1. A GYÓGYSZER NEVE

Stadazar HCT 50 mg/12,5 mg filmtabletta

Stadazar HCT 100 mg/25 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Stadazar HCT 50 mg/12,5 mg filmtabletta

50 mg lozartán-kálium (egyenértékű 45,76 mg lozartánnal) és 12,5 mg hidroklorotiazid filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

115,80 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként.

Stadazar HCT 100 mg/25 mg filmtabletta

100 mg lozartán-kálium (egyenértékű 91,52 mg lozartánnal) és 25 mg hidroklorotiazid filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

231,60 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Stadazar HCT 50 mg/12,5 mg filmtabletta

Fehér, kerek, filmtabletták.

Stadazar HCT 100 mg/25 mg filmtabletta

Fehér, hosszúkás filmtabletták bemetszéssel.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Stadazar HCT olyan betegek esszenciális hypertoniájának kezelésére javallt, akiknek a vérnyomása nem kontrollálható kielégítően önmagában alkalmazott lozartánnal vagy hidroklorotiaziddal.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Hypertonia

A lozartán és a hidroklorotiazid kombinációja nem használható kezdő terápiaként, hanem olyan betegeknél, akiknek a vérnyomása nem kontrollálható kielégítően önmagában alkalmazott lozartánnal vagy hidroklorotiaziddal.

Ajánlott a dózistitrálás a különálló összetevőkkel (lozartán és hidroklorotiazid).

Ha klinikailag indokolt, a monoterápiáról közvetlenül a kombinált készítményre történő átállítás is megfontolható azoknál a betegeknél, akiknek a vérnyomása nem kielégítően kontrollált.

A lozartán/hidroklorotiazid szokásos fenntartó adagja egy 50 mg/12,5 mg‑os tabletta naponta egyszer. Azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak megfelelően az 50 mg/12,5 mg lozartán/hidrokloritiazidra, az adag megemelhető napi egy tabletta 100 mg/25 mg lozartán/hidroklorotiazidra. A maximális adag napi egy lozartán/hidroklorotiazid 100 mg/25 mg filmtabletta.

Az antihipertenzív hatás általában a kezelés megkezdését követő három-négy héten belül alakul ki.

Azoknak a betegeknek, akik 100 mg lozartánt szednek és kiegészítő vérnyomás-kezelésre van szükségük, a lozartán/hidroklorotiazid 100 mg/12,5 mg hatáserőssége más készítmény formájában áll rendelkezésre.

Alkalmazása vesekárosodásban szenvedő és hemodializált betegeknél

Nem szükséges kezdeti dózismódosítás a közepes súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 30‑50 ml/perc). A lozartán/hidroklorotiazid filmtabletta nem ajánlott hemodializált betegek részére. A lozartán/hidroklorotiazid filmtablettákat tilos súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) alkalmazni (lásd 4.3 pont).

Alkalmazása intravascularis folyadékhiányban szenvedő betegeknél

A volumen- és/vagy nátriumhiányt helyre kell állítani a Stadazar HCT filmtabletta adása előtt.

Alkalmazása májkárosodásban szenvedő betegeknél

A lozartán/hidroklorotiazid ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Alkalmazása időseknél

Idős betegeknél általában nem szükséges a dózismódosítás.

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél és serdülőknél nem áll rendelkezésre tapasztalat. Ennek megfelelően a lozartán/hidroklorotiazid nem adható gyermekeknek és serdülőknek.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A lozartán/hidroklorotiazid filmtablettát naponta egyszer, egészben (szétrágás nélkül), egy pohár vízzel kell bevenni.

A lozartán/hidroklorotiazid bevehető étkezéskor vagy étkezéstől függetlenül.

A lozartán/hidrokloritiazid adható egyéb vérnyomáscsökkentő szerekkel (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagaival, szulfonamid-származékokkal (pl. hidroklorotiazid) vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Terápiarezisztens hypokalaemia vagy hypercalcaemia.

• Súlyos májkárosodás; cholestasis és epével kapcsolatos obstruktív megbetegedés.

• Refrakter hyponatraemia.

• Tüneteket okozó hyperuricaemia/köszvény

• Terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont)

• Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc).

• Anuria.

• A lozartán/hidroklorotiazid egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Lozartán

Angiooedema

Azokat a betegeket, akiknek kórelőzményében angiooedema (az arc, ajkak, torok és/vagy nyelv duzzanata) szerepel szigorú megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.8 pont).

Hypotonia és intravascularis volumenhiány

Egyes betegeknél, akik erőteljes vízhajtó terápia, sószegény diéta, hasmenés vagy hányás miatt volumenhiányban és/vagy nátriumhiányban szenvednek, tünetekkel járó hypotonia léphet fel, különösen az első adag bevétele után. Ezeket az állapotokat helyre kell állítani a lozartán/hidroklorotiazid adása előtt (lásd 4.2 és 4.3 pont).

Az elektrolit-egyensúly zavara

Az elektrolit-egyensúly zavara gyakori cukorbetegséggel társult vagy anélkül fennálló vesekárosodásban szenvedő betegeknél és ez az állapot kezelésre szorul. Így a kálium plazmakoncentrációit és a kreatinin-clearance-értékeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani; különösen azoknál a betegeknél, akik szívelégtelenségben szenvednek és akik kreatinin-clearance értéke 30‑50 ml/perc közé esik.

Káliumspóroló diuretikumok, káliumpótlók és káliumtartalmú sópótlók együttes alkalmazása lozartán/hidroklorotiaziddal nem ajánlott (lásd 4.5 pont).

Májkárosodás

Farmakokinetikai adatok alapján, amelyek szignifikánsan megnövekedett lozartán plazmakoncentrációt jeleztek májcirrózisban szenvedő betegeknél, a lozartán/hidroklorotiazid óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében enyhe-közepesen súlyos májkárosodás szerepel. Nincs terápiás tapasztalat olyan betegekkel, akik súlyos májkárosodásban szenvednek. Ennek megfelelően a lozartán/hidroklorotiazid ellenjavallt a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása következtében megváltozott vesefunkcióról (a veseelégtelenséget is beleértve) számoltak be (főként olyan betegek esetén, akiknek a vesefunkciója a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszertől függ, pl. súlyos szívelégtelenségben vagy korábban fennálló renalis dysfunctióban szenvedő betegeknél).

