SPIRIVA RESPIMAT 2,5 mikrogramm inhalációs oldat betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Spiriva Respimat 2,5 mikrogramm inhalációs oldat

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A bejuttatott dózis 2,5 mikrogramm tiotropium befújásonként (2 befújás egyenértékű egy orvosi adaggal) és megfelel 3,124 mikrogramm tiotropium‑bromid‑monohidrátnak.

A bejuttatott dózis az a gyógyszermennyiség, amely a szájcsutorán átjutva a beteg rendelkezésére áll.

Ismert hatású segédanyagok: A gyógyszer 0,0011 mg benzalkónium-kloridot tartalmaz befújásonként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Inhalációs oldat.

Tiszta, színtelen inhalációs oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

COPD

A Spiriva Respimat hörgőtágító, mely krónikus obstrukciós tüdőbetegségben szenvedő betegek fenntartó kezelésére, tüneteik enyhítésére szolgál (COPD).

Asthma bronchiale

A Spiriva Respimat kiegészítő fenntartó bronchodilatátor kezelésként használható azoknál a súlyos asztmában szenvedő, 6 éves vagy ennél idősebb betegeknél, akiknél a megelőző évben egy vagy több súlyos asztma exacerbáció jelentkezett (lásd 4.2 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Ez a gyógyszer kizárólag inhalációs alkalmazásra javasolt. A patron csak a Respimat inhalálóba helyezhető be és csak azzal használható (lásd 4.2 pont).

A Respimat inhaláló által leadott 2 befújás egy orvosi adagnak felel meg.

A felnőtteknek javasolt dózis 5 mikrogramm tiotropium, ami a Respimat inhaláló 2 befújásának felel meg, melyet naponta egyszer, mindig ugyanabban az időben kell alkalmazni.

Az ajánlott adagot nem szabad túllépni.

Az asztma kezelésében a gyógyszerkészítmény teljes hatása csak több dózis adása után alakul ki. Súlyos asztmában szenvedő felnőtt betegeknél a tiotropium az inhalációs kortikoszteroid (≥ 800 µg budezonid/nap vagy vele ekvivalens szer) és legalább egy másik terápiás gyógyszer kiegészítéseként alkalmazható.

Különleges betegcsoportok

Idős betegek a tiotropium‑bromidot a javasolt dózisban alkalmazhatják.

Vesekárosodásban szenvedő betegek a tiotropium‑bromidot a javasolt dózisban alkalmazhatják. Közepesen súlyos és súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin‑clearance ≤ 50 ml/perc) szenvedő betegekre vonatkozó alkalmazást lásd 4.4 és 5.2 pont.

Májkárosodásban szenvedő betegek a tiotropium‑bromidot a javasolt adagban alkalmazhatják (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Asthma

6-17 év közötti gyermekeknél a javasolt dózis 5 mikrogramm tiotropium, 2 befújás a Respimat inhalálóból naponta egyszer, minden nap ugyanabban az időben.

Súlyos asztmában szenvedő serdülőknél (12-17 év között) a tiotropium az inhalációs kortikoszteroid (> 800-1600 µg budezonid/nap vagy vele ekvivalens készítmény) és legalább egy másik terápiás készítmény, vagy az inhalációs kortikoszteroid (400-800 µg budezonid/nap vagy vele ekvivalens készítmény) és legalább két másik terápiás készítmény kiegészítéseként alkalmazható.

Súlyos asztmában szenvedő gyermekeknél (6-11 év között) a tiotropium az inhalációs kortikoszteroid (>400 µg budezonid/nap vagy vele ekvivalenskészítmény) és legalább egy másik terápiás készítmény, vagy az inhalációs kortikoszteroid (200-400 µg budezonid/nap vagy vele ekvivalens készítmény) és legalább két másik terápiás készítmény kiegészítéseként alkalmazható.

A Spiriva Respimat biztonságosságát és hatékonyságát középsúlyos asztmában szenvedő 6-17 éves gyerekeknél nem igazolták. 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél a Spiriva Respimat biztonságosságát és hatékonyságát nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatokat az 5.1 és 5.2 pontokban ismertetjük, de ezek alapján az adagolásra vonatkozó javaslat nem adható.

COPD

A Spiriva Respimat gyógyszernek 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nincs releváns alkalmazása.

Cysticus fibrosis

A Spiriva Respimat hatásosságát és biztonságosságát gyermekeknél nem igazolták (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Az alkalmazás módja

Ez a gyógyszer kizárólag inhalációs alkalmazásra javasolt. A patron csak az újratölthető Respimat inhalálóba helyezhető és csak annak segítségével használható. A Respimat inhaláló finom porlasztott permetet hoz létre, amit be kell lélegezni. Az inhalálót kizárólag egyetlen beteg használhatja, egy patron több dózis bejuttatására alkalmas. Az újratölthető Respimat inhaláló lehetővé teszi a patroncserét, egy inhalálóval legfeljebb 6 patron használható el.

A Spiriva Respimat használatának megkezdése előtt a betegeknek el kell olvasnia az újratölthető Respimat inhaláló használatára vonatkozó utasításokat.

A gyógyszer megfelelő beadásának céljából az orvosnak vagy az egészségügyi szakszemélyzetnek meg kell mutatnia a betegnek az inhalátor használatát.

Az újratölthető Respimat inhalátor kezelésére és használatára vonatkozó utasítások

Ezt az inhalálót a betegnek NAPONTA EGYSZER kell használni. Minden alkalommal KÉT BEFÚJÁST kell végezni.

• Ha több mint 7 napig nem használta a Spiriva Respimat-ot, egy befújást nyomjon ki a föld felé.

• Ha több mint 21 napig nem használta a Spiriva Respimat-ot, ismételje meg a 4‑6. lépéseket az “Előkészület az alkalmazásra” c. pontban leírtak szerint, amíg látható gyógyszerpára jön a készülékből. Ezt követően még háromszor ismételje meg a 4‑6. lépéseket.

Hogyan ápolja az újratölthető Respimat inhalálót?

Legalább hetente egyszer tisztítsa meg a szájcsutorát és a csutora belsejében lévő fém részeket egy nedves ruhával vagy papírtörlővel.

A szájcsutora kismértékű elszíneződése nem befolyásolja az újratölthető Respimat inhaláló teljesítményét.

Amikor szükségesnek látja, törölje át egy nedves törlőruhával az újratölthető Respimat inhaláló külső részét.

Mikor kell új inhaláló csomagot beszerezni

Ha egy inhaláló készülékbe már 6-szor töltött patront, szerezzen be új inhaláló készüléket tartalmazó Spiriva Respimat készítményt. Az első patron behelyezését követően ne használja az újratölthető Respimat készüléket egy évnél tovább.

Előkészület az alkalmazásra

Az átlátszó tok levétele: A kupakot tartsa zárva. Nyomja meg a biztonsági reteszt és közben a másik kezével húzza le az átlátszó tokot.
A patron behelyezése: Illessze a patront az inhalálóba. Tegye az inhalálót egy szilárd felületre és erőteljesen nyomja le, hogy a patron a helyére kattanjon.
Jelölje be a felhasznált patronok számát és helyezze vissza az átlátszó tokot: Jelölje be az inhaláló készülék címkéjén az erre kijelölt helyen az újabb patron behelyezését, hogy követni tudja az elhasznált patronok számát. Tegye vissza az átlátszó tokot. Kattanás fogja jelezni, ha a helyére került.
Fordítás: A kupakot tartsa zárva. Fordítsa el az átlátszó tokot a címkén lévő nyilakkal jelzett irányba, míg kattanást nem hall (fél fordítás).
Nyitás: Nyissa fel a kupakot, amíg az teljesen ki nem pattan.
Nyomás: Irányítsa az inhalálót a föld felé. Nyomja meg az adagoló gombot. Zárja le a kupakot. Ismételje meg a 4–6. lépéseket, amíg a gyógyszerpára láthatóvá nem válik. Miután a gyógyszerpára láthatóvá vált, ismételje meg még háromszor a 4–6. lépést. Az inhaláló használatra készen van és 60 befújást (30 adagot) fog leadni.

