SULOTAMFEN 6 mg/0,4 mg módosított hatóanyag-leadású tabletta betegtájékoztató

1. A gyógyszer NEVE

Sulotamfen 6 mg/0,4 mg módosított hatóanyag-leadású tabletta

2. Minőségi és mennyiségi összetétel

4,5 mg szolifenacin bázisnak megfelelő 6 mg szolifenacin-szukcinát tartalmú réteg, valamint 0,37 mg tamszulozin bázisnak megfelelő 0,4 mg tamszulozin-hidroklorid tartalmú réteg tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. Gyógyszerforma

Módosított hatóanyag-leadású tabletta.

Vörös, kerek, mindkét oldalán domború, egyik oldalán „6 04” bevéséssel ellátott filmtabletták.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Férfiak benignus prostata hyperplasiával (BPH) összefüggő közepesen súlyos és súlyos vizelettárolási (sürgető vizelési inger, gyakori vizelés), és vizeletürítési tüneteinek kezelésére, akik nem megfelelően reagáltak monoterápiára.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Felnőtt férfiak, beleértve az időseket

Egy darab Sulotamfen tabletta (6 mg/0,4 mg) naponta egyszer vehető be, szájon át, étkezéssel vagy attól függetlenül. A maximális napi adag egy darab Sulotamfen tabletta (6 mg/0,4 mg).

A tablettát egészben kell lenyelni, sértetlenül, harapás vagy szétrágás nélkül. Ne törje össze a tablettát!

Vesekárosodásban szenvedő betegek

A vesekárosodás szolifenacin/tamszulozin kombinációs készítmény farmakokinetikájára kifejtett hatását nem vizsgálták. Mindazonáltal, a két önálló hatóanyag farmakokinetikájára kifejtett hatás jól ismert (lásd 5.2 pont).

A Sulotamfen enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén alkalmazható (kreatinin-clearance > 30 ml/perc). A súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin clearance ≤ 30 ml/perc) betegeket körültekintéssel kell kezelni (lásd 4.4 pont).

Májkárosodásban szenvedő betegek

A májkárosodás szolifenacin/tamszulozin kombinációs készítmény farmakokinetikájára kifejtett hatását nem vizsgálták. Mindazonáltal, a két önálló hatóanyag farmakokinetikájára kifejtett hatás jól ismert (lásd 5.2 pont).

A Sulotamfen enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetén alkalmazható (Child–Pugh pontszám ≤ 7). A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket (Child–Pugh pontszám 7-9) körültekintéssel kell kezelni (lásd 4.4 pont).

A súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child–Pugh pontszám > 9) esetén a Sulotamfen alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A citokróm P450 3A4 közepesen erős és erős inhibitorai

A Sulotamfen-t körültekintéssel kell alkalmazni olyan betegek esetén, akiket egyidejűleg közepesen erős vagy erős CYP3A4 inhibitorokkal, például verapamillal, ketokonazollal, ritonavirral, nelfinavirral, itrakonazollal kezelnek (lásd 4.5 pont).

A súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance ≤ 30 ml/perc), illetve közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő és mindkét esetben egyidejűleg erős citokróm P450 (CYP) 3A4 inhibitorral, pl. ketokonazollal kezelt betegek esetén a Sulotamfen alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Gyermekek és serdülők

A Sulotamfen tablettának gyermekek és serdülők esetén nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

Oralis alkalmazásra.

4.3 Ellenjavallatok

- A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység,

- Hemodialízist kapó betegek (lásd 5.2 pont),

- Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (lásd 5.2 pont),

- Súlyos vesekárosodásban szenvedő, egyidejűleg erős citokróm P450 (CYP) 3A4 inhibitorral, pl. ketokonazollal kezelt betegek (lásd 4.2 és 4.5 pont),

- Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő, egyidejűleg erős CYP3A4 inhibitorral, pl. ketokonazollal kezelt betegek (lásd 4.2 és 4.5 pont),

- Súlyos gastrointestinalis állapotok (beleértve a toxikus megacolon állapotát), súlyos myasthenia gravis, zárt zugú glaukóma, valamint a fenti állapotok kockázatának kitett betegek,

- Az anamnézisben szereplő orthostaticus hypotensio.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Sulotamfen-t elővigyázatosan kell alkalmazni az alábbi betegségekben szenvedők esetén:

- súlyos vesekárosodás

- közepesen súlyos májkárosodás

- vizeletretenció kockázata

- gastrointestinalis obstrukció

- csökkent gastrointestinalis motilitás kockázata

- hiatus hernia / gastro-oesophagealis reflux és/vagy ha a beteg egyidejűleg olyan gyógyszert szed, amely az oesophagitis súlyosbodását okozhatja (például biszfoszfonát),

- autonóm neuropathia.

A beteget meg kell vizsgálni, és ki kell zárni az olyan egyéb állapotok jelenlétét, amelyek a benignus prostata hyperplasiához hasonló tüneteket okozhatnak.

A Sulotamfen-nel történő kezelés megkezdése előtt meg kell állapítani a gyakori vizelés egyéb okait (szívelégtelenség vagy vesebetegség). Húgyúti fertőzés jelenléte esetén meg kell kezdeni a megfelelő antibakteriális terápiát.

A QT-szakasz megnyúlását és torsade de pointes-t figyeltek meg olyan előzetesen már fennálló hosszú QT szindrómás vagy hypokalaemiás betegek esetében, akik szolifenacin-szukcinát kezelést kaptak.

