SZILODOSZIN ZENTIVA 8 mg kemény kapszula betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Szilodoszin Zentiva 4 mg kemény kapszula

Szilodoszin Zentiva 8 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Szilodoszin Zentiva 4 mg kemény kapszula

4 mg szilodoszint tartalmaz kemény kapszulánként.

Szilodoszin Zentiva 8 mg kemény kapszula

8 mg szilodoszint tartalmaz kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

Szilodoszin Zentiva 4 mg kemény kapszula

Sárga, átlátszatlan, 3‑as méretű kemény zselatin kapszula, a felső részén fekete jelölőfestékkel „4” jelöléssel ellátva.

Szilodoszin Zentiva 8 mg kemény kapszula

Sárga, átlátszatlan, 0‑ás méretű kemény zselatin kapszula, a felső részén fekete jelölőfestékkel „8” jelöléssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A jóindulatú prosztatamegnagyobbodás (benignus prosztatahiperplázia – BPH) okozta enyhe és közepesen súlyos jelek és tünetek kezelése felnőtt férfiaknál.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az ajánlott adag napi egy Szilodoszin Zentiva 8 mg kapszula. Bizonyos betegcsoportok esetében napi egy Szilodoszin Zentiva 4 mg kapszula javasolt (lásd Vesekárosodás alább).

Idősek

Idősek esetében nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (CL_CR ≥ 50 és ≤ 80 ml/perc között) nincs szükség az adag módosítására. Közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (CL_CR ≥ 30 és < 50 ml/perc között) az ajánlott kezdő adag napi 4 mg, amely egyheti kezelés után, a beteg terápiás válaszától függően napi 8 mg‑ra emelhető. Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (CL_CR < 30 ml/perc) a gyógyszer alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség az adag módosítására.

A gyógyszer alkalmazása súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem javasolt, mivel erre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A Szilodoszin Zentiva‑nak gyermekeknél és serdülőknél a jóindulatú prosztata-megnagyobbodás (benignus prosztatahiperplázia - BPH) javallata esetén nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

Oralis alkalmazásra.

A kapszulát étkezés közben, lehetőség szerint minden nap ugyanabban az időben kell bevenni. A kapszulát nem szabad összetörni vagy szétrágni, hanem egyben, lehetőség szerint egy pohár vízzel kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Intraoperatív floppy iris szindróma (IFIS)

Cataracta‑műtét során IFIS‑t (a szűkpupilla-szindróma egyik változata) észleltek néhány α₁‑blokkoló kezelés alatt álló, illetve előzőleg ilyen kezelésben részesült betegnél. Ez az eljárási szövődmények fokozott előfordulásához vezethet a műtét során.

A szilodoszin‑kezelés megkezdése nem ajánlott azoknál a betegeknél, akiknél cataracta‑műtétet terveznek. Az α₁‑blokkolóval végzett kezelés felfüggesztése 1‑2 héttel a cataracta‑műtét előtt ajánlott, azonban a kezelés felfüggesztésének előnyeit, illetve a cataracta‑műtét előtti kezelésmentes időszak hosszát még nem határozták meg.

Annak érdekében, hogy gondoskodni lehessen a műtét alatti IFIS kezelését célzó intézkedésekről, a preoperatív kivizsgálás során a cataracta‑műtétet végző szemsebésznek és a szemész kezelőorvosoknak meg kell bizonyosodniuk arról, hogy a cataracta‑műtétre kerülő beteg szilodoszin‑kezelés alatt áll‑e vagy állt‑e.

Ortosztatikus hatások

Az ortosztatikus hatások előfordulása a szilodoszin alkalmazása során nagyon ritka. Ugyanakkor egyes betegek esetében vérnyomáscsökkenés léphet fel, amely ritkán ájuláshoz vezethet. Az orthostaticus hypotonia első jeleinek (pl. poszturális szédülés) észlelésekor a betegnek le kell ülnie vagy feküdnie, amíg a tünetek el nem múlnak. Ortosztatikus hipotóniában szenvedő betegek esetében a szilodoszin alkalmazása nem javasolt.