Mindennapi használat

ELFORDÍTÁS A kupakot tartsa zárva. FORDÍTSA EL az átlátszó tokot a címkén lévő nyilakkal jelzett irányba, míg kattanást nem hall (fél fordítás).
NYITÁS NYISSA FEL a kupakot, amíg az teljesen ki nem pattan.
NYOMÁS Lassan és teljesen lélegezzen ki. Az ajkával zárja körül a szájcsutora végét anélkül, hogy a szellőzőnyílást befedné. Irányítsa az inhalálót a torok hátsó része felé. Mialatt lassú, mély lélegzetet vesz a száján át, NYOMJA LE az adagológombot és folytassa a belégzést, lassan és olyan hosszan, ameddig kényelmesnek érzi. Tartsa vissza a lélegzetét legalább 10 másodpercig, vagy ameddig kényelmesen tudja. Ismételje meg az ELFORDÍTÁS, NYITÁS, NYOMÁS lépéseket, hogy a teljes, 2 befújásnyi adagot bejuttassa. A kupakot zárja vissza és tartsa zárva a készülék következő használatáig.

Mikor kell kicserélni a Spiriva Respimat patront

A dózisszámláló mutatja, hogy hány befújásra elegendő adag van még a patronban.

60 befújás

Kevesebb, mint 10 befújás maradt. Szerezzen be új patront.

A patron kiürült. A kivételhez vegye le az átlátszó tokot. Az inhaláló ilyenkor lezárt állapotban van. Vegye ki a patront az inhalálóból. Helyezzen be új patront kattanásig (folytassa a 2. lépéssel). Az új patron jobban kilóg, mint az első patron (folytassa a 3. lépéssel). Ne felejtse el visszahelyezni az átlátszó tokot, hogy az inhalálót használhassa (a lezárt állapotot feloldja).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, a tiotropium‑bromiddal, atropinnal vagy származékaival (pl. ipratropium vagy oxitropium), vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Segédanyagok

A benzalkónium-klorid zihálást és nehézlégzést okozhat. Asthmában szenvedő betegeknél fokozott ezeknek a mellékhatásoknak a kockázata.

A fenntartó kezelésként naponta egyszer adagolható tiotropium‑bromid nem alkalmazható heveny bronchospasmus kezdő terápiájára, vagy az akut tünetek enyhítésére. Akut roham esetén gyors hatású béta‑2‑agonistát kell alkalmazni.

A Spiriva Respimat nem alkalmazható az asthma bronchiale kezelésére monoterápiában. Az asztmás betegeknek azt kell javasolni, hogy változatlanul folytassák a gyulladáscsökkentő, pl. inhalációs kortikoszteroid‑kezelést a Spiriva Respimat bevezetését követően még akkor is, ha a tüneteik javulnak.

A tiotropium‑bromid inhalációs oldat alkalmazása után azonnali típusú túlérzékenységi reakció léphet fel.

Antikolinerg hatása miatt a tiotropium‑bromid csak óvatosan alkalmazható zárt zugú glaucomában, prostata‑hyperplasiában vagy hólyagnyak‑obstrukció esetén.

Az inhalációs készítmények inhaláció‑kiváltotta bronchospasmust idézhetnek elő.

A tiotropiumot óvatosan kell alkalmazni a következő esetekben: 6 hónapon belül myocardialis infarctus; bármilyen instabil vagy életveszélyes szívritmuszavar, vagy beavatkozást vagy a gyógyszeres kezelés módosítását szükségessé tevő szívritmuszavar az elmúlt évben; szívelégtelenség miatti kórházi kezelés (NYHA III. vagy IV. osztály) egy éven belül. Ezeket a betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból és ezeket az állapotokat befolyásolhatja az antikolinerg hatásmechanizmusú gyógyszeres kezelés.

Mivel a plazmakoncentrációk a vesefunkció romlásával párhuzamosan nőnek, középsúlyos‑súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance ≤ 50 ml/perc) csak az előny/kockázat gondos mérlegelése után alkalmazható. Súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegekre vonatkozó hosszú távú tapasztalat nem áll rendelkezésre (lásd 5.2 pont).

A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a permet ne jusson a szemükbe. Ez ugyanis súlyosbíthatja a zárt zugú glaucomát, illetve rohamot válthat ki, a conjunctiva‑pangás és cornea‑oedema miatti „vörös szem”-mel járó szemfájdalmat vagy szempanaszt, átmeneti homályos látást, fényudvar‑látást, vagy a színlátás zavarát okozhatja. Ha ezek a szemtünetek bármilyen kombinációban jelentkeznek, a kezelést azonnal fel kell függeszteni, és haladéktalanul szakorvoshoz kell fordulni.

Az antikolinerg‑kezelés mellett megfigyelt szájszárazság hosszú távon fogszuvasodáshoz vezethet.

A tiotropium‑bromid naponta legfeljebb egyszer alkalmazható (lásd 4.9 pont).

A Spiriva Respimat nem javasolt mucoviscidosisban (cysticus fibrosis CF). Ha a Spiriva Respimat‑ot cysticus fibrosisban szenvedő betegeknél alkalmazzák, az ronthatja a cysticus fibrosis (mucoviscidosis) tüneteit (pl. súlyos nemkívánatos események, pulmonális exacerbációk, légzőrendszeri infekciók).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Bár nem végeztek hivatalos gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat, a tiotropium‑bromidot alkalmazták más, a COPD és asthma bronchiale kezelésére szokványosan használt gyógyszerekkel (hörgőtágító szimpatomimetikumokkal, metilxantin‑származékokkal, orális és inhalációs szteroidokkal, antihisztaminokkal, mukolitikumokkal, leukotrién‑módosítókkal, kromoglikátokkal, anti‑IgE‑kezeléssel) együtt és a kombinált kezelés nem idézett elő mellékhatásokat.

A hosszú hatású béta-agonisták (LABA) vagy inhalációs kortikoszteroidok (ICS) alkalmazása nem változtatta meg a tiotropium expozícióját.

A tiotropium‑bromid és más antikolinerg hatóanyagot tartalmazó szerek egyidejű alkalmazását nem vizsgálták, ezért együttadásuk nem ajánlott.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A tiotropium terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).

A Spiriva Respimat alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a tiotropium‑bromid kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Annak ellenére, hogy a rágcsálókon végzett vizsgálatok eredményei szerint a tiotropium‑bromid csak kis mennyiségben választódik ki az anyatejbe, a Spiriva Respimat alkalmazása nem javallt szoptatás idején. A tiotropium‑bromid hosszú hatású szer. Alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve.

Termékenység

A tiotropium termékenységre gyakorolt hatásaira vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok. Egy tiotropiummal végzett nem‑klinikai vizsgálatban nem találtak a termékenységet hátrányosan befolyásoló hatást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem végeztek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre kifejtett hatásokat értékelő vizsgálatokat.

A szédülés és homályos látás előfordulása befolyásolhatja a vezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A felsorolt mellékhatások többsége a tiotropium‑bromid antikolinerg hatásának köszönhető.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A felsorolt mellékhatások gyakorisági értékei 4 hetes‑1 éves terápiás időszakot felölelő 7 placebokontrollos COPD-ben végzett (3282 beteg) és 12 placebokontrollos, asthma bronchialéban szenvedő felnőtteken és gyermekeken végzett (1930 beteg) klinikai vizsgálat résztvevőinek összevonásával létrehozott tiotropium‑csoportban észlelt, nyers mellékhatás-gyakoriságokon (amikor az esemény a tiotropiumnak tulajdonítható) alapulnak.

