékonyságát.

• Kinolon antibiotikumok: Állatkísérletek adatok arra utalnak, hogy nagy dózisú kinolonok nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel kombinálva fokozhatják a görcsrohamok kialakulásának kockázatát.

• A tenofovir: egyidejű alkalmazása nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel növelheti a szérum urea-nitrogén- és kreatininszintjét, ezért a vesefunkciót monitorozni kell annak érdekében, hogy ellenőrizzék a vese működésére kifejtett potenciális szinergikus hatás jelenlétét.

• A deferazirox: egyidejű alkalmazása nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel növelheti a gastrointestinalis toxicitást. Szoros klinikai megfigyelés szükséges, ha a deferaziroxot ezekkel az anyagokkal kombinálják.

• A pemetrexeddel egyidejűleg alkalmazott nem-szteroid gyulladáscsökkentők csökkenthetik a pemetrexed eliminációját, ezért óvatosan kell eljárni nagyobb dózisú nem-szteroid gyulladáscsökkentők adásakor. Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance 45-79 ml/perc) nem-szteroid gyulladáscsökkentők egyidejű adása kerülendő 2 nappal a pemetrexed alkalmazása előtt és 2 nappal azt követően.

Tramadol

Együttadásuk nem javasolt:

• A tramadol nem alkalmazható mono-amino oxidáz (MAO) gátlókkal kombinációban (lásd 4.3 pont). 14 nappal a MAO-gátló kezelést követően az opioid származék petidin alkalmazásakor a központi idegrendszert, valamint a légzési- és cardiovasculáris funkciókat érintő életveszélyes kölcsönhatásokat figyeltek meg. Ugyanilyen kölcsönhatások előfordulása nem zárható ki MAO-gátlók és a tramadol között sem.

• Tramadol és kumarin-származékok (pl. warfarin) egyidejű alkalmazásakor fokozott óvatosság szükséges, mivel egyes betegeknél emelkedett INR-ről (nemzetközi normalizált arány) számoltak be, jelentős vérzéssel és véraláfutásokkal.

• Kevert opiodreceptor agonisták/antagonisták (pl. buprenorfin, nalbufin, pentazocin) és tramadol kombinációja nem javasolt, mivel a tiszta agonisták analgetikus hatása elméletileg csökkenhet ilyen körülmények között.

Körültekintéssel adható kombinációk:

• A tramadol görcsrohamokat válthat ki és növelheti a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k), szerotonin-noradrenalin visszavételgátlók (SNRI-k), triciklusos antidepresszánsok, antipszichotikumok és egyéb görcsküszöbcsökkentő gyógyszerek (úgymint bupropion, mirtazapin, tetrahidrokannabinol) görcskeltő potenciálját.

• A tramadol és szerotonerg gyógyszerek együttadása, úgymint a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k), szerotonin-noradrenalin visszavételgátlók (SNRI-k), MAO-gátlók (lásd 4.3), triciklusos antidepresszánsok és a mirtazapin, szerotonin-szindrómát okozhat, ami potenciálisan életveszélyes állapot (lásd 4.4 és 4.8 pont).

• Az opioidok egyidejű alkalmazása nyugtatókkal, például benzodiazepinekkel vagy ezekkel rokon gyógyszerekkel fokozzák a szedálás veszélyeit, a légzési depressziót, a kómát és a halált a központi idegrendszer additív depresszív hatása miatt. Az egyidejű alkalmazás dózisát és időtartamát korlátozni kell (lásd 4.4 pont).

Figyelemet igénylő kombinációk:

• A tramadol egyidejű alkalmazása más centrálisan ható depresszáns gyógyszerekkel vagy alkohollal fokozhatja a központi idegrendszeri hatásokat (lásd 4.8 pont).

• A farmakokinetikai vizsgálatok eddigi eredményei azt mutatják, hogy a cimetidin (enzimgátló) egyidejű vagy korábbi alkalmazása mellett nem valószínű, hogy klinikailag jelentős kölcsönhatások lépnének fel.

• Karbamazepin (enziminduktor) egyidejű vagy korábbi alkalmazása csökkentheti a fájdalomcsillapító hatást és rövidítheti a hatástartamot.

• Korlátozott számú vizsgálatban a hányáscsillapító 5-HT3 antagonista ondanszetron pre- vagy posztoperatív alkalmazása növelte a tramadol-igényt posztoperatív fájdalomban szenvedő betegeknél.

• A CYP3A4-et gátló egyéb hatóanyagok, mint pl. ketokonazol és eritromicin gátolhatják a tramadol metabolizmusát (N-demetiláció), és valószínűleg az aktív O-demetilált metabolitok további metabolizmusát is. Ezen kölcsönhatás klinikai jelentőségét még nem vizsgálták.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Skudexa klinikai fejlesztési fázisa során terhességi eset nem fordult elő. A Skudexa terhesség alatti biztonságosságát nem állapították meg az ebben a fejezetben tárgyalt klinikai vizsgálatok kapcsán. A dexketoprofén és a tramadol komponensekre külön-külön vonatkozó adatokat kell figyelembe venni.

