SORAFENIB G.L. PHARMA 200 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Sorafenib G.L. Pharma 200 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

200 mg szorafenib filmtablettánként (tozilát formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Vörösesbarna, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta az egyik oldalán „200” mélynyomású jelöléssel, a másik oldalán pedig jelölés nélkül. A tabletta átmérője 12,0 mm ± 5%.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hepatocellularis carcinoma

A Sorafenib G.L. Pharma hepatocellularis carcinoma kezelésére javallott (lásd 5.1 pont).

Vesesejtes carcinoma

A Sorafenib G.L. Pharma olyan, előrehaladott stádiumban lévő vesesejtes carcinomában szenvedő betegek kezelésére javallott, akiknél a korábbi interferon-alfa, illetve interleukin-2 alapú terápia hatástalan volt, vagy akik ilyen kezelésre alkalmatlannak tekinthetők.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Sorafenib G.L. Pharma-kezelést a daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas orvosnak kell felügyelnie.

Adagolás

A Sorafenib G.L. Pharma javasolt adagja felnőtteknek 400 mg szorafenib (két darab 200 mg-os tabletta) naponta kétszer (amely összesen napi 800 mg adagnak felel meg).

A kezelést addig kell folytatni, amíg klinikailag kedvező hatású, illetve amíg elfogadhatatlan toxicitás nem lép fel.

Az adagolás módosítása

A feltételezett gyógyszermellékhatások kezelése érdekében szükségessé válhat a szorafenib-terápia átmeneti felfüggesztése vagy az adag csökkentése.

Amennyiben a hepatocellularis carcinoma (HCC) és előrehaladott vesesejtes carcinoma (RCC) kezelése során szükséges a dóziscsökkentés, a Sorafenib G.L. Pharma adagját naponta egyszer adott két darab 200 mg-os szorafenib tablettára kell csökkenteni (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A Sorafenib G.L. Pharma biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és 18 év alatti serdülőknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Idősek

Időseknél (65 év feletti betegek) nincs szükség az adag módosítására.

Vesekárosodás

Enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodás esetén nincs szükség az adag módosítására. Dialízisre szoruló betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok (lásd 5.2 pont).

A renalis disfunctio által veszélyeztetett betegeknél a folyadékháztartás és az elektrolitok monitorozása javasolt.

Májkárosodás

Child–Pugh A vagy B stádiumú (enyhe és közepesen súlyos) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adag módosítása. Child–Pugh C stádiumú (súlyos) májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatosan nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A szorafenibet étkezés nélkül, vagy alacsony vagy közepes zsírtartalmú étkezéssel ajánlott bevenni. Amennyiben a beteg magas zsírtartalmú ételt kíván fogyasztani, a szorafenib tablettákat az étkezés előtt legalább 1 órával vagy az étkezés után 2 órával kell bevennie. A tablettákat egy pohár vízzel kell lenyelni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Dermatológiai toxicitás

A szorafenib két leggyakoribb mellékhatása a kéz-láb szindróma (palmoplantaris erythrodysaesthesia) és a bőrkiütés. A kéz-láb szindróma általában CTC szerinti (Common Toxicity Criteria – általános toxicitási kritériumok) 1. és 2. fok súlyosságú, amely rendszerint a szorafenib-kezelés első hat hetében jelentkezik. A dermatológiai toxicitás a tünetek enyhítését célzó helyi kezelésekkel, a szorafenib-terápia átmeneti felfüggesztésével és/vagy az adag módosításával, vagy súlyos, illetve makacs esetekben a szorafenib végleges leállításával kezelhető (lásd 4.8 pont).

Hypertonia

A szorafenibbel kezelt betegeknél az artériás hypertonia gyakoribb előfordulását figyelték meg. A hypertonia általában enyhe vagy közepesen súlyos mértékű volt, a kezelés korai szakaszában alakult ki, és hagyományos vérnyomáscsökkentő terápiával kézben tarthatónak bizonyult. A vérnyomást rendszeresen monitorozni kell, illetve szükség esetén az elfogadott protokoll alapján megfelelő kezelést kell biztosítani. Súlyos vagy perzisztens hypertonia, vagy az antihipertenzív terápia ellenére kialakult hypertoniás krízis esetén mérlegelni kell a szorafenib-kezelés végleges leállítását (lásd 4.8 pont).

Aneurysma és arteria-dissectio

A VEGF-jelútgátlók alkalmazása a hypertoniás és a nem hypertoniás betegeknél egyaránt aneurysmák és/vagy arteria dissectiók kialakulását segítheti elő. A szorafenib-kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akiknél olyan rizikófaktorok vannak jelen, mint a hypertonia vagy az anamnesisben előforduló aneurysma.

Hypoglykaemia

A szorafenib-kezelés alatt beszámoltak a vércukorszint – egyes esetekben klinikai tünetekkel járó, és eszméletvesztés miatt hospitalizációt igénylő – csökkenéséról. Tünetekkel járó hypoglykaemia esetén a szorafenib-kezelést átmenetileg fel kell függeszteni. Diabeteses betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a vércukorszintet annak megállapításához, hogy szükséges-e az antidiabetikus gyógyszer dózisának módosítása.

Haemorrhagia

A szorafenib beadása után fokozódhat a vérzés kockázata. Ha a vérzés orvosi beavatkozást igényel, akkor mérlegelni kell a szorafenib-kezelés végleges leállítását (lásd 4.8 pont).

Cardialis ischaemia és/vagy infarctus

Egy randomizált, placebokontrollos, kettős vak vizsgálatban (1. vizsgálat, lásd 5.1 pont) a kezeléssel összefüggésben fellépő cardialis ischaemiás/infarctusos események száma magasabb volt a szorafenib-csoportban (4,9%), mint a placebocsoport esetében (0,4%). A 3. vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a kezeléssel összefüggésben fellépő cardialis ischaemiás/infarctusos események száma 2,7% volt a szorafenib-csoportban, míg 1,3%-nak bizonyult a placebocsoportban. Kizárták ezekből a vizsgálatokból azokat a betegeket, akik instabil coronaria-betegségben szenvedtek, illetve nemrégiben myocardialis infarctuson estek át. Azoknál. akiknél cardialis ischaemia és/vagy infarctus lép fel, mérlegelni kell a szorafenib-kezelés átmeneti vagy végleges felfüggesztését (lásd 4.8 pont).