A mellékhatásokat gyakoriság szerint a következő, egyezményes kategóriákba csoportosították:

Nagyon gyakori ( 1/10);

Gyakori ( 1/100 ‑ < 1/10);

Nem gyakori ( 1/1000 ‑ < 1/100);

Ritka ( 1/10 000 ‑ < 1/1000);

Nagyon ritka (< 1/10 000),

Nem ismert (a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A mellékhatás MedDRA terminológia szerinti elnevezéssel, szervrendszerek szerint:	Gyakoriság COPD	Gyakoriság Asthma bronchiale
Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek:
Dehydratio	Nem ismert	Nem ismert
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Szédülés	Nem gyakori	Nem gyakori
Fejfájás	Nem gyakori	Nem gyakori
Insomnia	Ritka	Nem gyakori
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Glaucoma	Ritka	Nem ismert
A szem belnyomásának fokozódása	Ritka	Nem ismert
Homályos látás	Ritka	Nem ismert
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Pitvarfibrillatio	Ritka	Nem ismert
Palpitatio	Ritka	Nem gyakori
Supraventricularis tachycardia	Ritka	Nem ismert
Tachycardia	Ritka	Nem ismert
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Köhögés	Nem gyakori	Nem gyakori
Pharyngitis	Nem gyakori	Nem gyakori
Dysphonia	Nem gyakori	Nem gyakori
Orrvérzés	Ritka	Ritka
Bronchospasmus	Ritka	Nem gyakori
Laryngitis	Ritka	Nem ismert
Sinusitis	Nem ismert	Nem ismert
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Szájszárazság	Gyakori	Nem gyakori
Székrekedés	Nem gyakori	Ritka
Oropharyngealis candidiasis	Nem gyakori	Nem gyakori
Dysphagia	Ritka	Nem ismert
Gastrooesophagealis reflux‑betegség	Ritka	Nem ismert
Fogszuvasodás	Ritka	Nem ismert
Gingivitis	Ritka	Ritka
Glossitis	Ritka	Nem ismert
Stomatitis	Nem ismert	Ritka
Bélelzáródás, beleértve a paralyticus ileust is	Nem ismert	Nem ismert
Émelygés	Nem ismert	Nem ismert
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei, Immunrendszeri betegségek és tünetek
Bőrkiütés	Nem gyakori	Nem gyakori
Bőrviszketés	Nem gyakori	Ritka
Angioneuroticus oedema	Ritka	Ritka
Csalánkiütés	Ritka	Ritka
Bőrinfekció, bőrfekély	Ritka	Nem ismert
Száraz bőr	Ritka	Nem ismert
Túlérzékenység (beleértve az azonnali reakciókat is)	Nem ismert	Ritka
Anaphylaxiás reakció	Nem ismert	Nem ismert
A csont-, izomrendszer, és a kötőszövet betegségei és tünetei
Ízületi duzzanat	Nem ismert	Nem ismert
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Vizeletretenció	Nem gyakori	Nem ismert
Dysuria	Nem gyakori	Nem ismert
Húgyúti fertőzés	Ritka	Ritka

A kiválasztott mellékhatások leírása

A COPD-ben végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban észlelt mellékhatások az antikolinerg mellékhatások – pl. a szájszárazság – voltak, melyek a betegek kb. 2,9%‑ánál fordultak elő. Asthma bronchialéban a szájszárazság előfordulási gyakorisága 0,83% volt.

A COPD-ben végzett 7 klinikai vizsgálatban 3282 tiotropiummal kezelt betegből csak 3‑nál vezetett a szájszárazság a kezelés abbahagyásához (0,1%). Az asthma bronchialéban végzett 12 klinikai vizsgálatban (1930 beteg) a szájszárazság miatt a kezelést egy esetben sem kellett abbahagyni.

Az antikolinerg hatásnak tulajdonítható súlyos mellékhatások közé tartoznak a glaucoma, székrekedés, bélelzáródás, beleértve a paralyticus ileust is, és a vizeletretenció.

Gyermekek és serdülők

A biztonsági adatbázisban 560 gyermek (296 beteg 1-11 év közötti és 264 beteg 12-17 év közötti) adatai szerepelnek 5 placebokontrollos klinikai vizsgálatból, amelyekben a kezelés ideje 12 héttől 1 évig terjedt. A mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága a gyermek populációban hasonló volt a felnőttekhez.

Külünleges betegcsoportra vonatkozó további információ

Az antikolinerg mellékhatások az életkor növekedésével valószínűleg gyakrabban fordulnak elő.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A tiotropium‑bromid nagy dózisai antikolinerg panaszokat és tüneteket okozhatnak.

Egészséges önkéntesekben akár 340 mikrogrammos egyszeri inhalált dózis után sem észleltek szisztémás antikolinerg mellékhatásokat. Sőt, a szájszárazságon/torokszárazságon és orrnyálkahártya‑szárazságon kívül egészséges önkéntesekben 40 mikrogramm tiotropium inhalációs oldat 14 napos adagolása során a nyáltermelés 7. naptól jelentkező kifejezett csökkenését leszámítva nem észleltek jelentős mellékhatást.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségekre ható egyéb szerek, inhalációs szerek, antikolinergikumok, ATC kód: R03B B04

Hatásmechanizmus

A tiotropium‑bromid hosszú hatástartamú, specifikus muszkarin-receptor-antagonista. A tiotropium‑bromid hasonló affinitással kötődik az M₁-M₅ altípusokhoz. A légutakban a tiotropium‑bromid kompetitíven és reverzibilisen kötődik az a bronchialis simaizomzat M₃‑receptoraihoz, így antagonizálja az acetilkolin kolinerg (bronchoconstrictor) hatását és ezáltal elernyeszti a bronchusok simaizomzatát. A hatás erőssége arányos volt az alkalmazott dózis nagyságával és időtartama meghaladta a 24 órát. N‑kvaterner vegyület lévén, az inhalációban alkalmazott tiotropium‑bromid antikolinerg hatása csak lokálisan (szelektíven, a hörgőrendszerben) érvényesül; terápiás tartománya elegendően széles és csak nagyobb adagban fejthet ki szisztémás antikolinerg hatást.

Farmakodinámiás hatások

A tiotropium disszociációja, különösen az M₃‑receptorokról nagyon lassú, disszociációs felezési ideje szignifikánsan hosszabb, mint az ipratropiumé.

Az M₂‑receptorokról történő disszociáció gyorsabb, mint az M₃‑receptorokról, ami az in vitro funkcionális vizsgálatokban az M₃‑receptorok iránti, M₂‑höz viszonyított (kinetikailag kontrollált) receptor‑altípus szelektivitásban jelentkezett. Számottevő hatáserőssége, a receptorokról történő nagyon lassú disszociáció és a helyi inhalációs szelektivitás klinikailag összefügg a COPD‑ben és asthma bronchialéban szenvedő betegeknél észlelt jelentős mértékű és tartós bronchodilatátor hatással.

Klinikai hatásosság és biztonságosság COPD-ben

A klinikai III. fázisú fejlesztési program keretében két 1-éves, két 12-hetes és két 4-hetes, randomizált, kettős‑vak vizsgálatot végeztek 2901 COPD-ben szenvedő beteggel (közülük 1038 kapta az 5 mikrogramm tiotropium dózist). Az egy éves program két placebo‑kontrollos vizsgálatból állt. A két 12‑hetes vizsgálat mind hatóanyag- (ipratropium) mind placebo‑kontrollos volt. Mind a hat vizsgálatban mérték a légzésfunkciós értékeket. Ezen kívül a két 1-éves vizsgálatban mérték a dyspnoe egészségi kimeneti értékekre kifejtett hatását, az egészségi állapottól függő életminőséget és az exacerbációkra kifejtett hatást.