Légúti elzáródással járó angiooedemát jelentettek néhány, szolifenacin-szukcinát- és tamszulozin-kezelést kapó beteg esetén. Angiooedema jelentkezése esetén a Sulotamfen alkalmazását abba kell hagyni, és nem szabad újrakezdeni. Biztosítani kell a megfelelő terápiát és/vagy intézkedéseket.

Anaphylaxiás reakciót jelentettek néhány, szolifenacin-szukcináttal kezelt beteg esetén. Az anaphylaxiás reakciót mutató betegek esetén a Sulotamfen alkalmazását abba kell hagyni, és biztosítani kell a megfelelő terápiát és/vagy intézkedéseket.

Egyéb alfa₁-adrenoceptor antagonistákhoz hasonlóan, a tamszulozin-kezelés egyes eseteiben vérnyomáscsökkenés jelentkezhet, melynek eredményeképpen ritkán előfordulhat ájulás. A Sulotamfen kezelést megkezdő betegeket figyelmeztetni kell, hogy az orthostaticus hypotensio első jeleire (szédülés, gyengeség) üljenek vagy feküdjenek le, míg a tünetek el nem múlnak.

Intraoperatív Floppy Iris szindrómát (IFIS: a szűkpupilla-tünet egyik variánsa) figyeltek meg szürkehályog- vagy zöldhályog-műtét közben néhány olyan beteg esetén, akiket aktuálisan vagy korábban tamszulozin-hidrokloriddal kezeltek. Az IFIS növelheti a műtét közbeni vagy utáni szemszövődmények kockázatát. Ezért nem ajánlott Sulotamfen terápia megkezdése olyan betegek esetén, akiket szürkehályog- vagy zöldhályog-műtétre jegyeztek elő. A Sulotamfen kezelés felfüggesztése 1-2 héttel a szürkehályog- vagy zöldhályog-műtét előtt hasznosnak bizonyulhat, de ennek előnyét még nem igazolták. A műtét előkészítése során a sebészeknek és a szemészcsoportnak meg kell győződnie, hogy a szürkehályog- vagy zöldhályog-műtétre előjegyzett betegeket kezelik vagy kezelték-e szolifenacin/tamszulozin kombinációs készítménnyel, hogy biztosítani tudják a megfelelő feltételeket a műtét során jelentkező IFIS kezeléséhez.

A Sulotamfen-t elővigyázatosan kell alkalmazni a CYP3A4 közepesen erős és erős inhibitoraival kombinálva (lásd 4.5 pont), illetve alkalmazása nem ajánlott a CYP3A4 erős inhibitoraival, pl. a ketokonazollal kombinálva olyan betegek esetén, akik a CYP2D6 gyenge metabolizáló fenotípusba tartoznak, illetve akik a CYP2D6 erős inhibitorait, pl. paroxetint használnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Bármilyen, antikolinerg hatással rendelkező gyógyszer egyidejű szedése kifejezettebb terápiás hatásokat és nemkívánatos hatásokat eredményezhet. A Sulotamfen kezelés befejezése után körülbelül egy hét szünet szükséges bármilyen antikolinerg terápia megkezdése előtt. Kolinerg receptor agonista egyidejű alkalmazása csökkentheti a szolifenacin terápiás hatását.

A CYP3A4- és CYP2D6-inhibitorokkal való kölcsönhatások

A szolifenacin együttes alkalmazása a ketokonazollal (a CYP3A4 erős inhibitorával) (200 mg/nap dózisban) a szolifenacin C_max-értékének 1,4-szeres, a görbe alatti terület (AUC) értékének 2,0-szeres növekedését eredményezte, míg a 400 mg/nap dózisban adagolt ketokonazol a szolifenacin C_max-értékének 1,5-szeres, a görbe alatti terület (AUC) értékének 2,8-szeres növekedését okozta.

A tamszulozin együttes alkalmazása 400 mg/nap dózisban adagolt ketokonazollal a tamszulozin C_max-értékének 2,2-szeres, görbe alatti terület (AUC) értékének 2,8-szeres növekedését eredményezte.

Mivel a CYP3A4 erős inhibitoraival, például a ketokonazollal, ritonavirral, nelfinavirral és itrakonazollal történő együttes alkalmazás mind a szolifenacin, mind a tamszulozin megnövekedett expozíciójához vezethet, a Sulotamfen elővigyázatos alkalmazása szükséges erős CYP3A4-inhibitorokkal kombinálva. A Sulotamfen erős CYP3A4 inhibitorokkal történő együttes alkalmazása nem ajánlott olyan betegek esetén, akik a CYP2D6 gyenge metabolizáló fenotípushoz tartoznak, és akik már használnak erős CYP2D6-inhibitorokat.

A súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance ≤ 30 ml/perc), illetve közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő és mindkét esetben egyidejűleg erős citokróm P450 (CYP) 3A4 inhibitorral, pl. ketokonazollal kezelt betegek esetén a Sulotamfen alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.2 és 4.3 pont).

A szolifenacin/tamszulozin kombinációs készítmény együttes alkalmazása verapamillal (egy közepesen erős CYP3A4-inhibitorral) a tamszulozin C_max és görbe alatti terület (AUC) értékének körülbelül 2,2-szeres, illetve a szolifenacin C_max és görbe alatti terület (AUC) értékének körülbelül 1,6-szeres növekedését eredményezte.

A Sulotamfen elővigyázatos alkalmazása javasolt a CYP3A4 középerős inhibitoraival kombinálva.

