1. A GYÓGYSZER NEVE

Stazepine 200 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

200 mg karbamazepint tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Fehér színű, kerek, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán bemetszéssel ellátott tabletta. A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

• Epilepszia kezelése mono- vagy kombinációs terápiában:

• Tudatvesztéssel vagy anélkül járó komplex vagy szimplex parciális rohamok, másodlagos generalizációval, vagy anélkül;

• Generalizált tonusos-clonusos rohamformák. Az epilepszia kevert típusú rohamai.

A karbamazepin általában nem hatásos abscence (petit mal) és myoclonusos rohamok esetében (lásd 4.4 pont).

• Akut mania kezelése és bipolaris affektív zavarok fenntartó kezelése (a visszaesések számának csökkentésére ill. megelőzésére).

• Alkoholmegvonási szindróma.

• Idiopathiás és sclerosis multiplex okozta trigeminus neuralgia (típusos, atípusos).

• Idiopathiás glossopharyngeus neuralgia.

• Fájdalmas diabeteses neuropathia.

• Diabetes insipidus centralis. Neurohormonális eredetű polyuria, polydipsia.

2. Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Idős korban a karbamazepin dózisát elővigyázatosan kell megválasztani (gyógyszerkölcsönhatás, illetve az epilepszia ellenes gyógyszerek eltérő farmakokinetikája miatt).

Adagolás epilepsziában

Ha lehetséges, a karbamazepint monoterápiaként célszerű alkalmazni.

A kezelést alacsony napi dózisokkal kell kezdeni, és csak lassan szabad emelni az optimális hatás eléréséig.

Az optimális gyógyszerdózis beállításában segíthet a gyógyszer plazmaszintjének mérése (lásd 4.4 pont).

Amennyiben a karbamazepint egy folyamatban lévő antiepileptikus kezelés kiegészítéseként írják elő, az adagolását fokozatosan kell beállítani, és ha szükséges, a másik antiepileptikum dózisát módosítani kell (lásd 4.5 pont).

Felnőttek

A szokásos kezdő dózis napi 1-szer vagy 2-szer 100-200 mg. A dózist lassan kell emelni – általában napi 2-3-szor 400 mg-ig – az optimális hatás eléréséig. Néhány beteg esetében 1600 mg, sőt 2000 mg napi dózis is szükséges lehet.

Gyermekek és serdülők

A 4 évnél idősebb gyermekek esetén a kezdő dózis 100 mg/nap, később hetenként 100 mg-mal emelve.

Gyermekek szokásos fenntartó dózisa napi 10-20 mg/ttkg, osztott adagokban, pl.:

• 4-5 év között: napi 200–400 mg

• 6-10 év között: napi 400–600 mg

• 11-15 év között: napi 600–1000 mg

Adagolás akut mania és bipoláris affektív zavarok fenntartó kezelésében

Dózistartomány: kb. napi 400–1600 mg. A szokásos kezdő napi dózis: 400–600 mg, 2-3 részre elosztva, amit akut mania kezelése esetén gyorsabban, míg bipoláris zavarok kezelése esetén kisebb dózisokkal tanácsos emelni az optimális hatás elérése és egyidejűleg a tűrőképesség megtartása érdekében.

Adagolás alkoholmegvonási szindrómában

A szokásos dózis napi 3-szor 200 mg. Súlyos esetekben ez emelhető az első néhány napban (pl. napi 3‑szor 400 mg-ig). A súlyos elvonási tünetek kezelésének megkezdésekor szedato-hipnotikumokkal (pl. klórmetiazol, klórdiazepoxid) kombinálva célszerű adni. Az akut stádium megszűnése után a karbamazepin-kezelés monoterápiaként folytatható.

Adagolás trigeminus neuralgiában

A kezdeti dózis napi 200–400 mg. Ezt lassan kell emelni a fájdalommentes állapot eléréséig (általában napi 3-4-szer 200 mg-ig), majd folyamatosan csökkenteni a legalacsonyabb, de még hatékony fenntartó dózisig. Idős korban napi 2-szer 100 mg kezdő dózis ajánlott.

Adagolás fájdalmas diabeteses neuropathiában

A szokásos napi dózis 2-4-szer 200 mg.

Adagolása diabetes insipidus centralisban

Felnőttek szokásos dózisa napi 2-3-szor 200 mg. Gyermekek dózisát az életkornak és a testtömegnek megfelelően kell csökkenteni.

Az alkalmazás módja

A tablettát étkezéstől függetlenül, kevés folyadékkal kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával, ill. ahhoz szerkezetileg hasonló gyógyszerekkel (pl. triciklusos antidepresszánsok), vagy segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Atrio-ventricularis blokk.

• Kórelőzményben szereplő (vagy fennálló) csontvelő-depresszió.

• Kórelőzményben szereplő hepatikus porphyria (pl. akut intermittáló porphyria, porphyria variegata, porphyria cutanea tarda).

• A karbamazepin és a triciklusos antidepresszánsok között meglévő szerkezeti hasonlóság miatt a karbamazepint nem ajánlott monoamino-oxidáz-gátlókkal (MAO-gátlókkal) egyidejűleg alkalmazni (lásd 4.5 pont). Amennyiben a beteg állapota megengedi, a MAO-gátló adását a karbamazepin-kezelés megkezdése előtt legalább 2 héttel fel kell függeszteni.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A készítmény kizárólag rendszeres orvosi ellenőrzés mellett alkalmazható. A Stazepine az előny/kockázat kritikus mérlegelése után rendelhető, és azt követően is a beteg szoros monitorozása szükséges, ha a kórelőzményében szív-, máj- vagy vesekárosodás, egyéb gyógyszer hatására bekövetkező hematológiai mellékhatás, vagy megszakított karbamazepin-kezelés szerepelt.

Információk az egészségügyi szakdolgozók számára

A HLA-B*1502 allél szűréséhez nagy felbontású "HLA-B*1502 genotipizálás" végzése javasolt. A vizsgálat eredménye pozitív, ha két HLA-B*1502 allél bármelyike kimutatható és negatív, ha nem mutatnak ki HLA-B*1502 allélt.

Haematológiai hatások

A karbamazepin-kezelés következtében agranulocytosis és aplasticus anaemia is felléphet, de mivel előfordulási gyakoriságuk igen alacsony, a kockázat megbízható meghatározása nehéz. Az átlagos kezeletlen populációban az agranulocytosis gyakorisága 4,7 eset/1 000 000 fő/év, illetve aplasticus anaemia esetében 2 eset/1 000 000 fő/év.