Placebo-kontrollos vizsgálatok

Légzésfunkció

A naponta egyszer inhalált tiotropium inhalációs oldat hatására jelentősen javult a légzésfunkció (erőltetett kilégzési volumen 1 másodpercre jutó hányada – FEV₁; erőltetett vitálkapacitás – FVC) már az első adag alkalmazását követő 30 percen belül, a placebóval összehasonlítva (a FEV₁ átlagos javulása 30 perc után: 0,113 liter; 95%-os konfidencia intervallum (CI): 0,102–0,125 liter, p< 0,0001). A légzésfunkciós értékek javulása 24 órán keresztül fennmaradt a placebóval összehasonlítva (átlagos FEV₁ javulás: 0,122 liter; 95% CI: 0,106–0,138 liter, p< 0,0001).

A farmakodinamikai egyensúlyi állapot (steady-state) farmakodinamikai állapot 1 héten belül kialakult.

A Spiriva Respimat szignifikánsan javította a reggeli, ill. az esti órákban mért PEFR‑értéket (a kilégzési levegőáramlás maximális sebessége) a betegek naponkénti mérései alapján a placebóhoz viszonyítva (PEFR átlagos javulása: reggel 22 l/perc, 95% CI: 18–55 l/perc, p< 0,0001; este 26 l/perc, 95% CI: 23–30 l/perc, p< 0,0001). A Spiriva Respimat alkalmazása a sürgősségi bronchodilatátor használat ‑ placebóhoz viszonyított ‑ csökkenését eredményezte (a sürgősségi alkalmazás átlagos csökkenése 0,66 alkalom naponta, 95% CI: 0,51–0,81 alkalom naponta, p< 0,0001).

A Spiriva Respimat bronchodilatátor hatása az 1-éves alkalmazási periódus teljes tartama alatt fennmaradt a tolerancia kialakulásának bármilyen jele nélkül.

Dyspnoe, egészséggel összefüggő életminőség, a COPD exacerbációi a hosszú távú 1 éves vizsgálatokban

Dyspnoe

A Spiriva Respimat szignifikánsan javította a dyspnoét (a Transition Dyspnoe Index szerint értékelve) a placebóhoz képest (átlagos javulás 1,05 egység; 95% CI: 0,73–1,38 egység, p < 0,0001). A javulás a teljes kezelési időszak alatt fennmaradt.

Egészséggel összefüggő életminőség

A betegek életminőséget értékelő összpontszám‑javulása (a St. George‑féle Légzési Kérdőívvel [St. George’s Respiratory Questionnaire] mérve) a Spiriva Respimat esetében, a placebóval összehasonlítva, 3,5 egység (95% CI: 2,1–4,9, p < 0,0001) volt az 1‑éves vizsgálati időszak végére. A 4 egységnyi csökkenést tekintik klinikailag szignifikánsnak.

A COPD exacerbációi

Három, egy év időtartamú, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat során a Spiriva Respimat-kezelés a COPD exacerbációinak szignifikánsan csökkent kockázatát eredményezte a placebóval összevetve. A COPD exacerbációjának meghatározása a következő volt: „Legalább két légzőszervi szövődmény/tünet legalább három napig vagy tovább fennálló, a kezelés megváltoztatását (antibiotikumok és/vagy szisztémás kortikoszteroidok rendelését és/vagy a korábban felírt légzőszervi gyógyszerek számottevő módosítását) igénylő együttese”. A Spiriva Respimat‑kezelés eredményeként (a megfelelő statisztikai erejű, nagyszabású exacerbációs vizsgálat során szignifikánsan) csökkent a COPD exacerbációja miatti kórházi beutalás kockázata.

Két, III. fázisú vizsgálat összevont és egy további, exacerbációs vizsgálat különválasztott elemzése az 1. táblázatban látható. Az antikolinergikumok és a hosszú hatástartamú béta‑agonisták kivételével minden légzőszervi gyógyszer – úgymint gyorsan ható béta‑agonisták, inhalációs kortikoszteroidok és xantinok – egyidejű alkalmazását engedélyezték. Az exacerbációs vizsgálatban megengedett volt a hosszú hatástartamú béta‑agonisták használata.

1. táblázat: A COPD-exacerbációk, továbbá a kórházi beutalást igénylő exacerbációk statisztikai elemzése közepesen vagy nagyon súlyos COPD‑ben szenvedő betegekben.

Vizsgálat (nSpiriva, nplacebo)	Végpont	Spiriva Respimat	Placebo	%-os kockázat-csökkenés (95% CI)a	p-érték
Egy év időtartamú, III. fázisú vizsgálatok összevont elemzésed (670, 653)	A COPD első exacerbációjáig eltelt napok száma	160a	86a	29 (16‑40)b	< 0,0001b
Az exacerbációk átlagos gyakorisága beteg-évenként	0,78c	1,00c	22 (8‑33)c	0,002c
A COPD első, kórházi beutaláshoz vezető exacerbációjáig eltelt idő			25 (-16‑51)b	0,20b
A kórházi beutaláshoz vezető exacerbációk átlagos gyakorisága beteg-évenként	0,09 c	0,11 c	20 (-4‑38) c	0,096 c
Egy év időtartamú, III. fázisú b exacerbáci-ós vizsgálat (1939, 1953)	A COPD első exacerbációjáig eltelt napok száma	169a	119a	31 (23‑37)b	< 0,0001b
Az exacerbációk átlagos gyakorisága beteg-évenként	0,69c	0,87c	21 (13‑28)c	< 0,0001c
A COPD első, kórházi beutaláshoz vezető exacerbációjáig eltelt idő			27 (10‑41)b	0,003b
A kórházi beutaláshoz vezető exacerbációk átlagos gyakorisága beteg-évenként	0,12c	0,15c	19 (7‑30)c	0,004c

^a Az első szövődményig eltelt idő: a kezelés napokban kifejezett időtartama, ami alatt a betegek 25%‑ánál a COPD legalább egy exacerbációja, vagy kórházi beutaláshoz vezető akut exacerbáció fordult elő. Az „A” vizsgálatban a placebót kapó betegek 25%-ának volt exacerbációja a 112. napra, míg a Spiriva Respimat csoportban a betegek 25%-ánál a 173. napra jelentkezett exacerbáció (p= 0,09), A „B” vizsgálatban a placebót kapó betegek 25%-ának volt exacerbációja a 74. napra, míg a Spiriva Respimat csoportban a betegek 25%-ánál a 149. napra jelentkezett exacerbáció (p< 0,0001).

^b A kockázatarányokat Cox-féle részarányos kockázat-modell alapján becsülték.
Százalékos kockázatcsökkenés = 100 × (1 ‑ kockázati arány).

^c Poisson-féle regresszió. Kockázatcsökkenés = 100 × (1 ‑ gyakorisági hányad).

^d Az adatok összevont elemzését már a vizsgálatok tervezésekor kitűzték. A két, egy év időtartamú vizsgálat eredményeit külön-külön elemezve szignifikánsan javultak az exacerbációs végpontok.

Hosszú távú tiotropium aktív kontrollos vizsgálat

Egy hosszú távú, nagy volumenű, randomizált, kettős vak, aktív‑kontrollos vizsgálatban maximum 3 éves megfigyelési periódusban hasonlították össze a Spiriva Respimat és a Spiriva HandiHaler hatásosságát és biztonságosságát (5711 beteg használt Spiriva Respimat‑ot; 5694 beteg használt Spiriva HandiHaler‑t). Az elsődleges végpontok az első COPD‑exacerbációig eltelt idő, a bármely okú mortalitásig eltelt idő, és egy alcsoport vizsgálatban (906 beteg) a mélyponti (dózis előtti) FEV₁ voltak.

Az első COPD‑exacerbációig eltelt idő numerikusan hasonló volt a Spiriva Respimat-tal és a Spiriva HandiHaler‑rel végzett vizsgálatban (kockázati arány (Spiriva Respimat/Spiriva HandiHaler) 0,98; 95% CI: 0,93‑1,03). Az első COPD exacerbációig eltelt napok medián száma 756 volt a Spiriva Respimat, és 719 a Spiriva HandiHaler esetében.

A Spiriva Respimat hörgőtágító hatása 120 héten át fennmaradt, és hasonló volt a Spiriva HandiHaleréhez. A mélyponti FEV₁ átlagos különbsége Spiriva Respimat és a Spiriva HandiHaler között -0,010 l volt (95% CI: -0,038‑0,018 l).

