1. A GYÓGYSZER NEVE

Somatuline Autogel 60 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

Somatuline Autogel 90 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

Somatuline Autogel 120 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Somatuline Autogel 60 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

60 mg lanreotidot tartalmaz, lanreotid-acetát formájában, előretöltött fecskendőnként.

Somatuline Autogel 90 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

90 mg lanreotidot tartalmaz, lanreotid-acetát formájában, előretöltött fecskendőnként.

Somatuline Autogel 120 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

120 mg lanreotidot tartalmaz, lanreotid-acetát formájában, előretöltött fecskendőnként.

Az előretöltött fecskendők mindegyike túltelített lanreotid-acetát oldatot tartalmaz, az oldat minden milligrammja 0,246 mg lanreotid bázisnak felel meg, így biztosítva a tényleges injekciós adagot, ami az egyes hatáserősségek esetében 60 mg, ill. 90 mg, ill. 120 mg lanreotid bázis.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció előretöltött fecskendőben.

Fehér vagy törtfehér, félszilárd készítmény.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Somatuline Autogel alkalmazása az alábbiakban javallt:

• Acromegaliában szenvedő betegek hosszú távú kezelésére azokban az esetekben, amikor a keringő növekedési hormon (Growth Hormone, röviden:(GH) és/vagy az inzulinszerű növekedési hormon (Insulin-like Growth Factor-1, röviden: IGF-1) szintje nem normalizálódik a sebészi beavatkozás és/vagy a radioterápia után, illetve minden betegnél, akiknél a sebészi beavatkozás és/vagy a radioterápia nem jön szóba.

• Az acromegaliához társuló tünetek enyhítésére.

• Neuroendokrin tumorokhoz társuló tünetek kezelésére (NET).

• Középbél-, pancreas- és ismeretlen, de bizonyítottan nem utóbél-eredetű gastroentero-pancreaticus neuroendokrin tumorok (GEP-NET) első fokozatának és a második fokozat meghatározott alcsoportjának (Ki67 index legfeljebb 10%) kezelésére, felnőttek inoperábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegsége esetén (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Acromegalia és neuroendokrin tumorokhoz társuló tünetek (NET) kezelése:

A javasolt kezdő adag 60–120 mg, 28 naponta adagolva.

Ezt követően a dózist egyénileg kell beállítani a beteg válaszának megfelelően (amit a tünetek és/vagy a GH/IGF-1 szintjének csökkenéséből állapítanak meg).

Ha a kívánt hatást nem sikerült elérni, a dózis emelhető.

Ha a kívánt hatást elérték (a GH szint 1 ng/ml alatti, az IGF-1 szintje normalizálódott és/vagy a tünetek megszűntek), a dózis csökkenthető.

Azoknál a betegeknél, akik a szomatosztatin analóg kezelésre jól reagálnak, a Somatuline Autogel 120 mg-os hatáserősség beadási gyakorisága 42–56 napra módosulhat.

Például a 28 naponként adott 60 mg-os Somatuline Autogel injekcióval jól kontrollált betegek kezelhetők 56 naponként 120 mg-os Somatuline Autogel injekcióval;

és a 28 naponként adott 90 mg-os Somatuline Autogel injekcióval jól kontrollált betegek is kezelhetők 42 naponként adott 120 mg-os Somatuline Autogel injekcióval.

A tünetek hosszú távú monitorozását a klinikai állapotnak megfelelően kell végezni. A GH és IGF-I szintek meghatározását rutinszerűen el kell végezni minden akromegáliában szenvedő betegnél.

Középbél-, pancreas- és ismeretlen, de bizonyítottan nem utóbél-eredetű gastroentero-pancreaticus neuroendokrin tumorok (GEP-NET) első fokozatának és a második fokozat meghatározott alcsoportjának (Ki67 index legfeljebb 10%) kezelésére, felnőttek inoperábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegsége esetén:

Az ajánlott dózis egy Somatulin Autogel 120 mg injekció, 28 naponta adagolva. A Somatulin Autogel-kezelést addig kell folytatni, ameddig szükséges a daganat megfelelő kontroll alatt tartása céljából.

