SYNCUMAR MITE 1 mg tabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Syncumar mite 1 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Syncumar mite 1 mg tabletta: 1 mg acenokumarolt tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 48,30 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Syncumar mite 1 mg tabletta

Fehértől törtfehér színűig, kerek, 6 mm átmérőjű, mindkét oldalán lapos, metszett élű, egyik oldalán mélynyomású „SYNCU” jelöléssel, másik oldalán törővonallal ellátott tabletta.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

1. Terápiás javallatok

Vénás thromboembolia (VTE) (mélyvénás thrombosis és tüdőembólia) kezelésére és megelőzésére felnőtteknél.

Szisztémás thromboembolia és ischaemiás stroke megelőzése olyan felnőtteknél, akiknél az alábbi betegségek bármelyike előfordul:

• pitvarfibrilláció;

• mitralis stenosis és/vagy mitralis regurgitatio;

• dilatatív cardiomyopathia;

• biológiai és mechanikus műbillentyű-beültetés;

• a kórelőzményben szereplő myocardialis infarctus.

Akut myocardialis infarctus másodlagos megelőzése.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A K‑vitamin‑antagonistákkal (VKA) szembeni érzékenység betegenként eltérő és a kezelés során ugyanannál a betegnél sem mindig állandó. Ezért a betegnek adandó adag változhat. A véralvadásgátlás hatásosságának monitorozása a nemzetközi normalizált arány (International Normalised Ratio, INR) rendszeres ellenőrzésével történik és a Syncumar adagját az INR-nek megfelelően módosítani kell. Az INR a beteg alvadásgátolt plazmájában mért protrombinidő (prothrombin time, PT) és a normál plazmában ugyanazzal a tromboplasztinnal és ugyanazokkal az eszközökkel mért PT értékének hányadosa, melyet a nemzetközi érzékenységi index (International Sensitivity Index, ISI) hatványára emelnek.

Amennyiben nincs mód a Syncumar alvadásgátló hatásának INR-módszerrel történő mérésére, akkor Syncumar‑t – egyéb K‑vitamin‑antagonistákhoz hasonlóan – nem szabad alkalmazni.

A 2,0 alatti INR‑érték rendszerint arra utal, hogy az antikoagulációs hatás elégtelen, és thromboembolia fokozott kockázata áll fenn.

A 4,5-et meghaladó INR‑érték a vérzés fokozott kockázatát jelenti.

Az antikoagulációs kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell a beteg INR‑értékét, amelynek várt értéke 1,0.

A Syncumar-t naponta egyszer, minden nap ugyanabban az időben kell bevenni.

A Syncumar‑kezelés befejezése után rendszerint nem jelentkezik reaktív fokozott alvadékonyság, ezért nincs szükség fokozatosan csökkenő adagolásra.

Antikoaguláció megkezdése, ha azonnali alvadásgátló hatás létrehozása szükséges

Parenterális alvadásgátlóval (például nem frakcionált heparinnal [unfractioned heparin, UH] vagy kis molekulasúlyú heparinnal [low molecular weight heparin, LMWH] vagy fondaparinux-szal) történő együttadás:

Az acenokumarol antikoaguláns hatásának beállása nem azonnali. Ennek megfelelően, amennyiben azonnali antikoagulációra van szükség, a kezelést UH-val vagy LMWH-val vagy fondaparinux-szal kell megkezdeni és a Syncumar‑kezelést 5 nappal a heparin‑kezelés tervezett befejezése előtt kell elkezdeni. A kétféle alvadásgátlót együtt kell adni addig, amíg az INR értéke legalább 24 óráig eléri vagy meghaladja a 2‑t (INR ≥2). Ezután a kezelést a Syncumar‑ral kell folytatni.

Egyéb VKA-khoz hasonlóan, a Syncumar telítő adagolása nem javasolt a terápia kezdetén.

A kezelés 1. napján a Syncumar kezdő adagja 4 mg, a következő napokon 2‑3 mg, amelyet az INR‑értékhez kell igazítani. Az INR-re gyakorolt hatás rendszerint 2-3 nap alatt kialakul.

A kezelés 1-3. napján adandó kezdő adag bizonyos dozírozási algoritmusok – pl. az EU-PACT vizsgálat számítási módszere – felhasználásával, a klinikai adatok alapján előre kiszámított fenntartó dózissal is megadható.

Az INR meghatározását a kezelés előtt, majd a kezelés kezdetén naponta vagy másnaponta kell elvégezni.

Antikoaguláció megkezdése, ha nem szükséges azonnali alvadásgátló hatás

Bizonyos esetekben (pl. klinikailag stabil állapotban lévő betegek pitvarfibrillációja esetén) heparin nélkül is megkezdhető a VKA‑kezelés. A Syncumar kezdő adagjának alacsonynak – 2 mg körülinek – kell lennie, és azt az INR változásaihoz kell igazítani.

Az antikoaguláns hatás fenntartása

A Syncumar fenntartó adagja betegenként eltérő.

A fenntartó adag jó közelítéssel megadható bizonyos dozírozási algoritmusokat használva (mint az EU-PACT vizsgálat módszere), a beteg klinikai adatainak (életkor, testtömeg, testmagasság, kölcsönhatásba lépő gyógyszerek szedése) figyelembevételével.

A fenntartó adag kiszámítása a következő képlet segítségével végezhető:

Fenntartó adag (mg/hét) = (2,635-0,027×A* + B* + 0,013×C* + 0,013×D*-E*)²/1,07

*A= életkor (években), B= 0,386 (nők esetében), C= testmagasság (cm-ben), D testtömeg (kg-ban), E= 0,167 (amennyiben amiodaront szed)

A laboratóriumi vizsgálatokhoz mindig ugyanabban az időben kell vérmintát venni. A fenntartó adag beállítása az INR-ellenőrzés eredményei szerint történik. Az INR értékét akkor is legalább négyhetente ellenőrizni kell, ha a beteg Syncumar-adagja már állandó. A napi átlagos fenntartó adag 2 mg körül van.

A javasolt terápiás INR-tartományokat az 1. táblázat mutatja.

1. táblázat: A javasolt terápiás INR‑tartományok
Javallat	Javasolt INR‑tartomány
Vénás thromboembolia kezelése és megelőzése	2,0-3,0
Szisztémás thromboembolia és ischaemiás stroke megelőzése olyan betegeknél, akiknél az alábbi betegségek bármelyike előfordul: dilatatív cardiomyopathia, pitvarfibrilláció, szívbillentyű‑betegség, biológiai műbillentyű beültetése, a kórelőzményben szereplő myocardialis infarctus.	2,0-3,0
Szisztémás thromboembolia és ischaemiás stroke megelőzése mechanikus műbillentyű beültetésénél	A tartományok a protézis trombogenitásától és a beteg releváns kockázati tényezőitől függően 2‑3 ill. 2,5‑3,5 és 3,0‑4,0 között vannak.

A terápiás tartományban töltött idő (time in the therapeutic range, TTR)

A TTR az optimális tartományban lévő (általában 2,0‑3,0) INR‑értékek százalékban kifejezett értéke az acenokumarollal végzett véralvadásgátlás egy meghatározott időszaka alatt.

A TTR nagymértékben függ a gyógyszeradagolás minőségétől, pontosságától és a betegellátás, a beteggel való törődés színvonalától.

A TTR-nek 60% felett kell lennie ahhoz, hogy a tartós VKA‑kezelés terápiás előnyei megmutatkozzanak. A kezelés előny/kockázat aránya a TTR növelésével tovább javítható.

A tartós antikoaguláns kezelés kezdeti időszakában – míg az alvadásgátlás mértéke egyenletessé válik, és megállapítják a szükséges adagot – a TTR‑érték ennél alacsonyabb lehet.

A kezelés első 3 hónapjában legalább kéthetente kell ismételni az INR laboratóriumi ellenőrzését a TTR kiszámításához.

Később a havi egyszeri ellenőrzés megfelelően biztonságos és kielégítő lehet.

A TTR 6 hónapos időszakban mért INR‑értékek figyelembevételével számolható. Ez 7 INR-mérést jelent mind a véralvadásgátlás bevezetésekor, mind a fenntartó időszakban.

A VKA-k hatékonyságának fontos meghatározója a TTR, mivel az elégtelen véralvadásgátlás (az INR értéke a javasolt alsó határ alatt van) a thromboemboliák fokozott előfordulásával jár. Hasonlóképpen a túlságosan erőteljes véralvadásgátlás (az INR értéke a felső határ felett van) a vérzés fokozott előfordulásával társul. Mindkét esetben az előny/kockázat arány egyensúlya kedvezőtlenül alakul.

