STADAZAR 100 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Stadazar 50 mg filmtabletta

Stadazar 100 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Stadazar 50 mg filmtabletta: 50 mg lozartán-kálium filmtablettánként (kálium só formájában).

Stadazar 100 mg filmtabletta: 100 mg lozartán-kálium filmtablettánként (kálium só formájában).

Ismert hatású segédanyagok:

Stadazar 50 mg filmtabletta: 115,8 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként.

Stadazar 100 mg filmtabletta: 231,6 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Stadazar 50 mg filmtabletta:

Fehér, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, mindkét oldalán kereszt alakú bemetszéssel.

A filmtabletta egyenlő adagokra osztható.

Stadazar 100 mg filmtabletta:

Fehér, ovális, mindkét oldalán domború filmtabletta, mindkét oldalán bemetszéssel.

A filmtabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

• Esszenciális hypertonia kezelése felnőtt, valamint 6‑18 éves gyermeknél és serdülőkorúaknál.

• Hypertonia elleni kezelés részeként, hypertoniában, és proteinuriával járó (≥ 0,5 g/nap), 2‑es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegek vesebetegségének kezelése.

• Krónikus szívelégtelenség kezelése (60 éves vagy idősebb betegek esetén), ahol az ACE‑gátlókkal történő kezelés intolerancia, főként köhögés vagy ellenjavallat miatt nem alkalmazható. Azokat a szívelégtelenségben szenvedő betegeket, akiknek az állapotát egy ACE‑gátlóval stabilizálták, nem szabad lozartánra átállítani. A betegeknek legalább 40%‑os balkamrai ejekciós frakciójuk kell legyen, és állapotukat a krónikus szívelégtelenség kezelése során stabilizálni kell.

• A stroke kockázatának csökkentése EKG‑val igazolt balkamra-hypertrophiában szenvedő hypertoniás felnőtt betegeknél (lásd 5.1 pont, LIFE-vizsgálat, Rassz).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Hypertonia

A betegek többségénél a szokásos kezdő és fenntartó adag naponta egyszer 50 mg. A maximális vérnyomáscsökkentő hatás a kezelés megkezdése után 3‑6 héttel érhető el. Egyes betegeknél a hatás tovább fokozható az adag naponta egyszer 100 mg‑ra történő emelésével (reggeli bevétel). A Stadazar egyéb vérnyomáscsökkentő szerekkel, főként vízhajtókkal (pl.: hidroklorotiaziddal) együtt adható.

Gyermekek és serdülők

Gyermekkori hypertonia

6‑18 éves gyermekeknél és serdülőknél alkalmazott lozartán hatásosságát és biztonságosságát illetően korlátozott adat áll rendelkezésre (lásd 5.1 pont). Egy hónaposnál idősebb, hypertoniás gyermekek esetén korlátozott farmakokinetikai adat áll rendelkezésre (lásd 5.2 pont).

Azon 20 kg‑nál nehezebb, de 50 kg‑nál könnyebb betegek esetén, akik le tudják nyelni a tablettákat, a javasolt adag naponta egyszer 25 mg. Kivételes esetekben az adag maximum naponta egyszer 50 mg‑ra emelhető. Az adagolást a vérnyomáscsökkentésre adott válasz függvényében kell módosítani.

50 kg‑nál nehezebb betegeknél a szokásos adag naponta egyszer 50 mg. Kivételes esetekben az adag módosítható maximum naponta egyszer 100 mg‑ra. Az 1,4 mg/kg (illetve 100 mg) feletti napi adagokat gyermekgyógyászati betegeken nem vizsgálták.

A lozartán 6 évesnél fiatalabb gyermekeknek nem javasolt, mivel e betegcsoportra vonatkozóan korlátozott adat áll rendelkezésre.

A 30 ml/min/1,73 m² alatti glomerulus filtrációs rátájú gyermekeknek a lozartán nem javasolt, mivel nem áll rendelkezésre erre vonatkozó adat (lásd még 4.4 pont).

A lozartán májkárosodásban szenvedő gyermekeknek nem javasolt (lásd még 4.4 pont).

Napi ≥ 0,5 g mértékű proteinuriában szenvedő, 2‑es típusú diabeteses és hypertoniás betegek

A szokásos kezdő dózis naponta egyszer 50 mg. A Stadazar adagja a vérnyomás alakulásának megfelelően naponta egyszer 100 mg‑ra emelhető a terápia bevezetését követő első hónap után. A Stadazar együtt adható egyéb vérnyomáscsökkentő készítményekkel (pl. diuretikumokkal, kalciumcsatorna-gátlókkal, alfa-, illetve béta-blokkolókkal és centrálisan ható szerekkel), valamint inzulinnal és más, általánosan használt orális antidiabetikumokkal (pl. szulfonilureákkal, glitazonokkal, és glukozidáz-gátlókkal).

Szívelégtelenség

Szívelégtelenségben a Stadazar szokásos kezdő dózisa naponta egyszer 12,5 mg. A dózist általában egyhetes időközönként kell emelni (azaz napi 12,5 mg, napi 25 mg, majd napi 50 mg) a szokásos naponta egyszer 50 mg‑os fenntartó adag eléréséig, a beteg toleranciájának megfelelően.

A stroke kockázatának csökkentése EKG‑val igazolt balkamra-hypertrophiában szenvedő hypertoniás betegeknél

A szokásos kezdő adag naponta egyszer 50 mg. A vérnyomáscsökkentésre adott válasz függvényében alacsony dózisban hidroklorotiazidot is kell adni, vagy a Stadazar adagját napi egyszer 100 mg‑ra kell emelni.

Alkalmazása intravascularis volumenhiányban szenvedő betegeknél:

Intravascularis volumenhiányban szenvedő (pl. magas dózisú vízhajtókkal kezelt) betegeknél a napi egyszer 25 mg-os kezdő dózis alkalmazását kell fontolóra venni (lásd 4.4 pont).

Alkalmazása vesekárosodásban szenvedő és hemodializált betegeknél

A vesekárosodásban szenvedő és hemodializált betegeknél nem szükséges a kezdő dózis módosítása.

Alkalmazása májkárosodásban szenvedő betegeknél

Azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében májkárosodás szerepel, alacsonyabb adag alkalmazását kell megfontolni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nem áll rendelkezésre kezelési tapasztalat. A lozartán ennél fogva ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Idősek

Noha 75 éves kor felett meg kell fontolni a 25 mg‑os kezdő adag alkalmazását, a dózismódosítás időskorú betegeknél általában nem szükséges.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Stadazar tablettákat egy pohár vízzel kell lenyelni.