Dexketoprofén

A prosztaglandin-bioszintézis gátlása károsan befolyásolhatja a terhességet és/vagy az embrionális/magzati fejlődést. Az epidemiológiai vizsgálatok adatai szerint a terhesség korai szakaszában alkalmazott prosztaglandinbioszintézis-gátló növeli a vetélés, a cardialis fejlődési rendellenesség, valamint a gastroschisis kockázatát. A cardiovasculáris malformatio abszolút kockázata kevesebb, mint 1%-ról kb. 1,5%-ra növekedett. A kockázat növekedése vélhetően függ az alkalmazott dózistól és a terápia időtartamától. Prosztaglandinszintézis-gátló állatkísérletes alkalmazásakor növekedett a beágyazódás előtti és utáni veszteség, valamint az embriofoetalis letalitás. Ráadásul az egyes – többek között cardiovascularis – fejlődési rendellenességek előfordulási gyakoriságának növekedéséről számoltak be állatoknál a prosztaglandinszintézis-gátlók szervfejlődési időszakban történő alkalmazásakor. Ennek ellenére a dexketoprofénnel végzett állatkísérletek nem mutattak ki reprodukciós toxicitást (lásd 5.3 pont).

A terhesség 20. hetétől kezdődően a dexketoprofén alkalmazása a magzati veseműködési zavarból eredő oligohydramniont okozhat. Ez röviddel a kezelés megkezdése után jelentkezhet, és a kezelés abbahagyása után általában reverzibilis. Ezen felül – a második trimeszterben végzett kezelést követően – ductus arteriosus-szűkületről számoltak be, amely a legtöbb esetben a kezelés leállítása után helyreállt.

A terhesség harmadik trimeszterében alkalmazott bármely prosztaglandinszintézis-gátló a következő hatásokat fejtheti ki a magzatra:

• cardiopulmonalis toxicitás (a ductus arteriosus korai szűkületéhez/elzáródásához és pulmonalis hypertensióhoz vezethet);

• veseműködési zavar (lásd fent).

A terhesség végén az anyára és az újszülöttre a következő hatásokat fejthetik ki:

• a vérzési idő esetleges meghosszabbodása, thrombocytaaggregáció-gátló hatás, amely már nagyon kis dózisok esetén is előfordulhat;

• a méhkontrakciók gátlása, ami késleltetheti vagy elnyújthatja a szülést.

Tramadol

Tramadol igen nagy adagjaival végzett állatkísérletes vizsgálatok során a szervfejlődésre, a csontképződésre és az újszülött utódok mortalitására kifejtett hatásokat észleltek. Teratogén hatásokat nem észleltek. A tramadol átjut a placentán. Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő és elegendő adat a tramadol biztonságossága tekintetében.

Szülés előtt vagy közben alkalmazva a tramadol nem befolyásolja a méhizomzat összehúzódó képességét. Újszülöttekben megváltoztathatja a légzésszámot, amelynek általában nincs klinikai jelentősége. Terhesség alatti tartós alkalmazás az újszülöttnél megvonási tünetekhez vezethet.

A fentiek figyelembevételével a Skudexa terhesség alatti alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Szoptatás

Nem végeztek kontrollos klinikai vizsgálatokat arra vonatkozóan, hogy a Skudexa kiválasztódik-e az anyatejbe. A dexketoprofén és a tramadol komponensekre külön-külön jelentett adatokat kell figyelembe venni.

Dexketoprofén

Nem ismert, hogy a dexketoprofén kiválasztódik-e az anyatejbe.

Tramadol

A tramadol és metabolitjai kis mennyiségben megtalálhatók az emberi anyatejben.

Az anyának beadott tramadol dózisának körülbelül 0,1%-a választódik ki az anyatejbe. A szülés utáni közvetlen időszakban az anyának adott per os dózis legfeljebb napi 400 mg, így a szoptatott csecsemőbe jutó átlagos tramadol-mennyiség megfelel az anya testtömege szerint korrigált dózis 3%-ának. Emiatt a tramadol alkalmazása nem javasolt a szoptatás alatt, vagy alternatív megoldásként a szoptatás felfüggesztése javasolt a tramadol-kezelés időtartama alatt. A szoptatás felfüggesztése általában nem szükséges egyetlen adag tramadol bevételét követően.

A fentiek figyelembevételével a Skudexa szoptatás idején történő alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Mint más nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer, a dexketoprofén alkalmazása is károsan befolyásolhatja a nők termékenységét, ezért nem ajánlott azon nők kezelésére, akik teherbe kívánnak esni. Azoknál a nőknél, akiknek nehézségeik vannak a teherbe eséssel, vagy akiknek a termékenységét vizsgálják, meg kell fontolni a dexketoprofén kezelés leállítását.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Skudexa egyes komponenseinek ismert hatásai vonatkoznak a fix kombinációra is.

Dexketoprofén

A dexketoprofén enyhe vagy mérsékelt befolyást gyakorol a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre, mivel szédülést vagy álmosságot okozhat.

Tramadol

A tramadol még az utasítások betartása mellett is okozhat olyan mellékhatásokat, mint például az aluszékonyság és a szédülés, ezért ronthatja a gépjárművezető és gépkezelő személyek reakcióit. Ez fokozottan érvényes más pszichotróp szerekkel, különösen alkohollal történő együttes alkalmazás esetén.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A Skudexa tablettával végzett klinikai vizsgálatokban jelentett, a kezeléssel legalábbis valószínűsíthetően összefüggésbe hozható mellékhatásokat, valamint a dexketoprofén és a tramadol szájon át szedhető gyógyszerformák alkalmazási előírásaiban szereplő mellékhatásokat, szervrendszerek szerint osztályozva az alábbi összesítő táblázat tartalmazza.