Vesekárosodás

Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CL_CR < 30 ml/perc) a szilodoszin alkalmazása nem javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Mivel súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok, ezért a szilodoszin alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Prosztatakarcinóma

Mivel a BPH és a prosztatakarcinóma hasonló tünetekkel járhatnak és egyidejűleg is fennállhatnak, azokat a betegeket, akiknek feltételezhetően BPH‑juk van, a szilodoszin‑kezelés megkezdés előtt a prosztatakarcinóma kizárása céljából ki kell vizsgálni. A kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt rendszeres időközönként rectalis digitalis vizsgálatot kell végezni, és amennyiben szükséges, meg kell határozni a prosztataspecifikus antigént (PSA).

A szilodoszin‑kezelés az orgazmus során kibocsátott ondó mennyiségének csökkenéséhez vezet, amely átmenetileg befolyásolhatja a férfiak termékenységét. Ez a hatás a szilodoszin‑kezelés abbahagyásával megszűnik (lásd 4.8 pont).

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A szilodoszin jelentős mértékben metabolizálódik, főleg a CYP3A4, az alkohol‑dehidrogenáz és az UGT2B7 által. A szilodoszin a P‑glikoproteinnek is szubsztrátja. Azon gyógyszerek, amelyek gátolják (mint például a ketokonazol, itrakonazol, ritonavir vagy ciklosporin) vagy indukálják (mint például a rifampicin, barbiturátok, karbamazepin, fenitoin) ezeket az enzimeket és transzportereket, befolyásolhatják a szilodoszin és annak aktív metabolitjainak plazmakoncentrációját.

Alfa‑blokkolók

Nem áll rendelkezésre elegendő információ arra vonatkozóan, hogy a szilodoszin más α‑adrenoreceptor-antagonistákkal együtt alkalmazva biztonságos‑e. Ezért a gyógyszer más α‑adrenoreceptor-antagonistákkal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt.

CYP3A4 gátlók

Egy interakciós vizsgálatban a szilodoszin maximális plazmakoncentrációjában 3,7‑szeres növekedést, továbbá a szilodoszin‑expozícióban (azaz AUC) 3,1‑szeres növekedést észleltek, amennyiben a gyógyszerrel egyidejűleg erős CYP3A4‑gátlót (400 mg ketokonazol) adtak be. A gyógyszer erős CYP3A4‑gátlókkal (például ketokonazol, itrakonazol, ritonavir vagy ciklosporin) történő egyidejű alkalmazása nem javasolt.

Amikor a szilodoszinnal egyidejűleg olyan közepes erősségű CYP3A4‑gátlót alkalmaztak, mint például a diltiazem, a szilodoszin AUC‑értékének hozzávetőlegesen 30%‑os növekedését figyelték meg, míg a szer C_max‑értéke és felezési ideje nem változott. Ez a változás klinikailag nem releváns, ezért az adag módosítása nem szükséges.

PDE‑5 gátlók

A szilodoszin és a maximális adagú szildenafil vagy tadalafil között csak minimális farmakodinámiás interakciót figyeltek meg. Egy 24 fős, 45‑78 év közötti személyek bevonásával végzett placebokontrollos vizsgálat során a szilodoszinnal egyidejűleg 100 mg szildenafilt vagy 20 mg tadalafilt kaptak a betegek, amely az ortosztatikus próbák szerint (álló, illetve hanyatt fekvő helyzetben mérve) nem indukált klinikailag jelentős szisztolés vagy diasztolés vérnyomáscsökkenést. A 65 év feletti személyek esetében a különböző időpontokban tapasztalható átlagos csökkenés 5 és 15 Hgmm (szisztolés), illetve 0 és 10 Hgmm (diasztolés) volt. A pozitív eredményű ortosztatikus próbák csak elenyésző mértékben voltak gyakoribbak az egyidejű alkalmazás során, ugyanakkor nem fordult elő tünetekkel járó ortosztázis vagy szédülés. A szilodoszinnal egyidejűleg PDE‑5 gátlókat szedő betegeknél a lehetséges mellékhatások előfordulását ellenőrizni kell.