A Stadazar bevehető étkezéskor vagy étkezéstől függetlenül.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 4.4 és 6.1 pont).

• A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont)

• Súlyos májkárosodás.

• A Stadazar egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Bizonyíték van rá, hogy az ACE‑gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE‑gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE‑gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Túlérzékenység

Angiooedema. Azokat a betegeket, akiknek kórtörténetében angiooedema (az arc, ajkak, torok és/vagy nyelv duzzanata) szerepel, szigorú megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.8 pont).

Hypotonia és az elektrolit-/vízháztartás egyensúlyzavara

Tünetekkel járó hypotonia fordulhat elő azon betegek esetén, akik nagy dózisú diuretikum-kezelés, sószegény étrend, hasmenés vagy hányás miatt intravascularis volumen- és/vagy nátriumhiányban szenvednek, főként az első adag vagy dózisemelés után. A Stadazar adagolásának megkezdése előtt ezeket az állapotokat rendezni kell, vagy alacsonyabb kezdő adagot kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). Ez a 6‑18 éves gyermekekre is vonatkozik.

Az elektrolit-háztartás zavara

Az elektrolit-háztartás zavara – a diabetes meglététől függetlenül – vesekárosodás esetén gyakori, és kezelendő. Egy nephropathiás, 2‑es típusú diabeteses betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a Stadazar-ral kezelt betegeknél a hyperkalaemia előfordulási gyakorisága nagyobb volt a placebót kapó csoporthoz képest (lásd 4.8 pont, „Hypertonia és vesebetegséggel társult 2‑es típusú diabetes – Laboratóriumi vizsgálatok eredményei”, illetve „A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok – Laboratóriumi vizsgálatok eredményei”). Ennek megfelelően a kálium plazmakoncentrációit és a kreatinin-clearance-értékeket szigorúan monitorozni kell, főként azon betegeknél, akik szívelégtelenségben szenvednek vagy kreatinin-clearance-ük 30‑50 ml/min között van. Lozartán és káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók és káliumtartalmú sópótlók együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Májkárosodás

Májcirrózisban a farmakokinetikai adatok alapján a lozartán plazmakoncentrációja szignifikánsan magasabb, ezért azon betegeknek, akik kórtörténetében májkárosodás szerepel, alacsonyabb adag alkalmazása javasolt. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazott lozartánra vonatkozóan nem áll rendelkezésre terápiás tapasztalat. Ennél fogva a lozartán súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem alkalmazható (lásd. 4.2, 4.3 és 5.2 pont). A lozartán alkalmazása májkárosodásban szenvedő gyermekeknél sem javasolt (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

A renin-angiotenzin-rendszer gátlása következtében megváltozott vesefunkcióról (a veseelégtelenséget is beleértve) számoltak be (főként olyan betegek esetén, akiknek a vesefunkciója a renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszertől függ, mint pl. súlyos szívelégtelenségben vagy korábban fennálló renalis dysfunctióban szenvedő betegek). A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert befolyásoló egyéb gyógyszerekhez hasonlóan, a vér karbamid és szérum kreatinin-szintjének növekedését jelentették kétoldali veseartéria-szűkület és az egy vesével rendelkező betegek veseartériájának szűkülete esetén; ezek a vesefunkciós változások a kezelés abbahagyásával reverzibilisek lehetnek. A lozartán óvatosan alkalmazandó kétoldali veseartéria-szűkület vagy egy vesével rendelkező betegek veseartériájának szűkülete esetén.

Alkalmazása csökkent vesefunkciójú gyermekeknél és serdülőknél

A < 30 ml/min/1,73 m² glomerulus filtrációs rátájú gyermekeknek a lozartán nem javasolt, mivel nem áll rendelkezésre erre vonatkozó adat (lásd 4.2 pont).

Lozartán-kezelés mellett a vesefunkciót rendszeresen monitorozni kell, mivel az romlásnak indulhat. Ez főként olyan esetekben fordul elő, amikor a lozartánt a vesefunkció romlását várhatóan előidéző egyéb körülmények (láz, kiszáradás) fennállásával egyidejűleg alkalmazzák.

Lozartán és ACE‑gátlók együttes alkalmazása a vesefunkció romlását idézte elő. Ezért az együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Vesetranszplantáció

Nincs tapasztalat a közelmúltban vesetranszplantáción átesett betegekkel kapcsolatban.

Primaer hyperaldosteronismus

A primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható antihipertenzív gyógyszerekre. Ennek megfelelően a Stadazar tabletta alkalmazása nem ajánlott.

Szívkoszorúér-betegség és cerebrovascularis betegség

Más antihipertenzív szerekhez hasonlóan, a nagymértékű vérnyomáscsökkenés ischaemiás cardiovascularis és cerebrovascularis betegségben szenvedő betegeknél myocardialis infarctushoz vagy stroke-hoz vezethet.

Szívelégtelenség

A renin-angiotenzin rendszeren keresztül ható egyéb gyógyszerekhez hasonlóan, vesekárosodással együtt járó vagy vesekárosodás nélküli szívelégtelenségben szenvedő betegeknél fennáll a súlyos artériás hypotonia és a (gyakran akut) vesekárosodás kockázata.

Nem áll rendelkezésre kielégítő terápiás tapasztalat lozartán alkalmazásával kapcsolatban egyidejűleg szívelégtelenségben és súlyos vesekárosodásban, súlyos szívelégtelenségben (NYHA IV. stádium), valamint szívelégtelenségben és tünetekkel járó, életveszélyes cardialis arrhythmiában szenvedő betegeknél. A lozartán ezen betegcsoportokban tehát óvatosan alkalmazandó. A lozartán béta‑blokkolóval kombinációban óvatosan alkalmazandó (lásd 5.1 pont).

Aorta- és mitralis billentyűszűkület, obstruktív hypertrophiás cardiomyopathia

Más vazodilatátorokhoz hasonlóan, fokozott óvatossággal kell eljárni azoknál a betegeknél, akik aorta- vagy mitralis billentyűszűkületben vagy obstruktív hypertrophiás cardiomyopathiában szenvednek.

Segédanyagok

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritka örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Terhesség

Lozartánnal történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak a lozartánnal történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket, más olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. A lozartán szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3, 4.6 pont).