A forgalomba hozatalt követően, a Spiriva Respimat‑ot és a Spiriva HandiHaler‑t összehasonlító TIOSPIR vizsgálatban, a bármely okú mortalitás (beleértve a vitális állapot utánkövetését is) hasonló volt, a kockázati arány (Spiriva Respimat/Spiriva HandiHaler) 0,96 volt, 95% CI: 0,84‑1,09). A kezelési expozíció 13 135 illetve 13 050 betegév volt.

Azokban a placebo‑kontrollos vizsgálatokban, amelyekben követték a betegek vitális állapotát a tervezett kezelési időszak végéig, a Spiriva Respimat esetében egy szám szerinti növekedés mutatkozott a bármely okú mortalitásban a placebóhoz viszonyítva (gyakorisági arány (95%-os konfidencia intervallum) 1,33 (0,93, 1,92) a 2574 betegévnyi Spiriva Respimat kezelési expozíció során; a többlet-mortalitást az ismert ritmuszavarban szenvedő betegek körében figyeltek meg. A Spiriva HandiHaler 13%-kal csökkentette a halál kockázatát (a vitális állapot utánkövetését is magában foglaló kockázati arány (tiotropium/placebo) 0,87; 95% CI: 0,76-0,99). A Spiriva HandiHaler kezelési expozíció 10 927 betegév volt. Többlet-mortalitási kockázat nem volt megfigyelhető az ismert ritmuszavarral rendelkező betegek alcsoportjában sem a placebo-kontrollos Spiriva HandiHaler vizsgálatban, sem a Spiriva Respimat-ot és a Spiriva HandiHaler-t összehasonlító TIOSPIR vizsgálatban.

Klinikai hatásosság és biztonságosság asthma bronchialéban

Egy perzisztáló asthma bronchialéban végzett III. fázisú klinikai programban, két 1-éves, randomizált, kettős‑vak, placebo‑kontrollos vizsgálatban összesen 907 asztmás beteget vizsgáltak (453 kapott Spiriva Respimat-ot), akik ICS (≥ 800 mikrogramm budezonid/nap vagy vele ekvivalens szer) és LABA kombinációs kezelést kaptak. A vizsgálatokban elsődleges végpontként légzésfunkció‑mérések és a súlyos exacerbációk szerepeltek.

PrimoTinA‑asthma vizsgálatok

A két 1-éves vizsgálatban, amelyet olyan betegeken végeztek, akiknek a legalább ICS (naponta ≥ 800 mikrogramm budezonid vagy vele ekvivalens szer) plusz LABA fenntartó kezelés ellenére tüneteik voltak, a Spiriva Respimat klinikailag jelentős mértékben javította a légzésfunkcióját a placebóhoz képest, ha kiegészítő kezelésként használták a báziskezelés mellett.

24 hétnél a csúcs FEV₁ javulása 0,110 liter volt (95% CI: 0,063‑0,158 liter, p < 0,0001), a mélyponti FEV₁ javulása pedig 0,093 liter volt (95% CI: 0,050‑0,137 liter, p < 0,0001). A légzésfunkció placebóhoz viszonyított javulása 24 órán át fennmaradt.

A PrimoTinA‑asthma vizsgálatokban, a tüneteket mutató betegek (N= 453) ICS+LABA+tiotropiummal való kezelése 21%-kal csökkentette a súlyos asztmás exacerbációkat összehasonlítva az ICS+LABA+placebóval kezelt, tüneteket mutató betegekkel (N= 454). A súlyos asztmás exacerbációk átlagos számának betegévre vonatkoztatott rizikócsökkentése 20% volt.

Ezt támasztotta alá az asztmás állapotromlás kockázatának 31%-os csökkenése és az asztmás állapotromlás átlagos számának betegévre vonatkoztatott kockázatának 24%‑os csökkenése (lásd 2. táblázat).

2. táblázat: Exacerbációk előfordulása ICS (≥ 800 mikrogramm budezonid/nap vagy vele ekvivalens szer) + LABA‑kezelés mellett tünetes betegeknél (PrimoTinA-asthma vizsgálatok)

Vizsgálat	Végpont	Spiriva Respimat, kiegészítés a legalább ICSa /LABA mellett (n=453)	Placebo, kiegészítés legalább ICSa /LABA mellett (n=454)	% kockázat csökkenés (95% CI)	p-érték
Két 1-éves, III. fázisú vizsgálat, összesített elemzés	Az első súlyos asztma exacerbációig eltelt napok száma	282c	226c	21b (0, 38)	0,0343
A súlyos asztmás exacerbációk átlagos száma / betegév	0,530	0,663	20d (0, 36)	0,0458
Az asztma első rosszabbodásáig eltelt napok száma	315c	181c	31b (18, 42)	<0,0001
Az asztma rosszabbodásainak átlagos száma / betegév	2,145	2,835	24d (9, 37)	0,0031

^a > 800 mikrogramm budezonid/nap vagy vele ekvivalens szer

^b A relatív hazárd, a konfidencia intervallum és a p-érték Cox-féle részarányos kockázat-modellből származnak, amelyben csak a kezelés hatását vették figyelembe. A százalékos kockázatcsökkenés 100 (1‑relatív hazárd).

^c Az első eseményig eltelt idő: a kezelés alkalmazásának tartama napokban, amikorra a betegek legalább 25%/50%-nak volt legalább egy súlyos asztmás exacerbációja vagy az asztma súlyosbodott.

^d Gyakorisági hányad, a Poisson-féle regresszióból log expozícióval számítva. A százalékos kockázatcsökkenés = 100 (1‑gyakorisági hányad).

Gyermekek és serdülők

COPD

Az Európai Gyógyszerügynökség a COPD-s gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Spiriva Respimat vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd a 4.2 pont gyermekeknél történő alkalmazásra vonatkozó információk).

Asthma bronchiale

A III. fázisú klinikai programban szereplő, perzisztáló asztmában szenvedő gyermekeknél (1-17 év között) végzett mindegyik vizsgálat randomizált, kettős vak és placebo-kontrollos volt. Mindegyik betege ICS-t is tartalmazó báziskezelést kapott.

Súlyos asthma

Serdülők (12-17 év között)

A 12-hetes PensieTinA-asthma vizsgálatban összesen 392 olyan beteg szerepelt (130 kapott Spiriva Respimat-ot), akiknek tüneteik voltak a nagy dózisú ICS és egy egyéb terápiás szer, illetve közepes dózisú ICS és két egyéb terápiás szer mellett.

A 12-17 éves betegeknél a nagy dózisú ICS napi >  800-1600 µg budezonidot vagy ezzel ekvivalens készítményt jelentett; a közepes dózisú ICS 400-800 µg budezonid/nap, vagy ezzel ekvivalens készítmény volt. Ezen kívül a 12-14 év közötti betegek kaphattak ICS-ként >400 µg budezonidot vagy ezzel ekvivalens készítményt naponta és legalább egy egyéb terápiás készítményt vagy ≥200 µg budezonidot vagy ezzel ekvivalens készítményt naponta és legalább két egyéb terápiás készítményt.

Ebben a vizsgálatban a Spiriva Respimat javította a légzésfunkciót a placebóhoz képest, ha a bázisterápia kiegészítéseként alkalmazták, azonban a FEV₁ csúcs- és mélyponti értékei közötti különbségek nem voltak statisztikailag szignifikánsak.

• 12 hétnél a FEV₁ csúcs- és mélyponti értékeinek átlagos javulása 0,090 liter (95% CI: -0,019-0,198 liter, p=0,1039) illetve 0,054 liter (95% CI: -0,061-0,168 liter, p=0,3605) volt.

• 12 hétnél a Spiriva Respimat szignifikáns mértékben javította a reggeli és esti PEF értéket (reggel 17,4 l/perc; 95% CI: 5,1-29,6 l/perc; este 17,6 l/perc; 95% CI: 5,9-29,6 l/perc).