Vesekárosodás és/vagy májkárosodás:

Vesekárosodásban vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása a lanreotid széles terápiás ablaka miatt (lásd 5.2 pont).

Idősek:

Idős betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása a lanreotid széles terápiás ablaka miatt (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők:

A Somatuline Autogel biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők körében nem igazolták.

Az alkalmazás módja

A Somatuline Autogelt mély subcutan injekcióként kell beadnia a tompor felső-külső kvadránsába vagy a comb felső-külső részébe.

Azoknak a betegeknek, akik stabil dózist kapnak a Somatuline Autogelből, megfelelő oktatás után a beteg maga vagy más betanított személy is beadhatja az injekciót. Ön-injekciózás esetén az injekciózás a comb felső-külső részébe történjen.

A beteg vagy betanított személy általi injekciózásról egészségügyi szakembernek kell döntenie.

Tekintet nélkül az injekció beszúrási helyére, a bőrt nem szabad ráncolni, a tűt teljes hosszában, gyorsan be kell szúrni merőlegesen a bőrre.

Az injekciózás helyét váltogatni kell a jobb és bal oldal között.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, szomatosztatinnal vagy rokon peptidekkel, valamint a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

• Cholelithiasis és annak szövődményei:

A lanreotid csökkentheti az epehólyag motilitását és epekő kialakulásához vezethet, ezért a betegek időszakos ellenőrzése szükséges.

A forgalomba hozatalt követően epekövek előfordulását jelentették, amelyek szövődményeket, köztük cholecystitist, cholangitist és pancreatitist okoztak, ezáltal cholecystectomia vált szükségessé a lanreotid-kezelésben részesülő betegeknél. Ha a cholelithiasis szövődményeinek gyanúja merül fel, a lanreotid-kezelést abba kell hagyni és megfelelő terápiát kell alkalmazni.

• Hyperglykaemia és hypoglykaemia:

Humán- és állatokon végzett farmakológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy a lanreotid – mint a szomatosztatin és analógjai – gátolja az inzulin és a glukagon szekrécióját. Ennek következtében a lanreotiddal kezelt betegek hypoglykaemiát vagy hyperglykaemiát tapasztalhatnak. A vércukorszintet ellenőrizni kell a lanreotid-kezelés bevezetésekor, vagy amikor az adagolás változik, illetve szükséges az antidiabetikus kezelés megfelelő módosítása.

• Hypothyreosis:

A pajzsmirigyfunkció kismértékű csökkenése tapasztalható acromegaliás betegeknél a lanreotid-kezelés alatt, bár a klinikai hypothyreosis ritka. Ha klinikailag indikált, a pajzsmirigyfunkciót ellenőrizni kell.

• Bradycardia:

Kardiológiai betegségben nem szenvedő betegeknél a lanreotid a szívverés lassulását okozhatja, ami nem feltétlenül éri el a bradycardia szintjét. Azoknál a betegeknél, akiknél kardiológia betegség már a lanreotid-kezelést megelőzően fennállt, előfordulhat sinus bradycardia. Körültekintően kell eljárni, amikor lanreotid-kezelést vezetünk be bradycardiában szenvedő betegeknél (lásd 4.5 pont).

• Pancreas működés:

Exokrin hasnyálmirigy elégtelenséget (pancreatic exocrine insufficiency, PEI) figyeltek meg néhány, gastroentero-pancreaticus neuroendokrin tumorok miatt lanreotid-terápiában részesülő betegnél. A PEI tünetei közé tartozik a steatorrhoea, a laza széklet, a hasi puffadás és a fogyás. A tüneteket mutató betegeknél mérlegelni kell a PEI szűrését és megfelelő kezelését a klinikai irányelvek szerint.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

• A lanreotid gastrointestinalis traktusra kifejtett farmakológiai hatásai az együtt adagolt gyógyszerek intestinalis abszorpciójának csökkenését eredményezhetik, beleértve a ciklosporinét is. A ciklosporin lanreotiddal történő párhuzamos adása csökkentheti a ciklosporin relatív biológiai hozzáférhetőségét, ezért a ciklosporin adag módosítása válhat szükségessé a terápiás szint fenntartásához.