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert befolyásoló egyéb gyógyszerekhez hasonlóan, a vér karbamid és szérum kreatinin szintjének növekedését jelentették kétoldali veseartéria-szűkület és az egy vesével rendelkező betegek veseartériájának szűkülete esetén; ezek a vesefunkciós változások a kezelés abbahagyásával reverzibilisek lehetnek. A lozartán/hidroklorotiazid óvatosan alkalmazandó veseartéria-szűkület vagy egy vesével rendelkező betegek veseartériájának szűkülete esetén.

Vesetranszplantáció

Nincs tapasztalat a közelmúltban vesetranszplantáción átesett betegekkel kapcsolatban.

Primaer hyperaldosteronismus

A primaer aldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható antihipertenzív gyógyszerekre. Ennek megfelelően a lozartán/hidroklorotiazid alkalmazása nem ajánlott.

Szívkoszorúér-betegség és cerebrovascularis betegség

Más antihipertenzív szerekhez hasonlóan, a nagymértékű vérnyomáscsökkenés ischaemiás cardiovascularis és cerebrovascularis betegségben szenvedő betegeknél myocardialis infarctushoz vagy stroke-hoz vezethet.

Szívelégtelenség

A renin-angiotenzin rendszeren keresztül ható egyéb gyógyszerekhez hasonlóan, vesekárosodással együtt járó vagy vesekárosodás nélküli szívelégtelenségben szenvedő betegeknél fennáll a súlyos artériás hypotonia és a (gyakran akut) vesekárosodás kockázata.

Aorta- és mitralis billentyűszűkület, obstruktív hypertrophiás cardiomyopathia

Más vazodilatátorokhoz hasonlóan, fokozott óvatossággal kell eljárni azoknál a betegeknél, akik aorta- vagy mitralis billentyűszűkületben vagy obstruktív hypertrophiás cardiomyopathiában szenvednek.

Etnikai különbségek

Amint azt az angiotenzin-konvertáló enziminhibitoroknál megfigyelték, úgy tűnik a lozartán és más angiotenzin-antagonisták a vérnyomás csökkenését illetően feketebőrű embereknél kevésbé hatékonyak, mint nem-feketebőrű embereknél, lehetséges, hogy azért, mert a feketebőrű, magas vérnyomásban szenvedő populációban gyakrabban fordul elő alacsony reninszint.

Terhesség

ATII-receptor-antagonistával történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII‑receptor‑antagonistával történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ATII-receptor-antagonista szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3, 4.6 pont).

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Bizonyíték van rá, hogy az ACE‑gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE‑gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős blokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE‑gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Hidrokloritiazid

Hypotonia és a só-/vízháztartás egyensúlyzavara

Az egyéb antihipertenzív terápiákhoz hasonlóan egyes betegeknél tünetekkel járó hypotonia léphet fel. A betegeknél figyelni kell tartani a só-/vízháztartás egyensúlyzavarát jelző klinikai tüneteket (pl. volumenhiány, hyponatraemia, hypochloraemiás alkalosis, hypomagnesaemia vagy hypokalaemia) mely egyidejű hasmenés vagy hányás esetén alakulhat ki. Ezeknél a betegeknél a szérum elektrolitok-szintjét megfelelő időközönként meg kell határozni. Dilúciós hyponatraemia fordulhat elő ödémás betegeknél, meleg időjárás esetén.

Metabolikus és endokrin hatások

A tiazid-kezelés ronthatja a glükóztoleranciát. Szükség lehet az antidiabetikus szerek, köztük az inzulin, dózisának módosítására (lásd 4.5 pont). A tiazid-terápia alatt a látens diabetes mellitus manifesztálódhat.

A tiazidok csökkenthetik a vese kalciumexkrécióját, valamint a szérum kalcium átmeneti és enyhe emelkedését okozhatják. A jelentős hypercalcaemia a rejtett hyperparathyreoidismus jele lehet. A mellékpajzsmirigy működésének vizsgálata előtt a tiazidok adását fel kell függeszteni.

A koleszterin- és trigliceridszint emelkedése kapcsolatba hozható a tiazid diuretikus terápiával.

A tiazid-kezelés hyperuricaemiát és/vagy köszvényt válthat ki egyes betegeknél. Mivel a lozartán csökkenti a húgysav mennyiségét, a hidroklorotiaziddal kombinált lozartán mérsékli a diuretikum‑indukálta hyperuricaemia kialakulását.

Májkárosodás

A tiazidokat óvatosan kell alkalmazni májkárosodásban vagy progresszív májbetegségben szenvedő betegeknél, mivel intrahepaticus cholestasist okozhatnak és a só-/vízháztartás egyensúlyában történő kisebb változások hepaticus comát idézhetnek elő.

A lozartán/hidroklorotiazid ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Nem melanóma típusú bőrrák

A nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) [basalsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCTZ) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása.

A HCTZ‑t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket – különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra – és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV‑sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC‑t diagnosztizáltak, a HCTZ használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont).

Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder, zárt zugú glaucoma

A szulfonamid vagy szulfonamid-származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciókat válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartozik az akut látásélesség-csökkenés vagy szemfájdalom, amelyek általában a gyógyszer szedésének elkezdése után órákon-heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma maradandó látáskárosodáshoz vezethet. Elsődleges kezelésként a gyógyszer szedését minél hamarabb abba kell hagyni. Azonnali orvosi vagy sebészi kezelésre lehet szükség, ha az intraocularis nyomás kontrollálatlan marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhat a kórelőzményben szereplő szulfonamid- vagy penicillinallergia.

Egyéb

Tiazidokkal kezelt betegeknél túlérzékenységi reakciók léphetnek fel a kórtörténetben szereplő allergia vagy asthma bronchiale esetén, illetve akkor is, ha korábban nem szenvedtek ezekben a betegségekben. Tiazidok alkalmazásakor beszámoltak szisztémás lupus erythematosus súlyosbodásáról vagy aktiválódásáról.

Segédanyagok

Ez a gyógyszer laktóz-monohidrátot tartalmaz.

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető (lásd 6.1 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Lozartán

Beszámoltak arról, hogy a rifampicin és a flukonazol csökkenti az aktív metabolit szintjét. E kölcsönhatások klinikai konzekvenciáit nem értékelték.

Az angiotenzin II‑t, vagy annak hatásait blokkoló egyéb gyógyszerekhez hasonlóan a káliumspóroló diuretikumok (például spironolakton, triamteren, amilorid), káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók együttes alkalmazása a szérum kálium szintjének emelkedéséhez vezethet. Az együttes alkalmazás nem tanácsolt.