Egyéb figyelmeztetések és óvintézkedések

Amint azt az angiotenzin-konvertáló enzimgátlóknál megfigyelték, úgy tűnik, hogy a lozartán és más angiotenzin-antagonisták a vérnyomás csökkentését illetően kevésbé hatékonyak feketebőrű embereknél, mint nem-feketebőrűeknél, valószínűleg azért, mert a feketebőrű, magas vérnyomásban szenvedő populációban gyakrabban fordul elő alacsony reninszint.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az egyéb antihipertenzív szerek növelhetik a lozartán hypotoniás hatását. A lozartán együttes alkalmazása olyan egyéb hatóanyagokkal, amelyek mellékhatásként hypotoniát okozhatnak (mint a triciklikus antidepresszánsok, antipszichotikumok, baklofén és amifosztin) növelheti a hypotonia kockázatát.

A lozartán főként a citokróm P450 (CYP) 2C9 által metabolizálódik aktív karboxisav-metabolittá. Egy klinikai vizsgálat során azt állapították meg, hogy a flukonazol (a CYP2C9 inhibitora) az aktív metabolit-expozíciót hozzávetőleg 50%-kal csökkenti. Megállapították azt is, hogy lozartán és rifampicin (a metabolizmus enzimek indukátora) együttes alkalmazása az aktív metabolit plazmakoncentrációjának 40%-os csökkenését eredményezte. E hatás klinikai jelentősége nem ismert. Fluvasztatinnal (a CYP2C9 gyenge inhibitora) történő együttes alkalmazás során nem találtak eltérést az expozíciót illetően.

Az angiotenzin II‑t vagy annak hatásait blokkoló egyéb gyógyszerekhez hasonlóan, a kálium‑visszatartó gyógyszerek (pl. káliummegtakarító diuretikumok: amilorid, triamteren, spironolakton), a káliumszintet esetlegesen megemelő készítmények (pl. heparin), káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók együttes alkalmazása a szérum kálium szintjének emelkedéséhez vezethet. Az együttes alkalmazás nem tanácsolt.

Lítium és ACE‑gátlók együttes alkalmazása során a szérum lítiumszintek és toxicitás reverzibilis emelkedéséről számoltak be. Angiotenzin II-receptor-antagonisták esetében nagyon ritkán hasonló eseteket jelentettek. Lítiumot és lozartánt óvatosan kell együtt alkalmazni. Ha ez a kombináció elkerülhetetlenül szükséges, az együttes alkalmazás során a szérum lítiumszint monitorozása ajánlott.

Angiotenzin II-antagonisták és nemszteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID‑ok, pl. szelektív COX‑2‑gátlók, gyulladásgátló dózisban adott acetilszalicilsav vagy nemszelektív NSAID‑ok) együttes alkalmazásakor az antihipertenzív hatás csökkenése következhet be. Angiotenzin II-antagonisták vagy diuretikumok és NSAID‑ok együttes alkalmazása a vesefunkció romlásának megnövekedett kockázatához, ezen belül lehetséges akut veseelégtelenséghez és a szérum káliumszint növekedéséhez vezethet, főként már fennálló, elégtelen vesefunkcióval bíró betegek esetében. A kombináció óvatosan alkalmazandó, főként időskorú betegeknél. A betegeknek megfelelően hidrált állapotban kell lenniük és az együttes terápia bevezetésekor, illetve ezt követően rendszeres időközönként figyelmet kell fordítani a vesefunkció monitorozására.

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE‑gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint a csak egyféle RAAS‑ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A lozartán alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). A lozartán alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A lozartán első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatára vonatkozó epidemiológiai adatok nem egyértelműek, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Bár az ATII‑antagonisták teratogén kockázatára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, feltételezhető, hogy a kockázat erre a gyógyszercsoportra vonatkozóan is hasonló. Hacsak az ATII-receptor-antagonistával történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező, betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ATII-receptor-antagonista-kezelést azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más megfelelő kezelést kell elkezdeni.

Ismert, hogy az ATII-receptor-antagonista második és harmadik trimeszterében történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és neonatális toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben a lozartán szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése ajánlott.

Lozartánt szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotensio kialakulása szempontjából (lásd 4.3, 4.4 pont).

Szoptatás

Mivel nem áll rendelkezésre adat a lozartán szoptatáskor történő alkalmazására vonatkozóan, a lozartán adása nem javasolt. Szoptatás alatt – különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén – olyan készítményt kell előnyben részesítani, amelynek szoptatásra vonatkozó biztonságossági profilja jobban alátámasztott.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Gépjárművezetéskor és a gépek kezelésekor azonban figyelembe kell venni, hogy néhány esetben szédülés és álmosság jelentkezhet az antihipertenzív kezelés során, különösen a kezelés kezdetén, vagy ha dózisemelés történik.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A lozartánt a következő klinikai vizsgálatokban értékelték:

• Esszenciális hypertonia kontrollos klinikai vizsgálatában több mint 3000, 18 éves vagy idősebb, felnőtt beteg részvételével.

• 177, hypertoniában szenvedő, 6‑16 éves gyermek beteggel végzett kontrollos klinikai vizsgálatban.

• Több mint 9000, 55 és 80 év közötti, hypertoniában és balkamra-hypertrophiában szenvedő beteggel végzett, kontrollös klinikai vizsgálatban (lásd 5.1 pont, LIFE vizsgálat).

• Több mint 7700, krónikus szívelégtelenségben szenvedő felnőtt beteg részvételével végzett, kontrollos klinikai vizsgálatokban (lásd 5.1 pont, ELITE I, ELITE II és HEAAL vizsgálat).

• Több mint 1500, 31 éves vagy idősebb, proteinuriával járó 2‑es típusú diabetesben szenvedő beteg részvételével végzett, kontrollos klinikai vizsgálatban (lásd 5.1 pont, RENAAL vizsgálat).

Ezen vizsgálatok során a leggyakoribb mellékhatás a szédülés volt.