• Kölcsönhatás nagy plazma kötődésű gyógyszerekkel nem valószínű, tekintettel a lanreotid mérsékelt szérum fehérje kötődésére.

• A korlátozott számú publikált adatok azt valószínűsítik, hogy szomatosztatin analógok és bromokriptin együttadásakor a bromokriptin biológiai hozzáférhetősége emelkedhet.

• Inzulin, glitazonok, repaglinid, szulfonilureák:

Hypoglykaemia vagy hyperglykaemia kockázata: az antidiabetikus kezelés iránti igény csökkenése az endogén glükagon szekréció csökkenése vagy növekedése következtében. A glikémiás önellenőrzést meg kell erősíteni, és az antidiabetikus kezelés adagolását a lanreotiddal végzett kezelés során szükség szerint módosítani kell.

• Bradycardiát indukáló gyógyszerekkel (pl. béta-blokkolókkal) történő együttadás felerősítheti a lanreotiddal összefüggő enyhe szívritmus csökkentő hatást. Az ilyen párhuzamosan adott gyógyszerek adagolásának módosítása válhat szükségessé.

• A rendelkezésre álló korlátozott számú publikált adatok azt valószínűsítik, hogy a szomatosztatin analógok csökkenthetik az olyan vegyületek metabolikus clearance-t, amelyek ismerten a citokróm P450 enzimeken keresztül metabolizálódnak, amit feltehetően a növekedési hormon szuppresszió okoz. Mivel a lanreotid ilyen hatása nem zárható ki, ezért az olyan gyógyszereket – főleg, ha a CYP3A4-n keresztül metabolizálódnak -, amelyeknél alacsony a terápiás index (pl. kinidin, terfenadin) óvatosan kell alkalmazni.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (kevesebb, mint 300 terhesség kimenetelével kapcsolatban) a lanreotid terhes nőknél történő alkalmazásáról.

Az állatokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak, de nem bizonyítottak teratogén hatásokat (lásd 5.3 pont). Az emberre gyakorolt lehetséges kockázat nem ismert.

Elővigyázatosságból célszerű kerülni a lanreotid terhesség alatti alkalmazását.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a gyógyszer kiválasztódik-e a humán anyatejbe.

Az újszülöttekre/csecsemőkre gyakorolt kockázat nem zárható ki.

A Somatuline Autogel nem alkalmazható szoptatás alatt.

Termékenység

Csökkent fertilitást figyeltek meg nőstény patkányokon a GH-szekréció gátlása miatt olyan adagoknál, amelyek meghaladják a humán terápiás adagok szintjét.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Somatuline Autogel csak kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Nem vizsgálták a készítmény gépjárművezetői és egyéb gépkezelői képességet befolyásoló hatását. A Somatuline Autogel azonban szédülést okozhat (lásd 4.8 pont). Ha a beteg ilyet tapasztal, nem szabad gépjárművet vezetnie és gépeket kezelnie.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A klinikai vizsgálatokban lanreotiddal kezelt, acromegaliában és GEP-NET-ben szenvedő betegek által jelentett mellékhatások a megfelelő szervrendszeri osztályozás során az alábbi csoportosításban kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A lanreotid-kezelést követően kialakuló leggyakoribb mellékhatások az emésztőrendszeri tünetek (leggyakrabban jelentett a hasmenés és a hasi fájdalom, rendszerint enyhe vagy közepes, és átmeneti), az epekövesség (gyakran tünetmentes) és az alkalmazás helyén fellépő reakciók (fájdalom, csomók és keményedés).

A mellékhatás profil valamennyi indikációban hasonló.