A gyakoriságok definíciója az alábbi:

Nagyon gyakori: 1/10

Gyakori: 1/100 ‑ <1/10

Nem gyakori: 1/1000 ‑ <1/100

Ritka: 1/10 000 ‑ <1/1000

Nagyon ritka: <1/10 000

Nem ismert: a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg

MedDRA SZERV-RENDSZERI KATEGÓRIA	Mellékhatás	Gyakoriság
SKUDEXA	Dexketoprofén	Tramadol
Vérképzőszervi és nyirok-rendszeri betegségek és tünetek	Thrombocytosis	Nem gyakori
Neutropenia	-	Nagyon ritka	-
Thrombocytopenia	-	Nagyon ritka	-
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Hypersensitivitás (pl.dyspnoe, bronchospasmus, zihálás, angioedema)	-	Nagyon ritka	Ritka
Anaphylaxiás reakció, beleértve az anaphylaxiás sokkot	-	Nagyon ritka	Ritka
Laryngealis oedema	Nem gyakori	Ritka	-
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Étvágyzavarok			Ritka
Csökkent étvágy	-	Ritka	-
Hypoglykaemia			Nem ismert
Hypokalaemia	Nem gyakori
Pszichiátriai kórképek	Anxietas		Nem gyakori	Ritka
Cognitiv rendellenesség			Ritka
Zavart tudatállapot			Ritka
Dependencia			Ritka
Hallucinatio			Ritka
Insomnia		Nem gyakori
Hangulatváltozás			Ritka
Rémálmok			Ritka
Pszichotikus zavar	Nem gyakori
Alvászavar			Ritka
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Koordinációs zavar			Ritka
	Szédülés	Gyakori	Nem gyakori	Nagyon gyakori
Epilepszia			Ritka
Fejfájás	Nem gyakori	Nem gyakori	Gyakori
Akaratlan izom-összehúzódások			Ritka
Paraesthesia		Ritka	Ritka
Érzékelési zavar			Ritka
Szerotonin-szindróma			Nem ismert
Somnolencia	Nem gyakori	Nem gyakori	Gyakori
Beszédzavar			Nem ismert
Syncope		Ritka	Ritka
Tremor			Ritka
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Homályos látás		Nagyon ritka	Ritka
Mydriasis			Nem ismert
Miosis			Ritka
Periorbitalis oedema	Nem gyakori
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Tinnitus		Nagyon ritka
Vertigo	Nem gyakori	Nem gyakori
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Bradycardia			Ritka
Palpitatio		Nem gyakori	Nem gyakori
Tachycardia	Nem gyakori	Nagyon ritka	Nem gyakori
Érbetegségek és tünetek	Cardiovascularis collapsus			Nem gyakori
Hőhullámok		Nem gyakori
Hypertoniás crisis	Nem gyakori
Hypotonia	Nem gyakori	Nagyon ritka
Orthostatikus hypotonia			Nem gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Bradypnoe		Ritka
Bronchospasmus		Nagyon ritka
Dyspnoe		Nagyon ritka	Ritka
Respiratorikus depressio			Nem gyakori
Csuklás			Nem ismert
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Abdominális discomfort			Nem gyakori
	Abdominális feszülés	Nem gyakori		Nem gyakori
Abdominális fájdalom		Gyakori
Obstipatio	Nem gyakori	Nem gyakori	Gyakori
Diarrhoea		Gyakori	Nem gyakori
Szájszárazság		Nem gyakori	Gyakori
Dyspepsia	Nem gyakori	Gyakori
Flatulentia		Nem gyakori
Gastritis		Nem gyakori
Gastrointestinalis traktus irritatio		Nem gyakori
Hányinger	Gyakori	Gyakori	Nagyon gyakori
Pancreatitis		Nagyon ritka
Vérző ulcus pepticum		Ritka
Ulcus pepticum perforatio		Ritka
Ulcus pepticum		Ritka
Émelygés			Nem gyakori
Hányás	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Hepatitis		Ritka
Hepatocelluláris károsodás		Ritka
Májenzimek emelkedése (beleértve a kóros májfunkciós értékeket és az emelkedett gamma-glutamil-transzferáz-értéket)	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Akne		Ritka
Arcödéma	Nem gyakori	Nagyon ritka
Hyperhidrosis	Nem gyakori	Ritka	Gyakori
Photosensitivitási reakció		Nagyon ritka
Pruritus		Nagyon ritka	Nem gyakori
Bőrkiütés		Nem gyakori	Nem gyakori
Stevens–Johnson-szindróma		Nagyon ritka
Toxikus epidermális necrolysis (Lyell-szidróma)		Nagyon ritka
Urticaria	Nem gyakori	Ritka	Nem gyakori
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Hátfájás		Ritka
Gyengeség			Ritka
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Dysuria			Ritka
Haematuria	Nem gyakori
Vizeletürítési zavarok			Ritka
Nephritis		Nagyon ritka
Nephrotikus szidróma		Nagyon ritka
Polyuria		Ritka
Akut veseelégtelenség		Ritka
Vizeletretenció			Ritka
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Menstruációs zavarok		Ritka
Prostata-rendellenességek		Ritka
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Asthenia	Nem gyakori	Nem gyakori
Borzongás	Nem gyakori	Nem gyakori
Diskomfort-érzés	Nem gyakori
Szokatlan érzet	Nem gyakori
Gyógyszermegvonási szindróma (agitatio, szorongás, idegesség, insomnia, hyperkinesia, tremor és gastrointestinalis tünetek: Ritka; pánikrohamok, súlyos fokú szorongás, hallucinációk, paraesthesiák, tinnitus, és szokatlan központi idegrendszeri tünetek, pl. confusio, téveszmék, depersonalisatio, derealisatio, paranoia)			Ritka/Nagyon ritka
Fáradtságérzet		Nem gyakori	Gyakori
Rossz közérzet		Nem gyakori
Perifériás oedema		Ritka
Fájdalom		Nem gyakori
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Hypertonia	Nem gyakori	Ritka	Ritka
Vér alkalikusfoszfatáz-szintjének emelkedése	Nem gyakori
Vér laktát-dehidrogenáz-szintjének emelkedése	Nem gyakori