A kezelés időtartama

A véralvadásgátló kezelés időtartama főleg a beteg klinikai kockázatértékelésének eredményétől függ (2. táblázat).

2. táblázat Az véralvadásgátló kezelés időtartama
Klinikai állapot	A kezelés javasolt időtartama
Vénás thromboemboliát (VTE) (mélyvénás trombózis és tüdőembólia) követően felnőtteknél
A kórelőzményben szereplő nagyobb átmeneti kockázati tényezők (immobilizáció, nagyobb műtét, nagyobb trauma, tartós kórházi kezelés), amelyek lehetséges tényezői lehetnek a VTE kialakulásának	legalább 3 hónap
A kórelőzményben szereplő kisebb átmeneti kockázati tényezők (ösztrogén/progesztagén kezelés, terhesség, 6 órát meghaladó légi utazás), amelyek lehetséges tényezői lehetnek a VTE kialakulásának	legalább 3 hónap
Daganatos betegséggel összefüggő VTE	3‑6 hónap vagy ameddig a daganatos betegség fennáll (a hosszabb időtartamot kell választani)
Váratlan thrombosis (a beteg kórelőzményében nincs egyértelmű kisebb vagy nagyobb átmeneti kockázati tényező)	legalább 3 hónap, megfontolandó a tartós véralvadásgátlás, ha a fennálló vérzési kockázat szerint ez indokolt
A természetes prokoagulánsok (pl. V. faktor [Leiden]) és természetes antikoagulánsok (pl. antitrombin) és kombinációik termelésének jelentős veleszületett betegségei vagy antifoszfolipid‑antitest szindróma áll fenn	tartós
Szisztémás thromboembolia és ischaemiás stroke megelőzése olyan felnőtteknél, akiknél az alábbi betegségek bármelyike előfordul
pitvarfibrilláció	tartós
mitralis stenosis és/vagy mitralis regurgitatio	tartós
biológiai műbillentyű beültetése	3 hónap
mechanikus műbillentyű beültetése	tartós
akut myocardialis infarctus után	3 hónap
akut myocardialis infarctus másodlagos prevenciója	tartós

Az adagolás módosítása sebészeti beavatkozás esetén

A thrombosis és embólia ismétlődésének kockázata folyamatosan növekszik az antikoaguláció nélkül eltelt napok számával. Amennyiben a seb állapota ellenőrizhető, és a vérzés helyi beavatkozással kontrollálható, akkor kisebb beavatkozások esetén nem szükséges a VKA‑kezelést abbahagyni.

A következő szempontokat kell figyelembe venni, ha sebészeti vagy invazív beavatkozás esetén abba kell hagyni az antikoagulációs kezelést:

• a thrombosis becsült kockázata antikoagulációs kezelés nélkül,

• a thrombosis klinikai következménye,

• mennyire csökkenti a kockázatot az LMWH vagy UH terápiás dózisaival végzett áthidaló kezelés,

• preoperatív vagy posztoperatív áthidaló kezelés következtében jelentkező vérzés becsült kockázata,

• a vérzés klinikai következményei.

Ha a tervezett sebészeti beavatkozás következtében a becsült vérzés kockázata nagy, akkor az acenokumarol‑kezelést a beavatkozás előtt 5 nappal abba kell hagyni. Így valószínű, hogy minden érintett koagulációs faktor plazmaszintje eléri a fiziológiás tartományt. Megfelelő haemostasis esetén az acenokumarol‑kezelést a sebészeti beavatkozás után mintegy 12‑24 órával újra lehet kezdeni.

Áthidaló antikoagulációs kezelésre (mint az LMWH) van szükség az acenokumarol adásának felfüggesztése esetén akkor, ha a perioperatív thromboembolia kockázata nagy. Az LMWH‑t terápiás dózisban rendszerint áthidaló kezelésre, a sebészeti beavatkozás előtt körülbelül 3 nappal elkezdve alkalmazzák. Az utolsó preoperatív adagot mintegy 24 órával a beavatkozás előtt adják és az acenokumarol‑kezelést a beavatkozás után 48‑72 órával kezdik újra a vérzés becsült kockázatától és attól függően, hogy a véralvadás biztonságos mértéke a posztoperatív szakaszban várhatólag mikor alakul ki.

Az LMWH hatásos a VTE prevenciójában, de pitvarfibrillációban szenvedő vagy műbillentyű‑beültetésen átesett betegek vonatkozásában kevesebb adat áll rendelkezésre.

Amennyiben intravénás nem frakcionált heparint (UH) alkalmaztak, ennek adását a sebészeti beavatkozás előtt 4‑6 órával abba kell hagyni.

Az áthidaló antikoaguláció szerepe és jelentősége közepes kockázatú perioperatív thromboembolia esetén kevésbé tisztázott, és alkalmazása az adott beteg állapotától és a becsült sebészeti rizikófaktoroktól függ. Amennyiben alkalmazzák, fontolóra lehet venni az áthidaló antikoagulációs kezelés újrakezdését a sebészeti beavatkozás után 24 órával.

Sürgősségi sebészeti beavatkozás esetén fel kell függeszteni az acenokumarol adását, és intravénás K‑vitamint kell adni. Protrombinkomplex‑koncentrátum is adható, ha az alvadásgátló hatás 24 órán belüli felfüggesztésére van szükség. Ha koncentrátum nem áll rendelkezésre, akkor frissen fagyasztott plazma is adható, de a megkívánt mennyiség a vérkeringés túlterheléséhez vezethet.

Különleges betegcsoportok

Csökkent veseműködés

A kísérőbetegségektől függően vesekárosodásban szenvedő betegek számára mind nagyobb, mind kisebb dózis szükséges lehet. Vesekárosodás esetén emelkedik a vérzés kockázata.

Csökkent májműködés

Májkárosodás esetén kisebb kezdő adagra van szükség. Az INR-monitorozás kevésbé megbízható. A vérzés kockázata nagyobb.

Idősek

Az acenokumarol-szükséglet az életkor előrehaladtával csökken.

Az életkor, mint az alkalmazott adag megállapításának fontos szempontja, szerepelt az EU-PACT vizsgálatban használt számítási képletben.

Egyéb betegek

A csökkent belátóképességű, az alultáplált, a szívelégtelenségben szenvedő, közelmúltban műtéten átesett vagy az acenokumarol hatását tudottan fokozó, a vérzési kockázatot emelő gyógyszert szedő betegek esetén csökkentett kezdő adag alkalmazása javasolt.

Testtömeg

A testtömeg (és a testtömegindex) a VKA adagját kismértékben befolyásolja. Az acenokumarol szükséges adagja a testtömeg növekedésével nő.

Nem

A vizsgálatok eredményei nem egyértelműek azzal kapcsolatban, hogy a nemi hovatartozás mennyiben befolyásolja az acenokumarol adagját. A megállapítások különbözőségét a vizsgált populációk és az alkalmazott antikoagulánsok heterogenitása magyarázhatja.

Gyermekek és serdülők

Az acenokumarol biztonságosságát és hatásosságát 18 éven aluli gyermekeknél és serdülőknél nem állapították meg.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával, egyéb kumarinszármazékokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Terhesség (lásd 4.6. pont).

• Akut vérzés sebekből, drénekből, sérülésekből, vagy a húgyutakból, a tápcsatornából.

• Súlyos politraumatizáció.

• Bármely más indikáció miatt kezdett, folyamatban lévő véralvadásgátló kezelés.

• Közelmúltban bekövetkezett intracranialis vérzés vagy olyan állapot fennállása, mely fokozza az intracranialis vérzés kockázatát (pl. intracraniális aneurysma).

• Epiduralis anaesthesia, spinalis blokk a tervezett antikoaguláció előtt 12 órán belül, epiduralis katéter egyidejű alkalmazása.

• A véralvadásgátló kezelés folyamatos ellenőrzésének hiánya (együttműködésre képtelen beteg pl. felügyelet nélküli és szenilis betegek, alkoholisták, pszichiátriai betegségben szenvedők és/vagy a megbízható INR-mérés hiánya).