QT-intervallum megnyúlás

A szorafenib igazoltan megnyújtja a QT/QTc-intervallumot (lásd 5.1 pont), ami a kamrai arrhythmia megnövekedett kockázatához vezethet. A szorafenib körültekintően alkalmazandó azoknál a betegeknél, akiknél megnyúlt a QTc-távolság, vagy ez kialakulhat náluk, mint például a veleszületett hosszú QT-szindrómában szenvedők, továbbá az olyan betegek, akik nagy kumulatív dózisú antraciklin-kezelésben részesülnek, a bizonyos antiarrhythmiás gyógyszereket vagy egyéb QT-megnyúlást előidéző gyógyszereket szedő betegek, és azok, akiknek elektrolit-zavaraik vannak, pl. hypokalaemia, hypocalcaemia vagy hypomagnesaemia. Ezeknél a betegeknél a szorafenib alkalmazásakor mérlegelni kell a kezelés alatti, elektrokardiogrammal végzett időszakos monitorozást és az elektrolitok (magnézium, kálium, kalcium) időszakos ellenőrzését.

Gastrointestinalis perforáció

A gastrointestinalis perforáció egy nem gyakori mellékhatás, amiről a szorafenibet szedő betegek kevesebb mint 1%-ánál számoltak be. Néhány esetben ez nem volt összefüggésbe hozható a nyilvánvaló intraabdominalis tumorral.

A szorafenib-kezelést le kell állítani (lásd 4.8 pont).

Májkárosodás

A Child–Pugh C stádiumú (súlyos) májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok. Mivel a szorafenib főként a májon keresztül ürül ki a szervezetből, a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél fokozott gyógyszer-expozíció alakulhat ki (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Warfarin egyidejű alkalmazása

Nem gyakran vérzéses epizódokról, illetve emelkedett INR-értékekről (nemzetközi normalizált arány: International Normalised Ratio – INR) számoltak be olyan betegeknél, akik a szorafenib terápia idején egyidejűleg warfarint is szedtek. Az egyidejű warfarin- vagy fenprokumon-kezelésben részesülő betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a protrombin-idő, illetve az INR változásait, valamint figyelni kell a klinikai vérzéses epizódokat (lásd 4.5. és 4.8 pont).

Sebgyógyulási szövődmények

Nem végeztek szabályszerű vizsgálatokat a szorafenib sebgyógyulásra kifejtett hatásával kapcsolatban. Nagyobb sebészeti beavatkozások előtt, elővigyázatossági intézkedésként javasolt a szorafenib-terápia átmeneti felfüggesztése. Korlátozottak a klinikai tapasztalatok arra vonatkozóan, hogy a sebészeti beavatkozás után mennyi idő múlva célszerű a kezelést folytatni. Ezért nagyobb műtétet követően a megfelelő sebgyógyulás függvényében, klinikai mérlegelés alapján kell dönteni a szorafenib-kezelés folytatásáról.

Tumorlízis-szindróma (TLS)

A szorafenibbel kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően TLS eseteiről számoltak be, néhány esetben halálos kimenetellel. A TLS kockázati tényezői közé tartozik a nagy tumorterhelés, a már meglévő krónikus vesekárosodás, az oliguria, a dehidráció, a hypotonia és a savas vizelet. Ezeket a betegeket szorosan monitorozni kell, és amennyiben klinikailag indokolt, a kezelést azonnal meg kell kezdeni, valamint fontolóra kell venni a profilaktikus folyadékpótlást.

Idősek

Veseelégtelenség előfordulásáról számoltak be. Megfontolandó a vesefunkció monitorozása.

Gyógyszerkölcsönhatás

A szorafenib óvatosan adható együtt olyan készítményekkel, amelyek fő lebomlási/kiürülési útja az UGT1A1 (pl. irinotekán) vagy az UGT1A9 útvonal (lásd 4.5 pont).

Óvatosság ajánlott, amikor a szorafenibet docetaxellel adják együtt (lásd 4.5 pont).

A neomicin vagy más, a gastrointestinális mikroflóra jelentős ökológiai zavarát előidéző antibiotikumok egyidejű alkalmazása a szorafenib csökkent biohasznosulásához vezethet (lásd 4.5 pont). A szorafenib csökkent plazmakoncentrációja által okozott kockázatot figyelembe kell venni az antibiotikum-kezelés megkezdése előtt.

A laphámsejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél magasabb halálozást jelentettek a szorafenib és platina-alapú kemoterápia kombináció alkalmazásakor. Két randomizált, nem-kissejtes tüdőrákban szenvedő, laphámsejtes carcinomás betegek alcsoportját értékelő klinikai vizsgálat alapján azt állapították meg, hogy a karboplatin/paklitaxel-kezelésben részesülő, hozzáadott terápiaként szorafenibbel kezelt betegek esetén a teljes túlélés relatív kockázati aránya 1,81 (95%-os CI 1,19–2,74), míg a gemcitabin/ciszplatin-kezelésben részesülő, hozzáadott terápiaként szorafenibbel kezelt betegek esetén a teljes túlélés relatív kockázati aránya 1,22 (95%-os CI 0,82–1,80) volt. Egyetlen halálok sem volt domináns, de nagyobb gyakorisággal jelentkezett légzési elégtelenség, vérzés és fertőzésekkel kapcsolatos nemkívánatos esemény, amikor a szorafenibet hozzáadott terápiaként a platina-alapú kemoterápiával adták.

Betegségspecifikus figyelmeztetések

Vesesejtes carcinoma

Az MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) prognosztikai csoport szerinti magas kockázatú betegeket nem vonták be a vesesejtes carcinoma III. fázisú klinikai vizsgálatába (lásd az 1. vizsgálatot az 5.1 pontban), így ezen betegek előny-kockázat profilját nem értékelték.