Dexketoprofén - tramadol

A klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak: hányás (a betegek 2,9%-ánál), hányinger (2,7%-uknál) és szédülés (1,1%-uknál).

Dexketoprofén

Gyomor-bél rendszer: A leggyakrabban megfigyelt nemkívánatos események a gastrointestinalis rendszert érintik. Előfordulhat gyomorfekély, perforatio vagy gastrointestinalis vérzés, amely néha halálos kimenetelű is lehet, különösen idős korban (lásd 4.4 pont). Az alkalmazást követően hányinger, hányás, hasmenés, puffadás, székrekedés, emésztési zavar, hasi fájdalom, melaena, vérhányás, ulcerativ stomatitis előfordulását, colitis és Crohn-betegség kiújulását jelentették (lásd 4.4, Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések). Ritkábban gastritist figyeltek meg. Oedema, hypertonia és szívelégtelenség előfordulásáról számoltak be nem-szteroid gyulladáscsökkentő kezeléssel összefüggésben.

Más nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel kapcsolatban a következő mellékhatások is felléphetnek: aszeptikus meningitis, amely leginkább szisztémás lupus erythematosusban vagy kevert kötőszöveti betegségben szenvedő betegeknél fordul elő; hematológiai reakciók (purpura, aplasticus és haemolyticus anaemia, valamint ritkán agranulocytosis és medulláris hypoplasia).

Bullózus reakciók, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát és a toxikus epidermális necrolysist is (nagyon ritkán).

Klinikai vizsgálatok és epidemiológiai adatok arra utalnak, hogy néhány nem-szteroid gyulladáscsökkentő alkalmazása (különösen nagy dózisok és tartós kezelés esetén) kapcsolatba hozható artériás thromboembóliás események (pl. myocardialis infarctus vagy stroke) előfordulási gyakoriságának kismértékű emelkedésével (lásd 4.4 pont).

Tramadol

A tramadol-kezelésnek tulajdonítható leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger és a szédülés voltak, amelyek a betegek több mint 10%-ánál fordultak elő.

Ha az ajánlott adagokat jelentősen túllépik, valamint egyéb központi idegrendszeri depresszánsokat adnak egyidejűleg (lásd 4.5 pont), légzésdepresszió alakulhat ki.

Asthma rosszabbodásáról is beszámoltak, de nem bizonyított az ok-okozati összefüggés.

Epileptiform görcsrohamok előfordultak, főleg nagy tramadol dózisok alkalmazását követően vagy olyan gyógyszerekkel történő egyidejű kezelés után, amelyek csökkentik a görcsküszöböt vagy maguk is indukálják a cerebralis convulsiókat (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Az alábbi, az opiát-megvonás során előforduló reakciókhoz hasonló megvonási tünetek előfordulhatnak: izgatottság, szorongás, idegesség, álmatlanság, hyperkinesis, tremor és gastrointestinalis tünetek.

Egyéb tünetek, amelyek igen ritkán, a tramadol alkalmazásának abbahagyását követően jelentkezhetnek: pánikrohamok, súlyos szorongás, hallucinációk, paraesthesia, fülcsengés, és szokatlan központi idegrendszeri tünetek (pl zavartság, téveszmék, depersonalisatio, derealisatio, paranoia).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9. Túladagolás

A klinikai vizsgálatokban nem jelentettek túladagolási esetet. A dexketoprofén és a tramadol komponensekre külön-külön vonatkozó adatokat kell figyelembe venni.

Tünetek

Dexketoprofén

A túladagolás tünettana nem ismert. Dexketoprofén tartalmú gyógyszerek gastrointestinalis (hányás, anorexia, hasi fájdalom) és neurológiai (álmosság, forgó jellegű szédülés, dezorientáció, fejfájás) rendellenességeket okoztak.

Tramadol

Tramadol-túladagolást követően elvileg hasonló tünetek várhatók, mint más centrálisan ható fájdalomcsillapítók (opioidok) esetében. A tünetek többek között: pupillaszűkület, hányás, keringés-összeomlás, kómáig terjedő hypnoid tudatzavar, convulsiók és légzésleállásig terjedő légzésdepresszió. Beszámoltak szerotonin-szindrómáról is.

Kezelés

Dexketoprofén

Véletlenszerű, vagy tévedésből történő túladagolás esetében azonnal el kell végezni a beteg klinikai állapotának megfelelő tüneti kezelést.

Ha felnőtt vagy gyermek egy órán belül 5 mg/ttkg-nál nagyobb mennyiséget nyelt le, aktív szenet kell beadni. A dexketoprofén dialízissel eltávolítható.