A nátrium kiválasztódását befolyásoló egyéb készítményekhez hasonlóan, a lítium kiválasztódása csökkenhet. Ennél fogva, a lítiumsók angiotenzin II‑receptor-antagonistával történő együttes alkalmazásakor a szérum lítiumszintek gondos monitorozására van szükség.

Angiotenzin II-antagonisták és nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID‑ok, azaz szelektív COX‑2-gátlók, gyulladásgátló dózisban adott acetilszalicilsav) vagy nem-szelektív NSAID‑ok együttes alkalmazásakor, az antihipertenzív hatás csökkenése következhet be. Angiotenzin II‑antagonisták vagy diuretikumok és NSAID‑ok együttes alkalmazása a vesefunkció romlásának megnövekedett kockázatához, ezen belül lehetséges akut veseelégtelenséghez és a szérum káliumszint növekedéséhez vezethet, főként már fennálló, elégtelen vesefunkcióval bíró betegek esetében. A kombináció óvatosan alkalmazandó, főként idősebb betegeknél. A betegeknek megfelelően hidratált állapotban kell lenniük és az együttes terápia bevezetésekor, illetve ezt követően rendszeres időközönként figyelmet kell fordítani a vesefunkció monitorozására.

Egyes csökkent vesefunkciójú betegeknél, akiket nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerekkel, köztük szelektív ciklooxigenáz‑2-gátlókkal kezelnek, az angiotenzin II-receptor-antagonisták egyidejű alkalmazása tovább ronthatja a vesefunkciót. Ez a hatás általában reverzibilis.

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE‑gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Egyéb, hypotoniát előidéző hatóanyagok, mint a triciklikus antidepresszánsok, antipszichotikumok, baklofén, amifosztin: ezekkel a – fő- vagy mellékhatásként a vérnyomás csökkentését kifejtő – gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás növelheti a hypotonia kockázatát.

Hidroklorotiazid

Egyidejű alkalmazás esetén a tiazid diuretikumok és a következő gyógyszerek között gyógyszerkölcsönhatás léphet fel:

Alkohol, barbiturátok, narkotikumok vagy antidepresszánsok:

Potencírozhatják az orthostaticus hypotoniát.

Antidiabetikumok (per os készítmények és inzulin):

A tiazid-kezelés befolyásolhatja a glükóztoleranciát. Szükségessé válhat az antidiabetikum dózismódosítása. A metformin a hidroklorotiaziddal összefüggésbe hozható, esetlegesen fennálló funkcionális veseelégtelenség által kiváltott tejsavas acidózis kockázata miatt óvatosan alkalmazandó.

Egyéb vérnyomáscsökkentő szerek

Additív hatás.

Kolesztiramin és kolesztipol-gyanták

Anioncserélő gyanták jelenlétében romlik a hidroklorotiazid felszívódása a tápcsatornából. A kolesztiramin, illetve a kolesztipol-gyanták egyszeri adagja is megköti a hidroklorotiazidot és 85%‑kal, illetve 43%‑kal csökkentik a felszívódását a tápcsatornából.

Kortikoszteroidok, ACTH

Fokozódik az elektrolit-, különösen a káliumvesztés.

Presszoraminok (pl.: adrenalin)

A presszoraminok hatása valószínűleg csökken, a csökkenés mértéke azonban nem olyan jelentős, hogy kizárná alkalmazásukat.

Nem-depolarizáló izomrelaxánsok (pl. tubokurarin)

Az izomrelaxáns hatása fokozódhat.

Lítium

A diuretikumok csökkentik a lítium renalis clearance-ét és jelentősen növelik a lítiumtoxicitás veszélyét. Egyidejű adásuk nem javasolt.

Köszvény kezelésére adott gyógyszerek (probenecid, szulfinpirazon és allopurinol)

Az urikozuriás gyógyszerek dózismódosítására lehet szükség, mivel a hidroklorotiazid megemelheti a szérum húgysavszintet. Szükségessé válhat a probenecid vagy szulfinpirazon adagjának emelése. Tiazidok együttes alkalmazása megnövelheti az allopurinolra adott túlérzékenységi reakciók előfordulási arányát.

Antikolinerg szerek (pl.: atropin, biperiden)

A gastrointestinalis motilitás és a gyomorürülés mértékének csökkenése által a tiazid-típusú diuretikumok biohasznosíthatósága növekszik.

Citotoxikus szerek (pl.: ciklofoszfamid, metotrexát)

A tiazidok csökkenthetik a citotoxikus gyógyszerkészítmények renális kiválasztódását és potencírozhatják azok mieloszuppresszív hatásait.

Szalicilátok

Magas dózisú szalicilátok esetében a hidroklorotiazid felerősítheti a szalicilátok központi idegrendszerre gyakorolt toxikus hatását.

Metildopa

Egyedi esetekben a hidroklorotiazid és metildopa együttes alkalmazása mellett haemolyticus anaemiát jelentettek.

Ciklosporin

Ciklosporinnal történő együttes alkalmazás növelheti a hyperuricaemia és a köszvény-típusú komplikációk kockázatát.

Digitálisz glikozid

A tiazid kiváltotta hypokalaemia vagy hypomagnesaemia elősegítheti a digitálisz kiváltotta arrhythmiák felléptét.

A szérum kálium zavarai által befolyásolt gyógyszerek

A szérum kálium időnkénti monitorozása és EKG-vizsgálat javasolt, ha a lozartán/hidroklorotiazid kombinációját együttesen alkalmazzák a szérum kálium zavarai által befolyásolt gyógyszerekkel (pl.: digitálisz glikozid és antiaritmiás szerek) és a következő torsades de pointes-t (kamrai tachycardia) előidéző gyógyszerekkel (ideértve néhány antiaritmiás szert is), mivel a hypokalaemia torsades de pointes-ra (kamrai tachycardia) hajlamosító tényező:

• Ia. osztályú antiaritmiás szerek (pl. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid).

• III. osztályú antiarihmiás szerek (pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid).

• Egyes antipszichotikumok (pl. tioridazin, klórpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, ciamemazin, szulpirid, szultoprid, amiszulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).

• Egyéb készítmények: (pl. bepridil, ciszaprid, difemanil, iv. eritromicin, halofrantin, mizolasztin, pentamidin, terfenadin, iv. vinkamin).