Az alábbi mellékhatások – ahol lehetséges – szervrendszer és gyakoriság szerint, a következő besorolás szerint vannak felsorolva: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000) nagyon ritka (≤ 1/10 0000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat: Placebokontrollos klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján megállapított mellékhatások gyakorisága

Mellékhatás	Mellékhatás gyakorisága indikáció szerint					Egyéb
	Hypertonia	Hypertoniás betegek balkamra-hypertrophiá-val		Krónikus szívelégtelen-ség	Hypertonia és vesebetegséggel társuló 2‑es típusú diabetes	Forgalomba hozatalt követő tapasztalatok
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
anaemia				gyakori		nem ismert
thrombocytopenia						nem ismert
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Túlérzékenységi reakciók, anaphylaxiás reakciók, angiooedema és vasculitis						ritka
Pszichiátriai kórképek
depresszió						nem ismert
Idegrendszeri betegségek és tünetek
szédülés	gyakori	gyakori		gyakori	gyakori
álmosság	nem gyakori
fejfájás	nem gyakori			nem gyakori
alvási rendellenességek	nem gyakori
paraesthesia				ritka
migrén						nem ismert
az ízérzés zavara						nem ismert
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
vertigo	gyakori	gyakori
tinnitus						nem ismert
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
palpitatio	nem gyakori
angina pectoris	nem gyakori
ájulás				ritka
pitvarfibrilláció				ritka
cerebrovascularis történés				ritka
Érbetegségek és tünetek
(orthostaticus) hypotonia (beleértve a dózisfüggő orthostaticus hatásokat)║	nem gyakori			gyakori	gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
dyspnoe				nem gyakori
köhögés				nem gyakori		nem ismert
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
hasi fájdalom	nem gyakori
székrekedés	nem gyakori
hasmenés				nem gyakori		nem ismert
hányinger				nem gyakori
hányás				nem gyakori
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
pancreatitis						nem ismert
hepatitis						ritka
májfunkciós rendellenességek						nem ismert
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
urticaria				nem gyakori		nem ismert
pruritus				nem gyakori		nem ismert
bőrkiütések	nem gyakori			nem gyakori		nem ismert
fényérzékenység						nem ismert
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
myalgia						nem ismert
arthralgia						nem ismert
rhabdomyolysis						nem ismert
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
vesekárosodás				gyakori
veseelégtelenség				gyakori
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
erectilis dysfunctio/ impotencia						nem ismert
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
gyengeség	nem gyakori	gyakori		nem gyakori	gyakori
fáradtság	nem gyakori	gyakori		nem gyakori	gyakori
ödéma	nem gyakori
rossz közérzet						nem ismert
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
hyperkalaemia	gyakori		nem gyakori†		gyakori ‡
alanin- aminotranszferáz-szint (ALAT/GPT)§ emelkedése	ritka
vér karbamidszint, szérum kreatininszint és szérum káliumszint emelkedése			gyakori
hyponatraemia						nem ismert
hypoglycemia					gyakori

^ Beleértve a gége, a hangrés, az arc, az ajkak, a garat és/vagy a nyelv duzzanatát is (ami légúti elzáródást okoz); e betegek közül néhányan korábban angiooedemát tapasztaltak egyéb gyógyszerek, többek között ACE‑gátlók alkalmazásával összefüggésben

^ Beleértve a Henoch-Schönlein purpurát

^║ Különösen intravascularis volumencsökkenésben, pl. súlyos szívelégtelenségben szenvedő, vagy nagy dózisú diuretikummal kezelt betegeknél

^† Gyakori olyan betegeknél, akik 50 mg helyett 150 mg lozartánt kaptak

^‡ Egy neuropathiával járó 2‑es típusú diabetesben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban hyperkalaemia (> 5,5 mmol/l) mutatkozott a lozartán tablettákkal kezelt betegek 9,9%‑ánál és a placebóval kezelt betegek 3,4%‑ánál.

^§ A kezelés abbahagyása után általában helyreállt

A következő mellékhatások sokkal gyakrabban fordultak elő lozartánnal kezelt betegeknél, mint placebóval kezelt betegeknél (gyakoriság nem ismert): hátfájás, húgyúti fertőzés és influenzaszerű tünetek.

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlásának következtében kialakult vesefunkciós változásokról – a veseelégtelenséget is beleértve – számoltak be erre veszélyeztetett betegek esetében. Ezek a vesefunkciós változások a kezelés abbahagyásával reverzibilisek lehetnek (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Gyermekgyógyászati betegek esetén a mellékhatás-profil hasonlónak tűnik a felnőtt betegek között megfigyelthez. A gyermekgyógyászati populációban korlátozott adat áll rendelkezésre.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az intoxikáció tünetei

Korlátozott adat áll rendelkezésre az emberben történő túladagolással kapcsolatban. A túladagolás legvalószínűbb következményei a következők lehetnek: hypotonia és tachycardia. Bradycardia előfordulhat a paraszimpatikus (vagus) ingerlés következtében.

Az intoxikáció kezelése

Amennyiben tüneti hypotonia lépne fel, támogató kezelést kell elkezdeni.

A beavatkozás a gyógyszer bevételének idejétől és a tünetek jellegétől, valamint súlyossági fokától függ. A cardiovascularis rendszer stabilizálására kell helyezni a fő hangsúlyt. Szájon át történő bevételt követően megfelelő dózisú aktív orvosi szén alkalmazása javallt. Ezt követően a vitális paramétereket szigorúan monitorozni kell. Szükség esetén el kell végezni a vitális paraméterek biztosítását.

Sem a lozartán, sem annak aktív metabolitja nem távolítható el hemodialízissel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin II-receptor-antagonisták, ATC kód: C09CA01

A lozartán egy szintetikus per os alkalmazható angiotenzin II-receptor (AT1‑típusú)-antagonista. Az angiotenzin II egy potens vazokonstriktor, az elsődleges aktív hormon a renin-angiotenzin rendszerben és fontos meghatározója a hypertonia patofiziológiájának. Az angiotenzin II az AT₁‑receptorhoz kötődik, ami számos szövetben megtalálható (pl. az ér simaizomzatában, a mellékvesében, a vesékben és a szívben), és számos fontos biológiai hatást vált ki, így érszűkületet és aldoszteron-kiáramlást. Az angiotenzin II a simaizmok sejtszaporodását is stimulálja.

A lozartán szelektíven gátolja az AT₁-receptort. In vitro és in vivo mind a lozartán, mind a farmakológiailag aktív karboxilsav metabolitja (E‑3174) gátolja az angiotenzin II összes élettanilag releváns működését, tekintet nélkül a szintézis forrására vagy útjára.