Tramadol

Az általános sürgősségi intézkedések érvényesek, azaz biztosítani kell a légutak átjárhatóságát (az aspiráció kivédésére), valamint a tünetektől függően a légzés és a keringés fenntartását.

A légzésdepresszió ellenszere a naloxon. Állatkísérletekben a naloxon a convulsiót nem befolyásolta. Ilyen esetekben diazepamot kell adni intravénásan.

Szájon át történt intoxikáció esetén a gyomor-bél rendszer orvosi szénnel vagy gyomormosással történő méregtelenítése csak a tramadol bevételét követő 2 órán belül ajánlott.

A tramadol dialízissel eltávolítható, de a szérumból hemodialízissel vagy hemofiltrációval csak minimális mértékben eliminálható. Ezért akut tramadol mérgezés esetén a hemodialízis vagy a hemofiltráció önmagában nem alkalmas a méregtelenítésre.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Opioidok kombinációja nem opioid fájdalomcsillapítókkal

ATC-kód: N02AJ14

Hatásmechanizmus

A dexketoprofén az S-(+)-2-(3-benzoilfenil) propionsav trometamin sója, amely analgetikus, gyulladáscsökkentő és lázcsillapító hatással rendelkezik, és a nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek csoportjába tartozik (M01AE).

A nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek hatásmechanizmusa a prosztaglandin szintézisének csökkentésén alapul, mely a ciklooxigenáz (COX) út gátlásának következménye. Pontosabban: gátolt az arachidonsav ciklikus endoperoxidokká, PGG₂-vé és PGH₂-vé való átalakulása, amelyekből a PGE₁, PGE₂, PGF_2 és a PGD₂, valamint a prosztaciklin PGI₂ és a tromboxánok (TxA₂ és TxB₂) keletkeznek. A prosztaglandin szintézis gátlása továbbá egyéb gyulladásos mediátorokat is gátolhat, mint például a kinineket, ami indirekt hatásként hozzájárulhat a direkt hatáshoz.

Kísérleti állatokon és emberen egyaránt kimutatták, hogy a dexketoprofén gátolja a COX-1 és a

COX-2 enzimek aktivitását.

A tramadol centrálisan ható opioid fájdalomcsillapító. A μ-, δ- és κ-opioid receptorokon ható nem szelektív, tiszta agonista, amely nagyobb affinitással kötődik a μ-receptorokhoz.

Az opioid aktivitás annak tulajdonítható, hogy az alapvegyület alacsony affinitással, míg az O-demetilált metabolit, az M1 nagyobb affinitással kötődik a µ-opioid receptorokhoz. Állatkísérletes modellekben az M1 akár 6-szor hatásosabb a fájdalomcsillapító hatás, és 200-szor hatásosabb a μ-opioid kötődés tekintetében, mint a tramadol. A tramadol által kiváltott analgesia csak részben volt gátolható az opioid antagonista naloxonnal több állatkísérletben. A tramadolnak és az M1metabolitnak a humán fájdalomcsillapításban való relatív részesedése a vegyületek plazmakoncentrációjától függ.

A tramadolról kimutatták, hogy in vitro gátolja a noradrenalin és szerotonin újrafelvételét, néhány egyéb opioid analgetikumhoz hasonlóan. Ezek a mechanizmusok is függetlenül hozzájárulhatnak a tramadol általános fájdalomcsillapító profiljához.

A tramadol köhögéscsillapító hatással is rendelkezik. A morfinnal ellentétben a tramadol fájdalomcsillapító adagjai széles tartományban nem fejtenek ki légzésdepressziót. A gyomor-bélrendszer motilitását is kevésbé befolyásolják. A cardiovasculáris rendszerre kifejtett hatásai csekélynek tekinthetők. A jelentések alapján a tramadol a morfin hatáserősségének 1/10 - 1/6 része.

Farmakodinámiás hatások

A preklinikai vizsgálatok szinergikus kölcsönhatást mutattak ki a hatóanyagok között, amely mind az akut, mond a krónikus gyulladás modellben megfigyelhető volt, és arra utal, hogy hatékony fájdalomcsillapítás érhető el az egyes komponensek alacsonyabb adagjaival.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Több mérsékelt vagy súlyos nociceptív fájdalom-modellen (beleértve a fogászati fájdalmat, szomatikus fájdalmat és a zsigeri fájdalmat is) végzett klinikai vizsgálatokban igazolták a Skudexa hatékony fájdalomcsillapító hatását.

Egy több dózisszintű, kettős vak, randomizált, párhuzamos elrendezésű klinikai vizsgálatban a fájdalomcsillapító kombinációnak az egyes komponensekéhez viszonyított hatásosságát vizsgálták 606 (25–73 év közötti, 47,6 év átlag életkorú) betegen abdominalis hysterectomiát követően fellépő közepesen súlyos vagy súlyos fájdalom esetén, meghatározva az első adag beadását követő 8 órás intervallumban a fájdalom intenzitás különbségének összegét (sum of pain intensity difference, röviden SPID8), ahol a fájdalom intenzitását 100 mm-es vizuális analóg skála (VAS) felhasználásával mérték. A magasabb SPID érték nagyobb mértékű fájdalomcsillapítást jelez. A Skudexa kezelés eredményezte analgetikus hatás jelentősen nagyobb, mint az egyes komponenseké azonos dózisban (25 mg dexketoprofén) vagy nagyobb adagban (100 mg tramadol) alkalmazva, amint azt az alábbi SPID8 eredmények mutatják: Skudexa (241,8), dexketoprofén 25 mg (184,5), tramadol 100 mg (157,3).