• Minden olyan körülmény, amikor a haemorrhagia becsült kockázata meghaladja a lehetséges klinikai előnyt, pl.:

• az orvos értékelése szerint klinikai szempontból jelentős thrombocytopenia vagy vérlemezke-diszfunkció áll fenn;

• a beteg kórelőzménye arra utal, hogy – bármely okból – a beteg gyakran elesik vagy ennek valószínűsége nagy;

• lehetséges vagy igazolt vérzési hajlam és/vagy hematológiai betegségek állnak fenn;

• pleuritis/peritonitis carcinomatosa;

• vékonybélszonda, diverticulitis;

• diagnosztikus punkció, biopszia (lumbalis, máj-, stb.);

• központi idegrendszeri vagy szemet érintő sebészeti beavatkozás;

• kiterjedt szöveti érintettséggel járó, szövetkárosító hatású sebészeti beavatkozás

• gastrointestinalis, urogenitalis, ill. légzőrendszeri vérzés vagy fekélyképződés, vagy ha ezek lehetősége fennáll;

• súlyos, kezeletlen / elégtelenül kezelt magasvérnyomás‑betegség, malignus hypertonia esetén;

• súlyos máj- vagy vesekárosodás esetén;

• akut pericarditis esetén;

• pericardialis folyadék jelenléte esetén;

• a szív vagy a vérerek aneurysmája esetén;

• fertőzéses endocarditis esetén;

• fokozott fibrinolízissel járó műtétet (tüdő, prosztata vagy méh) követően;

• a kórelőzményben szereplő bármilyen K‑vitamin‑antagonista adását követően kialakult bőr- vagy lágyszöveti nekrózis esetén.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A beteget gondozási lappal kell ellátni, amelybe minden protrombinmeghatározás eredményét, valamint az ezek alapján elrendelt gyógyszermennyiséget be kell jegyezni.

A készítmény a protrombinszint‑ellenőrzés lehetőségének vagy a beteg együttműködésének hiánya esetén nem adható (lásd 4.3 pont).

A kezelés megkezdése előtt a máj- és vesefunkció, a kiindulási protrombinidő és a vércsoport meghatározása szükséges.

Fogamzóképes nőknél a kezelés megkezdése előtt terhességi tesztet kell végezni az esetleges terhesség tisztázása végett (lásd 4.6 pont).

Bármely antikoagulációs kezelés kontrollált, mérsékelt véralvadási zavart idéz elő, amely fokozza a vérzés kockázatát.

A kezelés során fellépő jelentős vérzések legmegbízhatóbb előrejelzője az, hogy a beteg kórtörténetében már szerepel valamilyen – elsősorban a gastrointestinalis traktusból – kiinduló vérzés.

Az adott beteg esetében bekövetkező vérzés kockázatára a véralvadás adott időszakban jellemző állapota mellett más klinikai jellemzők és a beteg kórtörténetében szereplő betegségek is befolyással vannak.

Ezek hatását az ún. vérzésipontszám‑rendszerekkel lehet megbecsülni.

Szigorú orvosi ellenőrzés szükséges olyan esetekben, amikor valamely betegség vagy állapot csökkentheti a Syncumar fehérjéhez kötődését vagy növeli a VKA-függő koagulációs faktorok katabolizmusát (pl. hyperthyreosis, tumorok, vesebetegség, fertőzések és gyulladás, láz).

Bármely alvadásgátlóval kezelt betegnél a székletben és a vizeletben megjelenő lehetséges vérzés rendszeres vizuális és laboratóriumi ellenőrzése elősegíti a fennálló, rejtett, vérző laesiók korai felismerését. Ezért a betegeket meg kell tanítani a széklet és a vizelet napi önellenőrzésére, és erre rendszeresen emlékeztetni kell őket.

A beteg figyelmét fel kell hívni a gyógyszer szedésével kapcsolatos kockázatokra, a vizelet, széklet színének ellenőrzésére, a szokottnál bővebb étkezés kerülésére, valamint arra, hogy vérzés észlelésekor azonnal forduljon orvoshoz.

A betegeket fel kell világosítani arról, hogy számos – akár enyhe lefolyású – „hétköznapi” betegség (elsősorban hasmenés, láz), új gyógyszerek szedése vagy a régiek elhagyása a Syncumar szükséges adagját módosíthatja, ezért ilyen esetekben gondos laboratóriumi ellenőrzést kell végezni az esetleges új adagolás beállítása érdekében.

Különleges óvatossággal kell eljárni azoknál a betegeknél, akiknél tartósan vagy átmeneti ideig a következők állnak fenn:

• máj- vagy vesekárosodás, mivel az acenokumarol farmakokinetikája, a véralvadási faktorok szintézise és a vérlemezke-funkció csökkenhet (lásd 4.2 pont),

• thrombocytopenia (különösen, ha a vérlemezkeszám ≤50 ×10⁹/l),

• károsodott vérlemezke-funkció (pl. a következő gyógyszerekkel végzett kezelés esetén: nem‑szteroid gyulladásgátlók, beleértve a kis dózisú acetilszalicilsavat is, vérlemezke‑purinoreceptor-P2Y₁₂‑antagonisták [klopidogrel, tiklopidin], amelyek az adenozin‑difoszfát által mediált vérlemezke-aggregáció gátlása révén fejtik ki a hatásukat),

• a gastrointestinalis traktusban felszívódási zavart okozó betegségek (pl. malabszorpciós szindróma, akut diarrhoea – mivel ezek módosíthatják mind az acenokumarol, mind a K‑vitamin intestinalis abszorpcióját),

• gastrointestinalis vérzés, ill. fekélyképződés kockázatát fokozó gyógyszerek alkalmazása (pl. nem‑szteroid gyulladásgátló gyógyszerek, NSAID-ok),

• súlyos szívbetegség (a májban kialakuló pangás csökkentheti a koagulációs faktorok gamma‑karboxilációjának hatékonyságát, a pangás megszűnése után szükségessé válhat a Syncumar-adag emelése (lásd 4.2 pont).

• az előny/kockázat szigorú mérlegelése szükséges radiojóddal kezelt thyreotoxicosis esetén.

Protein C- vagy protein S‑hiány

A kumarinnekrózis kockázata miatt elővigyázatosság szükséges olyan betegek esetében, akiknél ismert, vagy feltételezett protein C- vagy protein S‑hiány áll fenn (lásd 4.8 pont). A subcutan zsírt fokozott mértékben tartalmazó testtájak, például a mell, comb és far a leginkább érintettek. Az etiológia thromboticus eredetűnek tűnik, azonban a pontos patofiziológia tisztázatlan. A legnagyobb kockázatú csoportot a protein C‑hiányban szenvedő betegek jelentik. Abba kell hagyni a kumarin típusú antikoagulánsokkal végzett kezelést, ha bőrkárosodás mutatkozik, és K‑vitamint kell adni az alvadásgátló hatás megszüntetése céljából. Az antikoaguláns hatást heparinnal kell biztosítani. Az alvadásgátlás megszüntetésére friss fagyasztott plazma vagy protein C‑koncentrátum is alkalmazható. Szövetelhalás kialakulásakor rendszerint sebészeti beavatkozásra van szükség.

Calciphylaxis

A calciphylaxis egy bőrnekrózissal járó ritka érelmeszesedési szindróma, amelynél nagy a halálozási arány. A betegség túlnyomórészt a végstádiumú vesebetegségben szenvedő és dialízisben részesülő, illetve az ismert rizikófaktorokkal – például protein C- vagy protein S-hiány, hyperphosphataemia. hyperkalcaemia vagy hypoalbuminaemia – rendelkező betegeket érinti. K-vitamin-antagonistát, köztük Syncumart szedő betegeknél ritka esetekben calciphylaxis előfordulását jelentették vesebetegség hiányában is. A calciphylaxis diagnózisának felállítása esetén meg kell kezdeni a megfelelő terápiát, és mérlegelni kell a Syncumar-kezelés megszakítását.

Antikoagulánsokkal összefüggő nephropathia

A glomerulusok épségének megváltozása esetén vagy olyan betegeknél, akik anamnézisében vesebetegség szerepel, akut vesekárosodás léphet fel, valószínűleg a túlzott véralvadásgátlással és haematuriával járó epizódokkal összefüggésben. Néhány esetet olyan betegeknél is jelentettek, akiknek addig nem volt vesebetegségük. Szupraterápiás INR-érték és haematuria (beleértve a mikroszkópost is) fennállásakor szoros monitorozás javasolt, beleértve a vesefunkció értékelését is.

Genotípus-meghatározás és a genotípus alapján végzett kezelés

A genotípus alapján megkezdett terápia indokoltságára nincs elegendő bizonyíték, mivel a hagyományos adagolási sémára adott válasz alapján a fenntartó adagot ugyanolyan jól meg lehet előre határozni (lásd 5.1 pont).