A lozartán nem agonistája vagy gátlója más olyan hormonreceptoroknak, illetve ioncsatornáknak, amelyek a cardiovascularis szabályozás szempontjából fontosak. Ezen kívül, a lozartán nem gátolja az ACE‑t (kinináz II), a bradikinint lebontó enzimet. Ennek következtében a bradikinin által mediált nemkívánatos hatások potencírozása nem következik be.

A lozartán adagolása során az angiotenzin II reninszekrécióra gyakorolt negatív visszacsatolásának kikapcsolása megnövekedett plazmarenin-aktivitáshoz (PRA) vezet. A PRA növekedése a plazma angiotenzin II emelkedését váltja ki. Az említett emelkedések ellenére a vérnyomáscsökkentő hatás és a plazma aldoszteron-koncentrációjának szuppressziója megmarad, jelezve ezzel a hatásos angiotenzin II-receptor-blokádot. A lozartán-terápia befejezése után a PRA és az angiotenzin II‑értékek 3 napon belül az alapértékre estek vissza.

Mind a lozartánnak, mind pedig fő aktív metabolitjának sokkal nagyobb affinitása van az AT₁‑receptorhoz, mint az AT₂‑receptorhoz. Az aktív metabolit tömegszázalék alapon 10‑40‑szer aktívabb a lozartánnál.

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in

combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON‑D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2‑es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot 2‑es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE‑gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE‑gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2‑es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban.

Hypertoniás vizsgálatok

Kontrollos klinikai vizsgálatokban a napi egyszeri lozartán adagolás az enyhe, vagy közepesen súlyos fokú esszenciális hypertoniás betegeknél statisztikailag szignifikánsan csökkentette a szisztolés és diasztolés vérnyomást. 24 órával az adagolást követően elvégzett vérnyomásmérés az 5‑6 órával az adagolást követően elvégzett vérnyomásméréssel összevetve 24 órán át fennálló vérnyomáscsökkenést mutatott ki; a természetes diurnális ritmus megmaradt. Az adagolási intervallum végén mért vérnyomáscsökkenés az adagolást követő 5‑6. órában mért hatás 70‑80%‑a volt.

A lozartán adásának felfüggesztése hypertoniás betegeknél nem eredményezte a vérnyomás hirtelen megemelkedését (rebound). A vérnyomás jelentős csökkenése ellenére a lozartán nem gyakorolt klinikailag szignifikáns hatást a szívfrekvenciára.

A lozartán egyformán hatásos férfi- és nő-, valamint (65 évesnél) fiatalabb és idősebb hypertoniás betegek esetében.

LIFE vizsgálat

A LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension; Lozartánnal elért végponti hypertonia-csökkentés) vizsgálat egy randomizált, hármas vak, aktívkontrollos vizsgálat volt, melyet 9193, 55 és 80 év közötti, EKG-val igazolt balkamra-hypertrophiás, hypertoniában szenvedő beteg bevonásával végeztek el. A betegek a randomizációt követően naponta egyszer 50 mg lozartánt vagy naponta egyszer 50 mg atenololt kaptak. Amennyiben a vérnyomás célértékét (< 140/90 Hgmm) nem sikerült elérni, elsődlegesen hidroklorotiazidot (12,5 mg) adtak a kezeléshez, majd szükség esetén a lozartán, ill. az atenolol adagját naponta egyszer 100 mg‑ra emelték. Szükség esetén a vérnyomás célértékének elérése érdekében ACE‑gátlók, angiotenzin II-antagonisták és béta-blokkolók kivételével egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszereket is alkalmaztak.

A követés átlagos időtartama 4,8 év volt.

A vizsgálat elsődleges végpontja az összetett cardiovascularis morbiditás és mortalitás volt, melyet a cardiovascularis halálesetek, stroke és myocardialis infarctus összesített előfordulási gyakoriságának csökkenése alapján mérték. A vérnyomás szignifikánsan lecsökkent, a két csoportban hasonló szintre. Az elsődleges összetett végpontot elérő betegeknél a lozartán-kezelés az atenololhoz képest 13,0%‑os (p = 0,021, 95% KI: 0,77‑0,98) kockázatcsökkenést jelentett. Ez főként a stroke előfordulási arányában bekövetkezett csökkenésnek tulajdonítható A lozartán a stroke kialakulásának kockázatát az atenololhoz képest 25%-kal csökkentette (p = 0,001, 95% KI: 0,63‑0,89). A cardiovascularis halálesetek és a myocardialis infarctus kialakulásának aránya nem különbözött szignifikáns mértékben a kezelési csoportokban.

Rassz

A LIFE vizsgálatban a lozartánnal kezelt feketebőrű betegeknél az elsődleges összetett végpont, i.e. egy cardiovascularis esemény (pl. cardialis infarctus, cardiovascularis halál) és főként a stroke elérésének kockázata nagyobb volt, mint az atenolollal kezelt feketebőrű betegeknél. Ennek értelmében a LIFE vizsgálat során a lozartán alkalmazása mellett megfigyelt, és az atenolollal összehasonlítva vizsgált cardiovascularis morbiditásra/mortalitásra vonatkozó eredmények nem vonatkoztathatóak a balkamra-hypertrophiás, hypertoniában szenvedő feketebőrű betegekre.

RENAAL vizsgálat

A RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan; Az angiotenzin II-receptor-antagonista lozartán végpontcsökkentése nem-inzulindependens diabetes mellitusban) vizsgálat egy kontrollos klinikai vizsgálat volt, amit 1513 proteinuriás, 2‑es típusú diabeteses (hypertoniás vagy nem hypertoniás) beteg bevonásával végeztek (közülük 751 beteget kezeltek lozartánnal). A vizsgálat célja a vérnyomás csökkentésének előnyein túl és ezek mellett a lozartán-kálium renoprotektív hatásának bizonyítása volt.

A proteinuriás és 1,3‑3,0 mg/dl szérum kreatininszinttel rendelkező betegek a randomizációt követően a hagyományos vérnyomáscsökkentő terápia (ACE‑gátlók, illetve angiotenzin II-antagonisták kivételével) mellett vagy naponta egyszer 50 mg lozartánt (szükség esetén a kiváltott vérnyomásválasznak megfelelően titrálva), vagy placebót kaptak. A vizsgálóknak előírták, hogy amennyiben az helyénvaló, titrálják a vizsgálati gyógyszert napi egyszer 100 mg‑os adagig; a betegek 72%‑a az idő túlnyomó részében a 100 mg‑os napi adagot kapta. Egyéb vérnyomáscsökkentő készítmények (diuretikumok, kalciumcsatorna-blokkolók, alfa- vagy béta‑receptor-blokkolók, és centrálisan ható vérnyomáscsökkentő szerek) szükség esetén kiegészítő kezelésként mindkét csoportban adhatók voltak. A betegek követése maximum 4,6 évig (átlagosan 3,4 évig) tartott.