Információk a segédanyagokról

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Metabolikus enzimek induktorai

Az egyszeri szorafenib adag beadását megelőző 5 napban alkalmazott rifampicin átlagosan 37%-kal csökkentette a szorafenib AUC-értékét. Egyéb, a CYP3A4 izoenzim aktivitását és/vagy a glükuronidációt serkentő induktorok (pl. Hypericum perforatum azaz közönséges orbáncfű, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, dexametazon) ugyancsak fokozhatják a szorafenib lebomlását, ezzel csökkentve a szorafenib koncentrációt.

CYP3A4 inhibitorok

A hét napon át, napi egyszer adott ketokonazol, a CYP3A4 hatékony inhibitora, egészséges férfi önkénteseknél nem változtatta meg az egyszeri 50 mg szorafenib átlagos AUC értékét. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a szorafenib és a CYP3A4 inhibitorok között valószínűleg nem alakul ki farmakokinetikai kölcsönhatás.

CYP2B6, CYP2C8 és CYP2C9 szubsztrátok

A szorafenib in vitro hasonló potenciállal gátolta a CYP2B6, CYP2C8 és CYP2C9 izoenzimeket. Mindemellett klinikai farmakokinetikai vizsgálatokban a napi kétszer adott 400 mg szorafenib és ciklofoszfamid (CYP2B6 szubsztrát) vagy paklitaxel (CYP2C8 szubsztrát) egyidejű alkalmazása nem eredményezett klinikailag jelentős gátlást. Ezek az adatok arra engednek következtetni, hogy a napi kétszer 400 mg javasolt dózisban adott szorafenib in vivo valószínűleg nem inhibitora a CYP2B6 vagy CYP2C8 izoenzimeknek.

Továbbá a szorafenibbel és warfarinnal (CYP2C9 szubsztrát) egyidejű kezelés a placebóhoz viszonyítva nem eredményezett változásokat az átlagos PT-INR-ben. Így a szorafenib klinikailag releváns in vivo CYP2C9-gátlásának kockázata is várhatóan alacsony. Mindamellett, a warfarinnal vagy fenprokumonnal kezelt betegek INR-értékét rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).

CYP3A4, CYP2D6 és CYP2C19 szubsztrátok

A szorafenib és midazolám (citokróm CYP3A4 szubsztrát), dextrometorfán (citokróm CYP2D6 szubsztrát) vagy omeprazol (citokróm CYP2C19 szubsztrát) együttes alkalmazása nem módosította ezen hatóanyagok koncentrációját. Ez azt jelzi, hogy a szorafenib nem inhibitora és nem induktora ezeknek a citokróm P450 izoenzimeknek. Ezért nem várható klinikai farmakokinetikai interakció a szorafenib és ezen enzimek szubsztrátjai között.

UGT1A1 és UGT1A9 szubsztrátok

In vitro, a szorafenib az UGT1A1-en és az UGT1A9-en keresztül gátolta a glükuronidációt. Ennek az eredménynek a klinikai jelentősége nem ismert (lásd alább és 4.4 pont).

In vitro CYP enzimindukciós vizsgálatok

A CYP1A2 és a CYP3A4 aktivitása nem változott, amikor emberi hepatocitákat szorafenibbel kezeltek, ami azt jelzi, hogy a szorafenib feltehetőleg nem induktora a CYP1A2 és a CYP3A4 izoenzimeknek.

P-gp-szubsztrátok

A szorafenib in vitro gátló hatást mutatott a p-glikoprotein (P-gp) transzportfehérjére. Nem zárható ki, hogy a P-gp szubsztrátjainak, például a digoxinnak a plazmakoncentrációja emelkedni fog, a szorafenibbel egyidejű kezelés során.

Egyéb daganatellenes készítménnyel való együttes alkalmazás

A klinikai vizsgálatok során a szorafenibet többféle, szokásos adagolásban alkalmazott daganatellenes készítménnyel adták együtt, a gyakran használt adagolási rendek közé tartozik pl. a gemcitabinnal, ciszplatinnal, oxaliplatinnal, paklitaxellel, karboplatinnal, kapecitabinnal, doxorubicinnal, irinotekánnal és docetaxellel, valamint ciklofoszfamiddal egyidejű alkalmazás. A szorafenibnek nem volt klinikailag releváns hatása a gemcitabin, a ciszplatin, a karboplatin, az oxaliplatin vagy a ciklofoszfamid farmakokinetikájára.

Paklitaxel/karboplatin

• Paklitaxel (225 mg/m²) és karboplatin (AUC = 6) szorafenibbel (≤400 mg naponta kétszer) együttes alkalmazása, a szorafenib adagolásában tartott 3-napos szünettel adva (a paklitaxel és a karboplatin adása napján, illetve az azt megelőző két napon), nem gyakorolt jelentős hatást a paklitaxel farmakokinetikájára.

• A paklitaxel (225 mg/m², 3 hetente egyszer) és a karboplatin (AUC = 6) szorafenibbel (naponta kétszer 400 mg, a szorafenib adagolásában tartott szünet nélkül) együttes adása a szorafenib-expozíció 47%-os emelkedését, a paklitaxel-expozíció 29%-os emelkedését és a 6-OH paklitaxel-expozíció 50%-os emelkedését eredményezte. A karboplatin farmakokinetikája változatlan maradt.

Ezek az adatok arra utalnak, hogy nem szükséges a dózis módosítása, ha a paklitaxelt és karboplatint szorafenibbel, a szorafenib adagolásában tartott 3 napos szünettel (a paklitaxel és a karboplatin adása napján és az azt megelőző két napon) együtt adagolják. A szorafenib adagolásában tartott szünet nélküli együttes adagolás esetén kialakuló szorafenib- és a paklitaxel-expozíció emelkedésének klinikai jelentősége nem ismert.