Intramuscularis injekció

Antikoagulánsokkal végzett kezelés alatt kerülni kell az intramuscularis injekciót, mivel az haematomát okozhat. Subcutan és intravénás injekciók ilyen szövődmények nélkül adhatók.

Sebészeti beavatkozás, biopszia

Fokozott figyelmet kell arra fordítani, hogy diagnosztikai vagy terápiás céllal – pl. angiográfia, lumbálpunkció, kisebb sebészeti beavatkozás, foghúzás stb. – végzett beavatkozások előtt mikor kell mérsékelni a véralvadásgátlás mértékét (csökkenteni a PT-t/INR-t) (lásd 4.2 pont, Az adagolás beállítása sebészeti beavatkozás esetén).

K‑vitamin‑bevitel

A K-vitamin nélkülözhetetlen a protrombin (II. faktor) és egyéb véralvadási faktorok (VII., IX. és X., valamint protein C és S) májban zajló szintéziséhez, valamint egyes fehérjék, például a csontfejlődésben fontos oszteokalcin működésében.

A K-vitaminok közé két természetes, vitamin hatású vegyületfajta, a K₁‑vitamin- és a K₂‑vitamin-csoport, vagy – az izoprenoid oldalláncuk hosszában különböző – menakinonok (MK-k), tartoznak.

A K₁-vitamint fillokinonnak, fitomenadionnak vagy fitonadionnak is nevezik. Kulcsszerepe van a növényi fotoszintézisben és legnagyobb mennyiségben néhány zöld leveles zöldségfélében (kel, spenót, petrezselyemlevél, brokkoli, kelbimbó, spárga) található meg.

Ezen zöldségek 100 grammja legalább 100 mikrogramm K₁‑vitamint tartalmaz. A K₁‑vitamin‑tartalom egy adott növényfajta esetében sem pontosan állandó, bizonyos változékonyságot mutathat.

Állatoknál és embernél vitaminként hat, és a K‑vitamin klasszikus szerepét tölti be, beleértve a véralvadási fehérjék szintézisére gyakorolt hatást.

Az élelmiszerekben lévő K₁‑vitamin intestinalis abszorpciója alacsony, mely tovább csökken, ha a táplálék nem tartalmaz zsíradékot.

3. táblázat Élelmiszer-nyersanyagok K1-vitamin tartalma (mikrogramm/100 g)
Élelmiszer típusa	K1-vitamin	Élelmiszer típusa	K1-vitamin
K1-vitamin‑tartalom 100 mikrogramm/100 g felett
Szárított leveles fűszernövények, bazsalikom, kakukkfű	1400-1700	Kelbimbó (főzött)	~140-190
Petrezselyemzöld (friss)	~1640	Zöldhagymaszár (tavaszi)	~150
Fodros kel (friss vagy főzött)	700-800	Fejes saláta	~126
Kerti zsázsa (nyers)	~540	Brokkoli (nyers)	~100
Spenót (főzött)	~540	Margarinok	~100
Bazsalikom (friss)	~400	Növényi olajok	20-180
Endívia saláta (nyers) (salátakatáng)	~230	Majonéz	~50-150
Metélőhagyma/snidling (nyers)	~210	Saláta öntetek	30-160
Újhagyma (egész, nyers)	~ 200
K1-vitamin‑tartalom 10‑99 mikrogramm/100 gramm
Spárga (főtt)	~80	Zöldborsó (nyers, főtt)	~20
Fejes káposzta (nyers)	~70	Uborka, nyers, héjával	~15
Kelkáposzta (nyers)	~70	Karfiol	~15
Aszalt gyümölcsök	15-60	Zöldbab, zöld színű (nyers, főtt)	~15
Pörkölt olajos magvak	13-53	Szőlő (nyers)	~15
Ecetes uborka	~50	Sárgarépa	~15
Lilakáposzta	~40	Étkezési paprika (nyers)	~15
Kínai kel	~40	Bab (nyers, főtt)	~10
Zellergumó (nyers, főtt)	~30-40	Ribizli	11
Póréhagyma (fej, szár alsó része)	25	Áfonya	5-19
Avokádó	~20
K1-vitamin‑tartalom 1-9 mikrogramm/100 g
Érett gyümölcsök	2-10	Retek	1
Uborka, hámozott	7	Sütőtök	1
Tojás	~5	Vöröshagyma	0,4
Vaj	~5	Cékla	0,2
Napraforgóolaj	~5	Érett paradicsom és paradicsomkonzerv	2-5
Padlizsán	4	Túró	1
Sajtok	3	Kukorica	0,3
Burgonya	2
Fokhagyma	2

A K₁-vitamin a szervezetben menakinonná (MK-4) alakulhat, amely az oldalláncában 4 prenil‑egységet tartalmaz. Mindkét fajta felszívódik és tárolódik az emberi szervezetben. A MK-k fő forrásai a baktériumok. A különböző típusú sajtok és a tojás viszonylag nagy mennyiségben tartalmaznak MK-7 és MK-9 típusú menakinonokat, amelyek az európai étrendben a MK-k fő forrásait jelentik. A MK-4 a bélből rosszul szívódik fel. A megfelelő MK‑bevitelnek fontos szerepe lehet a csontanyagcserében, az érelmeszesedés elleni védelemben, és befolyásolhatja a daganatos betegség kialakulásának kockázatát. Az MK-7 plazmafelezési ideje kb. 68 óra, a szervezetben felhalmozódik, a véralvadásban szerepet játszó fehérjék szintézisét a K₁‑vitaminhoz hasonlóan befolyásolhatja.

A K₁-vitamin javasolt napi bevitele felnőtt férfiak esetében 120 mikrogramm és felnőtt nőknél 90 mikrogramm.

Az alvadásgátlás állandósága tekintetében a K₁‑vitamin‑bevitel fontos tényező. Az állandó bevitel fenntartása a terápiás szintű alvadásgátlás fenntartását (magas TTR‑érték) eredményezheti.

Életmód

Jelentős életmódbeli változások, pl. a fizikai aktivitás hirtelen növekedése az alvadásgátló hatást csökkentheti, fogyókúra, bármilyen étrendi változás jelentősen befolyásolhatja a táplálékkal bevitt K‑vitamin mennyiséget.

Dohányzás

A VKA‑szükséglet dohányzás abbahagyása után csökken, és dohányzás esetén növekszik.

A stabil alvadásgátlás legfontosabb előrejelzői:

• nem áll fenn krónikus betegség;

• a napi K‑vitamin‑bevitel állandó jelleggel 100‑150 mikrogramm;

• a beteg pontosan betartja az előírt adagolást.

Betegoktatás

A jó terápiás minőség és a magas TTR‑érték elérése érdekében elkerülhetetlen a folyamatos betegoktatás.

Az acenokumarol hatása és a többi befolyásoló tényező (pl. K₁‑vitamin‑bevitel, metabolikus interakciók, életmód) között elérendő egyensúly mérlegműködés formájában történő ábrázolása mind az egészségügyi dolgozókat, mind a betegeket segítheti abban, hogy betartsák a kezelés szabályait, és a gyógyszer szedése pontos legyen.

A betegoktatás legfontosabb tényezői:

• az előírt adagolás és az INR ellenőrzési terv pontos betartása,

• egész éven át stabil napi K‑vitamin‑bevitel,

• az acenokumarollal kölcsönhatásba lépő gyógyszerek és/vagy táplálék és táplálék-kiegészítők megfelelő ismerete és gondos alkalmazása,

• a Syncumar‑bevétel és az INR‑értékek pontos rögzítésének fontossága,

• az esetleges vérzések önellenőrzése és bármilyen vérzés gyanúja esetén az orvos tájékoztatása,

• sérülések elkerülése érdekében tett megelőző intézkedések,

• állandó életmód, a gyógyszeres kezelés hirtelen változásainak kerülése.

Laktóz

Örökletes galaktózintoleranciában, laktózintoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A kumarinok és egyéb gyógyszerek között számos farmakokinetikai és farmakodinámiás kölcsönhatás lehetséges.

Ezek közül több csak egyes esetekben fordult elő, vagy inkább warfarinnal, mintsem acenokumarollal kapcsolatban jelentették; a teljesség igénye miatt itt ezek is szerepelnek. Ezen kölcsönhatások mechanizmusa lehet a felszívódás zavara, a metabolizáló enzimek (főleg CYP2C9, VKORC1) gátlása vagy serkentése (lásd 5.2 pont), és a K₁-vitamin mennyiségének csökkenése.