Szervrendszer	Nagyon gyakori (≥1/10)	Gyakori (≥1/100 – <1/10)	Nem gyakori (≥1/1000 – <1/100)	A forgalomba-hozatal után jelentett mellék-hatások (gyakorisága nem ismert)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		hypoglykaemia, csökkent étvágy**, hyperglykaemia, diabetes mellitus
Pszichiátriai kórképek			insomnia*
Idegrendszeri betegségek és tünetek		szédülés, fejfájás, lethargia**
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		sinus bradycardia*
Érbetegségek és tünetek			hőhullámok*
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	diarrhoea, híg széklet*, abdominalis fájdalom	nausea, hányás, székrekedés, flatulencia, abdominalis distensio, abdominalis discomfort érzet, dyspepsia, steatorrhoea**	a széklet elszíneződése*	exokrin hasnyál-mirigy-elégtelenség (PEI), pancreatitis
Máj- és epebetegségek illetve tünetek	cholelithiasis	epetágulat *		cholecystitis, cholangitis
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		csont- és izomrendszeri fájdalom**, myalgia**
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		alopecia, hypotrichosis*
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		asthenia, fáradtság érzet, az injekció helyén fellépő reakciók (fájdalom, duzzanat, keményedés, csomó, pruritus)		tályog az injekció beadási helyén
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei		emelkedett GPT (ALAT)*, kóros GOT (ASAT)*, kóros GPT (ALAT)*, emelkedett szérum-bilirubinszint*, emelkedett vércukorszint*, emelkedett glikohemoglobin (HbA1c)*, testtömegcsökkenés, csökkent pancreas-enzimszint**	emelkedett GOT (ASAT)*, emelkedett szérum alkalikus-foszfatázszint*, kóros szérum-bilirubinszint*, csökkent szérumnátrium-szint*
Immunrendszeri betegségek és tünetek				allergiás reakciók (beleértve az angiooedemát, anaphylaxiát, túlérzékenységet is)

* acromegaliában szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatok adatbázisán alapul

** GEP-NET-ben szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatok adatbázisán alapul

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Ha túladagolás lép fel, tüneti kezelés javasolt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Hypothalamus- és hypophysishormonok és analógok, szomatosztatin és analógjai

ATC-kód: H01C B03

Hatásmechanizmus

A lanreotid a természetes szomatosztatin oktapeptid analógja. A szomatosztatinhoz hasonlóan, a lanreotid is különböző endokrin, neuroendokrin, exokrin és parakrin funkciók inhibitora. Nagy affinitással kötődik a humán szomatosztatin receptorok (SSTR) 2-es és 5-ös típusához, kisebb affinitással az 1-es, 3-as és 4-es típushoz. Feltehetően ez az SSTR 2-es és 5-ös receptorokhoz való kötődés a felelős elsődlegesen a GH inhibícióért. A lanreotid erősebb aktivitással rendelkezik és tartósabb hatású, mint a természetes szomatosztatin.

A lanreotid is, mint a szomatosztatin, általános exokrin antiszekretoros hatással bír. Gátolja a motilin, a gyomor inhibitoros peptid és a hasnyálmirigy polipeptid bazális szekrécióját, de nincs szignifikáns hatása a szekretin és gasztrin szekrécióra. Emellett csökkenti a plazma chromogranin A- és a húgyúti 5-HIAA (5-hidroxi-indolecetsav) szintjét a GEP-NET-ben szenvedő betegnél, akiknél emelkedett ezen tumormarkerek szintje. A lanreotid kifejezetten gátolja az étkezés-indukálta áramlás fokozódást az artéria mesenterialis superior-ban és a vena portae-ban.

A lanreotid szignifikánsan csökkenti a prosztaglandin-E1 stimulálta jejunalis víz, nátrium, kálium és klorid szekréciót. A lanreotid acromegaliás betegekben hosszú távú kezelésnél csökkenti a prolaktin szintet.

Akromegáliás betegeknél a lanreotid a tumorszövet csökkenését okozhatja.