A tamszulozin együttes alkalmazása a gyenge CYP3A4-inhibitorral, a cimetidinnel (6 óránként 400 mg dózisban) a tamszulozin görbe alatti terület (AUC) értékének 1,44-szoros növekedését eredményezte, míg a C_max érték nem változott jelentősen. A Sulotamfen alkalmazható gyenge CYP3A4 inhibitorokkal.

A tamszulozin együttes alkalmazása az erős CYP3A4-inhibitor paroxetinnel (20 mg/nap) a tamszulozin C_max-értékének 1,3-szeres, a görbe alatti terület (AUC) értékének 1,6-szeres növekedését eredményezte. A Sulotamfen alkalmazható CYP2D6-inhibitorokkal.

Az enzimindukció szolifenacin és tamszulozin farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták. Mivel a szolifenacint és a tamszulozint a CYP3A4 metabolizálja, lehetségesek a CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicinnel) történő farmakokinetikai kölcsönhatások, ami csökkentheti a szolifenacin és a tamszulozin plazmakoncentrációját.

Egyéb kölcsönhatások

Az alábbi állítások az önálló hatóanyagokról rendelkezésre álló információkat ismertetik:

Szolifenacin

- A szolifenacin csökkentheti a gyomor-bél csatorna motilitását stimuláló gyógyszerek, például a metoklopramid és a ciszaprid hatását.

- A szolifenacinnal lefolytatott in vitro vizsgálatok azt bizonyították, hogy a szolifenacin terápiás koncentrációban nem gátolja az alábbiakat: CYP1A1/2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4. Ezért a szolifenacin és a fenti CYP enzimek által metabolizált gyógyszerek között nem várható kölcsönhatás.

- A szolifenacin-bevitel nem változtatta meg az R-warfarin vagy az S-warfarin farmakokinetikáját, illetve ezek prothrombin-időre kifejtett hatását.

- A szolifenacin-bevitel nem mutatott a digoxin farmakokinetikájára kifejtett hatást.

Tamszulozin

- Az egyéb alfa₁-adrenoceptor antagonistákkal történő együttes alkalmazás hipotenzív hatásokhoz vezethet.

- In vitro körülmények között, a diazepám, propranolol, triklórmetiazid, klórmadinon, amitriptilin, diklofenák, glibenklamid, szimvasztatin vagy warfarin nem változtatta meg a tamszulozin szabad frakcióját az emberi plazmában. A tamszulozin nem változtatja meg a diazepám, propranolol, triklórmetiazid vagy klórmadinon szabad frakcióját. A diklofenák és a warfarin azonban növelheti a tamszulozin eliminációját.

- A furoszemiddel történő együttes alkalmazás a tamszulozin plazmaszintjének csökkenését okozza, azonban mivel a plazmaszint a normál tartományon belül marad, az egyidejű alkalmazás elfogadható.

- A tamszulozinnal lefolytatott in vitro vizsgálatok azt bizonyították, hogy a tamszulozin terápiás koncentrációban nem gátolja az alábbiakat: CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4. Ezért a tamszulozin és a fenti CYP enzimek által metabolizált gyógyszerek között nem várható kölcsönhatás.

- Nem észleltek kölcsönhatást a tamszulozin atenolollal, enalaprillal vagy teofillinnel történő együttes alkalmazása során.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Termékenység

A Sulotamfen termékenységre gyakorolt hatása nem ismert. A szolifenacinnal vagy tamszulozinnal lefolytatott állatkísérletek nem jeleztek a termékenységre vagy a korai embrionális fejlődésre kifejtett káros hatásokat (lásd 5.3 pont).

A tamszulozinnal lefolytatott rövid és hosszú távú klinikai vizsgálatokban ejakulációs zavarokat figyeltek meg. Az engedélyezést követően az ejakulációs zavarok olyan eseteit jelentették, mint például a retrográd ejakuláció vagy a sikertelen ejakuláció.

Terhesség és szoptatás

A Sulotamfen használata nők esetén nem javallt.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A szolifenacin/tamszulozin kombinációs készítmény gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal, a betegeket tájékoztatni kell arról, hogy mivel előfordulhat szédülés, homályos látás, fáradtság, illetve ritkán aluszékonyság, ezek negatívan befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek használatához szükséges képességeket (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A Sulotamfen általában az enyhétől közepesen súlyosig terjedő antikolinerg nemkívánatos hatásokat okozhat. A szolifenacin/tamszulozin kombinációs készítmény kifejlesztése során lefolytatott klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett mellékhatások az alábbiak voltak: szájszárazság (9,5%), ezt követte a székrekedés (3,2%) valamint az emésztési zavar (beleértve a hasi fájdalmat: 2,4%). Az egyéb nemkívánatos hatások az alábbiakat foglalták magukba: szédülés (beleértve a vertigót: 1,4%), homályos látás (1,2%), fáradtság (1,2%), valamint ejakulációs zavar (beleértve a retrográd ejakulációt: 1,5%). Az akut vizeletretenció (0,3%, nem gyakori) a legsúlyosabb gyógyszermellékhatás, amelyet a klinikai vizsgálatokban megfigyeltek a szolifenacin/tamszulozin kombinációs készítmény használatával történő kezelés során.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi táblázatban a ’szolifenacin/tamszulozin kombinációs készítmény gyakoriság’ oszlop a szolifenacin/tamszulozin kombinációs készítmény kifejlesztése során végrehajtott kettős vak klinikai vizsgálatokban megfigyelt gyógyszermellékhatásokat ismerteti (azon kezeléshez kapcsolódó mellékhatás jelentések alapján, amelyeket legalább két beteg jelentett, és amelyek a placebónál nagyobb gyakorisággal jelentkeztek a kettős vak vizsgálatokban).