A Skudexa beadását követő első 8 órában a betegek lényegesen alacsonyabb fájdalom-intenzitásról (Pain Intensity, röviden PI) számoltak be (átlagos PI-VAS = 33,6), ami statisztikailag szignifikáns (p <0,0001) különbséget jelentett a 25 mg dexketoprofénnel (átlagos PI-VAS = 42,6), és a 100 mg tramadollal kezelt (átlagos PI-VAS = 42,9) betegekhez viszonyítva. Hatékonyabb fájdalomcsillapítás volt kimutatható 56 órán keresztül az adagolás sémának megfelelően ismételt dózisok alkalmazásával az ITT populációban is, (amelyből kizárták azokat a betegeket, akik első egyszeri adagként nem kaptak aktív kezelést): statisztikailag szignifikáns (p <0,0001) különbség mutakozott a Skudexa-val és a 25 mg dexketoprofénnel (-8,4) illetve a 100 mg tramadollal (-5,5) kezelt csoportok között.

A Skudexa-val kezelt csoportban kevesebb esetben, a betegek 11,8% -ánál volt szükség kiegészítő (rescue) fájdalomcsillapításra, míg a 25 mg dexketoprofénnel kezelt csoportban a betegek 21,3%‑a (p = 0,0104), és a 100 mg tramadollal kezelt csoportban a betegek 21,4%-a (p = 0,0097) igényelt ilyen kezelést. Ha a kiegészítő kezelés használatának gyakoriságát is figyelembe vesszük, a Skudexa hatékonyabb analgetikus hatása 56 óra alatti ismételt alkalmazást figyelembe véve még nyilvánvalóbbá válik, tekintettel a PI-VAS paraméterben kifejeződő, statisztikailag szignifikáns (p = <0,0001) különbségekre: a Skudexa-hoz viszonyítva a 25 mg dexketoprofén értéke -11,0, a 100 mg tramadolé -9,1 volt.

Egy randomizált, kettős vak, párhuzamos elrendezésű, több dózisszintű klinikai vizsgálatban a fájdalomcsillapító kombinációnak az egyes komponensekéhez viszonyított hatásosságát vizsgálták 641 (29–80 év közötti, 61,9 év átlag életkorú) betegen teljes csípő arthroplasztikát követően fellépő közepesen súlyos vagy súlyos fájdalom esetén, meghatározva az első adag beadását követő 8 órás intervallumban a SPID8 értékeket. A Skudexa kezelés eredményezte analgetikus hatás jelentősen nagyobb, mint az egyes komponenseké azonos dózisban (25 mg dexketoprofén) vagy nagyobb adagban (100 mg tramadol) alkalmazva, amint azt az alábbi SPID8 eredmények mutatják: Skudexa (246,9), dexketoprofén 25 mg (208,8), tramadol 100 mg (204,6).

A Skudexa beadását követő első 8 órában a betegek lényegesen alacsonyabb fájdalom-intenzitásról (Pain Intensity, röviden PI) számoltak be (átlagos PI-VAS = 26,3), ami statisztikailag szignifikáns (p <0,0001) különbséget jelentett a 25 mg dexketoprofénnel (átlagos PI-VAS = 33,6), és a 100 mg tramadollal kezelt (átlagos PI-VAS = 33,7) betegekhez viszonyítva.

Hatékonyabb fájdalomcsillapítás volt kimutatható 56 órán keresztül az adagolás sémának megfelelően ismételt dózisok alkalmazásával az ITT populációban is, (amelyből kizárták azokat a betegeket, akik első egyszeri adagként nem kaptak aktív kezelést): statisztikailag szignifikáns (p <0,0001) különbség mutakozott a Skudexa-val és a 25 mg dexketoprofénnel (-8,1) illetve a 100 mg tramadollal (-6,3) kezelt csoportok között.

Kiegészítő (rescue) fájdalomcsillapításra a Skudexa-val kezelt csoportban a betegek 15,5% -ánál volt szükség, míg a 25 mg dexketoprofénnel kezelt csoportban a betegek 28,0%-a (p = 0,0017), és a 100 mg tramadollal kezelt csoportban a betegek 25,2%-a (p = 0,0125) igényelt ilyen kezelést. Ha a kiegészítő kezelés használatának gyakoriságát is figyelembe vesszük, a Skudexa hatékonyabb analgetikus hatása 56 óra alatti ismételt alkalmazást figyelembe véve még nyilvánvalóbbá válik, tekintettel a PI-VAS paraméterben kifejeződő, statisztikailag szignifikáns (p = <0,0001) különbségekre: a Skudexa-hoz viszonyítva a 25 mg dexketoprofén értéke –10,4, a 100 mg tramadolé –8,3 volt.

Gyermekek

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Skudexa vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől középsúlyos és súlyos akut fájdalom kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2. Farmakokinetikai tulajdonságok

A dexketoprofén és a tramadol együttadása nem befolyásolta a két komponens farmakokinetikai paramétereit egészséges önkénteseken vizsgálva.

Egészséges felnőtteken a dexketoprofén a maximális plazmakoncentrációja kb. 30 percen belül (15-60 perces tartományon belül), a tramadolé pedig 1,6-2 órán belül alakul ki.

Dexketoprofén

Felszívódás

Emberben a dexketoprofén maximális plazmakoncentrációt, a C_max-értéket 30 perccel (15‑60 perces tartományon belül) szájon át történő beadást követően éri el.