A vizsgálat elsődleges végpontja összetett végpont volt: a szérum kreatininszint megduplázódása, végstádiumú veseelégtelenség (dialízis vagy transzplantáció szükségessége), vagy halál.

Az eredmények azt mutatták, hogy a lozartán-kezelés (327 eset) a placebóhoz (359 eset) képest 16,1%‑os (p = 0,022) kockázatcsökkenést eredményezett az összetett elsődleges végpontot elérő betegek között. A végpont következő elemeinek egyenként, illetve kombináltan történő értékelése is jelentős kockázatcsökkenést mutatott a lozartánnal kezelt betegcsoportban: a szérum kretatininszint megduplázódásának 25,3%‑os (p = 0,006) kockázatcsökkenése; a végstádiumú veseelégtelenség 28,6%‑os (p = 0,002) kockázatcsökkenése; a végstádiumú veseelégtelenség vagy halál bekövetkeztének 19,9%‑os (p = 0,009) kockázatcsökkenése; a szérum kreatininszint és a végstádiumú veseelégtelenség 21%‑os (p = 0,01) kockázatcsökkenése. A bármilyen okból bekövetkező halálesetek arányában nem volt szignifikáns különbség a két betegcsoport között. Ebben a vizsgálatban a lozartánt a betegek általánosságban jól tolerálták, amit az is mutat, hogy a terápiát a mellékhatások miatt abbahagyó betegek aránya hasonló volt a placebót kapó csoportban megfigyelthez.

HEAAL vizsgálat

A (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan, a lozartán angiotenzin II‑antagonista alkalmazása során a szívelégtelenséggel kapcsolatos végpontokat értékelő) HEAAL vizsgálat egy kontrollált klinikai vizsgálat volt, melyet világszerte 3834, 18‑98 év közötti, (NYHA II‑IV. osztályú) szívelégtelenségben szenvedő beteg részvételével folytattak, akik nem tolerálták az ACE‑gátlóval történő kezelést. A betegeket úgy randomizálták, hogy 50 mg vagy 150 mg lozartánt tartalmazó hagyományos alapkezelést kapjanak, amely mellett nem szedhettek ACE‑gátlókat.

A betegeket 4 évig (4,7 év középérték) követték nyomon. A vizsgálat elsődleges végpontja a bármilyen okból létrejövő, szívelégtelenség miatt bekövetkezett elhalálozást vagy kórházi kezelést magában foglaló összetett végpont volt.

Az eredmények azt mutatták, hogy a 150 mg lozartánnal történő kezelés (828 eset) az 50 mg lozartánnal (889 eset) összehasonlítva 10,1%‑os kockázatcsökkenést (p = 0,027, 95% konfidencia‑intervallum: 0,82‑0,99) eredményezett az elsődleges összetett végpontot elérő betegek számát illetően. Ez főként a szívelégtelenség miatt bekövetkező kórházi kezelés előfordulási gyakorisága terén mutatkozó csökkenésnek volt tulajdonítható. A 150 mg lozartánnal történő kezelés az 50 mg lozartánnal összehasonlítva 13,5%‑kal csökkentette a szívelégtelenség miatt bekövetkező kórházi kezelés kockázatát (p = 0,025, 95% konfidencia-intervallum: 0,76‑0,98). A bármilyen oknál fogva bekövetkező elhalálozás aránya a két csoportban nem volt szignifikánsan különböző. A vesekárosodás, hypotonia és hyperkalaemia az 50 mg‑ot szedő csoporttal összehasonlítva gyakrabban fordult elő a 150 mg‑ot szedő csoportban, de ezek a mellékhatások a 150 mg‑ot szedő csoportban nem vezettek szignifikánsan több esetben a kezelés abbahagyásához.

ELITE I és ELITE II vizsgálat

A 48 hetes ELITE vizsgálatban, amit 722 (NYHA II‑IV. osztályú) szívelégtelenségben szenvedő betegen végeztek, az elsődleges végpontban (tartós változás a vesefunkcióban) nem volt különbség a lozartánnal, illetve a kaptoprillal kezelt betegek között. Az ELITE I vizsgálatban megfigyelték, hogy a lozartán, kaptoprillal összehasonlítva, csökkentette a mortalitás kockázatát, de ezt a megfigyelést az azt követő, alább ismertetett ELITE II vizsgálat nem erősítette meg.

Az ELITE II vizsgálatban a napi egyszer 50 mg dózisú lozartán-kezelést (kezdőadag naponta egyszer 12,5 mg, 25 mg‑ra, majd 50 mg‑ra titrálva) hasonlították össze a napi háromszor 50 mg-os dózissal végzett kaptopril-kezeléssel (kezdő adag naponta háromszor 12,5 mg, 25 mg‑ra, majd 50 mg‑ra titrálva). Ennek a prospektív vizsgálatnak az elsődleges végpontja a bármely okból bekövetkező mortalitás volt.

Ebben a vizsgálatban 3152 szívelégtelenségben szenvedő betegnél (NYHA II.‑IV. osztály) majdnem két évig (medián: 1,5 év) alkalmaztak követést annak érdekében, hogy meghatározzák, hogy a lozartán felülmúlja-e a kaptoprilt a bármely okból bekövetkező mortalitás csökkentése szempontjából. A végpont nem jelzett statisztikailag szignifikáns különbséget a lozartán és a kaptopril között a bármely okból bekövetkező mortalitás csökkentése szempontjából.

A szívelégtelenségben szenvedő betegeken végzett mindkét komparátorkontrollos (nem placebokontrollos) klinikai vizsgálatban a lozartán tolerálhatósága felülmúlta a kaptoprilét az alapján, hogy mellékhatások miatt jóval alacsonyabb számban fordult elő a kezelés felfüggesztése, és jelentősen kevesebb volt a köhögés előfordulása.

Az ELITE II vizsgálatban növekedett mortalitást figyeltek meg egy kis alcsoportban (az összes szívelégtelenségben szenvedő beteg 22%-a), akik a vizsgálat kezdetén béta-blokkolókat szedtek.