Különböző gyakorisággal (ritka-gyakori) átmeneti vagy tartós thrombocytaszám- vagy fehérvérsejtszám-csökkenés társul a karbamazepin-kezeléshez. Azonban ezeknek az eseteknek a túlnyomó része átmenetinek bizonyul és nem valószínű, hogy aplasticus anaemia vagy agranulocytosis kezdetét jelezné. Mindazonáltal a kezelés előtt ellenőrizni kell a teljes vérképet, beleértve a thrombocyta- és reticulocytaszámot, továbbá a vas szérumszintjét is, majd az ellenőrzést a kezelés során rendszeres időközönként el kell végezni.

Ha a fehérvérsejt- vagy thrombocytaszám kifejezetten alacsony vagy csökken a kezelés során, a beteget és a teljes vérképet szorosan monitorozni kell. A karbamazepin-kezelést a csontvelő-depresszió legcsekélyebb jele esetén meg kell szakítani.

A betegeket tájékoztatni kell a potenciális haematológiai károsodás korai toxikus jeleiről és tüneteiről, úgyszintén a dermatológiai és májreakciókról. Ha a beteg a következő tüneteket észleli, haladéktalanul kezelőorvosához kell fordulnia: láz, torokfájás, bőrkiütés, fekélyek a szájüregben, kék foltok, petechialis, illetve purpurás vérzés.

Súlyos bőrreakciók

A karbamazepin alkalmazása kapcsán nagyon ritkán beszámoltak súlyos bőrreakciókról: így pl. toxicus epidermalis necrolysisről (TEN; más néven Lyell­szindróma) és Stevens–Johnson-szindrómáról (SJS). Súlyos bőrreakciók jelentkezése esetén a beteg kórházi ellátásra szorulhat, mivel azok életveszélyesek, vagy halálos kimenetelűek lehetnek. A TEN, illetve SJS esetek többsége a karbamazepin-kezelés megkezdését követő első néhány hónap során jelentkezik. Súlyos bőrreakcióra (pl. SJS, Lyell-szindróma/TEN) utaló tünetek vagy panaszok jelentkezése esetén a Stazepine adását haladéktalanul fel kell függeszteni, és más kezelés bevezetése megfontolandó.

Farmakogenomika

Egyre több bizonyíték van arra vonatkozóan, hogy a különböző HLA alléleknek prediszponáló szerepük van a betegeknél fellépő immunmediált mellékhatásokat illetően.

A HLA A*3101 -gyel való összefüggés

A humán leukocyta antigén (HLA) A*3101 kockázati tényezője lehet az olyan, gyógyszer okozta cután mellékhatások kialakulásának, mint például a Stevens–Johnson szindróma (SJS), a toxicus epidermalis necrolysis (TEN), az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütések (DRESS), az akut, generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP), valamint a maculopapuláris bőrkiütés. A japán és észak európai populációknál végzett retrospektív, a teljes vagy majdnem a teljes genomra kiterjedő vizsgálatok a karbamazepin alkalmazásával járó súlyos bőrreakciók (SJS, TEN, DRESS, AGEP és maculopapuláris bőrkiütések) és a HLA A*3101 allélnek az ezeknél a betegeknél való jelenléte közötti összefüggésről számoltak be.

A HLA A*3101 allél gyakorisága az etnikai populációk között nagymértékben változó. Ennek az allélnek a gyakoriságát az európai, ausztráliai, ázsiai, afrikai, valamint az észak amerikai populáció többségénél 5% alá becsülik, néhány kivétellel, ahol az 5 és 12% közé esik. Tizenöt százalék feletti prevalenciát becsültek néhány dél amerikai (Argentína és Brazília), észak amerikai (észak amerikai navahó és sziú, valamint mexikói Sonora sivatag szélén élő seri indiánok), valamint dél indiai (Tamiládu) etnikai csoportnál, és 10-15%-os prevalenciát ugyanezekben a régiókban élő, más bennszülött népcsoportoknál.

A karbamazepin-kezelés elkezdése előtt a HLA A*3101 allél jelenlétének vizsgálatát mérlegelni kell az olyan betegeknél, akik származásukat tekintve a genetikailag veszélyeztetett populációba tartoznak (például a japán és fehér populáció betegei, a bennszülött amerikai populációba tartozó betegek, a spanyolajkú populációk, a Dél Indiából származó emberek, valamint az arab leszármazottak) (lásd 11. pont, szakorvosoknak szóló információ). A karbamazepin alkalmazását kerülni kell az olyan betegeknél, akiknél HLA A*3101 pozitivitást találtak, kivéve, ha az előnyök egyértelműen meghaladják a kockázatokat. A szűrővizsgálat általában nem javasolt a karbamazepint aktuálisan már alkalmazó betegeknél, mivel a SJS/TEN, AGEP, DRESS és a maculopapuláris bőrkiütés kockázata a HLA A*3101 státuszra való tekintet nélkül jórészt a kezelés első pár hónapjára korlátozódik.

A HLA B*1502 -vel való összefüggés

Han-kínai felmenőkkel bíró betegek retrospektív elemzése erős korrelációt mutatott a karbamazepinhez társuló SJS/TEN bőrreakciók és a Humán Leukocita Antigén (HLA)-B*1502 allél megléte között. Egyes ázsiai országokban, ahol magasabb a HLA-B*1502 allél előfordulása a lakosságban (pl. Tajvan, Malajzia és Fülöp-szigetek), nagyobb gyakorisággal számolnak be SJS-ről (a gyakorisági besorolás "nagyon ritka" helyett "ritka"). Ezeknél az ázsiai populációknál ezen allél hordozóinak prevalenciája 15%-feletti a Fülöp-szigeteken, Thaiföldön, Hong Kong-ban és Malajziában, 10% körüli Tajvanon, 4% körüli Észak-Kínában, 2-4% körüli Dél-Ázsiában, beleértve Indiát és 1% alatti Japánban és Koreában. A HLA-B*1502 allél prevalenciája elhanyagolható a vizsgált kaukázusi, afrikai, észak-amerikai indián és latin-amerikai populációkban.

A HLA-B*1502 allél szűrése a karbamazepin-kezelés megkezdése előtt megfontolandó, amennyiben a beteg felmenői a genetikailag veszélyeztetett populációhoz tartoznak (lásd fentebb Információk az egészségügyi dolgozók számára c. részt). A karbamazepin alkalmazása elkerülendő, amennyiben a betegnél kimutatható a HLA-B*1502 allél, kivéve, ha a várható előnyök egyértelműen meghaladják a potenciális kockázatot. A HLA-B*1502 allél megléte kínai betegeknél kockázati tényező lehet SJS/TEN kialakulása szempontjából olyan egyéb antiepileptikumok alkalmazása esetén is, amelyeket kapcsolatba hoztak SJS/TEN kialakulásával. Ennek megfelelően HLA-B*1502-pozitív betegeknél kerülendő az SJS/TEN kialakulásának fokozott kockázatával járó gyógyszerek alkalmazása, amennyiben rendelkezésre áll más, hasonlóan elfogadott kezelés. A szűrés általában nem javasolt, ha a beteg olyan népcsoporthoz tartozik, amelyben a HLA-B*1502 prevalenciája alacsony. A szűrés általában nem javasolt karbamazepin-kezelés alatt álló betegek számára, mivel az SJS/TEN kockázata a HLA-B*105-státusztól függetlenül nagyrészt a kezelés első néhány hónapjára korlátozódik.