A dexketoprofént étkezéssel egyidejűleg alkalmazva az AUC érték nem változik, azonban a dexketoprofén C_max-értéke csökken, és a felszívódás lassabbá válik (megnő a t_max-érték).

Eloszlás

A dexketoprofén megoszlási felezési ideje 0,35 óra, eliminációs felezési ideje 1,65 óra. A többi erős plazmafehérje-kötődést (99%-os) mutató anyaghoz hasonlóan megoszlási átlagtérfogata 0,25 l/kg alatt marad.

Ismételt dózisokkal végzett farmakokinetikai vizsgálatokban megfigyelték, hogy az utolsó gyógyszerbevétel után az AUC érték nem tért el az egyszeri adaggal végzett kísérletben kapott értéktől, ami arra utal, hogy a gyógyszer nem akkumulálódik.

Biotranszformáció és elimináció

A dexketoprofén beadása után csak S-(+) enantiomert találunk a vizeletben, ami azt mutatja, hogy emberben nincs R-(-) enantiomerré történő konverzió.

A dexketoprofén fő eliminációs útja a glükuronsavas konjugáció, majd a vesén keresztül történő kiválasztódás.

Tramadol

Felszívódás

Szájon át történő alkalmazást követően a tramadolnak több mint 90%-a szívódik fel. Az átlagos biohasznosulás kb. 70%, az egyidejű táplálék beviteltől függetlenül.

A felszívódott és a kötetlen, nem metabolizált tramadol közötti különbség valószínűleg az alacsony first-pass effektusnak tulajdonítható. Orális adást követően a first-pass effektus mértéke legfeljebb 30 %-os.

A tramadolnak nagy a szöveti affinitása (V_d,β=203±40l). Fehérjékhez kb. 20%-ban kötődik.

Egyszeri 100 mg-os orális tramadol dózis, például kapszula vagy tabletta formájában történő beadását követően fiatal egészséges önkéntesekben kb. 15–45 percen belül mérhető plazma koncentrációk alakulnak ki, C_max= 280‑208 mcg/l és t_max= 1,6‑2 óra átlagos értékekkel.

Eloszlás

A tramadol átjut a vér-agy gáton és a placentán. Az anyatejben az alapvegyület és O-dezmetil származéka igen kis mennyiségekben mutatható ki (az alkalmazott adag 0,1%, ill. 0,02%-a).

Biotranszformáció:

Emberben a tramadol főként N- és O‑demetiláció és az O‑demetilált termékek glükuronsavval való konjugációja útján metabolizálódik. Farmakológiai szempontból csak az O‑dezmetil-tramadol aktiv.

A többi metabolit mennyiségét tekintve jelentősek az individuális különbségek. Eddig tizenegy metabolitot mutattak ki a vizeletben. Állatkísérletek azt bizonyították, hogy az O-dezmetil-tramadol 2‑4‑szer erősebb hatású, mint az alapvegyület. Felezési ideje, t_½β (6 egészséges önkéntesen meghatározva) 7,9 óra (5,4–9,6 óra közötti tartományban), ami hozzávetőlegesen megfelel a tramadolénak.

A tramadol metabolizmusában szerepet játszó cytochrome P450 izoenzimek, a CYP3A4 és CYP2D6 gátlása befolyásolhatja a tramadol vagy aktív metabolitjának plazmakoncentrációját.

Elimináció

Az eliminációs felezési idő, t_½β az alkalmazás módjától függetlenül kb. 6 óra. 75 év feletti betegeknél ez a paraméter kb. 1,4-szeresére emelkedhet.

A tramadol és metabolitjai csaknem teljes mértékben a vesén keresztül ürülnek. A vizelettel ürülő kumulatív mennyiség az alkalmazott adag teljes radioaktivitásának 90%-a. Máj- és veseműködési zavarokban a felezési idők kisebb mértékű meghosszabbodásával kell számolni. Májcirrózisban az eliminációs felezési idők értéke 13,3 ± 4,9 óra (tramadol), illetve 18,5 ± 9,4 óra (O-dezmetil-tramadol) volt, míg extrém esetben 22,3 óra, illetve 36 óra értékeket is mértek. Veseelégtelenségben (kreatinin‑clearance <5 ml/perc) az eliminációs felezési idők értéke 11 ± 3,2 óra, illetve 16,9 ± 3 óra volt, extrém esetben 19,5 óra, illetve 43,2 óra is lehet. 

Linearitás/nem-linearitás

A tramadol farmakokinetikai profilja a terápiás dózistartományon belül lineáris.

A szérumkoncentrációk és a fájdalomcsillapító hatás között dózisfüggő korreláció állapítható meg, de ez izolált esetekben jelentősen változhat. A 100–300 ng/ml közötti szérumkoncentráció általában hatásos.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Tramadol-hidroklorid-dexketoprofén kombináció

A hagyományos preklinikai biztonságossági, azaz a farmakológiai, krónikus toxicitási, genotoxicitási, reprodukciós toxicitási és immunfarmakológiai vizsgálatok eredményei alapján a kombináció emberekre nem jelent különös veszélyt.

A dexketoprofén és tramadol kombinációnak nem volt jelentős hatása a cardiovasculáris rendszerre, mind in vitro, mind in vivo teszteken vizsgálva. Megfigyelések szerint a kombináció kisebb hatást gyakorol a gastrointestinalis tranzitra, mint az önmagában alkalmazott tramadol kezelés.