A ’szolifenacin gyakoriság’ és ’tamszulozin gyakoriság’ oszlop azokat a gyógyszermellékhatásokat ismerteti, amelyeket a szolifenacin/tamszulozin kombinációs készítmény két hatóanyagához kapcsolódóan külön-külön korábban már jelentettek (amint az a szolifenacin 5 mg és 10 mg, valamint a tamszulozin 0,4 mg alkalmazási előírásában megtalálható), és amelyek a Sulotamfen szedése közben is előfordulhatnak (ezek közül néhányat nem figyeltek meg a szolifenacin/tamszulozin kombinációs készítmény klinikai fejlesztési programja során).

A mellékhatások előfordulásának gyakoriságát a következők szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer (SOC)/Preferált kifejezések (PT)	A szolifenacin/tamszulozin kombinációs készítmény kifejlesztése során megfigyelt gyógyszermellékhatás-gyakoriság	Hatóanyagonként megfigyelt gyógyszermellékhatás-gyakoriság
Szolifenacin 5 mg és 10 mg#		Tamszulozin 0,4 mg#
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Húgyúti fertőzés		Nem gyakori
Húgyhólyaggyulladás		Nem gyakori
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Anaphylaxiás reakció		Nem ismert*
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Étvágycsökkenés		Nem ismert*
Hyperkalaemia		Nem ismert*
Pszichiátriai kórképek
Hallucináció		Nagyon ritka*
Zavartság		Nagyon ritka*
Delírium		Nem ismert*
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Szédülés	Gyakori	Ritka*	Gyakori
Aluszékonyság		Nem gyakori
Ízérzészavar		Nem gyakori
Fejfájás		Ritka*	Nem gyakori
Ájulás			Ritka
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Homályos látás	Gyakori	Gyakori	Nem ismert*
Intraoperatív Floppy Iris szindróma (IFIS)			Nem ismert**
Szemszárazság		Nem gyakori
Glaucoma		Nem ismert*
Látáskárosodás			Nem ismert*
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Szívdobogásérzés		Nem ismert*	Nem gyakori
Torsade de pointes		Nem ismert*
Elektrokardiogrammon QT-megnyúlás		Nem ismert*
Kamrai fibrilláció		Nem ismert*	Nem ismert*
Szívritmuszavar			Nem ismert*
Szapora szívverés		Nem ismert*	Nem ismert*
Érbetegségek és tünetek
Orthostaticus hypotensio			Nem gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Rhinitis			Nem gyakori
Orrszárazság		Nem gyakori
Nehézlégzés			Nem ismert*
Hangképzési zavar		Nem ismert*
Orrvérzés			Nem ismert*
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Szájszárazság	Gyakori	Nagyon gyakori
Emésztési zavar	Gyakori	Gyakori
Székrekedés	Gyakori	Gyakori	Nem gyakori
Émelygés		Gyakori	Nem gyakori
Hasi fájdalom		Gyakori
Gastro-oesophagealis reflux betegség		Nem gyakori
Hasmenés			Nem gyakori
Torokszárazság		Nem gyakori
Hányás		Ritka*	Nem gyakori
Vastagbélelzáródás		Ritka
Székletimpaktáció		Ritka
Ileus		Nem ismert*
Hasi diszkomfort		Nem ismert*
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Májműködés zavara		Nem ismert*
Kóros májfunkció teszt		Nem ismert*
A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei
Viszketés	Nem gyakori	Ritka*	Nem gyakori
Bőrszárazság		Nem gyakori
Kiütés		Ritka*	Nem gyakori
Csalánkiütés		Nagyon ritka*	Nem gyakori
Angiooedema		Nagyon ritka*	Ritka
Stevens–Johnson-szindróma			Nagyon ritka
Erythema multiforme		Nagyon ritka*	Nem ismert*
Exfoliatív dermatitis		Nem ismert*	Nem ismert*
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Izomgyengeség		Nem ismert*
Vese és húgyúti betegségek
Vizeletretenció***	Nem gyakori	Ritka
Vizelési nehézség		Nem gyakori
Vesekárosodás		Nem ismert*
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Ejakulációs zavarok, beleértve a retrográd ejakulációt és a sikertelen ejakulációt	Gyakori		Gyakori
Priapizmus			Nagyon ritka
Általános tünetek az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Fáradtság	Gyakori	Nem gyakori
Perifériás oedema		Nem gyakori
Gyengeség			Nem gyakori

^#: A fenti táblázatba foglalt szolifenacin és tamszulozin mellékhatások a mindkét készítmény alkalmazási előírásában felsorolt mellékhatások.

*: forgalomba hozatalt követő jelentésből. Mivel ezek a spontán jelentett események az egész világon a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származnak, az események gyakorisága, valamint a szolifenacin vagy tamszulozin szerepe, illetve ok-okozati viszonyuk nem állapítható meg megbízhatóan.