Gyermekek és serdülők

Gyermekkori hypertonia

A lozartán antihypertoniás hatását egy olyan klinikai vizsgálat során állapították meg, amelyben 177, 6 és 16 év közötti, hypertoniában szenvedő gyermekgyógyászati beteg vett részt, akiknek testtömege > 20 kg és glomerulus filtrációs rátája > 30 ml/min/1,73 m² volt. A 20 kg és 50‑kg közé eső testtömegű betegek napi 2,5 mg, 25 mg vagy 50 mg lozartánt kaptak, az 50 kg feletti testtömegű betegek pedig napi 5 mg, 50 mg vagy 100 mg lozartánt kaptak. A harmadik hét végére a naponta egyszer adagolt lozartán dózisfüggő módon csökkentette a vérnyomást a maradékhatás időpontjában.

Összességében véve, megfigyelhető volt a dózis-válasz. A dózis-hatás összefüggés az alacsony és közepes dózist szedő csoportok összehasonlításakor igen egyértelmű volt (I. periódus: -6,2 Hgmm vs. -11,65 Hgmm), de a közepes és magas dózist szedő csoport összehasonlításakor a dózis-hatás összefüggés gyengébbnek bizonyult (I. periódus: -11,65 vs. -12,21 Hgmm). A legalacsonyabb vizsgált dózisok, a 2,5 mg és az 5 mg, amelyek 0,07 mg/kg átlagos napi dózisnak felelnek meg, nem biztosítottak következetes vérnyomáscsökkentő hatásosságot. Ezeket az eredményeket megerősítette a vizsgálat II. periódusa, ahol 3 hét után a betegek randomizációt követően folytatták a lozartán‑kezelést, vagy placebót kaptak. A vérnyomás-emelkedésben jelentkező különbség a placebóhoz képest a közepes dóziscsoportban volt a legnagyobb (6,70 Hgmm közepes dózis esetén vs. 5,38 Hgmm magas dózis esetén). A maradékhatás időpontjában mért diasztolés vérnyomás emelkedése a placebót kapó és a legalacsonyabb dózisú lozartán-kezelést folytató betegek minden csoportjában azonos volt, mely ismét azt jelzi, hogy az egyes csoportokban a legalacsonyabb dózisnak nem volt szignifikáns vérnyomáscsökkentő hatása.

A lozartán hosszú távú hatásait a növekedésre, a pubertáskorra és az általános fejlődésre nem vizsgálták. A lozartánnal végzett vérnyomáscsökkentő kezelés hosszú távú gyermekkori hatásosságát a cardiovascularis morbiditás és mortalitás csökkentésére szintén nem állapították meg.

A lozartán proteinuriára kifejtett hatását egy hypertoniás (N = 60), illetve proteinuriában szenvedő normotóniás (N = 246) gyermekeken végzett 12 hetes, placebo‑ és aktív (amlodipin)-kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték. A betegek kórtörténetében igazolt proteinuria, valamint ≥ 30 ml/perc/1,73 m² glomerulus filtrációs ráta szerepelt. A proteinuria meghatározása a ≥ 0,3 vizelet protein/kreatinin arány volt. A (6‑18 éves) hypertoniás betegek a randomizációt követően vagy lozartánt (n = 30) vagy amlodipint (n = 30) kaptak. A (1‑18 éves) normotóniás betegek a randomizációt követően vagy lozartánt (n = 122) vagy placebót (n = 124) kaptak. A lozartán alkalmazott adagja 0,7 mg/kg‑tól 1,4 mg/kg‑ig (legfeljebb napi maximum 100 mg) terjedt. Az amlodipin alkalmazott adagja 0,05 mg/kg‑tól 0,2 mg/kg‑ig (legfeljebb napi maximum 5 mg) terjedt.

Összességében véve a 12 hetes kezelést követően a lozartánt szedő betegek körében a vizsgálat elején fennálló proteinuria mértékét tekintve statisztikailag szignifikáns, 36%‑os csökkenés mutatkozott a placebo/amlodipin-csoportban mért 1%‑os növekedéssel szemben. A lozartánt szedő hypertoniás betegeknél a vizsgálat elején fennálló proteinuria mértékét tekintve ‑41,5%‑os (95% CI: -29,9;-51,1) csökkenés mutatkozott az amlodipin‑csoportban mért +2,4%‑kal (95% CI: -22,2;14,1) szemben.

Mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás csökkenése nagyobb mértékű volt a lozartáncsoportban (‑5,5/-3,8 Hgmm), mint az amlodipincsoportban (‑0,1/+0,8 Hgmm).

Normotóniás gyermekeknél a lozartáncsoportban a placebóval összehasonlítva kismértékű vérnyomáscsökkenés (-3,7/-3,4 Hgmm) volt megfigyelhető. A proteinuria és a vérnyomás csökkenése között nem mutatkozott szignifikáns korreláció, azonban lehetséges, hogy a lozartánnal kezelt csoportban megfigyelt vérnyomáscsökkenés részben hozzájárult a proteinuria csökkenéséhez.

A proteinuria csökkenésének hosszú távú hatásait gyermekeknél nem vizsgálták.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Per os adagolást követően a lozartán jól felszívódik és first-pass metabolizmuson megy keresztül egy aktív karboxilsav-metabolitot és más inaktív metabolitokat képezve. A lozartán tabletták szisztémás biohasznosulása kb. 33%‑nak felel meg. A lozartán és aktív metabolitja átlagos csúcskoncentrációjukat egy órán, illetve 3‑4 órán belül érik el.

Eloszlás

Mind a lozartán, mind aktív metabolitja ≥ 99%‑ban kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. A lozartán megoszlási térfogata 34 liter.

Biotranszformáció

Az intravénásan vagy szájon át adott lozartán kb. 14%-a alakul át aktív metabolittá.

A ¹⁴C‑jelzett lozartán-kálium per os és intravénás adása után a keringő plazma radioaktivitása elsődlegesen a lozartánnak és aktív metabolitjának tudható be.

A lozartán aktív metabolittá való minimális átalakulását a vizsgált személyek mintegy egy százalékánál észlelték. Az aktív metaboliton kívül inaktív metabolitok is képződnek.