Vérnyomáscsökkentők

A klinikai vizsgálati programban számos beteg esetében egyidejűleg vérnyomáscsökkentő kezelést (többnyire a renin‑angiotenzin rendszerre ható, béta‑blokkoló, kalciumantagonista és diuretikus szerek) alkalmaztak anélkül, hogy az orthostaticus hypotonia gyakoribb előfordulását észlelték volna. Mindemellett elővigyázatosság szükséges vérnyomáscsökkentőkkel egyidejű alkalmazásának megkezdésekor, és a betegeknél a lehetséges mellékhatások előfordulását ellenőrizni kell.

Digoxin

A P‑glikoprotein szubsztrátjaként ismert digoxin dinamikus egyensúlyi koncentrációját nem befolyásolta jelentősen az egyidejűleg adott napi egyszeri 8 mg szilodoszin. Nincs szükség az adagolás módosítására.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség és szoptatás

Nem értelmezhető, mivel a szilodoszin kizárólag férfiak kezelésére szolgál.

Termékenység

Klinikai vizsgálatok során a szilodoszin farmakodinámiás tulajdonságaiból eredően csökkent mennyiségű ondóval járó vagy ondó nélküli ejakuláció előfordulását figyelték meg a szilodoszin‑kezelés alatt (lásd 4.8 pont). A kezelés megkezdése előtt a beteget tájékoztatni kell ezen, a férfiak termékenységét átmenetileg befolyásoló hatás lehetséges fellépéséről.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Szilodoszin Zentiva kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek figyelmét fel kell hívni a posturalis hypotoniához kapcsolódó tünetek (mint például szédülés) lehetséges előfordulására, és elővigyázatosságra kell őket inteni a gépjárművezetéssel, illetve a gépek kezelésével kapcsolatban mindaddig, amíg a szilodoszin rájuk gyakorolt hatását meg nem tapasztalják.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A szilodoszin biztonságosságát négy, II. és III. fázisú, kettős vak, kontrollos klinikai vizsgálat során (931 beteg kapott napi 8 mg szilodoszint, míg 733 beteg kapott placebót), valamint két hosszú távú, nyílt, meghosszabbított vizsgálatban értékelték. Összesen 1581 beteg kapott napi 8 mg szilodoszint, beleértve 961 beteget, akiket legalább 6 hónapig és 384 beteget, akiket 1 évig kezeltek.

A placebokontrollos klinikai vizsgálatok és a hosszú távú használat során a leggyakrabban jelentett szilodoszinnal kapcsolatos mellékhatások az ejakulációs rendellenességek voltak, például a retrográd ejakuláció és az anejakuláció (csökkent térfogatú ejakulátum vagy az ejakulátum hiánya), melyek előfordulása 23% volt. Ez átmenetileg befolyásolhatja a férfiak termékenységét. A kezelés végeztével ez néhány napon belül rendeződik (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi táblázat mutatja be az összes klinikai vizsgálat, valamint a forgalomba hozatalt követő alkalmazás kapcsán világszerte jelentett olyan mellékhatásokat, amelyeknél ésszerű oki összefüggés áll fenn, MedDRA szervrendszerek és gyakoriság szerint felsorolva: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül az észlelt mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Szervrendszeri kategória	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Immunrendszeri betegségek és tünetek					Allergiás típusú reakciók, beleértve az arcduzzanatot, nyelvduzzanatot és a pharyngealis oedemát1
Pszichiátriai kórképek			Csökkent libido
Idegrendszeri betegségek és tünetek		Szédülés		Ájulás Eszméletvesztés1
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			Tachycardia1	Palpitatio1
Érbetegségek és tünetek		Orthostaticus hypotonia	Hypotonia1
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		Orrdugulás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		Hasmenés	Émelygés Szájszárazság
Máj‑ és epebetegségek illetve tünetek			Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények1
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei			Bőrkiütés1 Viszketés1 Csalánkiütés1 Gyógyszer okozta kiütés1
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Ejakulációs rendellenes-ségek, többek között retrográd ejakuláció, anejakuláció		Erectilis dysfunctio
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények						Intraopera‑tív floppy iris szindróma

¹ a forgalomba hozatalt követő alkalmazás során, világszerte kapott spontán jelentésekből származó mellékhatások (a gyakoriságokat az I‑IV. fázisú klinikai és nem intervenciós vizsgálatok során jelentett eseményekből számították).