Egy patkányokon végzett, 13 hetes toxikológiai vizsgálat alapján a „megfigyelhető káros hatást nem okozó” (nem toxikus) dózisszint (No Observed Adverse Effect Level, röviden NOAEL) napi 6 mg /kg volt dexketoprofénre és napi 36 mg/kg-nak tramadolra nézve (ezek voltak a legmagasabb vizsgált dózisok), akár önmagukban, akár kombinációban adták azokat (ezek megfelelnek az AUC-alapján meghatározott expozícióknak, a NOEL egyszeri alkalmazása után, amely dexketoprofénre nézve a a humán expozíció 25,10-szeresét, tramadolra nézve 1,38‑szorosát jelentik, ha dexketoprofén esetében 25 mg és tramadol esetében 75 mg egyszeri humán terápiás adaggal számolunk).

A korábban dexketoprofénre vagy tramadolra leírt toxicitásoktól eltérő új jelenségeket nem figyeltek meg.

Dexketoprofén

A hagyományos preklinikai biztonságossági, azaz a farmakológiai, krónikus toxicitási, genotoxicitási, reprodukciós toxicitási és immunfarmakológiai vizsgálatok eredményei alapján a dexketoprofén emberekre nem jelent különös veszélyt. Az egereken és majmokon végzett krónikus toxicitási vizsgálatokban a NOAEL 3 mg/kg/nap volt. A nagy dózisok alkalmazásakor megfigyelt legfőbb káros mellékhatás a dózisfüggően kialakuló gastrointestinalis erózió és a fekély volt.

Tramadol

Tramadol patkányoknak és kutyáknak 6–26 héten, valamint kutyáknak 12 hónapon keresztül való ismételt per os és parenteralis alkalmazása esetén a hematológiai, klinikai kémiai és hisztológiai vizsgálatok az anyag által okozott elváltozásokat nem mutattak. Csak jóval a terápiás dózisok feletti adagok alkalmazását követően jelentkeztek központi idegrendszeri tünetek, mint például nyugtalanság, nyálfolyás, convulsiók és csökkent testsúlygyarapodás. Patkányok és kutyák a 20 mg/kg, illetve a 10 mg/kg orálisan adott, valamint kutyák a 20 mg/kg rectálisan adott dózisokat mindennemű reakció nélkül tolerálták.

Patkányokban napi 50 mg/kg tramadol dózisok maternális toxikus hatásokat váltottak ki és fokozták az újszülöttek mortalitását. Az utódoknál fejlődési elmaradást figyeltek meg, amely csontképződési zavarokban és a vagina valamint a szem késleltetett megnyílásában nyilvánult meg. A hím patkányok fertilitása nem változott. A nőstényeknél nagyobb dózisok (napi 50 mg/kg feletti) adását követően csökkent a vemhességi arány. Nyulaknál 125 mg/kg dózis felett maternális toxikus hatások, valamint az utódok esetében csontváz-rendellenességek jelentkeztek.

Egyes in vitro tesztrendszerekben a szer mutagén hatásokat mutatott. Az in vivo vizsgálatokban ilyen hatásokat nem észleltek.

Az eddigi ismeretek szerint a tramadol a nem mutagén vegyületek közé sorolható.

Tumorkeltő hatásra vonatkozó vizsgálatokat patkányokban és egerekben végeztek.

A patkányokon végzett vizsgálat nem bizonyította a tumorok előfordulási gyakoriságának az anyaggal összefüggésbe hozható emelkedését. Egereken végzett vizsgálatban a hím állatokban a májsejtadenomák nagyobb kockázatát (15 mg/kg feletti adagoknál a gyakoriság dózisfüggő, de nem szignifikáns emelkedését) figyelték meg, nőstényekben pedig a tüdőtumorok gyakoribb (szignifikáns, de nem-dózisfüggő) előfordulását észlelték valamennyi dóziscsoportban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag:

• mikrokristályos cellulóz

• hidegen duzzadó kukoricakeményítő

• kroszkarmellóz-nátrium

• nátrium-sztearil-fumarát

• vízmentes kolloid szilícium-dioxid.

Filmbevonat:

• Opadry II white 85F18422, mely a következőket tartalmazza:

poli(vinil-alkohol)

titán-dioxid

makrogol/PEG 3350

talkum.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A filmtabletták 3-féle alternatív buborékcsomagolásban kerülnek forgalomba:

PA/Aluminium/PVC//Aluminium buborékcsomagolásban;

PVC/PE/PVDC//Aluminium buborékcsomagolásban;

PVC/PVDC//Aluminium buborékcsomagolásban

Skudexa: 2, 4, 10, 15, 20, 30, 50 vagy 100 filmtabletta/csomag vagy multicsomagolás, mely 500 (5 csomag × 100 db) filmtabletta/csomagot tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés  (két keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Menarini International Operations Luxembourg S.A.,

1, Avenue de la Gare

L-1611 Luxembourg

Luxemburg

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-22991/01 4× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22991/02 10× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22991/03 20× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22991/04 50× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22991/13 15× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22991/16 500× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22991/05 4× PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22991/06 10× PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22991/07 20× PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22991/08 50× PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22991/14 15× PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22991/17 500× PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22991/09 4× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22991/10 10× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22991/11 20× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22991/12 50× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22991/15 15× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22991/18 500× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016.02.23.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. november 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. január 13.