Egy nyílt vizsgálatban a Somatuline Autogel 120 mg-ot 48 héten keresztül 28 naponta alkalmazták 90 korábban nem kezelt acromegaliás betegnél, akiknél hypophysis macroadenomát diagnosztizáltak, és akiket nem szántak műtétre vagy sugárkezelésre.

Míg a reszponderek aránya nem volt klinikailag szignifikáns, klinikailag jelentős, ≥ 20%-os tumorvolumen-csökkenést figyeltek meg 89 esetből 56 esetben, azaz a betegek 63%-ánál, (95%-os CI: 52%-73%) a 48. héten.

A 48. héten a tumortérfogat átlagos százalékos csökkenése 26,8% volt.

A 48. héten a GH-szint 2,5 mikrogramm/l alatt volt a betegek 77,8%-ában, és az IGF-1-szint 50%-uknál normalizálódott. Normalizálódott IGF-1 szint mellett 2,5 mikrogramm/l alatti GH-szint volt megfigyelhető a betegek 43,5%-ánál.

A legtöbb beteg esetében az acromegaliás tünetek, - mint például a fáradtság, túlzott izzadás, ízületi és lágyrész duzzanat, - egyértelműen eliminálódtak.

A 12. héttől kezdődően a tumor térfogatának, valamint a GH és IGF-1 szintjének korai és tartós csökkenését figyelték meg.

Gastroentero-pancreaticus neuroendokrin daganatban szenvedő betegeken Somatuline Autogellel egy III. fázisú, 96-hetes, fix időtartamú, randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos klinikai vizsgálatot végeztek, a lanreotid antiproliferativ hatásának vizsgálata céljából.

A betegeket 1:1 arányban két csoportba randomizálták: vagy Somatuline Autogel 120 mg-ot (n = 101) vagy placebót (n = 103) kaptak minden 28. napon. A randomizáció rétegzett (stratifikált) volt, a belépéskor alkalmazott terápia, illetve a RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) által értékelt progresszió jelenléte vagy hiánya alapján, a 3. hónaptól a 6. hónapig terjedő szűrési fázisban.

A betegeknél metasztatikus és/vagy lokálisan előrehaladott, inoperábilis, szövettanilag jól vagy közepesen jól differenciált tumort diagnosztizáltak, amely elsődlegesen a hasnyálmirigyre (a betegek 44,6%-ánál), középbélre (35,8%-uknál), utóbélre (6,9%-uknál) vagy ismeretlen helyre lokalizálódott (12,7%-uknál).

A GEP-NET-ben szenvedő betegek 69%-ánál a tumor grade 1-es (G1) volt, amely vagy Ki 67 ≤ 2% proliferációs index-szel (a teljes beteg populáció 50,5%-ában) vagy < 2 mitózis/10 HPF mitózis index-szel definiálható (a teljes beteg populáció 18,5%-ában), és a GEP-NET-ben szenvedő betegek 30%-ánál volt alacsonyabb, grade 2-es (G2) a tumor (amely Ki67 index > 2% - ≤ 10%-vel definiálható). A tumor grádusa nem volt meghatározható a betegek 1%-ánál. A vizsgálatból kizárták a magasabb celluláris proliferációs indexű (Ki 67 > 10% - 20% ) grade G2-es GEP-NET-ben szenvedő betegeket és a grade G3 (Ki 67 index > 20 %) neuroendokrin carcinomás eseteket.

Összességében a betegek 52,5%-ánál a hepatikus tumorterhelés ≤ 10%, 14,5%-uknál >10 és ≤ 25% közötti, 33%-uknál > 25% volt.

Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amelyet vagy a betegség RECIST 1,0 szerinti progressziójának idejéig vagy a halál időpontjáig számítottak az első kezelés alkalmazásától 96 héten belül. A PFS meghatározásához, független, központilag ellenőrzött radiológiai módszerrel értékelték a progressziót.