**: forgalomba hozatalt követő jelentésből, szürkehályog- és zöldhályog-műtét során történő megfigyelés.

***: lásd 4.4 pont, Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A szolifenacin/tamszulozin hosszú távú biztonságossága

A szolifenacin/tamszulozin kombinációs készítménnyel való maximum 1 évig tartó kezelés során tapasztalt nemkívánatoshatás-profil hasonló volt a 12 hetes vizsgálatban megfigyelthez. A készítményt jól tolerálták, és semmilyen konkrét mellékhatás nem kapcsolódott a hosszú távú alkalmazáshoz.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

A vizeletretenció vonatkozásában lásd 4.4 pont, Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések.

Idősek

A Sulotamfen terápiás indikációja, a benignus prostata hyperplasiával (BPH) összefüggő közepesen súlyos és súlyos vizelettárolási (sürgető vizelési inger, gyakori vizelés), és vizeletürítési tünetek az idősebb férfiakat érintő megbetegedések. A szolifenacin/tamszulozin kombinációs készítmény klinikai kifejlesztését 45 és 91 éves életkor közötti betegekkel végezték, akiknek az átlagéletkora 65 év volt. Az idősebb populációban jelentkező mellékhatások hasonlóak voltak a fiatalabb populációban jelentkezőkhöz.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A szolifenacin és a tamszulozin kombinált túladagolása potenciálisan súlyos antikolinerg hatásokat és akut hypotensiót eredményezhet. A klinikai vizsgálat során véletlenül bevett legnagyobb adag megfelelt 126 mg szolifenacin-szukcinátnak és 5,6 mg tamszulozin-hidrokloridnak. A fenti adagot jól tolerálta a beteg, az egyetlen jelentett mellékhatás a 16 napon át tartó enyhe szájszárazság volt.

Kezelés

A szolifenacin és tamszulozin túladagolása esetén a beteget aktív szénnel kell kezelni.

A gyomormosás 1 órán belül elvégezve hasznos, a beteget azonban nem tanácsos hánytatni.

Egyéb antikolinerg hatású szerek vonatkozásában, a szolifenacin miatt jelentkező túladagolási tüneteket az alábbiak szerint kell kezelni:

- Súlyos központi antikolinerg hatások, mint például hallucinációk vagy kifejezett izgatottság: fizosztigminnel vagy karbakollal kezelendő.

- Görcsök vagy kifejezett izgatottság: benzodiazepinekkel kezelendő.

- Légzési elégtelenség: mesterséges lélegeztetéssel kezelendő.

- Szapora szívverés: szükség esetén tünetileg kezelendő. A béta-blokkolók elővigyázatos alkalmazása javasolt, mivel a tamszulozinnal történő együttes túladagolás potenciálisan súlyos hypotensiohoz vezethet.

- Vizeletretenció: katéterezéssel kezelendő.

Az egyéb antimuszkarin készítményekhez hasonlóan, túladagolás esetén kiemelt figyelmet kell fordítani azokra a betegekre, akiknél ismerten fennál a QT-megnyúlás kockázata (pl. hypokalaemia, bradycardia és olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, melyek a QT-intervallum meghosszabbodását okozzák), illetve már korábban fennálló, releváns szívbetegségben szenvednek (pl. myocardialis ischaemia, szívritmuszavar, kongesztív szívelégtelenség).

A túladagolást követően a tamszulozinnak köszönhetően előforduló akut hypotensiót tünetileg kell kezelni. A hemodialízis valószínűleg nem segít, mivel a tamszulozin nagyon erősen kötődik a plazmaproteinekhez.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: alfa-adrenoceptor antagonisták

ATC kód: G04CA53

Hatásmechanizmus

A Sulotamfen fix dózisú kombinált tabletta, amely két hatóanyagot tartalmaz, szolifenacint és tamszulozint. Ezek a hatóanyagok önálló és egymást kiegészítő hatásmechanizmussal rendelkeznek a benignus prostata hyperplasiához (BPH) kapcsolódó, vizelettárolási tünetekkel járó alsó húgyúti tünetek (LUTS) kezelésében.

A szolifenacin a muszkarinreceptorok kompetitív és szelektív antagonistája, és nincs releváns affinitása a tesztelt egyéb receptorokhoz, enzimekhez és ioncsatornákhoz. A szolifenacinnak a muszkarin M₃-receptorokhoz van a legnagyobb affinitása, ezt követi a muszkarin M₁ és M₂-receptor.

A tamszulozin egy alfa₁-adrenoceptor (AR) antagonista. Kompetitíven és szelektíven kapcsolódik a posztszinaptikus alfa₁-AR-okhoz, különösképpen az alfa_1A és az alfa_1D altípusokhoz, és potens antagonista alsó húgyúti szövetekben.

Farmakodinámiás hatások

A Sulotamfen tabletta két hatóanyagot tartalmaz, amelyek önálló és egymást kiegészítő hatással rendelkeznek a benignus prostata hyperplasiához kapcsolódó, vizelettárolási tünetekkel járó alsó húgyúti tünetek (LUTS) kezelésében:

A szolifenacin csökkenti a nem neuronálisan kibocsátott acetilkolin által aktivált M₃-receptorok révén a húgyhólyag vizelettárolási zavarait. A nem neuronálisan kibocsátott acetilkolin szenzitizálja az urotheliális szenzoros funkciót, mely sürgető vizelési ingert, illetve gyakori vizelést okoz.