Fontos megjegyezni, hogy vannak olyan gyógyszerek, amelyek acenokumarollal és egyéb VKA-kkal több módon is kölcsönhatásba léphetnek. A VKA-k – így az acenokumarol – hatását bizonyos terápiás beavatkozások és/vagy klinikai állapotok (lásd 4.4. pont) befolyásolhatják, noha klinikai szempontból nem mindegyik számottevő. Amikor Syncumar-t szedő betegnek új gyógyszert vezetnek be, vagy meglévő gyógyszerrel végzett kezelést szüntetnek meg, fontos a körültekintő klinikai/farmakológiai értékelés és szükség esetén megfelelő gyakorisággal el kell végezni a véralvadási vizsgálatokat.

A véralvadásra közvetlenül ható gyógyszerek:

Amennyiben lehetséges, kerülni kell a véralvadást közvetlenül befolyásoló – a vérzés veszélyét fokozó – gyógyszerek együttes adását (4. táblázat) még akkor is, ha az acenokumarollal kialakuló farmakodinámiás, ill. farmakokinetikai kölcsönhatásaik (6. táblázat) klinikai szempontból nem feltétlenül jelentősek.

A vérzés kockázata jelentősen fokozódik, ha a 4. táblázatban felsorolt gyógyszereket együtt adják bármilyen típusú alvadásgátlóval, beleértve az acenokumarolt, vagy egyéb VKA-t. Ilyen esetben az INR monitorozása rendszerint nem jelent segítséget.

Egyik típusú orális alvadásgátlóról egy másikra való áttérés nagymértékben megnöveli a vérzés kockázatát az áttérés időszakában.

4. táblázat: Véralvadásgátló hatású gyógyszerek, amelyek acenokumarollal és bármely egyéb antikoagulánssal történő együttes alkalmazáskor mindig fokozzák a vérzés kockázatát
Gyógyszercsoport	Hatóanyag (példák)	A vérzés fokozott kockázatának oka
parenteralis antikoagulánsok	nemfrakcionált heparin (UH), kis molekulasúlyú heparin (LMWH), fondaparinux	a koagulációs kaszkád több ponton történő kiterjedt blokkolása
egyéb (új) orális antikoagulánsok	dabigatrán, rivaroxabán és apixabán, warfarin	a koagulációs kaszkád több ponton történő kiterjedt blokkolása
trombolitikumok	pl. sztreptokináz, altepláz	járulékos fibrinolízis és az alvadék oldása
vérlemezkegátló gyógyszerek	acetilszalicilsav, klopidogrel, dipiridamol, szulfinpirazon, tiklopidin, prazugrel, tikagrelol	a vérlemezke‑működés csökkenése
az összes NSAID, beleértve a COX‑2‑szelektív NSAID-okat	pl. diklofenák, naproxén, aceklofenák, nimezulid, meloxikám, ibuprofén, nifluminsav, piroxikám, indometacin, lonocixám, proxikám, celekoxib	a vérlemezke‑működés csökkenése
parenteralis antibiotikumok nagy adagban	pl. penicillin, karbenicillin	a vérlemezke‑működés csökkenése
epilepszia elleni szerek	valproát	a vérlemezke‑működés csökkenése

Ezen gyógyszerek egyikét sem szabad acenokumarollal vagy egyéb orális alvadásgátlóval együtt adni, kivéve, ha bizonyított, hogy a kezelésből származó előny meghaladja a vérzési kockázatot – például az alvadásgátlás kezdeti szakaszában (lásd 4.2 pont).

Megnő a gastrointestinalis vérzés kockázata acenokumarol és NSAID (beleértve a szelektív COX‑2‑gátlókat is) együttes adásakor, mivel a gyógyszercsoport összes tagja – a paracetamol és a metamizol kivételével – jelentősen fokozza a gastrointestinalis vérzés kockázatát. Amennyiben az együttes alkalmazás elkerülhetetlen, gyakrabban kell véralvadási vizsgálatot végezni, gyakrabban kell ellenőrizni, hogy a székletben látható-e vér, valamint a gastrointestinalis rendszerben fellépő rejtett vérzések kialakulását is ellenőrizni kell.

A fenti megfontolásból orális alvadásgátló kezelésben részesülő beteg esetében általános fájdalomcsillapítóként és lázcsillapítóként a kis dózisú paracetamol (≤ 1 g/dózis) vagy metamizol (0,5‑1,0 g/dózis) javasolt. Ezeknek csekély hatásuk van a gyomor nyálkahártyájára és a vérlemezke‑funkcióra. Mindkét gyógyszert a lehető legrövidebb ideig kell alkalmazni. Azonban az INR növekedéséről a szokásos adagban paracetamolt szedő betegeknél is beszámoltak (6. táblázat).

Alkoholfogyasztás:

A mérsékelt alkoholfogyasztást (legfeljebb heti 120 g alkohol, napi 150 ml könnyű bor vagy más italok hasonló össz‑alkoholtartalommal) elfogadhatónak tartják. A HAS-BLED pontozási rendszer szerint az etilalkohol‑bevitel 8 egység/hét mennyiségig nem fokozza a vérzés veszélyét.

A kölcsönhatások összesítése – beleértve a metabolikus kölcsönhatásokat is:

A VKA-k kölcsönhatásaival foglakozó irodalom kiterjedt. Ez a szakasz főként warfarinnal kapcsolatban tapasztalt interakciókat ír le, melyek nem különböznek az acenokumarol alkalmazása során várható interakcióktól.

Az acenokumarol és bizonyos gyakran alkalmazott gyógyszerek és gyógyszercsoportok között kialakult interakciók közül főként a következők adnak okot elővigyázatosságra:

• fertőzések elleni gyógyszerek,

• lipidszintcsökkentők,

• NSAID-ok, beleértve a COX‑2‑szelektív NSAID-okat,

• vérlemezke‑aggregáció‑gátlók,

• szelektív szerotoninvisszavétel‑gátlók,

• amiodaron,

• H₂-receptor‑blokkolók,

• omeprazol,

• citotoxikus szerek.

A fenti gyógyszerek valamelyikével végzendő terápia kezdetén megfontolandó olyan gyógyszerek alkalmazása, melyeknél VKA-val együtt adva, kisebb mértékű kölcsönhatások kialakulása várható (pl. omeprazol helyett rabeprazol, és NSAID-ok helyett paracetamol).

Acenokumarollal vagy egyéb VKA-val kezelt betegek esetében más gyógyszer bevezetésekor, vagy annak abbahagyásakor, 2 héten keresztül, gyakoribb INR‑ellenőrzés szükséges.

5. táblázat: a 6.-7. táblázatban szereplő gyógyszerkölcsönhatások klinikai súlyosságának besorolása
Nagy jelentőségű gyógyszerkölcsönhatás: félkövér/dőlt/aláhúzott; Mérsékelt jelentőségű gyógyszerkölcsönhatás: félkövér; Kisebb gyógyszerkölcsönhatás: dőlt; Klinikai állapotban meg nem mutatkozó gyógyszerkölcsönhatás: normál; Hatóanyagok, amelyek jelentős közvetlen hatást gyakorolnak a véralvadásra: (!) (lásd 4. táblázat).
Hatásfokozás mértéke	Hatásfokozás következménye	Hatáscsökkenés mértéke	Hatáscsökkenés következménye
Nagy jelentőségű	Halál, nagyobb vérzés vagy a VKA‑kezelés leállításának szükségessége. Nagyobb vérzéses epizódot jelentenek az életveszélyesnek minősülők, valamint azok, amelyek 7 nap vagy annál rövidebb idő alatt legalább 2 egységnyi vérvesztést okoztak.	nagy jelentőségű	Thrombosis kialakulása
Mérsékelt (klinikailag jelentős, de nem súlyos)	(1) VKA-adagolás módosítását igénylő INR‑változás vagy (2) az INR értéke 5,0 fölé emelkedett vagy (3) az INR értéke több mint 1,5-del nőtt.	mérsékelt (klinikailag jelentős, de nem súlyos)	(1) VKA-adagolás módosítását igénylő INR‑változás vagy (2) az INR 1,5 alá csökkent vagy (3) az INR több mint 1,5-del csökkent.
Kisebb	INR-emelkedés, ha (1) nem szükséges a VKA‑adagolás módosítása, és (2) értéke 5 alatt maradt, és (3) az emelkedés 1,5-nél kisebb volt.	kisebb	(1) VKA‑adagolás módosítását nem igénylő INR‑csökkenés, és (2) az INR értéke nem csökkent 1,5 alá, és (3) az INR csökkenése 1,5-nél kisebb volt.
Klinikai állapotban meg nem mutatkozó hatáserősödés	A VKA hatásának egyedüli bizonyítéka a VKA-adagok statisztikailag jelentős emelkedése volt, miközben az INR vagy a klinikai állapot nem változott.	klinikai állapotban meg nem mutatkozó gátlás	A warfarinnal történő gátlás egyedüli bizonyítéka a VKA‑szint statisztikailag jelentős csökkenése volt.