1. számú táblázat: A III. fázisú klinikai vizsgálat hatékonysági adatai

Medián progresszió-mentes túlélés (hetek)		Kockázati arány (95%-os CI)	A progresszió vagy a halál kockázatának csökkenése	p-érték
Somatuline Autogel (n=101)	Placebo (n=103)
> 96 hét	72,00 hét (95%-os CI: 48,57, 96,00)	0,470 (0,304, 0,729)	53%	0,0002

1. számú ábra: Kaplan-Meier progressziómentes túlélés görbék

A lanreotid jótékony hatása a progresszió vagy halál kockázatának csökkentésében konzisztens volt, függetlenül a primer tumor lokalizációjától, a máj tumorterhelésétől, a korábbi kemoterápiától, a kiindulási Ki67 értéktől, a tumor grade szerinti fokozatától vagy más előre meghatározott tulajdonságaitól, mint ez a 2. számú ábrán látható.

A Somatuline Autogel kezelés klinikailag releváns hatása volt észlelhető a hasnyálmirigy és a középbél tumorok és az egyéb / ismeretlen eredetű daganatok esetében, valamint a teljes vizsgálati populációban. A betegszám korlátozott volt az utóbél tumorokban (14/204), ezért az eredmények interpretálása nehézségekbe ütközött ebben az alcsoportban. A rendelkezésre álló adatok arra utaltak, hogy nincs terápiás haszna a lanreotid-kezelésnek ezeknél a betegeknél.

2. számú ábra – A PFS Cox-féle proporcionális kockázat kovaráció analízisének eredményei

A klinikai vizsgálat kiterjesztési fázisában a betegek 45,6%-a (47/103) került át a placebocsoportból a nyílt, Somatuline Autogellel kezelt csoportba.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők minden alcsoportjánál eltekint a Somatuline Autogel vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől acromegalia és hypophysis eredetű gigantizmus indikációkban (lásd 4.2 pont, információk a gyermekgyógyászati alkalmazásra). A gastroentero-pancreaticus neuroendokrin daganatok az Európai Gyógyszerügynökség osztály-mentességi listáján szerepelnek (kivéve a neuroblastomát, a ganglioneuroblastomát, és a phaechromocytomát).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Egészséges önkénteseknek intravénásan adott lanreotid belső farmakokinetikai paraméterei korlátozott extravazális disztribúciót mutattak, 16,1 l steady-state (egyensúlyi állapotra jellemző) disztribúciós térfogattal. A teljes clearance 23,7l/óra, a terminális felezési idő 1,14 óra és az átlagos kiürülési idő 0,68 óra volt.

A kiválasztásra vonatkozó vizsgálatokban, a lanreotid kevesebb, mint 5%-a választódott ki a vizelettel és kevesebb, mint 0,5%-a volt felfedezhető a székletben változatlan formában, jelezve némi epébe történő kiválasztást.

Egészséges önkénteseknek mély subcutan adott Somatuline Autogel 60, 90 és 120 mg injekció után a lanreotid-koncentráció emelkedik az átlagos maximális koncentrációk eléréséig, ami 4,25; 8,39 és 6,79 ng/ml. Ezeket a C_max-értékeket az első napon éri el, a beadás után 8, 12 és 7 órával (átlag értékek). A plazma csúcskoncentrációk elérése után a lanreotid-koncentrációk lassan csökkennek elsőrendű kinetikát követve, a terminális kiürülési fél élet idők 23,3; 27,4 és 30,1 nap külön-külön, majd 4 héttel a beadás után az átlagos lanreotid plazmaszintek 0,9; 1,11 és 1,69 ng/ml voltak külön-külön. Az abszolút biológiai hozzáférhetőség 73,4; 69,0 és 78,4% voltak.

Acromegáliás betegeknek mély subcutan adott Somatuline Autogel 60, 90 és 120 mg injekció után a lanreotid koncentráció emelkedik az átlagos maximális koncentrációk eléréséig, ami 1,6; 3,5 és 3,1 ng/ml. Ezeket a C_max-értékeket az első napon éri el, a beadás után 6, 6 és 24 órával. A plazma csúcskoncentrációk elérése után a lanreotid koncentrációk lassan csökkennek elsőrendű kinetikát követve, majd 4 héttel a beadás után az átlagos lanreotid-plazmaszintek 0,7; 1,0 és 1,4 ng/ml voltak külön-külön.