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Orthostaticus hypotonia

Az orthostaticus hypotonia előfordulása a placebokontrollos klinikai vizsgálatok során szilodoszin mellett 1,2 %, míg placebo mellett 1,0 % volt. Az orthostaticus hypotonia néha ájuláshoz vezethet (lásd 4.4 pont).

Intraoperatív floppy iris szindróma (IFIS)

Cataracta‑műtét során IFIS‑ról számoltak be (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A szilodoszint egészséges férfiaknál, napi 48 mg‑os maximális adagban vizsgálták. Dóziskorlátozó mellékhatás volt a posturalis hypotonia. Amennyiben a gyógyszer bevétele nem régen történt, a hánytatás vagy a gyomormosás megfontolandó. Amennyiben a szilodoszin túladagolása hypotoniához vezet, cardiovascularis támogató kezelést kell biztosítani. Nem valószínű, hogy a dialízis jelentős előnnyel járna, mivel a szilodoszin fehérjekötődése jelentős (96,6%).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: urológiai készítmények, alfa‑adrenoreceptor antagonisták, ATC kód: G04CA04.

Hatásmechanizmus

A szilodoszin nagyon szelektív az α_1A‑adrenoreceptorokra, amelyek elsősorban az emberi prosztatában, a hólyagalapon, a hólyagnyakban, a prosztata tokjában és a pars prostatica urethrae‑ban (a húgycső prosztatában futó szakasza) találhatók meg. Ezen α_1A‑adrenoreceptorok gátlása a szövetekben található simaizmok elernyedéséhez vezet, ezáltal csökken a húgyhólyagkimenet ellenállása anélkül, hogy a detrusor simaizomzatának kontraktilitása megváltozna. Ez javítja a jóindulatú prosztatahiperpláziával összefüggő tárolási (irritatív) és vizeletürítési (obstruktív) tüneteket (alsó húgyúti tünetek) is.

A szilodoszin jóval kisebb affinitással rendelkezik a α_1B‑adrenoreceptorok iránt, amelyek elsősorban a cardiovascularis rendszerben találhatók. In vitro körülmények között kimutatták, hogy a szilodoszin α_1A:α_1B kötődési aránya (162:1) rendkívül magas.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Egy, a szilodoszin napi egyszeri 4 vagy 8 mg‑os adagjával végzett, II. fázisú, dóziskereső, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat során az Amerikai Urológiai Társaság (American Urologic Association – AUA) által alkalmazott tüneti indexpontszám nagyobb mértékű javulását tapasztalták 8 mg szilodoszin (‑6,8 ± 5,8, n = 90; p = 0,0018) és 4 mg szilodoszin (‑5,7 ± 5,5, n = 88; p = 0,0355) alkalmazása esetén, a placebóhoz (‑4,0 ± 5,5, n = 83) képest.

Két III. fázisú placebokontrollos, az Egyesült Államokban végzett és egy placebo‑ és aktív kontrollos Európában végzett klinikai vizsgálat során több mint 800, közepestől súlyos fokúig terjedő BPH‑s tüneteket mutató (Nemzetközi prosztata tünetpontszám (International Prostate Symptom Score – IPPS, kiindulási érték ≥ 13) beteg kapott napi egyszer 8 mg szilodoszint. A vizsgálatokban a négyhetes, placebóval végzett bevezető fázisban a placebóra nem reagáló betegeket randomizálták a vizsgálati kezelés alkalmazására. A szilodoszinnal kezelt betegek esetében minden vizsgálatban nagyobb csökkenést észleltek a BPH tárolási (irritatív) és a vizeletürítési (obstruktív) tüneteinek tekintetében a placebóhoz képest, amint azt a 12 hetes kezelés után végzett felmérés kimutatta. A vizsgálatok beválasztás szerinti (intent‑to‑treat) populációjában észlelt adatai az alábbi táblázatban láthatók:

Vizsgálat	Kezelési csoport	Beteg‑szám	IPSS Összpontszám			IPSS Irritatív tünetek		IPSS Obstruktív tünetek
Kiindulási érték (±SD)	Változás a kiindulási értékhez képest	Különbség (95%‑os KI) vs. placebo	Változás a kiindulási értékhez képest	Különbség (95%‑os KI) vs. placebo	Változás a kiindulási értékhez képest	Különbség (95%‑os KI) vs. placebo
US‑1	Szilodoszin	233	22 ± 5	‑6,5	‑2,8* (‑3,9; ‑1,7)	‑2,3	‑0,9* (‑1,4; ‑0,4)	‑4,2	‑1,9* (‑2,6; ‑1,2)
	Placebo	228	21 ± 5	‑3,6		‑1,4		‑2,2
US‑2	Szilodoszin	233	21 ± 5	‑6,3	‑2,9* (‑4,0; ‑1,8)	‑2,4	‑1,0* (‑1,5; ‑0,6)	‑3,9	‑1,8* (‑2,5; ‑1,1)
	Placebo	229	21 ± 5	‑3,4		‑1,3		‑2,1
Európa	Szilodoszin	371	19 ± 4	‑7,0	‑2,3* (‑3,2; ‑1,4) ‑2,0* (‑2,9; ‑1,1)	‑2,5	‑0,7° (‑1,1; ‑0,2) ‑0,6° (‑1,1; ‑0,2)	‑4,5	‑1,7* (‑2,2; ‑1,1) ‑1,4* (‑2,0; ‑0,8)
	Tamszulozin	376	19 ± 4	‑6,7		‑2,4		‑4,2
	Placebo	185	19 ± 4	‑4,7		‑1,8		‑2,9

* p < 0,001 vs. placebo; ° p  =  0,002 vs. placebo

Az Európában végzett, aktív‑kontrollos klinikai vizsgálat során a napi egyszeri 8 mg szilodoszin nem bizonyult kevésbé hatásosnak, mint a napi egyszeri 0,4 mg tamszulozin. A protokoll szerinti populációban a kezelések közötti korrigált átlagos különbség (95%‑os KI esetén) az IPSS összpontszám tekintetében 0,4 (‑0,4 és 1,1 között) volt. A reagáló betegek (azaz az IPSS összpontszám legalább 25%‑os javulása) aránya szignifikánsan magasabb volt a szilodoszin‑ (68%) és a tamszulozin‑ (65%) csoportban a placebocsoporthoz (53%) képest.

Ezen kontrollos vizsgálatok hosszú távú, nyílt, meghosszabbított fázisában, melynek során a betegek legfeljebb 1 évig szilodoszint kaptak, a szilodoszin által a 12 hetes kezelési időszak során előidézett tünetjavulás 1 éven keresztül fennmaradt.

Egy Európában végzett, IV. fázisú klinikai vizsgálatban – amelyben az IPSS átlagos kiindulási összpontszáma 18,9 volt – 77,1% volt a szilodoszinra reagálók aránya (amit a kiindulási IPSS összpontszámban bekövetkezett legalább 25%‑os változás alapján értékeltek). A férfiaknak szóló ICS kérdőívek (International Continence Society male questionnaire) kiértékelése alapján a betegek megközelítőleg fele számolt be a vizsgálat kezdetekor a betegek által legzavaróbbnak tartott tünetek javulásáról (pl. nycturia, gyakori, illetve csökkent sugarú vizeletürítés, sürgető vizelési inger, a vizelet elcseppenése a vizelés végén és a hólyag nem teljes kiürülése).

Egyetlen szilodoszinnal végzett klinikai vizsgálat során sem figyelték meg a hanyatt fekvő helyzetben mért vérnyomás szignifikáns csökkenését.

A szilodoszin naponta egyszeri 8 mg‑os, illetve 24 mg‑os adagban placebóval összehasonlítva nem gyakorolt statisztikailag szignifikáns hatást az EKG intervallumokra vagy a szív repolarizációjára.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a szilodoszin-tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől BPH esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A szilodoszin és fő metabolitjainak farmakokinetikáját felnőtt, BPH‑ban szenvedő, illetve ilyen szempontból egészséges férfiakon vizsgálták, a hatóanyag napi 0,1‑48 mg‑os egyszeri és ismételt adagjának beadása után. Ebben az adagolási tartományban a szilodoszin farmakokinetikája lineáris.