Kalciumsók

A tiazid diuretikumok a csökkent kiválasztódás miatt növelhetik a szérium kalciumszintet. Ha kalciumkiegészítők felírására van szükség, a szérum kalciumszintet monitorozni kell és a kalcium dózisát ennek megfelelően kell beállítani.

A gyógyszerek és a laboratóriumi tesztek kölcsönhatásai

A kalcium-metabolizmusra kifejtett hatásuk miatt a tiazidok megzavarhatják a mellékpajzsmirigy‑funkciós vizsgálatok eredményeit (lásd 4.4 pont).

Karbamazepin

A tüneti hyponatraemia kockázata. Klinikai és biológiai monitorozás szükséges.

Jódtartalmú kontrasztanyag

Diuretikum-indukálta dehidráció esetén megnő az akut veseelégtelenség kockázata, főként a jódkészítmény magas dózisai mellett. A betegeket a jód alkalmazása előtt rehidrálni kell.

Káliumvesztést és hypokalaemiát okozó gyógyszerek, pl. amfotericin B (parenterális), kortikoszteroidok, ACTH, stimuláns hashajtók vagy glicirrizin (az édesgyökérben található)

A hidroklorotiazid felerősítheti az elektrolit-egyensúly felborulását, főként a hypokalaemiát.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Angiotenzin II-receptor-antagonisták:

Az ATII-receptor-antagonista alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az ATII-receptor-antagonista alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az ACE‑gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai adatok nem egyértelműek, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Bár az ATII-antagonisták teratogén kockázatára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollos epidemiológiai adatok, feltételezhető, hogy a kockázat erre a gyógyszercsoportra vonatkozóan is hasonló. Hacsak az ATII-receptor-antagonistával történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ATII-receptor-antagonista-kezelést azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni.

Ismert, hogy az ATII-receptor-antagonista második és harmadik trimeszterben történő szedése emberen magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, koponya csontosodásának visszamaradása) és neonatalis toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ATII-receptor-antagonista szedése a terhesség második illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt.

ATII-receptor-antagonistát szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia kialakulása szempontjából (lásd 4.3, 4.4 pont).

Hidroklorotiazid:

A hidroklorotiazid terhesség, és különösen az első trimeszter alatt történő alkalmazásával kapcsolatban csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Az állatkísérletek hiányosak. A hidroklorotiazid átjut a placentán. A hidroklorotiazid farmakológiai hatásmechanizmusa alapján a második és harmadik trimeszter alatt történő alkalmazása ronthatja a foetoplacentalis perfúziót, és foetalis és neonatalis hatásokat idézhet elő, például icterust, az elektrolit-egyensúly felborulását és thrombocytopeniát.

Hidroklorotiazidot nem szabad alkalmazni terhességi ödéma, terhességi hypertonia vagy praeeclampsia kezelésére a csökkent plazmatérfogat és a placenta hypoperfúziója miatt, a betegség kezelésére gyakorolt jótékony hatások nélkül.

A hiroklorothiazidot nem szabad alkalmazni terhes nők esszenciális hypertoniájának kezelésére, eltekintve attól a néhány kivételtől, amikor más kezelésre nincs lehetőség.

Szoptatás

Angiotenzin II-receptor-antagonisták:

Mivel nem áll rendelkezésre adat a lozartán/hidroklorotiazid szoptatás alatti alkalmazását illetően, a lozartán/hidroklorotiazid adása nem ajánlott, illetve egy bizonyítottan jobb biztonságossági profillal rendelkező alternatív kezelés javallt a szoptatás ideje alatt, különösen újszülött és koraszülött csecsemők szoptatása esetén.

Hidroklorotiazid:

A hidroklorotiazid kismértékben választódik ki anyatejjel. A nagy dózisban alkalmazott tiazidok, intenzív diuretikus hatásuk miatt, a tejtermelés gátlását okozhatják. A lozartán/hidroklorotiazid alkalmazása nem ajánlott szoptatás ideje alatt. Amennyiben mégis szoptatás ideje alatt alkalmazzák a lozartán/hidroklorotiazidot, a dózist a lehető legalacsonyabbra kell csökkenteni.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítményeknek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

Gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor azonban figyelembe kell venni, hogy néhány esetben szédülés és álmosság jelentkezhet az antihipertenzív kezelés során, különösen a kezelés kezdetén, vagy ha dózisemelés történik, valamint alkohollal kölcsönhatásban.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az alábbi nemkívánatos hatások – ahol lehetséges – szervrendszer és gyakoriság szerint, a következő besorolás szerint vannak felsorolva:

Nagyon gyakori: ≥ 1/10

Gyakori:  1/100 ‑ < 1/10

Nem gyakori:  1/1000 ‑ < 1/100

Ritka:  1/10 000 ‑ < 1/1000

Nagyon ritka: < 1/10 000

Nem ismert: a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

A lozartán-káliumsó és hidroklorotiazid kombinációjával végzett klinikai vizsgálatokban nem tapasztaltak erre a kombinációra jellemző nemkívánatos hatásokat. A nemkívánatos hatások a lozartán-káliumsó és/vagy hidroklorotiazid alkalmazása mellett már megfigyelt nemkívánatos hatásokra korlátozódtak.

Az esszenciális hypertonia kontrollos klinikai vizsgálatai során a szédülés volt az egyetlen, hatóanyaggal összefüggésben jelentett nemkívánatos hatás, amelyet a lozartán/hidroklorotiazid kombinációval kezelt betegek több mint 1%‑ában tapasztaltak, és amelynek előfordulási gyakorisága magasabb volt, mint a placebo esetében.

Ezen hatások mellett a következő mellékhatásokat jelentették a termék piaci bevezetését követően:

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Ritka: Hepatitis

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Ritka: Hyperkalaemia, emelkedett ALT‑szint

A mellékhatások, melyeket a két hatóanyag valamelyikének alkalmazása mellett figyeltek meg és amelyek a lozartán-kálium/hidroklorotiazid alkalmazása mellett potenciálisan felléphetnek, a következők:

Lozartán

Az alábbi mellékhatásokat jelentették a lozartán klinikai vizsgálatokban történő alkalmazása során és a forgalomba hozatalt követő használat után:

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori: Anaemia, Henoch-Schönlein purpura, ecchymosis, hemolysis

Nem ismert: Thrombocytopenia

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Ritka: Túlérzékenység: anaphylaxiás reakciók, angiooedema, beleértve a gége és a nyelv duzzanatát, melyek légúti obstrukciót okoznak és/vagy arc-, ajak- garat- és/vagy nyelvduzzanat; néhány ilyen betegnél korábban angiooedemát jelentettek más gyógyszerekkel – többek között ACE-gátlókkal – történő együttes szedés esetén.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nem gyakori: Anorexia, köszvény