Kimutatták, hogy a HLA B*1502 allélt hordozó személyek beazonosítása és az ilyen betegeknél a karbamazepin-kezelés kerülése csökkenti a karbamazepin indukálta SJS/TEN előfordulási gyakoriságát.

A genetikai szűrés korlátja

A genetikai szűrés eredménye soha nem helyettesítheti a megfelelő klinikai gondosságot és a beteg gondozását. Számos HLA-B*1502-pozitív, karbamazepin-kezelés alatt álló ázsiai betegnél nem alakul ki SJS/TEN, ugyanakkor bármely etnikumhoz tartozó HLA-B*1502-negatív betegnél kialakulhat SJS/TEN. . Hasonlóképpen, sok HLA A*3101-pozitív és karbamazepinnel kezelt betegnél nem fog SJS, TEN, DRESS, AGEP vagy maculopapuláris bőrkiütés kialakulni, és bármilyen etnikai csoportba tartozó, HLA A*3101-negatív betegnél még kialakulhatnak ezek a súlyos cutan mellékhatások. Nem vizsgálták más lehetséges tényezők etiológiai és morbiditási szerepét az SJS/TEN tekintetében, így pl. az antiepileptikum dózisának, a compliance-nek, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereknek, az egyidejűleg fennálló betegségeknek, és a bőrgyógyászati monitorozás mértékének szerepét.

Egyéb bőrreakciók

Enyhe bőrreakciók is előfordulhatnak, mint pl. izolált macularis és maculopapularis exanthema. Ezek többnyire átmenetiek, nem veszélyesek és általában néhány nap vagy hét alatt eltűnnek a kúra változatlan folytatása ellenére, vagy a dózis csökkentését követően. Mivel azonban nehéz lehet elkülöníteni a súlyosabb bőrreakciók első tüneteit az enyhe, átmeneti bőrreakcióktól, ezeket a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, és a gyógyszer alkalmazását haladéktalanul meg kell szakítani, ha a bőrreakciók a kezelés folytatására súlyosbodnak.

A HLA A*3101 allélről kimutatták, hogy összefüggésben van a karbamazepintől származó, kevésbé súlyos cutan mellékhatásokkal, és megléte előre jelezheti a karbamazepintől származó reakcióknak a kockázatát, mint amilyen az antikonvulzáns túlérzékenységi szindróma vagy a nem súlyos bőrkiütés (maculopapuláris eruptio).

A HLA-B*1502 allél megléte nem prediktív a karbamazepin által okozott kevésbé súlyos bőrreakciók, pl. az antikonvulzáns túlérzékenységi szindróma, vagy a nem súlyos kiütések (maculopapularis erupció) kockázata vonatkozásában.

Túlérzékenység

A karbamazepin fokozhatja a túlérzékenységi reakciókat beleértve a több szervet érintő túlérzékenységi reakciókat, melyek szisztémásan, külön-külön vagy együttesen hatással lehetnek a bőrre, a májra (beleértve az intrahepaticus epeutakat is), a vérképzőszervekre és a nyirokrendszerre vagy egyéb szervekre (lásd 4.8 pont).

Kimutatták, hogy a HLA A*3101 allél összefüggésben van a túlérzékenységi szindróma, köztük a maculopapuláris bőrkiütés megjelenésével.

Azokat a betegeket, akik karbamazepinnel szembeni túlérzékenységi reakciót tapasztaltak, tájékoztatni kell, hogy kb. 25-30%-ban tapasztalhatnak túlérzékenységi reakciókat az oxkarbazepinnel (Trileptal) szemben is.

Keresztérzékenység lehet a karbamazepin és fenitoin között.

Általánosságban, ha túlérzékenységi reakció tünetei vagy jelei állnak fenn, a Stazepine-kezelést azonnal meg kell szüntetni.

Rohamok

A karbamazepin csak fokozott elővigyázatossággal alkalmazható kevert típusú rohamokkal jellemezhető epilepszia esetén, beleértve a típusos és atípusos absence epilepsziát is. Ezen állapotok bármelyikében a karbamazepin súlyosbíthatja a rohamokat. A rohamok súlyosbodása esetén a Stazepine-kezelést meg kell szakítani.

Per os adagolásról kúpra való átállításkor a rohamok gyakorisága növekedhet.

Májműködés

A kezelés megkezdése előtt meghatározandók a májfunkciós alapértékek, majd azok rendszeres ellenőrzése szükséges különösen idős, valamint olyan betegek esetében, akiknek kórelőzményében májbetegség szerepel. Aktív májbetegség, vagy májműködési zavar súlyosbodása esetén a kezelést haladéktalanul meg kell szakítani.

Veseműködés

A kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeres, teljes vizeletvizsgálat és BUN (plazma karbamid)-meghatározás is szükséges.

Antikolinerg hatások

Enyhe antikolinerg hatása miatt intraocularis nyomásfokozódás esetén a beteget csak szoros ellenőrzés mellett szabad Stazepine-el kezelni (lásd 4.8 pont).

Pszichiátriai hatások

A karbamazepin-kezelés aktiválhatja a latens pszichózist és idős betegek esetén zavartságot, agitatiót provokálhat.

Öngyilkossági gondolatok/öngyilkos magatartás

Antiepileptikumokkal kezelt betegek esetében több indikációban öngyilkossági gondolatokról és viselkedésről számoltak be. A randomizált, placebokontrollált vizsgálatok meta-analízisében az antiepilepsziás gyógyszerek esetében szintén kimutatták, hogy az öngyilkossági gondolatok és viselkedés kis mértékben fokozódhat. A kockázat mechanizmusa nem ismert, de a rendelkezésre álló adatok nem zárják ki a fokozott kockázat lehetőségét a karbamazepin esetében sem. Ezért a betegeket megfigyelés alatt kell tartani és öngyilkossági gondolatokra és viselkedésre utaló jelek esetén megfelelő kezelést kell alkalmazni. A betegeknek (és a betegek gondozóinak) figyelmét fel kell hívni, hogy forduljanak orvoshoz öngyilkossági gondolatok vagy viselkedés kialakulása esetén.