Dinamikus egyensúlyi állapotban a plazmában található fő metabolit, a szilodoszin‑glükuronid (KMD‑3213G) tekintetében az expozíció körülbelül 3‑szoros az alapvegyülethez képest. A szilodoszin és annak glükuronidja a kezelés 3. és 5. napja után éri el a dinamikus egyensúlyi állapotot.

Felszívódás

A szájon át alkalmazott szilodoszin jól felszívódik és a felszívódás dózisarányos. Az abszolút biológiai hasznosulás hozzávetőlegesen 32%.

Caco‑2 sejtekkel végzett in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a szilodoszin a P‑glikoprotein szubsztrátja. A táplálékfelvétel hozzávetőlegesen 30%‑kal csökkenti a C_max‑értéket, hozzávetőlegesen 1 órával meghosszabbítja a t_max‑értéket, és csak kismértékben befolyásolja az AUC‑értéket.

A célkorcsoportba tartozó egészséges férfiaknál (n = 16, átlagéletkor: 55 ± 8 év) naponta egyszer, közvetlenül reggeli után, orálisan beadott 8 mg‑os adag 7 napon keresztül történt alkalmazását követően a következő farmakokinetikai paramétereket kapták: C_max: 87 ± 51 ng/ml (SD), t_max: 2,5 óra (tartomány: 1,0‑3,0), AUC: 433 ± 286 ng • óra/ml.

Eloszlás

A szilodoszin eloszlási térfogata 0,81 l/kg, és 96,6%‑ban kötődik a plazmafehérjékhez. A hatóanyag nem kerül be a vérsejtekbe.

A szilodoszin‑glükuronid fehérjekötődése 91%‑os.

Biotranszformáció

A szilodoszin a glükuronidáció során (UGT2B7), az alkohol‑ és aldehid‑dehidrogenáz által és az oxidatív útvonalakon, főleg a CYP3A4‑en keresztül jelentős metabolizmuson esik át. Kimutatták, hogy a plazmában található fő metabolit, a szilodoszin glükuronnal konjugált formája (KMD‑3213G) in vitro körülmények között is aktív, elnyújtott felezési ideje van (körülbelül 24 óra) és a plazmakoncentrációja a szilodoszinhoz képest hozzávetőlegesen négyszer magasabb. Az in vitro adatok azt jelzik, hogy a szilodoszinnak nincs gátló vagy indukáló potenciálja a citokróm P450 enzimrendszerekre.

Elimináció

A ¹⁴C izotóppal jelölt szilodoszin szájon át történt alkalmazását követően a hét nap után visszanyert radioaktivitás a vizeletben hozzávetőlegesen 33,5% és a székletben hozzávetőlegesen 54,9% volt. A szilodoszin test‑clearance‑e körülbelül 0,28 l/óra/kg volt. A szilodoszin főleg metabolitjai formájában választódik ki, nagyon kis mennyisége változatlan formában található meg a vizeletben. Az alapvegyület és glükuronidjának terminális felezési ideje hozzávetőlegesen 11, illetve 18 óra.

Különleges betegpopulációk

Idősek

A szilodoszin és fő metabolitjai tekintetében az expozíció nem változik jelentősen az életkor függvényében, még 75 év feletti egyéneknél sem.

Gyermekek és serdülők

A szilodoszint 18 évesnél fiatalabb betegeknél nem vizsgálták.

Májkárosodás

Egy egyszeri dózis alkalmazásával végzett vizsgálatban kilenc, közepes fokú májkárosodásban szenvedő beteg esetében (Child‑Pugh‑pontérték: 7‑9) nem módosult a szilodoszin farmakokinetikája kilenc egészséges önkéntessel összehasonlítva. Az ebből a vizsgálatból származó eredményeket elővigyázatossággal kell értékelni, mivel a bevont betegek normális biokémiai értékekkel rendelkeztek, amelyek normális metabolikus működésre utalnak, és közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegként való osztályozásuk az ascites és a hepaticus encephalopathia fennállása alapján történt.