Pszichiátriai kórképek

Gyakori: Insomnia

Nem gyakori: Szorongás, szorongásos rendellenesség, pánikzavar, zavarodottság, depresszió, rendellenes álmok, alvászavar, aluszékonyság, memóriazavarok

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: Fejfájás, szédülés

Nem gyakori: Idegesség, paraesthesia, perifériás neuropathia, tremor, migrén, ájulás

Nem ismert: Dysgeusia

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Nem gyakori: Homályos látás, a szemek égető/viszkető érzése, kötőhártya-gyulladás, látásélesség-csökkenés

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Nem gyakori: Vertigo, tinnitus

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Nem gyakori: Hypotonia, orthostaticus hypotonia, sternalgia, angina pectoris, másodfokú AV‑blokk, cerebrovascularis esemény, myocardialis infarctus, palpitatio, arrhythmiák (pitvarfibrillatio, sinus bradycardia, tachycardia, kamrai tachycardia, kamrafibrillatio)

Érbetegségek és tünetek

Nem gyakori: Vasculitis

Nem ismert: Dózisfüggő orthostaticus hatások

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori: Köhögés, felső légúti fertőzés, orrdugulás, arcüreggyulladás, orrmelléküreg‑rendellenesség

Nem gyakori: Pharyngealis diszkomfort, pharyngitis, laryngitis, dyspnoe, bronchitis, epistaxis, rhinitis, légúti congestio

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: Hasi fájdalom, hányinger, hasmenés, dyspepsia

Nem gyakori: Székrekedés, fogfájás, szájszárazság, flatulentia, gastritis, hányás, obstipatio

Nem ismert: Pancreatitis

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nem ismert: Májfunkciós rendellenességek

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nem gyakori: Alopecia, dermatitis, bőrszárazság, erythema, kipirulás, fényérzékenység, pruritus, kiütés, csalánkiütés, izzadás

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori: Izomgörcs, hátfájás, lábfájdalom, myalgia

Nem gyakori: Karfájdalom, ízületi duzzanat, térdfájdalom, izom- és csontfájdalom, vállfájdalom, ízületi merevség, arthralgia, arthritis, coxalgia, fibromyalgia, izomgyengeség

Nem ismert: Rhabdomyolysis

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Gyakori: Vesekárosodás, veseelégtelenség

Nem gyakori: Nocturia, gyakori vizelés, húgyúti fertőzések

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nem gyakori: Csökkent libidó, erectilis dysfunctio/impotencia

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Gyakori: Gyengeség, fáradtság, mellkasi fájdalom

Nem gyakori: Arcödéma, ödéma, láz

Nem ismert: Influenzaszerű tünetek, rossz közérzet

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Gyakori: Hyperkalaemia, a hematokrit és hemoglobin enyhe csökkenése, hypoglycaemia

Nem gyakori: Enyhe urea és kreatinin szérum-szint növekedés

Nagyon ritka: A májenzimek és bilirubin-szint növekedése

Nem ismert: Hyponatraemia

Hidroklorotiazid

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Nem ismert: Nem melanóma típusú bőrrák (Basalsejtes rák és Laphámsejtes rák)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori: Agranulocytosis, anaemia aplastica, anaemia haemolytica, leukopenia, purpura, thrombocytopenia

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Ritka: Anaphylaxiás reakció

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nem gyakori: Anorexia, hyperglycaemia, hyperuricaemia, hypokalaemia, hyponatraemia

Pszichiátriai kórképek

Nem gyakori: Álmatlanság

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: Cephalalgia

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Nem gyakori: Átmeneti homályos látás, xanthopsia

Nem ismert: Choroidealis effusio, akut zárt zugú glaucoma

Érbetegségek és tünetek

Nem gyakori: Necrotizáló angiitis (vasculitis, cutan vasculitis)

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nem gyakori: Respiratoricus distress, beleértve a pneumonitist és tüdőödémát

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori: Nyálmirigygyulladás, görcsök, gyomorirritáció, hányinger, hányás, hasmenés, székrekedés

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nem gyakori: Sárgaság (intrahepaticus cholestaticus icterus), pancreatitis

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nem gyakori: Fényérzékenység, urticaria, toxicus epidermalis necrolysis

Nem ismert: Cutan lupus erythematosus

A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nem gyakori: Izomgörcsök

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Nem gyakori: Glycosuria, interstitialis nephritis, renalis dysfunctio, veseelégtelenség

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nem gyakori: Láz, szédülés

Kiválasztott mellékhatások leírása

Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A lozartán/hidroklorotiazid túladagolásának kezelésére vonatkozóan nem áll rendelkezésre specifikus információ. A kezelés tüneti és szupportív. A lozartán/hidroklorotiazid-terápiát abba kell hagyni és a beteget szigorú megfigyelés alá kell helyezni. A javasolt eljárások többek között: hányás indukálása, ha a gyógyszerbevétel nem régen történt, valamint a dehidráció, az elektrolitzavarok, a coma hepaticum, ill. a hypotonia kezelése az ismert módszerekkel.

Lozartán

Humán túladagolást illetően kevés adat áll rendelkezésre. A túladagolás legvalószínűbb tünetei a hypotonia és tachycardia; a bradycardia paraszimpatikus (vagus) stimuláció következményeként jelenhet meg. Amennyiben tünetekkel járó hypotonia lépne fel, szupportív kezelést kell alkalmazni.

Sem a lozartán, sem annak aktív metabolitja nem távolítható el hemodialízissel.

Hidroklorotiazid

A leggyakrabban megfigyelt jeleket és tüneteket az elektrolitdepléció (hypokalaemia, hypochloraemia, hyponatraemia) és a dehidráció okozza, melyek az excesszív diurézis következményei. Ha egyidejűleg digitáliszt is kap a beteg, a hypokalaemia fokozhatja az arrhythmiákat.