6. táblázat: A VKA-kkal együtt adva a véralvadásgátló hatás fokozását eredményező farmakodinamikai és farmakokinetikai kölcsönhatásokat okozó hatóanyagok összefoglalása
Nagy jelentőségű gyógyszerkölcsönhatás: félkövér/dőlt/aláhúzott; Mérsékelt jelentőségű gyógyszerkölcsönhatás: félkövér; Kisebb gyógyszerkölcsönhatás: dőlt; Klinikai állapotban meg nem mutatkozó gyógyszerkölcsönhatás: normál; Hatóanyagok, amelyek jelentős közvetlen hatást gyakorolnak a véralvadásra: (!) (lásd 4. táblázat).
fertőzés elleni gyógyszerek	amoxicillin amoxicillin/klavulánsav amoxicillin/tranexámsav-tartalmú öblögetés azitromicin cefamandol cefazolin kloramfenikol ciprofloxacin klaritromicin kotrimoxazol eritromicin flukonazol gatifloxacin izoniazid itrakonazol levamizol levofloxacin metronidazol mikonazol hüvelykúpok mikonazol szájgél mikonazol lokális gél nalidixsav norfloxacin ofloxacin ritonavir szakvinavir, szulfizoxazol terbinafin, tetraciklin vorikonazol
cardiovascularis gyógyszerek	amiodaron indukálta toxicosis  bezafibrát klofibrát klopidogrel (!) diltiazem dizopiramid fenofibrát fluvasztatin gemfibrozil kinidin lovasztatin metolazol prazugrel (!) propafenon propranolol szimvasztatin szulfinpirazon (bifázisos hatás késői gátlással) tikagrelol (!) tiklopidin (!)
analgetikumok, gyulladás elleni gyógyszerek, immunrendszerre ható gyógyszerek, citotoxikus anyagok	acetilszalicilsav (!) celekoxib (!) CMF (ciklofoszfamid/metotrexát/ fluorouracil) dextropropoxifén etopozid/karboplatin fenilbutazon (!) fluorouracil gemcitabin indometacin (!) interferon leflunomid ifoszfamid levamizol/fluorouracil metilprednizolon nabumeton (!) paracetamol paklitaxel piroxikám (!) propoxifén rofekoxib (!) szulindak (!) tolmetin (!) lokális szalicilátok (!) tramadol
központi idegrendszerre ható gyógyszerek	alkohol (ha egyidejűleg májbetegség áll fenn) klorálhidrát citaloprám diszulfirám entakapon felbamát fluoxetin/diazepám fluvoxamin fenitoin (bifázisos hatás késői gátlással) kvetiapin ropinirol szertralin
gastrointestinalis gyógyszerek, táplálék	cimetidin kannabisz áfonyalé halolaj grépfrútlé mangó omeprazol orlisztát
növényi eredetű kiegészítők	kamilla Lycium barbarum L. (vagy ördögcérna) zsálya (Salvia miltiorrhiza)
egyéb gyógyszerek	akarbóz anabolikus szteroidok danazol zsálya (Salvia miltiorrhiza) / metilszalicilát heparin (!) levonorgesztrel	tamoxifén tolterodin trasztuzumab troglitazon zileuton
A véralvadásgátlás ismert fokozódása a kölcsönhatás jelentőségének az 5. táblázatban megadott osztályozása nélkül: allopurinol, altepláz, amitriptilin, apixabán, atorvasztatin, cetirizin, ciszaprid, dabigatrán, dextrotiroxin, dipiridamol, diszulfirám, doxiciklin, efavirenz, ezomeprazol, etakrinsav, etilesztrenol, exenatid, fenkrumon, flutamid, ginko biloba, glukagon, glükózamin, itrakonazol, kanrenoát, karbenicillin, ketokonazol, lanzoprazol, noretandrolon, nortriptilin, noszkapin, omega‑3‑zsírsavak, orális fogamzásgátlók, oximetolon, oxolamin, pajzsmirigyhormon‑készítmények, penicillin, piracetám, prazugrel, proguanil, propiltiouracil, propranolol, kinin, rivaroxabán, rozuvasztatin, roxitromicin, sztanozolol, szteptokináz, szulfinpirazon, tikagrelol, tiklopidin, toraszemid, triklofosz, valproinsav, venlafaxin, warfarin, zafirlukaszt.

7. táblázat: A VKA-kkal együttadva a véralvadásgátló hatás csökkenését eredményező farmakodinamikai és farmakokinetikai kölcsönhatásokat okozó hatóanyagok összefoglalása
Nagy jelentőségű gyógyszerkölcsönhatás: félkövér/dőlt/aláhúzott; Mérsékelt jelentőségű gyógyszerkölcsönhatás: félkövér; Kisebb gyógyszerkölcsönhatás: dőlt; Klinikai állapotban meg nem mutatkozó gyógyszerkölcsönhatás: normál; Hatóanyagok, amelyek jelentős közvetlen hatást gyakorolnak a véralvadásra: (!) (lásd 4. táblázat).
Fertőzés elleni gyógyszerek	kloxacillin dikloxacillin grizeofulvin nafcillin nafcillin/dikloxacillin ribavirin rifampin ritonavir teikoplanin terbinafin
Cardiovascularis gyógyszerek	kolesztiramin bozentán furoszemid kandezartán telmizartán
Analgetikumok, gyulladás elleni gyógyszerek, immunrendszerre ható gyógyszerek	azatioprin cilexetil ciklosporin etodolak meszalamin! szulfaszalazin
Központi idegrendszerre ható gyógyszerek	alkoholfogyasztás (ha májbetegség nem áll fenn) barbiturátok karbamazepin klórdiazepoxid propofol trazodon
Gastrointestinalis gyógyszerek, táplálék	avokádó (nagy mennyiségben) magas K-vitamin‑tartalmú táplálék / enteralis táplálékok K‑vitamin‑tartalmú multivitamin étrend-kiegészítők szójatej szukralfát hínárt tartalmazó sushi
Növényi eredetű kiegészítők	ginzeng zöld tea
Egyéb gyógyszerek	kelátkezelés etretinát merkaptopurin raloxifén ubidikarenon
A véralvadásgátlás ismert csökkenése a kölcsönhatás jelentőségének az 5. táblázatban megadott osztályozása nélkül: acetomenafton, aminoglutetimid, klórtalidon, kolesztiramin, darunavir, diklóralfenazon, etklórvinol, mentoltartalmú szerek, merkaptopurin, metformin, mitotán, nelfinavir, nevirapin, primidon, dohányzás, spironolakton, orbáncfű, tiklopidin. A szemaglutid a gyomorürülést késleltető hatása miatt csökkentheti az acenokumarol felszívódását.

Az acenokumarol hatásai egyéb gyógyszerekre

Hidantoin-származékokkal (mint például a fenitoin) végzett együttes kezeléskor a szérum hidantoin-koncentrációja emelkedhet.

A Syncumar fokozhatja a szulfonilurea‑származékok, pl. a glibenklamid, glimepiridin hypoglykaemiás hatását.

Miután számos kölcsönhatás lehetséges, célszerű új gyógyszerek rendelése előtt az alkalmazási előírásukból tájékozódni a VKA-kal összefüggésben kialakuló lehetséges interakciókról.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Syncumar – egyéb kumarinszármazékokhoz hasonlóan – szerepet játszhat veleszületett fejlődési rendellenességek kialakulásában, ezért a Syncumar alkalmazása terhesség alatt ellenjavallt. Fogamzóképes nőknek a Syncumar‑kezelés alatt hatékony – lehetőleg kettős - fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.

Szoptatás

Az acenokumarol bejut az anyatejbe, de csak olyan kis mennyiségben, hogy a csecsemőnél nemkívánatos hatások kialakulása nem várható. Azonban elővigyázatosságból, megelőzésként, a csecsemőnek hetente 1 mg K₁-vitamint kell adni.

Anyatejes tápláláskor körültekintően kell döntést hozni. Mielőtt az anyának a szoptatás megkezdését tanácsolják, megfontolandó a csecsemőnél a véralvadás vizsgálata és a K-vitamin-ellátottság ellenőrzése is. A Syncumar‑ral kezelt szoptató nőket gondosan kell ellenőrizni, hogy a kezelés során az INR‑értékek ne legyenek a javasolt tartomány felső határa felett.