Gyermekek (6-11 év között)

A 12-hetes VivaTinA-asthma vizsgálatban összesen 400 olyan beteg szerepelt (130 kapott Spiriva Respimat-ot), akiknek tüneteik voltak a nagy dózisú ICS és egy egyéb terápiás készítmény, illetve közepes dózisú ICS és két egyéb terápiás készítmény mellett. A nagy dózisú ICS napi >400 µg budezonidot vagy ezzel ekvivalens készítményt, a közepes ICS napi 200-400 µg budezonidot vagy ezzel ekvivalens készítményt jelentett.

Ebben a vizsgálatban a Spiriva Respimat szignifikáns mértékben javította a légzésfunkciót a placebóhoz képest, ha a bázisterápia kiegészítéseként alkalmazták.

• 12 hétnél a FEV₁ csúcs- és mélyponti értékeinek átlagos javulása 0,139 liter (95% CI: 0,075-0,203 liter, p<0,0001) illetve 0,087 liter (95% CI: 0,019-0,154 liter, p=0,0117) volt.

Mérsékelt súlyosságú asthma

Serdülők (12-17 év között)

Az 1-éves RubaTinA-asthma vizsgálatban összesen 397 olyan beteget kezeltek (134 kapott Spiriva Respimat-ot), akiknek tüneteik voltak a közepes dózisú ICS mellett (200-800 µg budezonid/nap vagy ezzel ekvivalens szer 12-14 év közötti betegeknél, vagy 400-800 µg budezonid/nap vagy ezzel ekvivalens készítmény 15-17 év közötti betegeknél). A Spiriva Respimat szignifikáns mértékben javította a légzésfunkciót a placebóhoz képest, ha a bázisterápia kiegészítéseként alkalmazták.

Gyermekek (6-11 év között)

Az 1-éves CanoTinA-asthma vizsgálatban összesen 401 olyan beteget kezeltek (135 kapott Spiriva Respimat-ot) akiknek tüneteik voltak a közepes dózisú ICS mellett (200-400  µg budezonid/nap vagy ezzel ekvivalens készítmény). A Spiriva Respimat szignifikáns mértékben javította a légzésfunkciót a placebóhoz képest, ha a bázisterápia kiegészítéseként alkalmazták.

Gyermekek (1-5 év között)

Egy 12-hetes, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, fázis II/III klinikai vizsgálatot végeztek (NinoTinA-asthma) összesen 101, olyan asztmás gyermek bevonásával (31 kapott Spiriva Respimat-ot), akik bázis kezelése tartalmazott egy ICS-t. A vizsgálati szer adagolásához 98 betegnél Aerochamber Plus Flow-Vu^® szelepes kamrát használtak arcmaszkkal.

A vizsgálat elsődleges végpontja a biztonságosság, hatékonyság kutatási célú értékelése volt.

A mellékhatást (MH) jelentő beteg számát és százalékos arányát az összefüggésre való tekintet nélkül a 3. táblázat mutatja. Az asthma mellékhatások száma alacsonyabb volt a Spiriva Respimat esetében a placebóhoz viszonyítva. A kutatási célú hatékonysági értékelés során a Spiriva Respimat nem különbözött a placebótól.

3. táblázat: A legalább 5 beteg által jelentett mellékhatások gyakorisága a NinoTinA-asthma vizsgálatban (1-5 év közötti gyerekek)

	Placebo n (%)	Spiriva Respimat n (%)
A betegek száma	34 (100,0)	31 (100,0)
Bármilyen mellékhatást jelentő betegek száma	25 (73,5)	18 (58,1)
Nasopharyngitis	5 (14,7)	2 (6,5)
Felső légúti infekció	1 (2,9)	5 (16,1)
Asthma*	10 (29,4)	2 (6,5)
Láz	6 (17,6)	3 (9,7)

*A MedDRA-ban a javasolt „asthma” kifejezés alatti alsóbb rendű terminus “Asthma súlyosbodása” vagy “Az asthma exacerbációja”

Az Európai Gyógyszerügynökség 1 éves kor alatti gyermekeknél eltekint a Spiriva Respimat vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől. (lásd 4.2 pont, gyermekeknél történő alkalmazásra vonatkozó információk).

Klinikai hatásosság és biztonságosság mucoviscidosisban (Cysticus fibrosis, CF)

A klinikai fejlesztési program CF-ben 3 multicentrikus vizsgálatot foglalt magában, 959, 5 hónapos vagy annál idősebb beteggel. Az 5 év alatti gyerekek spacer-t használtak (AeroChamber Plus) arcmaszkkal, és csak a biztonságossági értékelésbe voltak bevonva. A két kulcsfontosságú (pivotál) vizsgálat (egy dózismeghatározó II. fázisú vizsgálat és egy megerősítő III. fázisú vizsgálat) a Spiriva Respimat (5 mikrogramm tiotropium, 469 beteg) légzésfunkcióra kifejtett hatásait hasonlította össze (becsült FEV₁, AUC_0‑4h és mélyponti FEV₁) placebóval (315 beteg) egy 12-hetes randomizált, kettős‑vak periódusban; a III. fázisú vizsgálatnak egy hosszú, legfeljebb 12 hónapos, nyílt kiterjesztése is volt. Ezekben a vizsgálatokban - az antikolinerg készítményeket kivéve - minden légútra ható gyógyszer egyidejű kezelésként megengedett volt, mint pl. hosszú hatású béta‑agonisták, mukolitikumok és antibiotikumok.

A légzésfunkcióra kifejtett hatások a 4. táblázatban láthatók.

A tünetek és az egészségi állapot (az exacerbációk a Légzési és Szisztémás Tünetek Kérdőív [Respiratory and Systemic Symptoms Questionnaire] valamint az életminőség a Cysticus Fibrosis Kérdőív [Cystic Fibrosis Questionnaire] alapján mérve) szignifikáns javulását nem észlelték.

4. táblázat: A kiindulási értékekhez képest észlelt abszolút változások illesztett átlagos különbsége a placebóhoz képest 12 hét után

	II. Fázis		III. Fázis
Összes beteg (nSpiriva = 176, nplacebo = 168)		Összes beteg (nSpiriva = 293, nplacebo = 147)		≤ 11 év	≥ 12 év
				(nSpiriva = 95, nplacebo = 47)	(nSpiriva = 198, nplacebo = 100)
átlag (95% CI)	p-érték	átlag (95% CI)	p-érték	átlag (95% CI)	átlag (95% CI)
FEV1AUC0-4h (% becsült)a abszolút változások	3,39 (1,67; 5,12)	< 0,001	1,64 (-0,27; 3,55)	0,092	-0,63 (-4,58; 3,32)	2,58 (0,50; 4,65)
FEV1AUC0-4h (liter) abszolút változások	0,09 (0,05; 0,14)	< 0,001	0,07 (0,02; 0,12)	0,010	0,01 (-0,07; 0,08)	0,10 (0,03; 0,17)
Mélyponti FEV1 (% becsült)a abszolút változások	2,22 (0,38; 4,06)	0,018	1,40 -0,50; 3,30	0,150	-1,24 (-5,20; - 2,71)	2,56 (0,49; 4,62)
Mélyponti FEV1 (liter) abszolút változások	0,06 (0,01; 0,11)	0,028	0,07 (0,02; 0,12)	0,012	-0,01 (-0,08; 0,06)	0,10 (0,03; 0,17)

^a Közös primer végpont

A CF vizsgálatban megfigyelt összes gyógyszermellékhatás (MH) a tiotropium mellékhatása volt (lásd 4.8 pont). A 12‑hetes, kettős-vak periódus alatt leggyakrabban észlelt mellékhatás a köhögés (4,1%) és a szájszárazság (2,8%) volt.