Endokrinológiai hatások

Per os kontraceptívum mellett alkalmazva, áttöréses vérzés jelentkezhet és csökkenhet a fogamzásgátlás biztonsága, ezért fogamzóképes korú nőknek a kezelés alatt alternatív fogamzásgátlás javasolt. Enzim induktív hatása miatt a karbamazepin csökkentheti az ösztrogén és/vagy progeszteron tartalmú gyógyszerek terápiás hatását (esetlegesen megszűnhet a fogamzásgátló hatás).

Plazmaszint monitorozása

Bár a karbamazepin dózisa és plazmakoncentrációja, továbbá plazmaszintje és klinikai hatása, valamint tolerabilitása között az összefüggés nem túl markáns, a karbamazepin plazmaszintjének monitorozása az alábbi esetekben igen hasznos:

• rohamok gyakoriságának hirtelen fokozódása (a beteg együttműködésének ellenőrzése);

• terhesség időszakában;

• gyermekek, fiatalok kezelése során;

• föltételezett abszorpciós zavarokban;

• föltételezett toxicitás esetén;

• kombinált kezelés mellett

(lásd 4.5 pont).

Dóziscsökkentés és -megvonás

A karbamazepin hirtelen megvonása rohamokat provokálhat. Ha a Stazepine-kezelést hirtelen kell abbahagyni, egyéb antiepileptikumra áttérni egyidejű diazepám iv. vagy per rectum, fenitoin iv. alkalmazása mellett indokolt.

A Stazepine nátriumot tartalmaz

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag “nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A citokróm P450 3A4 (CYP 3A4) a karbamazepin-10,11-epoxid képződésének fő katalizáló enzime. Ezért CYP 3A4-inhibitor hatású készítmények egyidejű alkalmazása a karbamazepin plazmaszint növekedését eredményezheti, ami mellékhatásokat indukálhat. CYP 3A4-induktor szerek egyidejű alkalmazása fokozhatja a karbamazepin metabolizációját, ami a karbamazepin szérumszintjének és terápiás hatásának csökkenéséhez vezethet. A CYP3A4-induktorokkal való kezelés megszüntetése a karbamazepin metabolizmusának csökkenéséhez vezethet, ami magasabb plazmaszintet eredményez.

A karbamazepin a CYP3A4 és egyéb fázis I és fázis II enzimrendszerek potenciális induktora a májban, ezért csökkentheti a főleg CYP3A4-en keresztül metabolizálódó gyógyszerek plazmakoncentrációját azáltal, hogy indukálja metabolizmusukat.

Kimutatták, hogy a karbamazepin-10,11-epoxid-10,11-transzdiol-származékának képződéséért felelős enzim a humán mikroszomális epoxid-hidroláz. A humán mikroszomális epoxid-hidroláz inhibitorainak egyidejű alkalmazása növelheti a karbamazepin-10,11-epoxid plazma-koncentrációját.

Gyógyszerek, amelyek növelhetik a karbamazepin plazmaszintjét:

Mivel az emelkedett karbamazepin plazmaszint mellékhatásokat (pl. szédülés, álmosság, ataxia, kettőslátás) okozhat; ezért az alábbi gyógyszerek együttadásakor a karbamazepin dózisát ennek megfelelően kell megállapítani, és/vagy a plazmaszintet ellenőrizni.

Analgetikumok, gyulladáscsökkentő gyógyszerek: dextropropoxifén, ibuprofen.

Androgének: danazol.

Antibiotikumok: makrolid antibiotikumok (pl. eritromicin, troleandomicin, jozamicin, klaritromicin, ciprofloxacin.).

Antidepresszánsok: esetlegesen a dezipramin, fluoxetin, fluvoxamin, nefazodon, paroxetin, trazodon, viloxazin.

Antiepileptikumok: stiripentol, vigabatrin.

Gombaellenes szerek: azolok (pl. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, vorikonazol).

Antihisztaminok: loratadin, terfenadin.

Antipszichotikumok: olanzapin.

Antituberkulotikumokkal: izoniazid.

Vírusellenes szerek: HIV-kezelésére szolgáló proteázgátlók (pl. ritonavir).

Szénsavanhidráz gátlók: acetazolamid.

Cardiovascularis gyógyszerek: diltiazem, verapamil.

Gastrointestinalis gyógyszerek: esetlegesen a cimetidin, omeprazol.

Izomrelaxánsok: oxibutinin, dantrolen.

Vérlemezke-aggregáció gátlók: tiklopidin.

Egyéb interakciók: grapefruitlé, nikotinamid (felnőtteknél és csak magas dózisok esetén).

Gyógyszerek, melyek növelhetik a karbamazepin-10,11-epoxid aktív metabolit plazmaszintjét

Mivel a karbamazepin-10,11-epoxid plazmaszintjének emelkedése nemkívánatos hatásokat okozhat (pl. szédülés, álmosság, ataxia, diplopia), az alábbi szerek egyidejű alkalmazása esetén a karbamazepin adagolása szükség szerint módosítandó és/vagy a plazmaszinteket monitorozni kell.

Loxapin, quetiapin, primidon, progabid, valporinsav, valnoktamid és valpromid.

Gyógyszerek, melyek csökkenthetik a karbamazepin plazmaszintjét

Az alább felsorolt szerek esetében szükséges lehet a Stazepine adagolásának módosítása.

Antiepileptikumok: felbamát, metszuximid, oxkarbazepin, fenobarbitál, fenszuximid, fenitoin és foszfenitoin, primidon, és -bár az adatok részben ellentmondóak- esetlegesen a klonazepam is.

Daganatellenes szerek: ciszplatin, doxorubicin.

Antituberkolitikumok: rifampicin.

Bronchodilatátorok és asztmaellenes szerek: teofillin, aminofillin.

Bőrgyógyászati szerek: izotretionin.

Egyéb interakciók: Hypericum perforatum tartalmú növényi kivonatok.

A karbamazepin hatása az egyidejűleg adott egyéb gyógyszerekre

A karbamazepin csökkentheti bizonyos gyógyszerek plazmaszintjét, vagy gátolhatja, illetve felfüggesztheti hatásukat. A következő gyógyszerek dózisát szükség esetén a klinikai követelményeknek megfelelően módosítani kell:

Analgetikumok, gyulladáscsökkentő gyógyszerek: buprenorfin, metadon, paracetamol, fenazon (antipirin), tramadol.

Antibiotikumok: doxiciklin.

Antikoagulánsok: orális antikoagulánsok (pl. warfarin, fenprokoumon, dikumarol és acenokumarol).