A szilodoszin farmakokinetikáját súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták.

Vesekárosodás

Egy egyszeri dózis alkalmazásával végzett vizsgálatban az enyhétől (n = 8) a közepes fokúig (n = 8) terjedő vesekárosodásban szenvedő betegek szilodoszin‑expozíciója (nem kötött forma) során a a C_max‑érték (1,6‑szeres) és az AUC‑érték (1,7‑szeres) átlagos növekedését figyelték meg normális veseműködésű önkéntesekhez (n = 8) képest. A súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek (n = 5) esetében az expozíció növekedése 2,2‑szeres volt a C_max‑érték, míg 3,7‑szeres az AUC‑érték tekintetében. A fő metabolitokkal, azaz a szilodoszin‑glükuroniddal és a KMD‑3293‑mal szembeni expozíció is növekedett.

Egy III. fázisú klinikai vizsgálat során a plazmaszintek monitorozása azt mutatta, hogy az össz‑szilodoszin-szint 4 hetes kezelést követen nem változott enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (n = 70) a normális veseműködésű betegekhez képest (n = 155), miközben a koncentrációértékek átlagosan megduplázódtak a közepes fokú vesekárosodásban szenvedőknél (n = 7).

Az összes klinikai vizsgálatba bevont beteg biztonságossági adatainak áttekintése alapján nem merült fel, hogy a normális veseműködésű betegekhez képest (n = 955) az enyhe fokú vesekárosodásban szenvedők (n = 487) fokozott biztonságossági kockázatnak (mint például a szédülékenység vagy az orthostaticus hypotonia fokozódása) lennének kitéve a szilodoszinnal végzett kezelés során. Ennek megfelelően, enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adagolás módosítására. Mivel csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban (n = 35), ezért alacsonyabb, 4 mg‑os kezdő adag ajánlott ilyen esetben. Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a Szilodoszin Zentiva alkalmazása nem ajánlott.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, karcinogenitási, mutagenitási, és teratogenítási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az állatkísérletek során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei (rágcsálók pajzsmirigyének érintettsége), melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége.

Hím patkányokban csökkent fertilitást észleltek a maximálisan ajánlott humán adaghoz tartozó expozíció körülbelül kétszeresének megfelelő érték felett. Az észlelt hatás reverzíbilis volt.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

A kapszula tartalma

Mannit (E421)

Hidegen duzzadó kukoricakeményítő

Nátrium‑lauril-szulfát

Glicerin‑dibehenát (E471)

Kapszulahéj

Szilodoszin Zentiva 4 mg kemény kapszula:

Zselatin

Titán‑dioxid (E171)

Sárga vas‑oxid (E172)

Szilodoszin Zentiva 8 mg kemény kapszula:

Zselatin

Titán‑dioxid (E171)

Fekete jelölőfesték

Sellak (E904)

Propilénglikol (E1520)

Tömény ammóniaoldat (E527)

Fekete vas‑oxid (E172)

Kálium‑hidroxid (E525)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet.

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A kapszulák PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban, dobozba csomagolva kerülnek forgalomba.

Szilodoszin Zentiva 4 mg kemény kapszula: 10 db, 30 db, 50 db és 100 db kemény kapszulát tartalmazó kiszerelés.

Szilodoszin Zentiva 8 mg kemény kapszula: 30 db, 50 db és 100 db kemény kapszulát tartalmazó kiszerelés.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Zentiva, k.s., U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Prága 10, Csehország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Szilodoszin Zentiva 4 mg kemény kapszula:

OGYI-T-23715/01                           10x

OGYI-T-23715/02                           30x

OGYI-T-23715/03                           50x

OGYI-T-23715/04                           100x

Szilodoszin Zentiva 8 mg kemény kapszula:

OGYI-T-23715/05                           30x

OGYI-T-23715/06                           50x

OGYI-T-23715/07                           100x

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. július 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. október 18.