A tamszulozin javítja a vizeletürítési tüneteket (növeli a maximális vizeletáramlást), mivel csökkenti az obstrukciót a prostata, a húgyhólyagnyak és a húgycső simaizomzatának ellazítása révén. Emellett javítja a vizelettárolási tüneteket is.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A hatásosságot III-as fázisú vizsgálatban bizonyították vizeletürítési (obstruktív) tünetekkel járó benignus prostata hyperplasiához (BPH) kapcsolódó alsó húgyúti tüneteket (LUTS) produkáló betegeknél, legalább az alábbi szintű vizelettárolási (irritatív) tünetek vonatkozásában: ≥ 8 vizelés/24 óra és ≥ 2 sürgető vizelési epizód/24 óra.

A szolifenacin/tamszulozin kombinációs készítmény statisztikailag jelentős javulást mutatott a kiindulási állapothoz képest a vizsgálat végén a placebóval való összehasonlításban a két elsődleges végpontot illetően, a Nemzetközi Prosztata Tünetértékelő Skála (IPSS) összpontszám, valamint a Sürgető és Gyakori Vizelési Kérdőív összpontszám terén, illetve az alábbi másodlagos végpontokat illetően: sürgető vizelési epizódok száma, vizeletürítések száma egy vizelésre jutó kiürített vizelet átlagos térfogata, nocturia, Nemzetközi Prosztata Tünetértékelő Skála (IPSS) vizeletürítési alpontszám, Nemzetközi Prosztata Tünetértékelő Skála (IPSS) vizelettárolási alpontszám, Nemzetközi Prosztata Tünetértékelő Skála (IPSS) életminőség, Hiperaktív Hólyag Szindróma kérdőív kellemetlenség pontszám, valamint Hiperaktív Hólyag Szindróma kérdőív egészséghez kapcsolódó életminőség pontszám, beleértve az összes alpontszámot (megküzdés, aggodalom, alvás és szociális). A szolifenacin/tamszulozin kombinációs készítménnyel végzett terápia nagyobb javulást mutatott a tamszulozin OCAS-hoz képest a Sürgető és Gyakori Vizelési Kérdőív összpontszámot illetően, valamint a vizeletürítések száma, az egy vizelésre jutó kiürített vizelet átlagtérfogata, és a Nemzetközi Prosztata Tünetértékelő Skála (IPSS) vizelettárolási alpontszáma terén. Ezt a Nemzetközi Prosztata Tünetértékelő Skála (IPSS) életminőség, valamint a Hiperaktív Hólyag Szindróma kérdőív egészséghez kapcsolódó életminőség összesített pontszámának jelentős javulása kísérte, beleértve az összes alpontszámot. Továbbá, a várakozásoknak megfelelően, a szolifenacin/tamszulozin kombinációs készítménnyel végzett terápia nem volt rosszabb az orálisan alkalmazott, szabályozott felszívódású (OCAS) tamszulozinnál a Nemzetközi Prosztata Tünetértékelő skála (IPSS) összesített pontszámát illetően (p < 0,001).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Szolifenacin/tamszulozin kombinációs készítmény

Az alábbi információk a szolifenacin/tamszulozin kombinációs készítmény dózisának többszöri adagolását követő farmakokinetikai paramétereket ismertetik. Egy többszöri dózisú relatív biológiai hasznosíthatósági vizsgálat bebizonyította, hogy a szolifenacin/tamszulozin kombinációs készítmény alkalmazása az azonos dózisú, önálló szolifenacin és tamszulozin tabletták együttes alkalmazásához hasonló expozíciót eredményez.

Felszívódás

A szolifenacin/tamszulozin kombinációs készítmény többszöri adagolását követően a szolifenacin t_max-értéke 4,27 és 4,76 óra között volt a különböző vizsgálatokban; a tamszulozin t_max-értéke pedig 3,47 és 5,65 óra között. Ezzel összhangban a szolifenacin C_max értékei 26,5 ng/ml és 32,0 ng/ml között változtak, míg a tamszulozin C_max értékei pedig 6,56 ng/ml és 13,3 ng/ml között. A szolifenacin görbe alatti terület (AUC) értékei 528 ng×h/ml és 601 ng×h/ml között változtak, a tamszuloziné pedig 97,1 ng×h/ml és 222 ng×h/ml között. A szolifenacin abszolút biológiai hasznosíthatósága körülbelül 90%, míg a tamszulozin esetén 70-79% a becsült felszívódás értéke.

A szolifenacin/tamszulozin kombinációs készítménnyel egyszeres dózisú táplálék-hatás vizsgálatot végeztek éhgyomri körülmények között, alacsony zsírtartalmú, alacsony kalóriatartalmú reggelit követően, illetve magas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú reggeli után. A magas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú reggelit követően a szolifenacin/tamszulozin kombinációs készítmény tamszulozin hatóanyaga C_max-értékének 54%-os növekedését figyelték meg az éhgyomri körülményekhez képest, míg a görbe alatti terület (AUC) 33%-kal nőtt. Az alacsony zsírtartalmú, alacsony kalóriatartalmú reggeli nem fejtett ki hatást a tamszulozin farmakokinetikájára. A szolifenacin farmakokinetikájára sem az alacsony zsírtartalmú, alacsony kalóriatartalmú, sem a magas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú reggeli nem fejtett ki hatást.

A szolifenacin és az orálisan alkalmazott, szabályozott felszívódású (OCAS) tamszulozin együttes alkalmazása a tamszulozin C_max-értékének 1,19-szoros, görbe alatti területének (AUC) pedig 1,24-szoros növekedését eredményezte az önmagában adott, orálisan alkalmazott, szabályozott felszívódású (OCAS) tamszulozin tabletta görbe alatti területéhez (AUC) képest.