Termékenység

Nem végeztek specifikus, a humán termékenységre kifejtett hatásokat értékelő vizsgálatokat acenokumarollal.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nincs adat arra vonatkozóan, hogy a Syncumar hatással lenne a gépjárművezetésre, vagy a baleseti veszéllyel járó munka végzésére.

4.8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A VKA‑kezelés legnagyobb kockázatát a vérzés jelenti, amely bármelyik szervet érintheti, és amely következésképpen haematoma és anaemia kialakulásával társul. Jóllehet, a vérzés megelőzésében lényeges a VKA-val végzett alvadásgátlás alapos ellenőrzése, vérzés az INR terápiás értékei mellett is jelentkezhet. Ilyen esetekben a lehetséges háttérben álló okot, például a húgyutak vagy az emésztőrendszer betegségét ki kell vizsgálni.

Alkalmanként előfordul bőrelhalás és a lábujjak lilás elszíneződése (koleszterinembolizáció következtében).

A túlérzékenységi reakciók rendkívül ritkák.

A vérzéssel nem szükségszerűen társuló egyéb nemkívánatos hatások az alopecia, láz, émelygés, hányás, hasmenés, bőrreakciók, sárgaság, májműködési rendellenesség és pancreatitis.

Ritka, de súlyos mellékhatás a Syncumar okozta bőrnekrózis. Gyakran – de nem mindig – protein C‑hiányban szenvedő betegeknél, főleg nőknél lép fel a kezelés 3‑4. napján, a mellen, combon, illetve a gluteális tájon. Először fájdalmas bőrpír jelenik meg, melyet nekrózis követ.

A nemkívánatos hatások gyakoriság szerinti besorolására az alábbi kifejezések szolgálnak:

gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

8. táblázat Nemkívánatos hatások
Szervrendszer	Mellékhatások
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori:	vérzések (orr- vagy fogínyvérzés, vagy véraláfutás); véres vizelet, fekete vagy véres széklet, fokozott vagy elnyújtott menstruációs vérzés. Kórházi ellátást igénylő jelentős vérzések is lehetnek. anaemia
Nem ismert	agranulocytosis eosinophilia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Ritka:	allergiás reakciók (pl. urticaria, kiütés)
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert	fejfájás
Érbetegségek és tünetek
Ritka:	vasculitis
koleszterinembolizáció az ujjak lila elszíneződésével
Nem ismert:	érfali meszesedés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Ritka:	étvágytalanság, hányinger, hányás, diarrhoea, pancreatitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Ritka:	a májenzimek szintjének átmeneti emelkedése
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Ritka:	alopecia
haemorrhagiás bőrnekrózis (általában veleszületett protein C‑hiánnyal vagy annak protein S kofaktorával kapcsolatos)
Nem ismert:	calciphylaxis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Ritka:	láz
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem ismert:	Antikoagulánsokkal összefüggő nephropathia (lásd 4.4 pont)

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Syncumar túladagolása különböző súlyosságú vérzésekhez vezethet, ilyenkor az INR‑érték magas.

Túladagolás esetén mérlegelni kell az antikoaguláns terápia folytatását vagy leállítását.

Nagyobb vérzés

Az alvadásgátlás felfüggesztésével kapcsolatban nagyobb vérzés a combizomzatba történő vagy életveszélyes vérzésként definiálható, amely az alvadásgátlás 6‑8 órán belüli teljes felfüggesztését követeli meg. Amikor a beteg VKA‑kezelést kap, csökken a II., VII., IX és X. faktor szintje, az alvadásgátlás gyors felfüggesztése funkcióképes alvadási faktorok gyors pótlását teszi szükségessé. A gyors felfüggesztés leghatékonyabban protrombinkomplex‑koncentrátum (PCC) adásával végezhető el. Noha minden PCC tartalmaz II., IX. és X. faktort, a VII. faktor (FVII) mennyiségében jelentős eltérés van. A kevés FVII-t tartalmazó PCC-k (az úgynevezett 3-faktor PCC-k) csak kevéssé tudják korrigálni az INR‑értéket, és alkalmazásuk nem javasolt. A PCC-k képesek 10 percen belül teljesen megszüntetni a VKA által előidézett alvadásgátlást, de az infúzióban adott alvadási faktorok felezési ideje változó, a legrövidebb a FVII-é, amely 6 óra. Ezért a PCC-vel együtt 5 mg K‑vitamint is kell adni intravénásan. A coagulopathia teljes és gyors korrekciója sokkal gyorsabban elvégezhető PCC, mint frissen fagyasztott plazma (FFP) adásával. Az FFP az alvadási faktorokat kisebb koncentrációban tartalmazza, és nem célszerű nagyon nagy térfogatú plazmát (15–30 ml/kg) hirtelen infundálni. Az FFP kisebb korrekciót eredményez, és nem javasolható életveszélyes vérzés esetén.

Kisebb vérzés

A beteg kisebb mértékű vérzése kezelhető K-vitamint adásával és egyidejűleg az acenokumarol adagjának csökkentésével vagy adásának átmeneti felfüggesztésével. Intravénásan adott K‑vitamin a szájon át adottnál sokkal gyorsabb INR‑korrekciót eredményez, és vérző betegnél ezt kell alkalmazni.

Az INR‑érték jelentős változása a K-vitamin intravénás beadása után 6‑8 órával megtörténik. A bizonytalan hatás miatt a K-vitamint nem szabad subcutan adni, és alvadásgátlóval kezelt betegnél az intramuscularis alkalmazás a haematoma kockázata miatt kerülendő.

Terápiás szinten tartott alvadásgátlás esetén a vérző betegeket ki kell vizsgálni a vérzés forrásának megállapítása céljából.

Szájüregi vérzés esetén sokszor nagyon hatékonyak az antifibrinolitikus gyógyszerek, mint például tranexámsavat tartalmazó szájvíz. Spontán orrvérzés esetén – amikor egyszerű intézkedésekkel nem lehet elérni a kívánt eredményt – célszerű az orr tamponálása.

Az INR emelkedésével csaknem exponenciálisan nő a vérzési kockázat, azonban az adott betegnél fennálló pontos kockázatot sokkal nehezebb meghatározni. Számos jellemző – például az idősebb kor, kezeletlen hypertonia, diabetes, csökkent vese- vagy májműködés, korábbi gastrointestinalis vagy cerebralis vérzés és a vérlemezke‑működést gátló gyógyszeres kezelés – nagyobb vérzési kockázatot jelent (lásd 4.4 pont).

K-vitamin adása sokkal gyorsabban csökkenti az INR-t, mint csupán az acenokumarol adásának felfüggesztése.

Nem vérző betegeknél a K-vitamin orális alkalmazását kell előnyben részesíteni az intravénásan történő beadáshoz képest, mivel 24 óra alatt ugyanaz a korrekció érhető el.

A beteg vérzési kockázata INR >8 értéknél nagyon nagy. Minden betegnek, akinek az INR értéke 8 felett van, naponta 1‑5 mg K-vitamint kell szájon át adni. Ilyen adagolás mellett ritkán fordul elő túlzott korrekció, és nem alakul ki rezisztencia az alvadásgátló kezelés újbóli bevezetésére.

K-vitamin INR ≤8 értéknél történő adása vitatott. INR 5-8 közötti értékek mellett akkor indokolt orálisan K-vitamint adni, ha nagy vérzési kockázat áll fenn, azonban a lehetőséget nem szükséges minden betegnél rutinból alkalmazni. INR >5 értéket mutató, de nem vérző betegeknél 1-2 adag acenokumarol-adagot ki kell hagyni, és a fenntartó adagot csökkenteni kell.

Minden esetben meg kell állapítani a megemelkedett INR‑értékhez vezető okokat.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antitrombotikus szerek, K-vitamin-antagonisták, kumarin típusú orális alvadásgátló

ATC-kód: B01AA07

Hatásmechanizmus:

A K‑vitamin a II., VII., IX., és X. véralvadási faktor és a protein C, ill. protein S véralvadásgátló fehérjemolekulák glutaminsav molekuláinak gamma-karboxilációjához szükséges. A szerin‑proteáz típusú véralvadási faktorok és véralvadásgátló fehérjék poszttranszlációs módosítása – a gamma‑karboxiláció – működésük szempontjából nagy jelentőségű. Amikor a májból a vérkeringésbe kerülnek, a 2‑3‑karboxilált glutaminsav (Gla) kalciumiont köt meg, mely a fehérjeszerkezet megváltozását okozza. A Gla-kat tartalmazó szakasz ennek következtében hozzá tud kötődni a vérlemezkék foszfolipid‑tartalmú felületéhez, és ez lehetővé teszi a koagulációs kaszkád megindulását. A véralvadási folyamat a subendothelium, az endothel, a vérlemezkék és az alvadási, ill. alvadásgátló fehérjék térben közeli, koordinált együttműködésén alapul.