Antidepresszánsok: bupropion, citalopram, mianszerin, nefazodon, szertralin, trazodon, triciklusos antidepresszánsok (pl. imipramin, amitriptilin, nortriptilin, klomipramin). A karbamazepin használata nem ajánlott monoamin-oxidáz (MAO) gátlókkal kombinációban; a karbamazepin alkalmazása előtt a MAO-gátlók szedését minimum két hétig abba kell hagyni vagy még tovább, ha a beteg klinikai állapota ezt megengedi (lásd 4.3 pont).

Antiemetikumok: aprepitant.

Antiepileptikumok: klobazám, klonazepám, etoszuximid, felbamát, lamotrigin, oxkarbazepin, primidon, tiagabin, topiramát, valproinsav, zoniszamid. A plazma fenitoin szintjének mind emelkedéséről, mind csökkenéséről beszámoltak karbamazepin kezelés kapcsán. Ritkán a plazma mefenitoin szintjének emelkedését észlelték.

Gombaellenes szerek: itrakonazol.

Féregellenes szerek: prazikvantel, albendazol.

Daganatellenes szerek: imatinib, ciklofoszfamid, lapatinib, temszirolimusz.

Antipszichotikumok: klozapin, haloperidol és bromperidol, olanzapin, quetiapin, riszperidon, zipraszidon, aripiprazol, paliperidon.

Vírusellenes szerek: HIV-kezelésére alkalmazott proteázgátlók (pl. indinavir, ritonavir, szakvinavir).

Anxiolitikumok: alprazolám, midazolam.

Bronchodilatátorok és asztma ellenes szerek: teofillin.

Fogamzásgátlók: hormonális fogamzásgátlók (alternatív fogamzásgátlás megfontolandó).

Cardiovascularis gyógyszerek: kalciumcsatorna-blokkolók (dihidropiridin csoport, pl. felodipin), digoxin.

Kortikoszteroidok: kortikoszteroidok (pl. prednizolon, dexametazon).

Erectilis diszfunkció kezelésére: tadalafil.

Immunszupresszánsok: ciklosporin, everolimusz, takrolimusz, szirolimusz.

Pajzsmirigyre ható gyógyszerek: levotiroxin.

Egyéb gyógyszeres interakciók: ösztrogén- és/vagy progeszteron-tartalmú készítmények.

Megfontolást igénylő kombinációk

Levetiracetámmal történő egyidejű alkalmazása során a karbamazepin indukálta toxicitás növekedését észlelték.

Izoniaziddal való együttes alkalmazása során az izoniazid indukálta hepatotoxicitás növekedését észlelték.

A karbamazepin lítiummal vagy metoklopramiddal, illetve neuroleptikumokkal (pl. haloperidol, tioridazin) történő kombinálása a neurológiai mellékhatások növekedését okozhatja (az utóbbi kombináció még „terápiás plazmaszintek” esetén is).

Egyes diuretikumok egyidejű alkalmazása (hidroklorotiazid, furoszemid) szimptomatikus hiponatrémiához vezethet.

A karbamazepin antagonizálhatja a nem-depolarizáló izomrelaxánsok (pl. pankuronium) hatását, ezért szükséges lehet azok dózisának növelése és a betegek szoros monitorozása a neuromuscularis blokád vártnál gyorsabb megszűnése miatt.

A karbamazepin a betegek alkohol toleranciáját – egyéb pszichoaktív gyógyszerekhez hasonlóan – csökkentheti, ezért a kezelés idején az alkoholfogyasztástól tartózkodni kell.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Állatkísérletekben (egér, patkány, nyúl) a karbamazepin per os adagolása az organogenesis során az embrionális mortalitás növekedéséhez vezetett olyan napi dózisban, ami maternalis toxicitást okozott (200 mg/ttkg napi dózis felett, ami a humán dózis 10-20-szorosa). Patkányoknál volt némi összefüggés az elvetélés és a napi 300 mg/ttkg dózis között. Érett patkány foetusok növekedési retardációt mutattak az anyára toxikus dózis alkalmazása esetén. A 3 állatfajjal végzett tesztek nem bizonyították a teratogenitást, azonban egy egerekkel végzett vizsgálat során a 40-240 mg/ttkg/nap per os dózis defektusokat okozott (főleg az agykamrák tágulatát, az előfordulási arány 4,7% a kezelt és 1,3% a kontroll csoportban).

Az epilepsziás anyák gyermekei ismerten hajlamosabbak a fejlődési rendellenességekre, beleértve a malformatiókat is. Ismert a lehetőség, hogy, mint minden major antiepileptikum, a karbamazepin is növeli ezt a kockázatot, habár monoterápiában végzett kontrollált vizsgálatból származó döntő bizonyíték karbamazepinre vonatkozóan ezidáig hiányzik.

Mindazonáltal karbamazepin-kezeléshez kapcsolódóan fejlődési rendellenességeket és malformatiókat is leírtak, beleértve a spina bifidát, illetve egyéb congenitalis eltéréseket, pl. craniofacialis defektusok, cardiovascularis malformatiók és különböző szervek anomáliái.

Mindezeket figyelembe véve:

• Epilepsziában szenvedő terhes nőket csak különös gondossággal szabad kezelni.

• Ha karbamazepin-kezelésben részesülő nő terhes lesz, vagy ha a karbamazepin-kezelés terhesség alatt lesz szükséges, az előny/kockázat arányt igen alaposan kell mérlegelni, különösen a terhesség első trimeszterében.

• Szülőképes korú nők karbamazepin-kezelését lehetőség szerint monoterápiában kell alkalmazni, mivel a fejlődési rendellenességek incidenciája antiepileptikumok kombinácójával kezelt terhes nők esetén nagyobb, mint a monoterápiában alkalmazott gyógyszerek mellett.

• A legkisebb hatékony dózist kell alkalmazni, és a plazmaszint monitorozása javasolt.

• A betegeket figyelmeztetni kell a malformatiók megnövekedett kockázatára és fel kell hívni a figyelmüket, hogy éljenek a terhességi szűrés lehetőségével.

• Terhesség során hatékony antiepilepsziás kezelésbe tilos beavatkozni, mivel a betegség súlyosbodása káros mind az anya, mind a magzat számára.

Monitorozás és megelőzés

Folsavhiány köztudottan előfordul terhességben (az antiepileptikumok súlyosbíthatják a folsavhiányt): ez a hiány hozzájárulhat a malformatio előfordulásához antiepileptikumokkal kezelt nők gyermekei esetében. Ezért a terhesség előtt és alatt javasolt folsavpótlásról gondoskodni.

Újszülöttkorban

A terhesség utolsó heteiben az anyának, majd az újszülöttnek – a vérzési rendellenességek megelőzése céljából – célszerű K₁-vitamint adni.