Elimináció

A szolifenacin/tamszulozin kombinációs készítmény egyszeri alkalmazását követően a szolifenacin t_1/2 értéke a 49,5 óra és 53,0 óra, a tamszuloziné pedig a 12,8 óra és 14,0 óra közötti tartományba esett.

A szolifenacin/tamszulozin kombinációs készítménnyel együttesen alkalmazott verapamil 240 mg/nap többszöri adagolását követően a C_max-érték 60%-os, illetve a görbe alatti terület (AUC) 63%-os növekedését eredményezte a szolifenacin vonatkozásában, míg a tamszulozin C_max-értéke 115%-kal, görbe alatti területe (AUC) pedig 122%-kal növekedett. A C_max és a görbe alatti terület (AUC) változásai nem tekinthetők klinikailag relevánsnak.

A III-as fázisú vizsgálat adatainak populációs farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy a tamszulozin farmakokinetikájának egyénen belüli variabilitása az életkor, a magasság és az α₁-savas glikoprotein plazmakoncentrációk különbözőségeivel állt összefüggésben. Az életkor és az α₁-savas glikoprotein plazmaszintjének növekedése a görbe alatti terület (AUC) növekedésével állt összefüggésben, míg a magasság növekedése a görbe alatti terület (AUC) csökkenéséhez kapcsolódott. Ugyanezen tényezők hasonló változásokat eredményeztek a szolifenacin farmakokinetikájában. Emellett, a gamma-glutamil-transzpeptidáz plazmaszintjének növekedése magasabb görbe alatti terület (AUC) értékekkel állt összefüggésben. A görbe alatti terület (AUC) ezen változásai nem tekinthetők klinikailag relevánsnak.

A Sulotamfen farmakokinetikai tulajdonságait a két önállóan is alkalmazott hatóanyagról rendelkezésre álló információk teszik teljessé:

Szolifenacin

Felszívódás

A szolifenacin tabletták vonatkozásában a t_max érték dózisfüggetlen, és értéke 3-8 óra közötti a többszöri adagolást követően. A C_max és a görbe alatti terület (AUC) az 5-40 mg közötti dózissal arányosan nő. Az abszolút biológiai hasznosíthatóság körülbelül 90%.

Eloszlás

Intravénás alkalmazást követően a szolifenacin látszólagos eloszlási térfogata körülbelül 600 l. A szolifenacin körülbelül 98%-a kötődik plazmafehérjékhez, elsődlegesen az α₁-savas glikoproteinhez.

Biotranszformáció

A szolifenacin first pass effektusa nem jelentős, lassan metabolizálódik. A szolifenacint nagymértékben a máj, elsősorban a CYP3A4 metabolizálja. Mindazonáltal, léteznek olyan alternatív metabolikus utak, amelyek hozzájárulnak a szolifenacin metabolizmusához. A szolifenacin szisztémás clearance értéke körülbelül 9,5 l/óra. Szájon át történő adagolást követően egy farmakológiailag aktív (4R-hidroxi szolifenacin) és három inaktív metabolitot (N-glükuronid-szolifenacin, N-oxid-szolifenacin és 4R-hidroxi-N-oxid-szolifenacin) azonosítottak a plazmában a szolifenacin mellett.

Elimináció

10 mg [¹⁴C-jelölésű]-szolifenacin egyszeri alkalmazását követően a vizeletben a radioaktivitás körülbelül 70%-át, a székletben pedig 23%-át mutatták ki 26 nap múlva. A vizeletben mért radioaktivitás körülbelül 11%-át a változatlan formában ürülő hatóanyag; körülbelül 18%-át az N-oxid metabolit, 9%-át az 4R-hidroxi-N-oxid metabolit, 8%-át pedig az 4R-hidroxi metabolit (aktív metabolit) adta.

Tamszulozin

Felszívódás

Az orálisan alkalmazott, szabályozott felszívódású (OCAS) tamszulozin többszöri adagolását követően a t_max-érték 0,4 mg/nap 4-6 óra között volt. A C_max és a görbe alatti terület (AUC) a 0,4-12 mg közötti dózissal arányosan nő. A becsült abszolút biológiai hasznosíthatóság körülbelül 57%.

Eloszlás

Intravénás alkalmazást követően a tamszulozin eloszlási térfogata körülbelül 16 l. A tamszulozin körülbelül 99%-a kötődik plazmafehérjékhez, elsődlegesen az α₁-savas glikoproteinhez.

Biotranszformáció

A tamszulozin first pass effektusa nem jelentős, lassan metabolizálódik. A tamszulozint nagymértékben a máj, elsősorban a CYP3A4 és a CYP2D6 metabolizálja. A tamszulozin szisztémás clearance értéke körülbelül 2,9 l/óra. A legtöbb tamszulozin a plazmában van jelen, változatlan hatóanyag formájában. A metabolitok egyike sem volt aktívabb az eredeti vegyületnél.

Elimináció

0,2 mg [¹⁴C-jelölésű]-tamszulozin egyszeri adagját követően a vizeletben a radioaktivitás körülbelül 76%-át, a székletben pedig 21%-át mutatták ki 1 hét múlva. A vizelet mért radioaktivitás körülbelül 9%-át a változatlan formában ürülő tamszulozin; körülbelül 16%-át az o-deetilált tamszulozin-szulfát, 8%-át pedig o-etoxifenoxiecetsav adta.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A klinikai farmakológiai és biofarmáciai vizsgálatokban a vizsgálati alanyok életkora 19 és 79 év között volt. A szolifenacin/tamszulozin kombinációs készítmény alkalmazását követően a legmagasabb átlagos expozíciós értékeket az idősebb vizsgálati alanyoknál találták, habár majdnem teljes átfedés volt megfigyelhető a fiatalabb vizsgálati alanyoknál talált egyéni értékekkel. Ezt megerősítette a II-es és III-as fázisú vizsgálatok adatainak populációs farmakokinetikai elemzése. A Sulotamfen alkalmazható időseknél.