Nem ismert, hogy a hidroklorotiazid milyen mértékben távolítható el hemodialízissel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin II‑receptor-antagonisták és diuretikumok

ATC kód: C09DA01

Lozartán és hidroklorotiazid kombináció

Kimutatták, hogy a lozartán/hidroklorotiazid összetevőinek vérnyomáscsökkentő hatása additív, és így nagyobb mértékben csökkenti a vérnyomást, mint a komponensek külön-külön alkalmazva. Feltételezik, hogy ez a hatás az összetevők egymást kiegészítő hatásának tulajdonítható. Ezen kívül, diuretikus hatása következtében a hidroklorotiazid fokozza a plazma reninaktivitást, és az aldoszteron‑elválasztást, csökkenti a szérum kálium koncentrációját és növeli a plazma angiotenzin II szintjét. A lozartán gátolja az angiotenzin II minden élettanilag fontos hatását; valamint az aldoszteron gátlása révén mérsékelheti a diuretikum okozta káliumvesztést.

A lozartánról kimutatták, hogy átmenetileg, kismértékben fokozza a húgysavürítést. A hidroklorotiazidról pedig, hogy mérsékelten emeli a húgysavszintet; a lozartán és a hidroklorotiazid kombinálásakor a diuretikum hatására kialakult hyperuricaemia csökkenő tendenciát mutat.

A vérnyomáscsökkentő hatás 24 órán át fennáll. A legalább egy évig tartó klinikai vizsgálatokban a folyamatos kezelés alatt az antihipertenzív hatás mindvégig megmaradt. A vérnyomás szignifikáns csökkenése ellenére a lozartán/hidroklorotiazid nem hatott klinikai szempontból jelentős mértékben a szívfrekvenciára. Klinikai vizsgálatokban az 50 mg lozartán/12,5 mg hidroklorotiazid kombinációjával végzett, 12 hetes kezelés eredményeként a maradékhatás időpontjában, az ülőhelyzetben mért diasztolés vérnyomás átlagosan legfeljebb 13,2 Hgmm‑rel csökkent.

A lozartán/hidrokloritiazid férfiaknál és nőknél, feketebőrű és nem-feketebőrű, fiatalabb (< 65 éves) és idősebb (≥ 65 éves) betegeknél, valamint a hypertonia valamennyi súlyossági foka esetén egyaránt hatékonyan csökkenti a vérnyomást.

Lozartán

A lozartán egy szintetikus per os alkalmazható angiotenzin II‑receptor- (AT₁ típusú) antagonista. Az angiotenzin II egy potens vazokonstriktor, az elsődleges aktív hormon a renin-angiotenzin rendszerben és fontos meghatározója a hypertonia patofiziológiájának. Az angiotenzin II az AT₁‑receptorhoz kötődik, ami számos szövetben megtalálható (pl. az ér simaizomzatában, a mellékvesében, a vesében és a szívben), és számos fontos biológiai hatást vált ki, így érszűkületet és aldoszteron-kiáramlást. Az angiotenzin II a simaizmok sejtszaporodását is stimulálja.

A lozartán szelektíven gátolja az AT₁‑receptort. In vitro és in vivo mind a lozartán, mind farmakológiailag aktív karboxilsav metabolitja (E‑3174) gátolja az angiotenzin II összes élettanilag releváns működését, tekintet nélkül a szintézis forrására vagy útjára.

A lozartán nem agonistája vagy gátlója más olyan hormonreceptoroknak, illetve ioncsatornáknak, amelyek a cardiovascularis szabályozás szempontjából fontosak. Ezen kívül, a lozartán nem gátolja az ACE‑t (kinináz‑II), a bradikinint lebontó enzimet. Ennek következtében nem emelkednek a bradikinin által mediált nemkívánatos hatások.

A lozartán-adagolása során az angiotenzin II renin-szekrécióra gyakorolt negatív visszacsatolásának kikapcsolása megnövekedett plazma reninaktivitáshoz (PRA) vezet. A PRA növekedése a plazma angiotenzin II emelkedését váltja ki. Az említett emelkedések ellenére a vérnyomáscsökkentő hatás és a plazma aldoszteron-koncentrációjának szuppressziója megmarad, jelezve ezzel a hatásos angiotenzin II-receptor-blokádot. A lozartán-terápia befejezése után a PRA és az angiotenzin II értékek 3 napon belül az alapértékre estek vissza.

Mind a lozartánnak, mind pedig fő aktív metabolitjának sokkal nagyobb affinitása van az AT₁‑receptorhoz, mint az AT₂‑receptorhoz. Az aktív metabolit tömegszázalék alapon 10‑40‑szer aktívabb a lozartánnál.

Egy olyan vizsgálatban, aminek célja kifejezetten a köhögés gyakoriságának összehasonlítása volt a lozartánnal és az ACE‑gátlókkal kezelt betegeknél, a lozartánt vagy hidroklorotiazidot szedő betegeknél a köhögés előfordulása hasonló és szignifikánsan alacsonyabb volt, mint az ACE‑gátlóval kezelt betegek körében. Ezen túlmenően, 4131 betegen végzett, 16, kettős-vak klinikai vizsgálat átfogó elemzése szerint a lozartánnal kezelt betegeknél a spontán jelentett köhögés incidenciája (3,1%) hasonló volt ahhoz, amit a placebóval (2,6%) vagy hidroklorotiaziddal (4,1%) kezelt betegeknél tapasztaltak, míg az ACE‑gátlók alkalmazása esetén ez az arány 8,8% volt.

A nem cukorbeteg, hypertoniás betegeknél, akiknél proteinuria áll fenn, a lozartán-kálium alkalmazása szignifikánsan csökkenti a proteinuriát, a frakcionált fehérje- és IgG‑kiválasztást. A lozartán fenntartja a glomerularis filtrációs arányt és csökkenti a filtrációs frakciót. A lozartán általában csökkenti a szérum húgysavszintet (rendszerint < 0,4 mg/dl), ami krónikus kezelés esetén állandónak bizonyult.

A lozartán nem hat az autonóm reflexekre, és nincs tartós hatással a plazma noradrenalin szintjére sem.

Balkamra-elégtelenségben szenvedő betegeknél a 25 mg‑os és 50 mg‑os dózisú lozartán pozitív keringési és neurohormonális hatást váltott ki, melyet a szívindex növekedése, valamint a pulmonális kapilláris éknyomás, az általános érellenállás, az átlagos szisztémás vérnyomás és a szívfrekvencia csökkenése jellemzett, ezen kívül, ugyancsak csökkent a keringő aldoszteron és noradrenalin szintjét.

A vérnyomáscsökkenés előfordulása dózisfüggő volt ezeknél a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.