Kapecitabin

Kapecitabin (naponta kétszer 750-1050 mg/m², a 21 nap minden 1-14. napján) és a szorafenib (naponta kétszer 200 vagy 400 mg, folyamatos, megszakítás nélküli adása) együttes alkalmazása nem okozott jelentős változást a szorafenib expozíciójában, de 15-50%-kal növelte a kapecitabin expozícióját, és 0-52%-kal növelte az 5-FU expozícióját. Ezeknek, a szorafenibbel együtt adott kapecitabin és az 5-FU expozíciójában bekövetkező kicsi, közepes mértékű emelkedéseknek a klinikai jelentősége nem ismert.

Doxorubicin/irinotekán

Szorafenibbel együttes alkalmazás a doxorubicin AUC 21%-os emelkedését eredményezte. Irinotekánnal együtt alkalmazva, melynek aktív metabolitja, az SN-38 ugyancsak az UGT1A1 útvonalon metabolizálódik tovább, az SN-38-AUC 67-120%, az irinotekán-AUC 26-42% növekedést mutatott. A fenti eredmények klinikai jelentősége nem ismert (lásd 4.4 pont).

Docetaxel

Docetaxel (21 naponta egyszer 75 vagy 100 mg/m²) és szorafenib együttes adása (naponta kétszer 200 mg vagy kétszer 400 mg, a docetaxel 21 napos ciklus 2. napjától a 19. napjáig, 3 napos szünettel a docetaxel adagolás környékén beadva) 36-80%-kal emelte meg a docetaxel AUC-értékét és 16‑32%-kal növelte a docetaxel C_max-értékét. A szorafenib óvatosan adható együtt docetaxellel (lásd 4.4 pont).

Kombináció egyéb hatóanyagokkal

Neomicin

A neomicin - a gastrointestionalis flóra eradikálására alkalmazott nem-szisztémás antimikrobiális hatóanyag - egyidejű alkalmazása befolyásolja a szorafenib enterohepatikus körforgását (lásd 5.2 pont, Metabolizmus és elimináció), és ez csökkent szorafenib-expozícióhoz vezet. Öt napos neomicin-kezelésben részesülő egészséges önkénteseknél a szorafenib átlagos expozíciója 54%-kal csökkent. Más antibiotikumok hatását nem vizsgálták, de az valószínűleg a glükuronidáz aktivitással rendelkező mikroorganizmusokat gátló képességüktől függhet.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőknél történő alkalmazásra nincs adat a szorafenib tekintetében. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást, többek között malformációkat is igazoltak (lásd 5.3 pont). Patkányokban kimutatták, hogy a szorafenib és metabolitjai átjutnak a placentán, és várhatóan magzati károsodást okoznak. A szorafenibet a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak ha arra egyértelműen szükség van, gondosan mérlegelve az anyai előnyöket és a magzati kockázatot.

A fogamzóképes korú nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a szorafenib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletekben a szorafenib és metabolitjai kiválasztódtak az anyatejbe. Tekintettel arra, hogy a szorafenib károsíthatja a csecsemő növekedését és fejlődését (lásd 5.3 pont), a szorafenib-kezelés idején a nők nem szoptathatnak.

Termékenység

Állatkísérletek eredményei továbbá arra utalnak, hogy a szorafenib csökkenti a férfiak nemzőképességét, illetve a nők fogamzóképességét (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Nincs arra bizonyíték, hogy a szorafenib befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A legfontosabb súlyos mellékhatások a myocardialis infarctus/ischaemia, gastrointestinalis perforáció, gyógyszer indukálta hepatitis, haemorrhagia és a hypertonia/hypertoniás krízis voltak.

A leggyakoribb mellékhatások a hasmenés, kimerültség, alopecia, fertőzés, a kéz-láb szindróma (a MedDRA terminológia szerint palmoplantaris erythrodysaesthesia) és a bőrkiütés voltak.

Az összetett klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatásokat az 1. táblázat tartalmazza (a MedDRA) szervrendszer és gyakoriság szerinti csoportosításában. A gyakorisági csoportok a következők: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100-<1/10), nem gyakori (≥1/1000-<1/100), ritka (≥1/10 000-<1/1000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Az összetett klinikai vizsgálatokban résztvevő betegeknél jelentett és a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származó mellékhatások

Szervrendszer szerinti csoportosítás	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nem ismert
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	fertőzés	folliculitis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	lymphopenia	leukopenia, neutropenia, anaemia, thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek			túlérzékenységi reakciók (pl. bőrreakciók, csalánkiütés), anaphylaxiás reakció	angioedema
Endokrin betegségek és tünetek		hypothyreosis	hyperthyreosis
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	étvágytalanság, hypo-phosphataemia	hypocalcaemia, hypokalaemia, hyponatraemia, hypoglykaemia	dehidráció		tumorlízis-szindróma
Pszichiátriai kórképek		depresszió
Idegrendszeri betegségek és tünetek		perifériás szenzoros neuropathia, dysgeusia	reverzibilis posterior leuko-encephalopathia*		encephalo-pathia°
A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei		tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		pangásos szívelégtelenség* myocardialis ischaemia és infarctus*		QT-megnyúlás
Érbetegségek és tünetek	haemorrhagia (ideértve gastrointestinalis*, légúti* és agyvérzés*) hypertonia	kipirulás	hypertoniás krízis*		aneurysma és arteria-dissectio
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		rhinorrhea dysphonia	interstitialis tüdőbetegség jellegű esetek* (pl. pneumonitis, irradiációs pneumonitis, akut légzési distress, stb.)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	hasmenés hányinger hányás székrekedés	stomatitis (pl. szájszárazság, glossodynia) dyspepsia, dysphagia, gastro-oesophagealis reflux betegség	pancreatitis, gastritis, gastrointes-tinalis perforációk*
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek			megemelkedett bilirubinszint és icterus, cholecystitis, cholangitis	gyógyszer indukálta hepatitis*
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	száraz bőr, kiütés, alopecia, kéz-láb szindróma** erythema, viszketés	keratoacanthoma /laphámsejtes bőrrák, exfoliativ dermatitis, akne, a bőr hámlása hyperkeratosis	ekzema, erythema multiforme	a korábbi irradiáció által okozott bőrreakció („radiation recall dermatitis”) Stevens Johnson szindróma, leukocyto-clasticus vasculitis, toxicus epidermalis necrolysis
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	arthralgia	myalgia, izomgörcsök		rhabdo-myolysis
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		veseelégtelenség, proteinuria		nephrosis szindróma
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek		erectilis dysfunctio	gynaecomastia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	kimerültség, fájdalom (beleértve a száj, hasi és csontfájdalmat, tumoros fájdalmat és fejfájást), láz	asthenia, influenzaszerű megbetegedés, nyálkahártya-gyulladás
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	testtömeg- csökkenés, fokozott amiláz-aktivitás, fokozott lipáz-aktivitás	a transzaminázok átmeneti emelkedése	az alkalikus foszfatáz átmeneti emelkedése a vérben, kóros INR, kóros protrombinszint