Néhány esetben beszámoltak újszülöttkori rohamokról és/vagy légzésdepresszióról, ami az anya karbamazepin és egyéb kísérő antikonvulzív szer használatával állt kapcsolatban. Néhány esetben újszülöttkori hányásról és hasmenésről és/vagy csökkent táplálásról is beszámoltak az anya karbamazepin-kezelése esetén. Ezek a reakciók újszülöttkori megvonási tüneteket tükrözhetnek.

Szoptatás

A karbamazepin átjut az anyatejbe (a plazmakoncentráció kb. 25-60%-a). Ezért az anyatejjel való táplálás előnyét mérlegelni szükséges, összevetve az újszülötteknél később bekövetkező mellékhatások lehetőségével. A karbamazepin-kezelésben részesülő anyák akkor szoptathatják gyermekeiket, ha biztosított a gyermek folyamatos ellenőrzése a lehetséges mellékhatások tekintetében (túlzott aluszékonyság, allergiás bőrreakciók).

Termékenység

Nagyon ritka esetekben a férfi fertilitás romlását és/vagy abnormális spermiogenezist jelentettek.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A karbamazepin mellékhatásaként fellépő álmosság és szédülés – különösen a kezelés kezdeti időszakában vagy a dózis emelése esetén – ronthatja a beteg reakcióját, ezért fel kell hívni a figyelmét, hogy csak fokozott óvatossággal vezethet járművet vagy végezhet baleseti veszéllyel járó munkát.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Különösen a karbamazepin-kezelés kezdetén, vagy túl magas kezdő dózis alkalmazásakor, továbbá idősek kezelése esetén nagyon gyakran vagy gyakran számos mellékhatás lép fel, pl. központi idegrendszeri mellékhatások (szédülés, fejfájás, ataxia, álmosság, fáradtság, kettős látás) valamint gastrointestinalis mellékhatások (hányinger, hányás) és allergiás bőrreakciók.

A dózisfüggő tünetek általában néhány napon belül vagy spontán, vagy a dózisok átmeneti csökkentésével rendeződnek. A központi idegrendszeri mellékhatások megjelenése relatív túladagolás, vagy jelentős plazmaszint-ingadozás jele lehet. Ezekben az esetekben célszerű a plazmaszint monitorozása.

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra (lásd 1. táblázat):

nagyon gyakori (≥1/10),

gyakori (≥1/100, <1/10),

nem gyakori (≥1/1000, <1/100),

ritka (≥1/10 000, <1/1000),

nagyon ritka (<1/10 000).

1. táblázat

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek:

Nagyon gyakori: leukopenia.

Gyakori: eosinophilia, thrombocytopenia.

Ritka: leukocytosis, lymphadenopathia; folsavhiány.

Nagyon ritka: agranulocytosis, aplasticus anaemia, pancytopenia, vörösvértest-aplasia, anaemia, megaloblastos anaemia, akut intermittáló porphyria, porphyria variegata, porphyria cutanea tarda, reticulocytosis, és esetlegesen haemoliticus anaemia.

Immunrendszeri betegségek és tünetek:

Ritka: késleltetett, több szervet érintő túlérzékenységi reakció lázzal, kiütések, vasculitis, lymphadenopathia, lymphoma-szerű megbetegedések, arthralgia, leukopenia, eosinophilia, hepato-splenomegalia, és kóros májfunkciós teszteredmények VBDS (,,vanishing bile duct syndrome” – eltűnő epeút szindróma (az intrahepatikus epeutak károsodása és eltűnése), jelentkezhetnek különböző kombinációkban. Egyéb szervek, mint pl. a tüdő, vese, hasnyálmirigy, szívizom és vastagbél is érintett lehet.

Nagyon ritka: asepticus meningitis myoclonussal és perifériás eosinophiliával, anafilaxiás reakciók, angioneurotikus oedema.

Endokrin betegségek és tünetek:

Gyakori: oedema, folyadék-retentio, testtömeg-gyarapodás, hyponatraemia és csökkent plazma-ozmolalitás (ADH-szerű hatás következtében), mely ritkán víz-intoxikációhoz vezethet, amely letargiával, hányással, fejfájással, zavartsággal, neurológiai rendellenességekkel jár.

Nagyon ritka: a prolaktinszint emelkedése klinikai tünetekkel vagy anélkül pl.: gynecomastia vagy galactorrhoea, abnormális pajzsmirigyfunkció teszteredmények: csökkent L‑tiroxin (FT₄, T₄, T₃) és magas TSH-szint (általában klinikai manifesztáció nélkül); csontmetabolizmus zavarok (a plazma kalcium- és 25-OH-kolekalciferol-szint csökkenése), mely osteomalatiához/ostoeporosishoz vezetett; koleszterinszint-emelkedés, beleértve a HDL-koleszterin és a triglicerid szintjének emelkedését is.

2. Pszichiátriai kórképek:

Ritka: hallucinációk (vizuális vagy akusztikus), depresszió, étvágytalanság, nyugtalanság, agresszív magatartás, agitatio, zavartság.

Nagyon ritka: pszichózis aktiválódása.

Idegrendszeri betegségek és tünetek:

Nagyon gyakori: szédülés, ataxia, álmosság, fáradtság.

Gyakori: fejfájás, kettős látás, accomodatiós zavarok (pl. homályos látás).

Nem gyakori: abnormális akaratlan mozgások (pl. tremor, asterixis, dystonia, tic), nystagmus.

Ritka: orofacialis dyskinesia, oculomotorius zavarok, beszédzavarok, (pl. dysarthria, összemosódó beszéd), choreoathetosis, perifériás neuritis, paraesthesiák, paresis.

Nagyon ritka: ízérzés zavara, malignus neuroleptikus szindróma.

Szembetegségek és szemészeti tünetek:

Nagyon ritka: lencsehomály, conjuctivitis, megnövekedett szembelnyomás.

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei:

Nagyon ritka: hallási rendellenességek, pl. tinnitus, hyperacusis, hypacusis, a hangmagasságra való érzékenység változása.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek:

Ritka: ingerületvezetési zavarok; hypertensio vagy hypotensio.

Nagyon ritka: bradycardia, arrhythmia, A-V block ájulással, collapsus, pangásos szívelégtelenség, a koszorúér-betegség súlyosbodása, thrombophlebitis, thromboembolia (pl. tüdőembolia).

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek:

Nagyon ritka: pulmonalis túlérzékenység, amit pl. láz, dyspnoe, pneumonitis vagy pneumonia jelez.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:

Nagyon gyakori: hányinger, hányás.

Gyakori: szájszárazság;

Nem gyakori: hasmenés, székrekedés.

Ritka: hasi fájdalom.