Elimináció

A lozartán plazma-clearance‑e hozzávetőleg 600 ml/perc, aktív metabolitjáé pedig hozzávetőleg 50 ml/perc. A lozartán, ill. aktív metabolitjának renalis clearance-e külön-külön hozzávetőleg 74 ml/perc, ill. 26 ml/perc. Ha a lozartánt per os alkalmazzák, a dózis mintegy 4%‑a ürül változatlan formában a vizelettel, és mintegy 6%‑a ürül a vizelettel aktív metabolitként. Legfeljebb 200 mg‑os per os lozartán-kálium adagig a lozartán és aktív metabolitjának farmakokinetikája lineáris.

Per os adagolást követően a lozartán és aktív metabolitjának plazmakoncentrációja poliexponenciálisan csökken, a lozartán terminális felezési ideje kb. 2 óra, míg aktív metabolitjáé kb. 6‑9 óra. Napi egyszer 100 mg‑os adag esetén sem a lozartán, sem aktív metabolitja nem mutat szignifikáns akkumulációt a plazmában.

Mind az epe-, mind a húgyúti kiválasztódás hozzájárul a lozartán és metabolitjainak kiürüléséhez. Embereknél egy ¹⁴C jelzett lozartán per os dózisának beadását/intravénás alkalmazását követően a radioaktivitás kb. 35%/43%‑a nyerhető vissza a vizeletből és 58%/50%‑a a székletből.

Különleges betegcsoportok

Az időskorú hypertoniás betegeknél a lozartán és aktív metabolitjának plazmakoncentrációi alapvetően nem térnek el a fiatal hypertoniás betegeknél tapasztaltaktól.

Hypertoniás nőbetegeknél a lozartán plazmaszintjei legfeljebb kétszer olyan magasak voltak, mint a hypertoniás férfibetegeknél, míg az aktív metabolit plazmaszintjei nem tértek el férfiak és nők esetén.

Enyhe és középsúlyos alkoholos májcirrózisban per os adagolást követően a lozartán plazmakoncentrációja a fiatal önként jelentkező férfiak plazmakoncentráció-értékeinek 5‑szöröse, aktív metabolitjának plazmakoncentrációja pedig 1,7‑szerese volt (lásd 4.2 és 4.4 pont).

A lozartán plazmakoncentrációi nem változnak meg azoknál a betegeknél, akiknek kreatinin-clearance értéke 10 ml/perc felett van. Összehasonlítva a normál vesefunkcióval rendelkező betegekkel, a lozartán AUC‑értéke kb. kétszer magasabb hemodializált betegek esetén.

Az aktív metabolit plazmakoncentrációja nem változik vesekárosodott vagy hemodializált betegek esetén.

Hemodialízissel sem a lozartán, sem aktív metabolitja nem távolítható el.

Farmakokinetika gyermekeknél és serülőknél

A lozartán farmakokinetikáját 50, egy hónaposnál idősebb, de 16 évesnél fiatalabb hypertoniás gyermekgyógyászati betegnél vizsgálták, hozzávetőleg 0,54‑0,77 mg/kg (átlagos dózis) lozartán naponta egyszer történő per os alkalmazását követően.

Az eredmények azt mutatták, hogy a lozartánból minden korcsoportban aktív metabolit képződik. Az eredmények szerint a per os alkalmazást követően a lozartán farmakokinetikai paraméterei nagyjából hasonlóak voltak a csecsemők és kisgyermekek, iskoláskor előtti gyermekek, iskoláskorú gyermekek és serdülők között. A metabolit farmakokinetikai paraméterei nagyobb különbséget mutattak a korcsoportok között. Ezek a különbségek az iskoláskor előtti gyermekeket serdülőkkel összehasonlítva statisztikailag szignifikánsak voltak. Összehasonlításképpen, az expozíció magas volt csecsemőknél/kisgyermekeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az általános farmakológiai, genotoxicitási és karcinogenitási potenciált vizsgáló hagyományos vizsgálatok alapján a preklinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Az ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban a lozartán alkalmazása a vörösvérsejtek paramétereinek (erythrocyták, hemoglobin, hematokrit) csökkenését, a szérum karbamid-N növekedését, a szérum kreatinin alkalmankénti megemelkedését, a szív tömegének csökkenését (hisztológiai korreláció nélkül) és gastrointestinalis változásokat (mucosus membránléziók, fekélyek, eróziók, haemorrhagia) okozott. Más, a renin-angiotenzin rendszerre közvetlenül ható szerekhez hasonlóan a lozartánról is kimutatták, hogy nemkívánatos hatásai vannak a késői magzati fejlődésre, magzati halált és malformációkat okozva.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

laktóz-monohidrát

magnézium-sztearát (Ph.Eur.)

mikrokristályos cellulóz

hidegen duzzadó keményítő

vízmentes kolloid szilícium-dioxid.

Filmbevonat:

hipromellóz

titán-dioxid (E171)

makrogol 400

karnaubaviasz.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 ^oC‑on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Filmtabletták PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban vagy adagonként perforált buborékcsomagolásban és dobozban.

Stadazar 50 mg filmtabletta: 10 db, 10×1 db (adagonként perforált), 28 db, 28×1 db (adagonként perforált), 30 db, 30×1 db (adagonként perforált), 50 db, 50×1 db (adagonként perforált), 60 db, 60×1 db (adagonként perforált), 90 db, 90×1 db (adagonként perforált), 98 db, 98×1 db (adagonként perforált), 120 db vagy 120×1 db (adagonként perforált) filmtabletta dobozonként.

Stadazar 100 mg filmtabletta: 10 db, 10×1 db (adagonként perforált), 28 db, 28×1 db (adagonként perforált), 30 db, 30×1 db (adagonként perforált), 60 db, 60×1 db (adagonként perforált), 98 db, 98×1 db (adagonként perforált), 120 db vagy 120×1 db (adagonként perforált) filmtabletta dobozonként.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

Megjegyzés  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2 – 18

D-61118 Bad Vilbel

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Stadazar 50 mg filmtabletta

OGYI-T-20450/03 30× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-20450/04 60× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-20450/08 120× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-20450/10 30×1 PVC/PVDC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-20450/11 60×1 PVC/PVDC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-20450/12 120×1 PVC/PVDC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás

Stadazar 100 mg filmtabletta

OGYI-T-20450/05 30× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-20450/06 60× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-20450/09 120× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-20450/13 30×1 PVC/PVDC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-20450/14 60×1 PVC/PVDC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-20450/15 120×1 PVC/PVDC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. október 27.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. április 4.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2019. november 4.