A lanreotid a steady-state plazma szinteket átlagosan a 4 hetente adott 4. injekció után érte el. A 4 hetente adott ismételt adagok után steady-state-nél az átlagos C_max-értékek 3,8; 5,7 és 7,7 ng/ml voltak külön-külön a 60, 90 és 120 mg-os kiszerelésre vonatkozóan; míg az átlagosan elért C_min-értékek 1,8; 2,5 és 3,8 ng/ml voltak. A csúcs fluktuációs index mérsékelt volt, 81 és 108% közötti.

Lineáris farmakokinetikai felszabadulási profilokat figyeltek meg acromegáliás betegeknek adott mély subcutan Somatuline Autogel 60, 90 és 120 mg injekció után. 28 naponta, 3 alkalommal adagolt, mély subcutan Somatuline Autogel 60, 90 és 120 mg injekció beadása után elért szérumszintek hasonlóak ahhoz a steady-state-hez, amit a lanreotid szérumszintje elért olyan acromegaliában szenvedő betegeknél, akiket előzőleg Somatuline PR 30 mg retard injekcióval kezeltek intramuscularisan 14, 10 vagy 7 naponta adagolva.

Egy populációs farmakokinetikai elemzés során 290 GEP-NET-ben szenvedő Somatuline Autogel 120 mg kezelésben részesülő betegnél gyors kezdeti felszabadulás volt megfigyelhető, a 7,49 ± 7,58 ng/ml átlagos C_max-értéket az első napon, egyetlen injekció beadása után érte el. Az egyensúlyi (steady state) koncentrációk 5 Somatuline Autogel 120 mg injekció 28 naponta történő beadását követően alakultak ki, és tartósan fennálltak az utolsó vizsgálat időpontjáig (az első injekció után legfeljebb a 96. hétig). Egyensúlyi állapotban az átlagos C_max-érték 13,9 ± 7,44 ng/ml volt, és az átlagos legalacsonyabb szérumszint 6,56 ± 1,99 ng/ml volt. Az átlagos látszólagos terminális felezési idő 49,8 ± 28,0 nap volt.

Vese- és májkárosodás

Súlyos vesekárosodásban szenvedőknél a lanreotid teljes plazma clearance körülbelül a felére csökkent, következményes felezési idő és AUC-érték növekedéssel. Közepesen-súlyos májkárosodásban szenvedőknél is megfigyelhető a clearance csökkenése (30%). A disztribúciós térfogat és az átlagos kiürülési idő emelkedett minden betegben, aki bármilyen fokú májelégtelenségben szenvedett.

Populációs farmakokinetikai elemzés során nem volt megfigyelhető a lanreotid-clearance-re gyakorolt hatás GEP-NET-ben szenvedő betegek esetében, beleértve 165 károsodott veseműködésű beteget (ebből 106 enyhe, 59 közepesen súlyos károsodás volt). Nem vizsgáltak olyan GEP-NET-ben szenvedő betegeket, akiknél súlyos vesefunkciós zavar áll fenn.

Nem vizsgáltak olyan GEP-NET-ben szenvedő betegeket, akiknél májkárosodás (a Child-Pugh klasszifikáció szerint) áll fenn.

Nem szükséges a kezdő adag módosítása vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél, mivel a lanreotid-plazmakoncentrációk ezekben a csoportokban várhatóan jóval azon a plazmakoncentrációs tartományon belül maradnak, ami az egészséges önkéntesekben még biztonságosan tolerálható.

Idősek

Az idős betegeknél a fél élet idő és az átlagos kiürülési idő emelkedése figyelhető meg az egészséges, fiatal egyénekhez viszonyítva. Nem szükséges a kezdő adag módosítása idős betegeknél, mivel a lanreotid-plazmakoncentrációk ebben a csoportban várhatóan jóval azon a plazma koncentrációs tartományon belül maradnak, ami az egészségesekben önkéntesekben még biztonságosan tolerálható.