* A mellékhatások életveszélyesek vagy halálos kimenetelűek lehetnek. Ezek az események nem gyakoriak vagy a nem gyakorinál is ritkábban fordulnak elő.

** A kéz-láb szindróma a palmoplantaris erythrodysaesthesia szindrómának felel meg a MedDRA terminológia szerint.

° Az eseteket a forgalomba hozatalt követően jelentették.

További információk egyes mellékhatásokkal kapcsolatban

Pangásos szívelégtelenség

Cég által szponzorált klinikai vizsgálatok során a pangásos szívelégtelenséget a szorafenibbel kezelt betegek (N=2276) 1,9%-ánál jelentették nemkívánatos eseményként. A 11213. számú (RCC) vizsgálatban a pangásos szívelégtelenséget a szorafenibbel kezelt betegek 1,7%-ánál és a placebót kapó betegek 0,7%-ánál jelentették mellékhatásként. A 100554. számú (HCC) vizsgálatban a szorafenibbel kezelt betegek 0,99%-ánál és a placebót kapó betegek 1,1%-ánál jelentettek ilyen mellékhatást.

Speciális betegcsoportokkal kapcsolatos további információk

A klinikai vizsgálatok során bizonyos gyógyszermellékhatások, úgymint a kéz-láb szindróma, hasmenés, alopecia, testtömeg-csökkenés, hypertonia, hypocalcaemia és keratoacanthoma/a bőr laphámsejtes carcinomája, lényegesen nagyobb gyakorisággal fordultak elő differenciált pajzsmirigy carcinomában szenvedő betegeknél, mint a vesesejtes vagy hepatocellularis carcinomás betegekkel végzett vizsgálatokban.

Laboratóriumi vizsgálatok eltérései a HCC-s (3. vizsgálat) és RCC-s (1. vizsgálat) betegei körében

Gyakran számoltak be emelkedett lipáz- és amilázértékekről. Common Toxicity Criteria Adverse Event (CTCAE – Mellékhatások közös toxicitási kritériumai) szerinti 3. és 4. fokú lipázaktivitás emelkedés fordult elő a szorafenibbel kezelt csoportban a betegek 11%-ánál az 1. vizsgálatban (RCC) ill. 9%-ánál a 3. vizsgálatban (HCC) szemben a placebocsoportban megfigyelt 7%-kal ill. 9%-kal. CTCAE 3. és 4. fokú amiláz-emelkedésről számoltak be a szorafenibbel kezelt csoportban a betegek 1%-ánál az 1. vizsgálatban ill. 2%-ánál a 3. vizsgálatban. szemben a mindkét placebocsoportban megfigyelt 3%-kal. Az 1. vizsgálatban klinikai pancreatitis megjelenéséről számoltak be a 451, szorafenib-kezelésben részesülő beteg közül 2 esetben (CTCAE 4. fokú), míg a 3.vizsgálatban 297, szorafenib-kezelésben részesülő beteg közül 1 esetben (CTCAE 2. fokú), illetve az 1.vizsgálat placebocsoportjában 451 beteg közül 1 esetben (CTCAE 2. fokú).

A hypophosphataemia nagyon gyakran volt megfigyelhető a laboratóriumi vizsgálatok során, a szorafenibbel kezelt betegek 45%-ánál, ill. 35%-ánál fordult elő az 1. és a 3. vizsgálatban, szemben a placebót kapó csoport 12%-ával, ill. 11%-ával az 1. és a 3. vizsgálatban. CTCAE 3. fokú hypophosphataemia (1-2 mg/dl) az 1. vizsgálatban a szorafenibbel kezelt csoportban a betegek 13%-ánál, illetve a placebocsoportban lévő betegek 3%-ánál fordult elő, míg a 3. vizsgálatban a szorafenibbel kezelt csoportban a betegek 11%-ánál, illetve a placebocsoportban lévő betegek 2%-ánál fordult elő. CTCAE 4. fokú hypophosphataemiáról (<1 mg/dl) az 1. vizsgálatban sem a szorafenibbel kezelt csoportban, sem a placebocsoportban nem számoltak be, míg a 3. vizsgálatban a placebocsoportban 1 eset fordult elő. A szorafenib-kezelés alatt fellépő hypophosphataemia etiológiája ismeretlen.

CTCAE 3-as és 4-es fokozatú laboratóriumi eltérések a szorafenibbel kezelt betegek ≥ 5%-ánál fordultak elő, beleértve a lymphopeniát és a neutropeniát.

Hypocalcaemiáról az 1. és 3. vizsgálatok során a szorafenibbel kezelt betegek 12%-ánál és 26,5%‑ánál, míg a placebóval kezelt betegek 7,5%-ánál, illetve 14,8%-ánál számoltak be. A jelentett hypocalcaemia többnyire enyhe fokú volt (CTCAE 1. és 2. fokú). CTCAE 3. fokú hypocalcaemia az 1. és 3. vizsgálatok során (6,0-7,0 mg/dl) a szorafenibbel kezelt betegek 1,1%-ánál és 1,8%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 0,2%-ánál és 1,1%-ánál, míg 4. fokú hypocalcaemia (<6,0 mg/dl) a szorafenibbel kezelt betegek 1,1%-ánál és 0,4%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0,5%-ánál és 0%-ánál fordult elő. A szorafenibbel kapcsolatos hypocalcaemia etiológiája nem ismert.