Cysticus fibrosisban (mucoviscidosis) a különleges jelentőséggel bíró mellékhatásokról beszámoló betegek számát és százalékos arányát, tekintet nélkül a mellékhatással való összefüggésre, a 5. táblázat mutatja. A cysticus fibrosis (mucoviscidosis) manifesztációjának tekintett jelek és tünetek, különösen a 11 éves vagy fiatalabb betegekben, szám szerint ugyan nőttek, de nem statisztikailag szignifikáns mértékben, a tiotropium alkalmazása esetén.

5. táblázat: A 12‑hetes kezelési időszak alatt, a cysticus fibrosisban (mucoviscidosis) különleges jelentőséggel bíró mellékhatásokat jelentő betegek száma és százalékos aránya korcsoportok szerint, tekintet nélkül a mellékhatással való összefüggésre (II. fázisú és III. fázisú összesített adatok)

	≤ 11 éves		≥ 12 éves
	nplacebo=96	nSpiriva=158	nplacebo=215	nSpiriva=307
Hasi fájdalom	7,3	7,0	5,1	6,2
Székrekedés	1,0	1,9	2,3	2,6
Distalis intestinalis obstructio szindróma	0,0	0,0	1,4	1,3
Légúti infekció	34,4	36,7	28,4	28,3
Fokozott köpettermelés	1,0	5,1	5,6	6,2
Exacerbációk	10,4	14,6	18,6	17,9

A „Distalis intestinalis obstructio szindróma” és a „Fokozott köpettermelés” a MedDRA által javasolt kifejezések. A „Légúti infekciók” a MedDRA adatbázisban a magasabb szintű csoport megnevezése. A „Hasi fájdalom”, „Székrekedés” és „Exacerbációk” a MedDRA által javasolt kifejezések.

A placebo‑csoportba került betegek közül 34 (a betegek 10,9%-a), a Spiriva‑Respimat‑csoportba került betegek közül pedig 56 (a betegek 12%-a) észlelt súlyos mellékhatást.

Az Európai Gyógyszerügynökség az 1 évesnél fiatalabb gyermekek esetén eltekint a Spiriva Respimat vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

a) Általános bevezetés

A tiotropium‑bromid akirális, kvaterner ammónium‑vegyület, ami vízben kevéssé oldódik.

A tiotropium‑bromid Respimat inhalálóval beadható inhalációs oldat formájában áll rendelkezésre.

A belélegzett dózis körülbelül 40%-a kerül a tüdőbe, a célszervbe, a fennmaradó rész a tápcsatornába kerül. A következőkben ismertetett farmakokinetikai adatok egy részét a terápiás célokra javasoltnál nagyobb dózisok alkalmazása során észlelték.

b) A hatóanyagnak a készítmény alkalmazása után észlelt általános jellemzői

Felszívódás: Fiatal egészséges önkéntesekben inhalációt követően a vizelet-kiválasztási adatok arra utalnak, hogy az inhalált dózis körülbelül 33%-a éri el a szisztémás keringést. A belsőleges oldatként, per os alkalmazott tiotropium‑bromid abszolút biohasznosulása 2‑3%-os. A táplálék feltehetően nem befolyásolja ennek a kvaterner ammónium‑vegyületnek a felszívódását.

A maximális tiotropium plazmakoncentrációkat az inhalációt követően 5-7 perccel figyelték meg.

COPD‑s betegekben, egyensúlyi állapotban a tiotropium plazma csúcskoncentrációja a 10,5 pg/ml-es értéket érte el, és multi‑kompartment módon gyorsan csökkent. Az egyensúlyi állapot legalacsonyabb plazmaszintje 1,60 pg/ml volt.

Azonos dózisokat adva asztmás betegeknek, az 5,15 pg/ml-es egyensúlyi tiotropium plazma csúcskoncentráció a dózisok beadását követően 5 perccel alakul ki.

A tiotropium Respimat inhalálón keresztül történő inhalációját követő szisztémás tiotropium‑expozíció hasonló volt a HandiHaler eszköz használata során észlelthez.

Eloszlás: A készítmény plazmafehérje-kötődése 72%, eloszlási térfogata 32 l/ttkg. A tüdőben kialakuló lokális koncentráció nem ismert, az alkalmazás módját figyelembe véve azonban, valószínűleg jelentősen meghaladja a plazmaszintet. Patkányokon végzett kísérletek szerint a tiotropium számottevő mennyiségben nem jut át a vér‑agy gáton.

Biotranszformáció: A tiotropium‑bromid kevéssé metabolizálódik a szervezetben. Ennek bizonyítéka, hogy fiatal, egészséges önkénteseknek intravénásan adott dózis 74%-a változatlan formában, a vizelettel ürült. A tiotropium‑bromid észter‑típusú vegyület, amely nem-enzimatikus reakció során alkohol természetű N‑metilszkopinná és sav természetű ditienil‑glikolsavvá bomlik – a bomlástermékek egyike sem kötődik a muszkarin‑receptorokhoz. Emberi máj mikroszómákon és hepatocytákon végzett in vitro kísérletek eredményei amellett szólnak, hogy a felszívódott gyógyszermennyiség egy részéből (az intravénásan adott dózis < 20%‑ából) a citokróm P450 enzimrendszer általi oxidációval, ill. az ezt követő glutation‑konjugációval egy sor II. fázisú metabolit keletkezik.

Máj mikroszómákon végzett in vitro vizsgálatok szerint az enzimatikus lebontás CYP 2D6 (és 3A4) gátlókkal (kinidinnel, ketokonazollal és gesztodennel) gátolható. Ily módon a CYP 2D6 és 3A4 enzimrendszerek a felelősek a gyógyszeradag kisebb hányadának lebontásáért.

A tiotropium‑bromid még a terápiás koncentrációnál magasabb szintet elérő adagban alkalmazva sem gátolja az emberi mikroszómákból izolált CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, és 3A enzimek működését.

Elimináció: Az inhalációban adott tiotropium effektív felezési ideje 27‑45 óra egészséges önkénteseknél és COPD-s betegeknél. Asthma bronchialéban az effektív felezési idő 34 óra. Fiatal, egészséges önkéntesekben intravénás adást követően az teljes clearance 880 ml/perc volt. Az intravénásan adott tiotropium változatlan formában, javarészt (74%-ban) a vizelettel ürül ki a szervezetből.

Az oldat inhalációját követően, egyensúlyi állapotban, COPD-s betegeknél az adag 18,6%-a (0,93 mikrogramm) nyerhető ki a vizeletből, a fennmaradó hányad a tápcsatornába kerül, ahonnan nem szívódik fel, hanem a széklettel ürül.

Az oldat inhalációját követően egészséges önkénteseknél az adag 20,1‑29,4% nyerhető ki a vizeletből, a fennmaradó hányad a tápcsatornába kerül, ahonnan nem szívódik fel, hanem a széklettel ürül. Asthma bronchialéban szenvedő betegeknél egyensúlyi állapotban a dózis 11,9%-a (0,595 mikrogramm) választódik ki változatlan formában a vizelettel a dózis beadását követő 24 óra alatt. A tiotropium renalis clearance‑e meghaladja a kreatininét, ami a vizeletbe történő szekrécióra utal.

Krónikus, napi egyszeri inhalálást követően COPD-s betegeknél a farmakokinetikai dinamikus egyensúlyi állapot (steady state) a 7. napra alakult ki, és ezt követően nem kumulálódott.

Linearitás/nem-linearitás: A tiotropium farmakokinetikai jellemzői a terápiás dózistartományban függetlenek a gyógyszerformától.

c) Különleges betegcsoportok jellemzői

Idősek: a főként a vesén keresztül eliminálódó gyógyszerekhez hasonlóan a tiotropium renalis clearance-e is csökken az életkor előrehaladtával (65 évesnél fiatalabb COPD betegekben 347 ml/perc; 65 évesnél idősebbekben 275 ml/perc). Ez nem eredményezett következményes emelkedést az AUC_0‑6,ss‑ vagy C_max,ss‑értékekben. Asztmás betegekben a tiotropium‑expozíció nem változott az életkorral.