Egy GEP-NET-ben szenvedő betegeken végzett populációs farmakokinetikai elemzése során, beleértve 122 fő 65 és 85 év közötti beteget is, nem befolyásolta az életkor a lanreotid-clearance-et és az eloszlási térfogatot.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Preklinikai vizsgálatokban csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó dózisok mellett figyeltek meg nemkívánatos hatásokat, amelyeknek csekély a klinikai relevanciája.

Patkányokon és egereken végzett karcinogenitási bioassay vizsgálatokban szisztémás, daganatképződésre utaló változásokat nem figyeltek meg olyan adagoknál, amelyek meghaladják a humán terápiás adagoknál elért szintet. Szubkután tumorok előfordulásának emelkedését figyelték meg az alkalmazás helyén, ennek oka valószínűleg az állatoknál a gyakoribb adagolás (naponta), a humán havi adagoláshoz viszonyítva, ezért valószínűleg klinikailag nem releváns.

Az in vitro és in vivo standard sorozat vizsgálatokban a lanreotid semmilyen genotoxikus potenciált nem mutatott.

A lanreotid nem mutatott teratogenitást patkányokban és nyulakban. Embrionális/magzati toxicitást figyeltek meg patkányokban (megnövekedett pre-implantációs veszteség) és nyulakban (megnövekedett poszt-implantációs veszteség).

A vemhes patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatok, amelyek során 2 hetente subcutan injekcióban 30 mg/kg adagot adtak be (az emberi dózis ötszörösét, a testfelület-összehasonlítások alapján), csökkent embrió/magzat túlélést eredményeztek. Vemhes nyulakon végzett vizsgálatok, amelyek során naponta subcutan injekcióban 0,45 mg/kg adagot adta be (ami a humán terápiás expozíció kétszeresének felelt meg, a maximális ajánlott 120 mg-os dózisban, a relatív testfelület-összehasonlítás alapján), a magzati túlélés csökkenését és a magzati csontváz/lágyrész rendellenességek előfordulásának növekedését eredményezte.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Injekcióhoz való víz, tömény ecetsav (pH beállításhoz).

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

A laminált védőtasak első felbontása után a terméket azonnal fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A hűtőszekrényből kivéve a lezárt védőtasakban lévő termék maximum 40 °C hőmérsékleten, legfeljebb 72 órán át tartó tárolást követően visszahelyezhető a hűtőszekrénybe, további tárolás és későbbi felhasználás céljából, de ez a hőmérséklet eltérés legfeljebb 3 alkalomnál ismétlődhet.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Somatuline Autogel automatikus biztonsági rendszerrel ellátott előre töltött (polipropilén) fecskendőben található, ami műanyag kupakkal borított tűvel (rozsdamentes acél), és dugattyúval (bróm-butil gumi) ellátott.

A használatra kész előre töltött fecskendők mindegyike műanyag tálcán, laminált tasakban és dobozban kerül forgalomba.

A dobozban egy 0,5 ml-es előretöltött fecskendő és egy mellékelt tű (1,2 mm × 20 mm) található.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az injekciós oldat előre töltött fecskendőben beadásra kész.

Felnyitás után azonnal felhasználandó.

Csak egyszeri használatra.

Fontos, hogy az oldat beadása szigorúan a tájékoztatóban leírt utasításoknak megfelelően történjen.

Ne használja, ha a laminált tasak sérült vagy nyitva van.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:   (két keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Ipsen Pharma

65 Quai Georges Gorse

92100 Boulogne Billancourt

Franciaország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

OGYI-T-9807/01 (Somatuline Autogel 60 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben) 1×

OGYI-T-9807/02 (Somatuline Autogel 90 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben) 1×

OGYI-T-9807/03 (Somatuline Autogel 120 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben) 1×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. október 15.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. október 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. március 27.