Az 1. és 3. vizsgálatban csökkent káliumszintet figyeltek meg a szorafenibbel kezelt betegek 5,4, illetve 9,5%-ánál, míg azoknál, akik placebót kaptak, ez az érték sorrendben 0,7 és 5,9% volt. A jelentett hypokalaemiás esetek többnyire enyhe fokúak voltak (CTCAE 1. fokú). Ezekben a vizsgálatokban CTCAE 3. fokú hypokalaemia a szorafenibbel kezelt betegk 1,1 és 0,4%-ánál, míg a placebocsoportban a betegek 0,2 és 0,7%-ánál lépett fel. CTCAE 4. fokú hypokalaemiáról nem számoltak be.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A szorafenib-túladagolásnak nincs specifikus kezelése. A szorafenib klinikailag vizsgált maximális napi adagja kétszer 800 mg. Az ennél az adagnál megfigyelt mellékhatások főként a hasmenés és a bőrtünetek voltak. Túladagolás gyanúja esetén a szorafenib-kezelést abba kell hagyni, és szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, protein-kináz inhibitorok. ATC kód: L01EX02

A szorafenib egy multikináz inhibitor, amely in vitro és in vivo körülmények között is anti-proliferatív és anti-angiogén hatásúnak bizonyult.

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

A szorafenib egy multikináz inhibitor, amely in vivo csökkenti a daganatos sejtek proliferációját. A szorafenib gátolja a daganat növekedését számos humán xenograft esetén csecsemőmirigy nélküli egerekben, amely hatás a daganat angiogenezisének csökkenésével társul. A szorafenib gátolja a tumorsejtekben lévő célpontok aktivitását (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT és FLT-3), illetve a daganat érellátásában lévőket (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 és PDGFR-ß). A RAF kinázok szerin/treonin kinázok, míg a c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 és a PDGFR-béta-receptor tirozin kinázok.

Klinikai hatásosság

A szorafenib klinikai biztonságosságát és hatásosságát hepatocelluláris carcinomában (HCC), és előrehaladott stádiumban lévő vesesejtes carcinomában (RCC) szenvedő betegeknél vizsgálták.

Hepatocelluláris carcinoma

A 3. vizsgálat (100554-es vizsgálat) egy III. fázisú, nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amelyet 602 hepatocelluláris carcinomában szenvedő beteggel végeztek el. A szorafenibbel kezelt betegek és a placebocsoportba tartozó betegek demográfiai és a betegségre vonatkozó kiindulási adatai az ECOG státusz (status 0: 54% vs. 54%, status 1: 38% vs. 39%, status 2: 8% vs. 7%), a TNM-stádium (I. stádium < 1% vs. < 1%, II. stádium: 10,4% vs. 8,3%, III. stádium: 37,8% vs. 43,6%, IV. stádium 50,8% vs. 46,9%), valamint a BCLC-stádium (B stádium: 18,1% vs. 16,8%, C stádium: 81,6% vs. 83,2%, D stádium: < 1% vs. 0%) tekintetében hasonlóak voltak.

A vizsgálatot a teljes túlélés (overall survival – OS) egy előre tervezett interim analízisét követően fejezték be, amikor az OS-érték átlépte az előre meghatározott hatékonysági küszöböt. Ez az OS-analízis a szorafenib statisztikailag szignifikáns előnyét mutatta ki a placebóval szemben (relatív hazárd: 0,69, p = 0,00058, lásd 2. táblázat).

Ebben a vizsgálatban csak korlátozott számú adat áll rendelkezésre Child–Pugh B stádiumú májkárosodásban szenvedő betegek esetében, míg csupán egyetlen, Child–Pugh C stádiumú májkárosodásban szenvedő beteg került bevonásra.

2. táblázat: A 3. vizsgálat (100554.) hatékonysági eredményei hepatocellularis carcinomában

Hatásossági paraméter	Szorafenib (N=299)	Placebo (N=303)	P‑érték	HR (95% CI)
Teljes túlélés (OS) [medián, hetek (95% CI)]	46,3 (40,9, 57,9)	34,4 (29,4, 39,4)	0,00058*	0,69 (0,55, 0,87)
A progresszióig eltelt idő (TTP) [medián, hetek (95% CI)]**	24,0 (18,0, 30,0)	12,3 (11,7, 17,1)	0,000007	0,58 (0,45, 0,74)

CI=konfidencia intervallum, HR=relatív hazárd (szorafenib placebóval szemben)

* statisztikailag szignifikáns, ahol a p-érték az előre meghatározott 0,0077 O’Brien Fleming határérték alatt maradt

** független radiológiai értékelés

Egy második, III. fázisú, nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat (a 4-es 11849 sz. vizsgálat) során értékelték a szorafenib klinikai előnyét 226, előrehaladott májsejt carcinomában szenvedő beteg esetében. Ez a vizsgálat – amit Kínában, Koreában és Tajvanon végeztek - megerősítette a 3. vizsgálat eredményeit a szorafenib kedvező előny-kockázat profiljára vonatkozóan (HR (OS) 0,68, p=0,01414).

Az előre meghatározott rétegződési faktorok (ECOG status, a makroszkópikus vaszkuláris invázió jelenléte vagy hiánya, és/vagy extrahepatikus tumor terjedés) vonatkozásában a HR a 3. és a 4. vizsgálatban egyaránt következetesen a szorafenib esetében volt kedvezőbb a placebóhoz képest. A feltáró alcsoport analízisek azt mutatták, hogy a kiinduláskor távoli metasztázissal rendelkező betegek esetében a kezelés hatékonysága kevésbé volt kifejezett.

Vesesejtes carcinoma

A szorafenib biztonságosságát és hatásosságát előrehaladott stádiumú vesesejtes carcinomában (RCC) szenvedő betegeknél 2 klinikai vizsgálatban vizsgálták.