Nagyon ritka: glossitis, stomatitis, pancreatitis.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek:

Nagyon gyakori: gamma-GT-szint emelkedés (májenzim-indukció következtében lép fel és általában klinikailag nem jelentős).

Gyakori: alkalikus-foszfatáz vérszint emelkedése.

Nem gyakori: transzaminázszint emelkedése.

Ritka: cholestaticus, parenchymalis (hepatocellularis) vagy kevert hepatitis; sárgaság.

Nagyon ritka: granulomatozus hepatitis, májelégtelenség.

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei:

Nagyon gyakori: allergiás dermatitis, urticaria, ami súlyos is lehet.

Nem gyakori: exfoliativ dermatitis és erythroderma.

Ritka: SLE-jellegű tünetek, pruritus.

Nagyon ritka: Stevens–Johnson-szindróma*, toxicus epidermalis necrolysis, fotoszenzitivitás, erythema multiforme és nodosum, bőrpigmentáció-változások, purpura, acne, izzadás, hajhullás; hirsutismus.

A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei:

Ritka: izomgyengeség.

Nagyon ritka: arthralgia, izomfájdalom vagy izomgörcs.

Hosszú távú kezelés során a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenéséről, osteopeniáról, osteoporosisról és törésekről számoltak be. Nem tisztázott, hogy a Stazepine milyen módon befolyásolja a csontanyagcserét.

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek:

Nagyon ritka: interstitialis nephritis, veseelégtelenség, vesefunkció-zavar (pl. albuminuria, haematuria, oliguria, emelkedett BUN-érték (plazma karbamid) /azotaemia, a vizeletürítés gyakoribbá válása, vizeletretenció.

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek:

Nagyon ritka: szexuális diszfunkció/impotencia, abnormális spermatogenezis (csökkent spermiumszámmal és/vagy motilitással).

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei:

Nagyon ritka: hypogammaglobulinaemia.

^ néhány ázsiai országban is ritkaként jelentették (lásd 4.4 pont).

Spontán jelentésekből és szakirodalmi esetismertetésekből származó gyógyszer okozta mellékhatások (gyakoriság nem ismert)

Az alábbi, gyógyszer okozta mellékhatások a Stazepine-nel a forgalomba hozatalt követően, spontán esetismertetésekből és szakirodalmi esetekből szerzett tapasztalatokból származtak. Mivel ezeket a reakciókat egy bizonytalan méretű populációból önkéntesen jelentették, ezért gyakoriságukat nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni, ami ezért nem ismertként került besorolásra. A gyógyszer okozta mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütés (DRESS).

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Akut, generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP)

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül

4.9 Túladagolás

Jelek és tünetek

A túladagolás jelei és tünetei általában a központi idegrendszert, a cardiovascularis és a légzőrendszert érintik.

Központi idegrendszer

Központi idegrendszeri depresszió; dezorientáció, somnolentia, izgatottság, hallucináció, kóma; homályos látás; kásás beszéd, dysarthria; nystagmus; ataxia, dyskinesia, kezdetben hyperreflexia, később hyporeflexia; konvulziók, pszichomotoros zavarok; myoclonus; hypothermia; mydriasis.

Légzőrendszer

Légzésdepresszió, tüdőödéma.

Szív- és érrendszer

Tachycardia, hypotensio, időnként hypertensio, vezetési zavarok a QRS komplexus szélesedésével, syncope és esetleges szívmegállás.

Emésztőrendszer

Hányás, késleltetett gyomorürülés, csökkent bélmotilitás.

Vesefunkció

Vizeletretenció, oliguria vagy anuria, folyadékretenció, vízmérgezés tünetei a karbamazepin ADH-szerű hatása következtében.

Laboratóriumi értékek

Hyponatraemia, esetleg metabolikus acidosis, esetleg hyperglykaemia, megnövekedett izom kreatinin-foszfokinázszint.

Kezelés

Nincs specifikus antidotum.

A kezelést kezdetben a beteg klinikai állapota határozza meg; kórházi ápolás szükséges. A plazmaszint mérésével igazolni kell a karbamazepin-túladagolást és annak mértékét.

A gyomor kiürítése, gyomormosás és aktív szén adása javasolt. A gyomor kiürítésével való késlekedés elhúzódó felszívódást eredményezhet, visszaesést okozva a gyógyulás során. A szupportív terápia intenzív osztályon, a szívműködés monitorozásával és az elektrolitegyensúly óvatos korrekciójával történjen.

Különleges kezelési ajánlások

Hypotensio: dopamin vagy dobutamin iv.

Szívritmuszavarok: egyénre szabottan kell kezelni.

Konvulziók: benzodiazepin adása (pl. diazepám) vagy más antiepileptikum, pl. fenobarbitál (körültekintően, mert súlyosbíthatja a légzésdepressziót) vagy paraldehid.

Hyponatraemia (vízmérgezés): folyadék-restrikció és lassú, óvatos 0,9%-os NaCl iv. infúzió. Ez a kezelés hasznos lehet az agykárosodás megelőzésére.

Aktív szén hemoperfúzió javasolt. Forszírozott diurézis, hemodialízis, peritoneális dialízis a tapasztalatok szerint hatástalan.

Az intoxikációt követő 2-3. napon az elhúzódott felszívódás miatt relapszus és a tünetek súlyosbodása várható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

3. Farmakoterápiás csoport: antiepileptikumok ATC kód: N03A F01

Hatásmechanizmus

A karbamazepinnek a hatásmechanizmusa csak részben tisztázott. A karbamazepin stabilizálja a hyperexcitált idegsejt membránját, gátolja az ismételt neuronális kisüléseket és csökkenti az excitátoros impulzusok szinaptikus terjedését. Valószínűleg ezért a hatásért elsősorban a nátrium-függő akciós potenciálok ismétlődő kisülésének gátlása felelős a depolarizált neuronokban, ami a nátrium csatornák frekvencia ill. feszültségfüggő gátlásával történik.

Míg a karbamazepin görcsgátló tulajdonságáért főleg a glutamát-felszabadulás csökkentése és az idegsejt membránjának stabilizálása, addig antimániás hatásáért a dopamin és noradrenalin turnover csökkentése lehet felelős.

Farmakodinámiás hatások

Antiepileptikumként aktivitásának spektruma széles: parciális rohamok (szimplex és komplex) szekunder generalizációval vagy anélkül; generalizált tonusos-clonusos görcsök, valamint ezen rohamok kombinációi.