Vesekárosodás

Sulotamfen

A Sulotamfen enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén alkalmazható, azonban súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén elővigyázatos alkalmazása javasolt.

A szolifenacin/tamszulozin kombinációs készítmény farmakokinetikáját nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Az alábbi állítások az önálló hatóanyagokról rendelkezésre álló információkat ismertetik a vesekárosodás vonatkozásában.

Szolifenacin

A szolifenacin görbe alatti terület (AUC) és C_max értéke az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nem különbözött jelentősen az egészséges önkéntesekben mért értékektől. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (≤ 30 ml/perc kreatinin-clearance) esetén a szolifenacinnal expozíció jelentősen nagyobb volt a kontroll értékeknél, a C_max körülbelül 30%-kal, a görbe alatti terület (AUC) több mint 100%-kal, a t_1/2 pedig több mint 60%-kal növekedett. A kreatinin-clearance és a szolifenacin clerance között statisztikailag szignifikáns összefüggést figyeltek meg.

Hemodialízist kapó betegekkel farmakokinetikai vizsgálatok nem történtek.

Tamszulozin

A tamszulozin farmakokinetikáját 6 enyhe és közepesen súlyos (30 ≤ CrCl < 70 ml/perc/1,73 m²) vagy súlyos (< 30 ml/perc/1,73 m²) vesekárosodásban szenvedő, illetve 6 egészséges (CrCl > 90 ml/perc/1,73 m²) vizsgálati alany esetén hasonlították össze. Miközben megfigyelhető volt a tamszulozin össz-plazmakoncentrációjának változása, ami az α₁-savas glikoproteinnel való kötés módosulása miatt következett be, a kötetlen (aktív) tamszulozin-hidroklorid koncentráció, valamint az intrinzik clearance viszonylag állandó maradt. A végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeket (CrCl < 10 ml/perc/1,73 m²) nem vizsgálták.

Májkárosodás

Sulotamfen

A Sulotamfen enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén alkalmazható, azonban súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén ellenjavallt.

A szolifenacin/tamszulozin kombinációs készítmény farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az alábbi állítások az önálló hatóanyagokról rendelkezésre álló információkat ismertetik a májkárosodás vonatkozásában.

Szolifenacin

A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (7-9 közötti Child–Pugh pontszám) esetén a C_max nem volt érintett, a görbe alatti terület (AUC) 60%-kal nőtt, a t_1/2 pedig megduplázódott. A szolifenacin farmakokinetikáját súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem vizsgálták.

Tamszulozin

A tamszulozin farmakokinetikáját 8 közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő (7-9 közötti Child–Pugh pontszámú), valamint 8 egészséges vizsgálati alany esetén hasonlították össze. Miközben a tamszulozin össz-plazmakoncentrációjának változása volt megfigyelhető, ami az α₁-savas glikoproteinnel való kötés módosulása miatt következett be, a kötetlen (aktív) tamszulozin koncentráció nem változott jelentősen, illetve az intrinzik clearance csupán mérsékelten változott (32%). A tamszulozint nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A szolifenacin/tamszulozin kombinációs készítménnyel nem folytattak nemklinikai vizsgálatokat. Az önállóan adott szolifenacint és tamszulozint széles körű, állatokon végzett toxicitási tesztek alapján értékelték, és az eredmények összhangban voltak az ismert gyógyszerészeti hatásokkal. A nemklinikai vizsgálatok adatai nem tártak fel az emberekre vonatkozó különleges veszélyeket a hagyományos biztonságossági farmakológiai vizsgálatok, az ismételt dózisú toxicitás, a termékenység, az embrionális és magzati fejlődés, a genotoxicitás, és a rákkeltő potenciál alapján, illetve nem adnak okot aggodalomra a mellékhatások felerősödését és szinergiáját illetően a szolifenacin és a tamszulozin kombinált használata során.

6. Gyógyszerészeti jellemzők

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tamszulozin réteg:

makrogol 7.000.000

mikrokristályos cellulóz, 200-as típus

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

magnézium-sztearát

Szolifenacin réteg

kalcium-hidrogén-foszfát

szilikátos mikrokristályos cellulóz

alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropilcellulóz

magnézium-sztearát

Filmbevonat

hipromellóz 6MPas

makrogol 8000

vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30 db, 45 db, 60 db, 75 db, 90 db vagy 105 db filmtabletta PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban vagy adagonként perforált PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./1. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A forgalomba hozatali engedély jogosultja

Kéri Pharma Hungary Kft.

4032 Debrecen

Bartha Boldizsár utca 7.

Magyarország

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24137/01 30× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24137/02 30× adagonként perforált PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24137/07 45× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24137/08 45× adagonként perforált PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24137/03 60× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24137/04 60× adagonként perforált PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24137/09 75× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24137/10 75× adagonként perforált PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24137/05 90× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24137/06 90× adagonként perforált PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24137/11 105× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24137/12 105× adagonként perforált PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. szeptember 9.

7. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. január 6.