Vesekárosodásban szenvedő betegek: A tiotropium napi egyszeri, a dinamikus egyensúlyi állapotig történő inhalációs adagolása az enyhe vesekárosodásban szenvedő COPD-s betegeknél (Cl_kr: 50‑80 ml/perc) kismértékben emelte az AUC_0‑6,ss értékét (1,8‑30%‑kal) és hasonló mértékben a C_max,ss ‑értékeket is a normál veseműködésű betegekkel összehasonlítva (Cl_kr: >80 ml/perc).

A középsúlyos-súlyos veseelégtelenségben (kreatinin‑clearance < 50 ml/perc) szenvedő COPD‑s betegekben az intravénásan adott egyszeri dózisban adott tiotropium a kétszeresére növelte a teljes expozíciót (82%‑kal nőtt az AUC_{0-4 óra} és 52%-kal volt magasabb a C_max), összehasonlítva a normál vesefunkciójú COPD-s betegekkel, akiknél a száraz por inhalációját követő plazmakoncentrációkat vették figyelembe. Enyhe veseelégtelenségben (Cl_kr: 50‑80 ml/perc) szenvedő asztmás betegeknél az inhalációs tiotropium expozíciója nem nőtt jelentős mértékben a normál veseműködésű betegekhez képest.

Májkárosodásban szenvedő betegek: a májműködés romlása valószínűleg nem befolyásolja klinikai szempontból számottevő mértékben a tiotropium farmakokinetikáját. A tiotropium elsősorban a vesén keresztül ürül ki a szervezetből (fiatal, egészséges önkéntesekben 74%‑os a renalis elimináció részaránya), ill. az észter‑típusú molekula egyszerű, nem-enzimatikus hasításával alakul át farmakológiai aktivitást nem hordozó bomlástermékekké.

Japán COPD-s betegek: Keresztezett vizsgálati összehasonlításban az átlagos tiotropium plazmakoncentrációk a dinamikus egyensúlyi állapotban, a tiotropium inhalációt követően 10 perccel az adagolás után, 20-70%‑kal magasabbak voltak a japánoknál a kaukázusi COPD-s betegekkel összehasonlítva, viszont nem volt jele a magasabb halálozási vagy cardialis kockázatnak japán betegeknél a kaukázusi betegekhez képest. Egyéb etnikumok és rasszok esetében elégtelen mennyiségű farmakokinetikai adat áll rendelkezésre.

Gyermekek és serdülők:

Asztma

A tiotropium csúcs és össz expozíciója (AUC és vizelettel történő kiválasztódás) hasonló volt a 6-11 éves, 12-17 éves és 18 éves vagy annál idősebb gyerekeknél. A vizelettel történő kiválasztódás alapján a tiotropium össz expozíciója 1-5 éves gyerekeknél 52-60%-kal kisebb volt, mint az idősebb korcsoportokban. A testfelszínre korrigált össz expozíciós adatok minden korcsoportban hasonlóak voltak. A Spiriva Respimat-ot arcmaszkos szelepes kamrával adagolták az 1-5 év közötti gyerekeknek.

COPD

Nem voltak gyermekek a COPD programban (lásd 4.2 pont).

Cysticus fibrosis

5 mikrogramm tiotropium inhalációját követően a tiotropium plazmaszintje az 5 éves vagy idősebb CF‑betegekben 5 perccel az alkalmazást követően steady-state állapotban (10,1 pg/ml) volt és ezt követően gyorsan csökkent. Az 5 év alatti, spacert és maszkot használó CF betegeknél kimutatható dózis körülbelül 3‑4‑szer alacsonyabb volt, mint az 5 éves vagy annál idősebb CF betegeknél. A tiotropium‑expozíció az 5 év alatti CF betegeknél a testsúllyal függött össze.

d) Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek)

A tiotropium farmakokinetikája és farmakodinamikája között nincs közvetlen összefüggés.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt dózisú toxicitási és reprodukciós toxicitási vizsgálatok során regisztrált mellékhatások nagy része a tiotropium‑bromid antikolinerg hatásaira volt visszavezethető. Állatokban jellemző módon csökkent táplálékfelvétel, gátolt testtömeg-növekedés, száj- és orrszárazság, csökkent könny- és nyáltermelés, mydriasis és gyorsabb szívfrekvencia fordult elő. Ezen kívül, ismételt adagolás esetén, a következő jelentős hatásokat figyelték meg a toxicitási vizsgálatokban: patkányoknál és egereknél enyhe felső légúti irritáció (rhinitis, az orr- és a gégenyálkahártyán hámelváltozásokkal), patkányoknál prostatitis, a húgyhólyagban kőképződés és fehérjetartalmú lerakódások kialakulása.

A születés utáni 7. naptól a szexuális érettségig kezelt fiatal patkányoknál ugyanazokat a direkt és indirekt farmakológiai változásokat, valamint rhinitist észleltek, mint az ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban. Szisztémás toxicitást nem tapasztaltak, és nem jelentkeztek a fejlődési kulcsparaméterekre, légcső vagy szervfejlődésre ható, toxikológiailag releváns hatások.

Csak az anyaállat szervezetére toxikus dózisszintek alkalmazása esetén észleltek a vemhesség lefolyását, az embrionális/magzati fejlődést, a szülés menetét, ill. az utódok postnatalis fejlődését hátrányosan befolyásoló hatásokat. A tiotropium‑bromid patkányokban vagy nyulakban nem fejtett ki teratogén hatást. Egy patkányokon végzett általános reprodukciós és fertilitási vizsgálatban az alkalmazott dózisok egyikénél sem találták jelét sem a szülők, sem az utódok fertilitására vagy érési folyamataira gyakorolt nemkívánatos hatásoknak.

A légúti (irritáció) és az urogenitalis (prostatitis) változásokat és a reprodukciós toxicitást a terápiásnál 5‑ször nagyobb helyi vagy szisztémás alkalmazás esetén észlelték. Az esetleges genotoxicitást és a rákkeltő hatást értékelő vizsgálatok eredményei alapján a tiotropium‑bromid emberen való alkalmazásakor különös veszély nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Benzalkónium‑klorid

Dinátrium-edetát

Tisztított víz

3,6%-os sósav (a pH beállításához)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

A patron a használatba vétel után: 3 hónapig használható.

Az inhaláló készülék a használatba vétel után 1 évig használható.

Javasolt használat: 1 inhaláló készülékkel 6 patront használhat el.

Figyelem: Az újratölthető RESPIMAT inhaláló működését a vizsgálatok során 540 dózis leadására is alkalmasnak találták (ez 9 patronnak felel meg).

6.4 Különleges tárolási előírások

Nem fagyasztható.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A gyógyszerrel érintkező csomagolóanyag típusa és anyaga:

Polietilén/polipropilén patronba töltött oldat polipropilén kupakkal és beépített szilikon tömítőgyűrűvel. A patron alumínium hengerbe van zárva.

Egy patron 4 ml inhalációs oldatot tartalmaz.

Kiszerelés és a mellékelt eszköz:

Egyszeres csomag: 1 db újratölthető Respimat inhaláló és 1 db patron, mely 60 befújásra elegendő mennyiséget (30 orvosi adag) tartalmaz.

Hármas csomag: 1 db Respimat újratölthető inhaláló és 3 db patron, mely egyenként 60 befújásra elegendő mennyiséget (30 orvosi adag) tartalmaz.

Egyszeres utántöltő csomag: 1 db patron, mely 60 befújásra elegendő mennyiséget (30 orvosi adag) tartalmaz.

Háromszoros utántöltő csomag: 3 db patron, mely egyenként 60 befújásra elegendő mennyiséget (30 orvosi adag) tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt) jelzés

Osztályozás: II csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173.
55216 Ingelheim am Rhein

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-8632/04 (1db újratölthető inhalátor készülék + 1 db patron)

OGYI-T-8632/05 (1 db patron)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. január 14.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA: 2024.12.03.