Az 1. vizsgálat (11213. sz. vizsgálat) egy III. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 903 beteggel elvégzett vizsgálat volt. Kizárólag olyan betegeket vontak be, akik egyértelműen vesesejtes carcinomában szenvedtek, és akik alacsony vagy közepes MSKCC (Memorial Sloan Kettering rákközpont) prognosztikai csoportba tartoztak. Az elsődleges végpont a teljes túlélés és a progressziómentes túlélés (PFS) voltak.

A betegeknek körülbelül a felénél az ECOG teljesítménystátusz 0 volt, a másik fele pedig alacsony MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) prognosztikai csoportba tartozott.

A PFS kiértékelését egy független radiológusokból álló csoport végezte a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – Terápiás válasz értékelési kritériumai szolid tumorok esetén) kritériumok alapján, akik a betegek kezelési módját nem ismerték. A PFS elemzést 769 betegnél 342 alkalommal végezték el. Az átlagos PFS azoknál a betegeknél, akiket a szorafenib-csoportba randomizáltak 167 nap volt, míg a placebocsoportban 84 nap (HR = 0,44; 95% CI: 0,35 - 0,55; p < 0,000001). Az életkor, az MSKCC prognosztikai csoport státusz, az ECOG pontszám és a korábbi kezelés nem befolyásolták a kezelés hatásának mértékét.

A teljes túlélés időközi elemzését (második időközi elemzés) a 903 betegből 367 elhalálozása után végezték el. A névleges alfa-érték ennél az elemzésnél 0,0094 volt. A medián túlélés 19,3 hónap volt a szorafenib-csoportba randomizált betegek körében és 15,9 hónap a placebocsoportban (HR = 0,77; 95%-os CI: 0,63 - 0,95; p = 0,015). Az elemzés idején mintegy 200 beteget helyeztek át a placebocsoportból a szorafenib-csoportba (keresztezett vizsgálat).

A 2. vizsgálat egy II. fázisú, kezelés-megszakításos vizsgálat volt metasztázisos betegek körében, amelybe a vesesejtes carcinoma (RCC) is beletartozott. Azokat a betegeket, akiknek betegsége stabilnak mutatkozott a szorafenib-terápia mellett, placebo, illetve további szorafenib-kezelési csoportba randomizálták. Az RCC-s betegek progressziómentes túlélése szignifikánsan hosszabb volt a szorafenib-kezelési csoportban (163 nap), mint a placebocsoportban (41 nap) (p = 0,0001, HR (relatív hazárd) = 0,29).

QT-intervallum megnyúlása

Egy klinikai farmakológiai vizsgálatban 31 betegnél mérték a kiindulási (vizsgálatot megelőző) és a vizsgálatot követő QT/QTc értékeket. Egyetlen 28 napos kezelési ciklust követően, a maximális szorafenib-koncentráció ideje alatt a QTcB meghosszabbodása 4 ± 19 ms, és a QTcF meghosszabbodása 9 ± 18 ms volt a vizsgálatot megelőző placebo-kezeléshez viszonyítva. A vizsgálatot követő EKG-monitorozás alatt (lásd 4.4 pont) egyik betegnél sem mutatkozott 500 ms feletti QTcB- vagy QTcF-érték.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a szorafenib vizsgálati eredmények benyújtási kötelezettségétől a vese- és vesemedence carcinoma (kivéve nephroblastoma, nephroblastomatosis, világossejtes sarcoma, mesoblasticus nephroma, renalis medullaris carcinoma és a vese rhabdoid tumora) és a máj- és intrahepaticus epevezeték carcinoma (kivéve hepatoblastoma) indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Feszívódás és eloszlás

A szorafenib tabletta beadását követően a belsőleges oldatához viszonyított átlagos relatív biohasznosulás 38-49%. Az abszolút biohasznosulás nem ismert. Szájon át történő adást követően körülbelül 3 órán belül alakul ki a szorafenib maximális plazmakoncentrációja. Zsíros ételekkel együtt bevéve felszívódása 30%-kal csökken az éhomi bevételhez képest.

Az átlagos C_max és AUC napi 2 x 400 mg adagok felett az arányosnál kisebb mértékben növekszik. A szorafenib humán plazmafehérje kötődése in vitro 99,5%.

Hét napon át, napi többszöri szorafenib adag beadását követően az akkumuláció 2,5-7-szerese az egyszeri adag beadását követő akkumulációnak. A szorafenib 7 napon belül éri el a dinamikus egyensúlyi állapot plazmakoncentrációt, ahol az átlagos koncentrációk csúcs- és völgykoncentráció aránya kevesebb, mint 2.

Biotranszformáció és elimináció

A szorafenib eliminációs felezési ideje körülbelül 25-48 óra. A szorafenib elsődlegesen a májban metabolizálódik CYP3A4 mediálta oxidációval, illetve UGT1A9 mediálta glükuronidizációval. A szorafenib konjugátumok széthasadhatnak a gastrointestinalis traktusban a bakteriális glükuronidáz aktivitás révén, ami lehetővé teszi a nem konjugált hatóanyag reabszorpcióját. Kimutatták, hogy az egyidejűleg alkalmazott neomicin befolyásolhatja ezt a folyamatot, 54%-kal csökkentve a szorafenib átlagos biohasznosulását.

A dinamikus egyensúlyi állapotban a plazmában keringő, kimutatható hatóanyag 70-85%-a változatlan szorafenib. A szorafenibnek nyolc metabolitját azonosították, amelyek közül ötöt a plazmából mutattak ki. A szorafenib keringésben lévő fő metabolitja a piridin-N-oxid, amely in vitro körülmények között a szorafenibnek megfelelő hatékonyságú. Dinamikus egyensúlyi állapotban ez a metabolit teszi ki a keringésből kimutatható hatóanyag 9-16%-át.

100 mg szorafenib orális oldat formájában történő bevétele esetén az adag 96%-a 14 napon belül visszanyerhető volt, a kiürült mennyiség 77%-a a székletben, 19%-a a vizeletben választódott ki, glükuronid metabolitok formájában. A változatlan formában ürülő szorafenib, amely a bevett adag 51%-a, a székletből volt kimutatható, a vizeletből nem, ami azt jelzi, hogy a változatlan hatóanyag epével történő kiválasztódásának szerepe lehet a szorafenib kiürülésében.