A klinikai vizsgálatokban monoterápiában alkalmazva epilepsziás betegeknél – elsősorban gyermekeknél és serdülőknél – a karbamazepin pszichotróp hatását is kimutatták, ami a szorongásos és depressziós tünetekre is pozitív hatást fejtett ki, valamint csökkentette az ingerlékenységet és agresszivitást. A kognitív és pszichomotoros hatások tekintetében néhány vizsgálatban bizonytalan vagy negatív hatást mutatott, ami az alkalmazott dózistól is függött. Más vizsgálatokban pozitív hatást fejtett ki a figyelemre, kognitív funkciókra és memóriára.

Neurotrop aktivitásának köszönhetően a karbamazepin klinikailag hatékony számos neurológiai betegségben, pl. a fájdalom paroxizmális rohamainak megelőzésében idiopathiás és szekunder trigeminus neuralgiában, ezen kívül alkalmazható különböző eredetű neurogén fájdalmak megelőzésében, mint tabes dorsalis, poszttraumás paraesthesia és postherpeses neuralgia; alkoholmegvonási szindrómában megemeli a csökkent görcsküszöb értéket és csökkenti a megvonási tüneteket (pl. hyperreflexia, tremor, bizonytalan járás); centralis diabetes insipidusban csökkenti a vizelet mennyiségét és a szomjúság érzetet.

Pszichotrop hatása révén a karbamazepin klinikailag hatékonynak bizonyult affektív zavarokban, azaz akut mania kezelésében, valamint a maniás-depressziós (bipolaris) zavarok fenntartó kezelésében akár monoterápiaként, akár neuroleptikumokkal, antidepresszánsokkkal vagy lítiummal kombinálva, ezen kívül agitációval kísért schizo-affectiv zavarok és mánia kezelésében neuroleptikumokkal kombinálva; valamint rapid ciklusú epizódokban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

2. Felszívódás

A tablettából a felszívódás csaknem teljes, de relatíve lassú. Plazma csúcskoncentráció 12 órán belül alakul ki egyszeri per os dózis bevétele után. A felszívódott aktív hatóanyag mennyiségének tekintetében az orális gyógyszerformák között nincs klinikailag releváns különbség.

Egyszeri 400 mg karbamazepin per os (tabletta) adását követően a karbamazepin változatlan formájának átlagos plazma csúcskoncentrációja kb. 4,5 mikrogramm/ml.

A karbamazepin dinamikus egyensúlyi (steady-state) plazmakoncentrációja átlagosan 1-2 hét elteltével alakul ki, amit individuálisan a karbamazepin okozta autoindukció, a más enziminduktor gyógyszerek által kiváltott heteroindukció, valamint a kezelés előtti status, az alkalmazott dózis, és a kezelés időtartama befolyásolhat. A karbamazepin plazmaszintjének „terápiásnak” tekintett tartománya jelentős mértékben egyénileg változik: a betegek többségében 4-12 mikrogramm/ml, ami 17‑50 mikromol/l-nek felel meg. A karbamazepin-10,11-epoxid (farmakológiailag aktív metabolit) koncentrációja a karbamazepin koncentrációjának kb. 30%-a.

A tápláléknak nincs jelentős hatása a felszívódás sebességére vagy mértékére.

4. Eloszlás

A karbamazepin teljes felszívódását feltételezve, a számított megoszlási térfogat 0,8‑1,9 liter/ttkg.

A karbamazepin átjut a placentán.

A karbamazepin 70-80%-ban kötődik a szérumfehérjékhez. A cerebrospinalis folyadékban és a nyálban lévő változatlan hatóanyag koncentrációja tükrözi a plazmában jelenlevő, fehérjékhez nem kötődő részt (20-30%). Az anyatejben megjelenő koncentráció a plazmakoncentrációnak 25-60%-a.

Biotranszformáció

A karbamazepin a májban metabolizálódik, biotranszformációjában az epoxid út a legfontosabb; fő metabolitjai a 10,11-transzdiol származék és glükuronidja. A citokróm P450 3A4-et azonosították, mint fő izoformát, amely a farmakológiailag aktív karbamazepin-10,11-epoxid képződéséért felelős. Kimutatták, hogy a karbamazpin-10,11-epoxid-10,11-transzdiol-származékának képződéséért felelős enzim a humán mikroszomális epoxid-hidroláz. A minor metabolit, a 9-hidroximetil-10-karbamoil-akridán is ezen az úton képződik. Egyszeri orális karbamazepin dózis esetén, az epoxid út végtermékeinek 30%-a jelenik meg a vizeletben. A karbamazepin többi jelentős bioformációs útjai számos különböző monohidroxilált vegyület és az UGT2B7 által termelt N-glükuronid képződéséhez vezetnek.

5. Elimináció

A változatlan karbamazepin eliminációs felezési ideje egyszeri per os dózis esetén kb. 36 óra. Ismételt adagoláskor a májenzim-autoindukció következtében csak 16-24 óra, a kezelés időtartamától függően. Egyéb enziminduktor antiepileptikumokat (pl. fenitoin, fenobarbitál) is szedő betegeknél 9-10 órás átlagos felezési időt mértek.

Egyszeri per os 10,11-epoxid metabolit adagolást követően annak eliminációs felezési idejét 6 óra körülinek találták.

Karbamazepin egyszeri 400 mg per os adását követően a dózis 72%-a választódott ki a vizelettel és 28%-a a széklettel. A dózis 2%-a változatlan formában, 1%-a farmakológiailag aktív, 10,11-epoxid metabolit formájában ürül a vizelettel.

Farmakokinetikai adatok betegeknél

Gyermekek

Felnőttekhez viszonyítva gyermekeknél nagyobb a karbamazepin eliminációs sebessége, ezért számukra nagyobb (mg/ttkg-ban számolt) karbamazepin-dózis adása szükséges.

Idősek (65 évesek vagy annál idősebbek)

Időseknél a farmakokinetika nem tér el a fiatal felnőttekétől.

Máj- vagy vesebetegek

A karbamazepin farmakokinetikájáról máj- és vesekárosodásban szenvedő betegeknél jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányokat 2 éven keresztül karbamazepinnel kezelve megnőtt a májtumorok incidenciája. Ennek humán jelentősége jelenleg nem ismert. A bakteriális és emlős mutagenitási vizsgálatok negatív eredménnyel zárultak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mikrokristályos cellulóz, povidon K 25, kroszkarmellóz-nátrium, poliszorbát 80, magnézium-sztearát.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on, száraz, fénytől védett helyen tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Stazepine 200 mg tabletta 50 db tablettát tartalmazó Al/PVC buborékcsomagolásban (5 buborékcsomagolás egyenként 10 tablettával), dobozban kerül forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Nincsenek különleges előírások.

Megjegyzés:  (két kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pharmaceutical Works POLPHARMA S. A.

19, Peplinska Street, 83-200 Starogard Gdanski

Lengyelország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T- 20578/01

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1970. 01.01.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013.06.20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. február 24.