Hypertonia vizsgálatok

Kontrollos klinikai vizsgálatokban a napi egyszeri lozartán-adagolás az enyhe, vagy közepesen súlyos fokú esszenciális hypertoniás betegeknél statisztikailag szignifikánsan csökkentette a szisztolés és diasztolés vérnyomást. 24 órával az adagolást követően elvégzett vérnyomásmérés, az 5‑6 órával az adagolást követően elvégzett vérnyomásméréssel összevetve, 24 órán át fennálló vérnyomáscsökkenést mutatott ki; a természetes diurnális ritmus megmaradt. Az adagolási intervallum végén mért vérnyomáscsökkenés az adagolást követő 5.‑6. órában mért hatás 70‑80%‑a volt.

A lozartán adásának felfüggesztése hypertoniás betegeknél nem eredményezte a vérnyomás hirtelen megemelkedését (rebound). A vérnyomás jelentős csökkenése ellenére a lozartán nem gyakorolt klinikailag szignifikáns hatást a szívfrekvenciára.

A lozartán egyformán hatásos férfi- és nő-, valamint (65 évesnél) fiatalabb és idősebb hypertoniás betegek esetében.

LIFE vizsgálat

A LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension; Lozartánnal elért végponti hypertonia-csökkentés) vizsgálat egy randomizált, hármas-vak, aktív-kontrollos vizsgálat volt, melyet 9193, 55 és 80 év közötti, EKG-val igazolt balkamra-hypertrophiás, hypertoniában szenvedő beteg bevonásával végeztek el. A betegek a randomizációt követően naponta egyszer 50 mg lozartánt, vagy naponta egyszer 50 mg atenololt kaptak. Amennyiben a vérnyomás célértékét (< 140/90 Hgmm) nem sikerült elérni, elsődlegesen hidroklorotiazidot (12,5 mg) adtak a kezeléshez, majd szükség esetén a lozartán, ill. az atenolol adagját naponta egyszer 100 mg‑ra emelték. Szükség esetén a vérnyomás célértékének elérése érdekében ACE‑gátlók, angiotenzin II-antagonisták és béta-blokkolók kivételével egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszereket is alkalmaztak.

A követés átlagos időtartama 4,8 év volt.

A vizsgálat elsődleges végpontja az összetett cardiovascularis morbiditás és mortalitás volt, melyet a cardiovascularis halálesetek, stroke és myocardialis infarctus összesített előfordulási gyakoriságának csökkenése alapján mértek. A vérnyomás szignifikánsan lecsökkent, a két csoportban hasonló szintre. Az elsődleges összetett végpontot elérő betegeknél a lozartán-kezelés az atenololhoz képest 13,0%‑os (p = 0,021, 95% KI: 0,77‑0,98) kockázatcsökkenést jelentett. Ez főként a stroke előfordulási arányában bekövetkezett csökkenésnek tulajdonítható. A lozartán a stroke kialakulásának kockázatát az atenololhoz képest 25%‑kal csökkentette (p = 0,001, 95% KI: 0,63‑0,89). A cardiovascularis halálesetek és a myocardialis infarctus kialakulásának aránya nem különbözött szignifikáns mértékben a kezelési csoportokban.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE‑gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó II típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot II. típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata.

A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE‑gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE‑gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE‑gátló, vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel II. típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebo-csoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebo-csoportban.

Hidroklorotiazid

A hidroklorotiazid egy tiazid-típusú diuretikum. A tiazid diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatásának mechanizmusa nem teljesen ismert. A tiazidok a vese distalis tubulusaiban zajló elektrolit‑reabszorpcióra hatnak, közvetlenül és megközelítőleg azonos mértékben fokozva a nátrium- és klorid‑kiválasztást. A hidroklorotiazid diuretikus hatása csökkenti a plazmavolument, növeli a plazma reninaktivitást és növeli az aldoszteron-kiválasztást, ami következésképpen emeli a vizelettel történő kálium- és bikarbonát-kiválasztást és csökkenti a szérum káliumszintet. A renin-aldoszeteron közti kapcsolatát az angiotenzin II mediálja, és így egy angiotenzin II-receptor-antagonista együttadása megfordíthatja a tiazid diuretikummal kapcsolatos káliumveszteséget.

Per os alkalmazást követően a diurézis 2 órán belül megkezdődik, kb. 4 órán belül tetőzik és kb. 6‑12 órán keresztül érvényesül. A vérnyomáscsökkentő hatás legfeljebb 24 óráig tart.

Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid HCTZ és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC‑ben és 8629 SCC‑ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95% CI: 1,23‑1,35) a BCC és 3,98 (95% CI: 3,68‑4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95% CI: 1,7‑2,6) megemelkedett 3,9‑re (3,0‑4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7‑10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Lozartán

Per os adagolást követően a lozartán jól felszívódik, és first-pass metabolizmuson megy keresztül egy aktív karboxilsav-metabolitot és más inaktív metabolitokat képezve. A lozartán tabletták szisztémás biohasznosulása körülbelül 33%‑nak felel meg. A lozartán és aktív metabolitja átlagos csúcskoncentrációjukat egy órán, illetve 3‑4 órán belül érik el. Nem volt klinikailag szignifikáns hatással a lozartán plazmakoncentrációs profiljára, ha a gyógyszert standard étkezéssel együtt adták.

Eloszlás

Lozartán

Mind a lozartán, mind az aktív metabolitja ≥ 99%‑ban kötődik plazmafehérjéhez, elsősorban albuminhoz. A lozartán megoszlási térfogata 34 liter. Patkányokon végzett kísérletek arra utalnak, hogy a lozartán egyáltalán nem, vagy csak alig hatol át a vér-agy gáton.

Hidroklorotiazid

A hidroklorotiazid átjut a placentán, a vér-agy gáton azonban nem. Az anyatejbe kiválasztódik.

Biotranszformáció

Lozartán

Az intravénásan vagy szájon át adott lozartán kb. 14%‑a alakul át aktív metabolittá. A ¹⁴C‑el jelzett lozartán-kálium per os és intravénás adása után a keringő plazma radioaktivitása elsődlegesen a lozartánnak és aktív metabolitjának tudható be. A lozartán aktív metabolittá való minimális átalakulását a vizsgált személyek mintegy egy százalékánál észlelték.

Az aktív metaboliton kívül inaktív metabolitok is képződnek, egyebek között két fő metabolit alakul ki a butil-oldallánc hidroxilációja által, és egy kevésbé jelentős metabolit: egy N‑2 tetrazol-glükuronid származék képződik.