Farmakokinetika speciális betegcsoportokban

A demográfiai adatok analízise alapján nincs összefüggés a gyógyszer farmakokinetikája, illetve az életkor (65 éves korig), a nem, illetve a testtömeg között.

Gyermekek és serdülők

Nem végeztek vizsgálatokat a szorafenib farmakokinetikájára vonatkozóan gyermekeknél és serdülőknél.

Rassz

A kaukázusi-, illetve az ázsiai rasszba tartozó betegek farmakokinetikai paraméterei között nem találtak klinikailag jelentős eltéréseket.

Vesekárosodás

Négy I. fázisú vizsgálat során a szorafenib dinamikus egyensúlyi koncentrációja hasonló volt az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, valamint az ép veseműködésű vizsgálati alanyoknál. Egy klinikai farmakológiai vizsgálat során (napi egyszeri 400 mg szorafenib adagolás mellett) nem találtak összefüggést a szorafenib expozíció és a vesefunkció között ép vesefunkciójú betegek, illetve enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek között. Dialízisre szoruló betegekről nem állnak rendelkezésre adatok.

Májkárosodás

Child–Pugh A vagy B (enyhe-közepes) stádiumú májkárosodásban és hepatocellularis carcinomában (HCC) szenvedő betegek esetén a kialakult expozíció mértéke összehasonlítható volt és ugyanabba a tartományba esett, mint ami az ép májfunkciójú betegeknél mérhető. A szorafenib farmakokinetikája (FK) a hepatocellularis carcinomában nem szenvedő Child–Pugh A és B stádiumú betegek esetén hasonló volt az egészséges önkénteseknél tapasztalt farmakokinetikához. A Child–Pugh C (súlyos) stádiumú májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok. Mivel a szorafenib főként a májon keresztül ürül ki a szervezetből, ebben a betegpopulációban fokozott gyógyszer-expozíció lehetséges.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A szorafenib preklinikai biztonságossági profilját egerekben, patkányokban, kutyákban és nyulakban vizsgálták. Ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban a várható klinikai expozíció alatti expozíció (AUC összehasonlítás alapján) esetén elváltozásokat (degeneráció és regeneráció) figyeltek meg a különböző szervekben.

Fiatal és fejlődésben lévő kutyákban ismételt adagolást követően, a klinikai expozíció alatti expozíció esetén, a csontokra és fogakra gyakorolt hatást figyeltek meg. A megfigyelt változások a következők voltak: a combcsont szabálytalan megvastagodása a növekedési zónában, a megváltozott növekedési zóna melletti csontvelőterület hypocellularitása, és a dentin összetételének elváltozása. Nem alakult ki hasonló hatás felnőtt kutyákban.

A standard genotoxicitási vizsgálati programot elvégezték, melyek eredményei pozitívak, mivel az egyik clastogenitási in vitro emlőssejt vizsgálatban (kínai hörcsög ovárium) a metabolikus aktiválódás jelenlétében emelkedett strukturális kromoszóma-elváltozási arányt figyeltek meg. A szorafenib nem mutatott genotoxicitást az Ames-teszt és az in vivo egér micronucleus teszt során. A gyártási folyamat egyik, a gyógyszer végső hatóanyagában is jelenlévő (< 0,15%) intermediere pozitív eredményt adott in vitro baktérium sejteken elvégzett mutagenitás vizsgálatban (Ames‑teszt). Mi több, a standard genotoxicitási tesztben vizsgált szorafenib sorozat 0,34%-a PAPE volt.

A szorafenibbel nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat.

Nem végeztek állatkísérleteket a szorafenibbel arra vonatkozóan, hogy a hatóanyag milyen hatással van az állatok szaporodási képességére. Várható azonban, hogy a hatóanyag negatívan befolyásolja a szaporodást, mert ismételt adagok esetén állatkísérletekben a hím és női ivarszervek elváltozását figyelték meg a várható klinikai expozíció (AUC alapján) alatti expozíció esetén. A legjellemzőbb ilyen típusú elváltozások patkányokban a herék, mellékherék, a prosztata és az ivarsejtek jól észlelhető degenerációja és retardációja. A nőstény patkányoknál a sárgatest központi elhalása és a petefészkekben lévő tüszők érésének gátlása volt megfigyelhető. Kutyákban a herecsatornácskák degenerációját és oligospermiát észleltek.

A szorafenib patkányoknál és nyulaknál embriotoxikusnak és teratogénnek bizonyult a klinikai expozíció alatti expozíció esetén. A megfigyelt hatások az alábbiak voltak: az anya és a magzat testtömegének csökkenése, megnövekedett számú magzatfelszívódás, illetve külső és visceralis malformációk.

A környezeti kockázatbecslő vizsgálatok azt mutatták, hogy a szorafenib-tozilát potenciálisan megmarad a környezetben, továbbá biológiailag felhalmozódik és mérgező a környezetre nézve. A környezeti kockázatbecsléssel kapcsolatos információ a jelen gyógyszer EPAR-jában érhető el (lásd 6.6 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

hipromellóz 2910 (E 464)

kroszkarmellóz-nátrium (E 468)

mikrokristályos cellulóz (E 460)

magnézium-sztearát (E 470b)

nátrium-lauril-szulfát E 514)

Tabletta bevonat:

hipromellóz 2910 (E 464)

titán-dioxid (E 171)

makrogol (E 1521)

vörös vas-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C‑on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

112 × 1 db filmtabletta adagonként perforált alumínium-PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban.

112 db filmtabletta alumínium-PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Ez a gyógyszer potenciális kockázatot jelenthet a környezetre nézve. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:   (két keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

G.L. Pharma GmbH

8502 Lannach, Schlossplatz 1

Ausztria

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23711/01 112×1 adagonként perforált PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23711/02 112× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. július 15.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. február 1.