Az acenokumarol terápiás adagban 30‑50%-kal csökkenti a K‑vitamin‑függő alvadási faktorok és véralvadásgátlók májban történő képződését, emellett a képződő molekulák gamma‑karboxiláltságának mértéke a szokásosnál kisebb, mely a normális 10‑40%-ra csökkenti biológiai hatásosságukat. Ezzel az acenokumarol lassítja, de nem akadályozza meg teljesen a koagulációs kaszkád lezajlását.

Az acenokumarol nem hat a vérkeringésben lévő, teljesen karboxilált fehérjékre. Így az acenokumarol‑kezelés bevezetése vagy a dózis módosítása után kialakuló változások bekövetkezéséhez szükséges idő az egyes K‑vitamin‑függő alvadási faktorok, ill. véralvadásgátló fehérjék plazmaszintjének felezési idejével (t_1/2) van összefüggésben. (9. táblázat)

Farmakodinámiás hatások:

Noha az acenokumarol plazmafelezési ideje 8‑11 óra – mivel a legtöbb kismértékben karboxilált fehérje plazmaszintje lassan változik – az adagolás intervalluma 24 óra.

9. táblázat. A K-vitamin‑függő alvadási faktorok és alvadásgátló fehérjék hozzávetőleges felezési ideje (t1/2)
fehérje	t½ (óra)	szerepe a véralvadásban
VII. faktor	6	fokozza
IX. faktor	24	fokozza
X. faktor	36	fokozza
II. faktor	50	fokozza
protein C	8	gátolja
protein S	30	gátolja

Egyes alvadási faktorok – különösen a II. faktor – felezési ideje hosszú. Emiatt egy adott acenokumarol-dózis teljes véralvadásgátló hatása csak néhány nap alatt alakul ki, még akkor is, ha a protrombinidő megnyúlt, mivel más faktorok szintje (különösen a VII. faktoré) már alacsony. Ez teszi szükségessé az áthidaló heparin‑kezelést az acenokumarol bevezetésekor.

A protein C felezési ideje 8 óra. Az acenokumarol nagy dózisával kezdett véralvadásgátló kezelés a protein C szintjének gyors csökkenését okozhatja. Ez a véralvadást fokozó és gátló folyamatok egyensúlyát megbontja, és fokozza a thrombosis kialakulásának lehetőségét.

Klinikai hatásosság és biztonságosság:

A VKA-k, így az acenokumarol hatásosságának fontos meghatározója a TTR, mivel az elégtelen véralvadásgátlás (az INR értéke a javasolt alsó határ alatt van) a thromboemboliák fokozott előfordulásával jár. Hasonlóképpen a túlságosan erőteljes véralvadásgátlás (az INR értéke a felső határ felett van) a vérzés fokozott előfordulásával társul. Mindkét esetben az előny/kockázat arány egyensúlya kedvezőtlenül alakul. A TTR értékét 60% felett kell tartani.

Genotípus-meghatározás és a genotípus alapján végzett kezelés

A K‑vitamin‑ciklusban az acenokumarol gátló hatását a K‑vitamin‑oxid‑reduktázon (VKOR) fejti ki. A VKOR gén kódolja az összefoglalóan K-vitamin‑oxid‑reduktáz-komplexként (VKORC1) meghatárott fehérjemolekula néhány izoformját. Következésképpen ezen gén azonosított mutációi hozzák létre az összes VKA által kifejtett, gátló hatásra eltérő érzékenységet mutató enzimet. Ezek a mutációk a VKA-k farmakodinamikáját is befolyásolják.

A genotípus alapján megkezdett terápia indokoltságára nincs elegendő bizonyíték, mivel a hagyományos adagolási sémára adott válasz alapján a fenntartó adagot ugyanolyan jól meg lehet előre határozni. Ezt támasztja alá az tapasztalat, hogy egy másik VKA, a warfarin genotípus alapján tervezett adagolása nem javította az alvadásgátlási kontrollt a kezelés első 4 hetében.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás:

A szájon át adott acenokumarol gyorsan felszívódik, az alkalmazott dózis legalább 60%-a megjelenik a vérkeringésben. A plazma-csúcskoncentráció 10 mg egyszeri alkalmazása után 1‑3 órán belül alakul ki. Az AUC‑értékek az alkalmazott dózissal arányosak a 8‑16 mg‑os dózistartományban. Az acenokumarol plazmakoncentrációja és a kialakuló protrombin- (II. faktor-) szint között korreláció nem állapítható meg, mivel a plazma gyógyszer-koncentrációja betegenként változhat.

Azonos adag alkalmazása esetén, fiatalokkal összevetve, a 70 évnél idősebb betegeknél kialakuló plazmakoncentráció általában magasabb.

Eloszlás:

Az acenokumarol 98%-a fehérjéhez – főként albuminhoz – kötött. Az R(+)-enantiomer számolt látszólagos megoszlási térfogata 0,16‑0,18 l/kg , az S(-) enantiomeré pedig 0,22‑0,34 l/kg.

Az acenokumarol a placentán átjut, míg az anyatejbe csak nagyon kis mennyiségben választódik ki.

Biotranszformáció

Az acenokumarol optikai izomerek formájában fordul elő. Az acenokumarol nagymértékben metabolizálódik, a metabolitok embernél gyógyszertani szempontból hatástalanok. Az R‑acenokumarol eliminációs féléletideje 9 óra, elsődlegesen a CYP2C9 és a CYP2C19 metabolizálja. Az antikoaguláns aktivitás elsősorban az R‑acenokumaroltól függ, mivel az S‑acenokumarol kiürülése sokkal gyorsabb. Az S‑acenokumarol eliminációs féléletideje 0,5 óra és elsődlegesen a CYP2C9 metabolizálja. Azonosították a CYP2C9 genetikai kódjában lévő pontmutációk számát. Ezek a polimorfizmusok – melyek közül a leggyakoribbak a CYP2C9*2 és a CYP2C9*3 –azzal járnak, hogy a szervezet acenokumarol‑metabolizáló képessége romlik, mely az acenokumarol kiürülésének csökkenéséhez vezet. E polimorfizmus klinikai szempontból – ritka esetek kivételével – jelentéktelen.

Elimináció:

Az eliminációs plazmafelezési idő 8‑11 óra között van. 29% a széklettel, 60% a vizelettel ürül, kevesebb mint 0,2% ürül a vizelettel változatlan formában.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Állatkísérletekben az acenokumarol teratogénnek bizonyult.

Állatkísérletes adatok arra utalnak, hogy az acenokumarol legfontosabb toxikus hatásai a különböző szervekben fellépő vérzések és a teratogenitás. A vérzések az akut és krónikus alkalmazásnál egyaránt jelentkeznek, és az adott dózistól és a vizsgált állatfajtól függnek. A coagulopathiát a K‑vitamin‑függő véralvadási faktorok képzési zavara okozza, a teratogenitás az acenokumarolnak a gestatio korai fázisában történő alkalmazása során a legkifejezettebb. Igen nagy acenokumarol-adagok a kapillárisok falára is közvetlen toxikus hatást gyakorolnak, melynek következtében fokozódik a vascularis fragilitás, és vasodilatatio következik be.

A rendelkezésre álló preklinikai biztonsági adatok nem tartalmaznak további információkat a humán alkalmazásra vonatkozóan.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Syncumar mite 1 mg tabletta:

Magnézium-sztearát,

Zselatin,

Talkum,

Burgonyakeményítő,

Laktóz-monohidrát.

6.2 Inkompatibilitások

Nincs.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Syncumar mite 1 mg tabletta:

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Syncumar mite 1 mg tabletta:

3×10 db, 6×10 db, 9×10 tabletta PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bausch Health Ireland Limited

3013 Lake Drive,

Citywest Business Campus,

Dublin 24, D24PPT3

Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-5965/01 30× PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-5965/02 60× PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-5965/03 90× PVC//Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

Syncumar mite 1 mg tabletta:

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1997. december 08.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2005. december 30.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. június 28.