Elimináció

Lozartán

A lozartán plazma-clearance-e hozzávetőleg 600 ml/perc, aktív metabolitjáé pedig hozzávetőleg 50 ml/perc. A lozartán, ill. aktív metaboliltjának renalis clearance‑e külön-külön hozzávetőleg 74 ml/perc, ill. 26 ml/perc. Ha a lozartánt per os alkalmazzák, a dózis mintegy 4%‑a ürül változatlan formában a vizelettel, és mintegy 6%‑a ürül a vizelettel aktív metabolitként. Legfeljebb 200 mg‑os per os lozartán-kálium adagig a lozartán és aktív metabolitjának farmakokinetikája lineáris.

Per os adagolást követően a lozartán és aktív metabolitjának plazmakoncentrációja poliexponenciálisan csökken, a lozartán terminális felezési ideje kb. 2 óra, míg aktív metabolitjáé kb. 6‑9 óra. Napi egyszer 100 mg‑os adag esetén sem a lozartán, sem aktív metabolitja nem mutat szignifikáns akkumulációt a plazmában.

Mind az epe-, mind a húgyúti kiválasztódás hozzájárul a lozartán és metabolitjainak kiürüléséhez. Emberen egy ¹⁴C‑el jelzett lozartán per os dózisának beadását követően a radioaktivitás kb. 35%‑a nyerhető vissza a vizeletből és 58%‑a a székletből.

Hidroklorotiazid

A hidroklorotiazid nem metabolizálódik, hanem a vesén keresztül, gyors ütemben kiürül. A plazmaszint legalább 24 órán keresztül történő megfigyelése alatt a felezési idő a plazmában 5,6 és 14,8 óra között ingadozott. A per os adott adag legalább 61%‑a 24 órán belül változatlan formában kiürül a szervezetből.

Speciális betegcsoportok

Lozartán és hidroklorotiazid kombinációja

Az időskorú hypertoniás betegeknél a lozartán és aktív metabolitjának plazmakoncentrációi, illetve a hidroklorotiazid felszívódása alapvetően nem térnek el a fiatal hypertoniás betegeknél tapasztaltaktól.

Lozartán

Enyhe és középsúlyos alkoholos májcirrózisban per os adagolást követően a lozartán plazmakoncentrációja a fiatal önként jelentkező férfiak plazmakoncentráció-értékeinek 5‑szöröse, aktív metabolitjának plazmakoncentrációja pedig 1,7‑szerese volt.

Farmakokinetikai vizsgálatok kimutatták, hogy a lozartán AUC értéke nem különbözik a japán és nem‑japán egészséges férfiaknál. A karbonsav metabolit (E‑3174) AUC értéke azonban különbözőnek tűnik a két csoport között, japán embereknél mintegy másfélszer nagyobb értékkel jelentkezik, mint nem japánoknál. Ezen eredmények klinikai jelentősége nem ismert.

Sem a lozartán, sem aktív metabolitja nem távolítható el hemodialízissel.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az általános farmakológiai, genotoxicitási és karcinogenitási potenciált vizsgáló hagyományos vizsgálatok alapján a preklinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. A lozartán/hidroklorotiazid potenciális toxicitását krónikus toxicitási vizsgálatokban értékelték, patkányokban és kutyákban per os adagolva maximálisan 6 hónapig. Az ezzel a kombinációval végzett vizsgálatokban megfigyelt változásokat főleg a lozartán összetevő okozta. A lozartán/hidroklorotiazid kombináció alkalmazása a vörösvértestek paramétereinek (erythrocyták, hemoglobin, hematokrit) csökkenését, a szérum karbamid-N növekedését, a szív tömegének csökkenését (hisztológiai korreláció nélkül) és gastrointestinalis változásokat (nyálkahártya‑léziók, -fekélyek, -eróziók, haemorrhagia) okozott.

Lozartán/hidroklorotiazid kombinációval kezelt patkányoknál vagy nyulaknál fellépő teratogenitási bizonyítékok nem voltak. A magzati toxicitás patkányokban – amint azt az F1 generációban a normális számon felüli bordák számának kismértékű növekedése bizonyította – megfigyelhető volt, amikor a nőstényeket a gesztáció előtt és alatt kezelték. Amint azt az önmagában adott lozartánnal végzett vizsgálatoknál megfigyelték, magzati és újszülöttkori nemkívánatos hatások jelentkeztek, beleértve a vesetoxicitást és a magzati halált, amikor terhes patkányokat kezeltek lozartán/hidroklorotiazid kombinációjával a késői gesztáció és/vagy szoptatás ideje alatt.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

A filmtabletták az alábbi segédanyagokat tartalmazzák:

Tablettamag:

Laktóz-monohidrát

Mikrokristályos cellulóz

Hidegen duzzadó kukoricakeményítő

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Magnézium-sztearát

Filmbevonat:

Hipromellóz

Makrogol 400

Titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30C‑on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás.

Stadazar HCT 50 mg/12,5 mg filmtabletta

7, 7×1 (adagonként perforált), 14, 14×1 (adagonként perforált), 28, 28×1 (adagonként perforált), 30, 30×1 (adagonként perforált), 56, 50×1 (adagonként perforált), 60, 60×1 (adagonként perforált), 90, 90×1 (adagonként perforált), 98, 98×1 (adagonként perforált), 112, 112×1 (adagonként perforált), 120, 120×1 (adagonként perforált), 126, 126×1 (adagonként perforált), 154, 154×1 (adagonként perforált), 196 vagy 19×1 (adagonként perforált) filmtabletta

Stadazar HCT 100 mg/25 mg filmtabletta

10, 10×1 (adagonként perforált), 28, 28×1 (adagonként perforált), 30, 30×1 (adagonként perforált), 56, 56×1 (adagonként perforált), 60, 60×1 (adagonként perforált), 98, 98×1 (adagonként perforált), 112, 112×1 (adagonként perforált), 120 vagy 120×1 (adagonként perforált) filmtabletta

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Stadazar HCT 50 mg/12,5 mg filmtabletta

OGYI-T-21074/01 30× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-21074/02 60× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-21074/06 120× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-21074/08 30×1 adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-21074/09 60×1 adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-21074/10 120×1 adagonként perforált buborékcsomagolás

Stadazar HCT 100 mg/25 mg filmtabletta

OGYI-T-21074/03 30× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-21074/04 60× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-21074/07 120× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-21074/11 30×1 adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-21074/12 60×1 adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-21074/13 120×1 adagonként perforált buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:

Stadazar HCT 50 mg/12,5 mg és 100 mg/25 mg filmtabletta: 2009. november 26.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. december 30.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. július 11.