TABINAZ 2,5 mg/ml por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Tabinaz 2,5 mg/ml por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Minden injekciós üveg 25 mg vagy 100 mg bendamusztin-hidrokloridot tartalmaz (bendamusztin-hidroklorid-monohidrát formájában).

1 ml koncentrátum a 6.6 pontban leírtak szerint történő elkészítésekor 2,5 mg bendamusztin-hidrokloridot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz.

Fehér vagy törtfehér por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Krónikus lymphoid leukaemia (Binet szerinti B vagy C stádium) első vonalbeli kezelésére olyan betegeknél, akiknél a fludarabinnal kombinált kemoterápia nem alkalmazható.

Indolens non-Hodgkin limfómák kezelésére monoterápiában olyan betegeknél, akiknél a rituximab vagy rituximab-tartalmú kezelés ideje alatt, vagy az azt követő 6 hónapon belül a betegség progrediált.

Myeloma multiplex (Durie-Salmon szerinti II-es stádium progresszióval vagy III-as stádium) első vonalbeli kezelésére prednizonnal kombinálva, olyan 65 évesnél idősebb betegeknél, akik nem alkalmasak autológ őssejt-transzplantációra és akiknél a diagnózis felállítása idején fennálló klinikai neuropátia kizárja a talidomid- vagy bortezomib-tartalmú kezelést.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Krónikus lymphoid leukaemia kezelése monoterápiában

100 mg/testfelület-m² bendamusztin-hidroklorid az első és második napon, minden 4. héten adva, legfeljebb 6 alkalommal.

Indolens non-Hodgkin lymphomák kezelése monoterápiában rituximab-refrakteritás esetén

120 mg/testfelület-m² bendamusztin-hidroklorid az első és második napon, minden 3. héten adva, legalább 6 alkalommal.

Myeloma multiplex

120-150 mg/testfelület-m² bendamusztin-hidroklorid az első és második napon, és 60 mg/testfelület-m² prednizon intravénásan vagy per os az első 4 napon, minden 4. héten adva, legalább 3 alkalommal.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

Farmakokinetikai adatok alapján enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében (szérum bilirubin < 1,2 mg/dl) nincs szükség a dózis módosítására. Közepesen súlyos májkárosodás esetén (szérum bilirubin 1,2–3,0 mg/dl) 30%-os dóziscsökkentés ajánlott.

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (szérum bilirubin > 3,0 mg/dl) kezelésével kapcsolatos adatok nem állnak rendelkezésre; a készítmény alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

Farmakokinetikai adatok alapján olyan betegek esetében, akiknél a kreatinin-clearance > 10 ml/perc, nincs szükség a dózis módosítására. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek kezelésével kapcsolatosan korlátozottak a tapasztalatok (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Gyermekek és serdülők esetében nincsenek tapasztalatok a bendamusztin-hidroklorid biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan. A rendelkezésre álló adatok alapján nem adható meg adagolási javaslat ebben a korcsoportban.

Idősek

Időskorú betegek esetében nincs bizonyíték a dózismódosítás szükségességére (lásd 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

30-60 perces időtartamú intravénás infúzióban kell beadni a készítményt (lásd 6.6 pont).

A gyógyszer feloldására, hígítására és alkalmazására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

Az infúzió kizárólag a kemoterápiás szerek alkalmazásában tapasztalatokkal rendelkező szakorvos felügyelete mellett alkalmazható.

A csontvelő csökkent működése összefüggésben van a kemoterápia indukálta fokozott hematológiai toxicitással. A kezelés nem kezdhető el, ha a leukocitaszám 3000/mikroliter és/vagy a trombocitaszám 75 000/mikroliter alá csökkent (lásd 4.3 pont).

Amennyiben a leukocytaszám 3000/mikroliter és/vagy a thrombocytaszám 75 000/mikroliter alá csökken, a kezelést le kell állítani, vagy el kell halasztani. A kezelés akkor folytatható tovább, ha a leukocytaszám 4000/mikroliter és/vagy thrombocytaszám 100 000/mikroliter fölé emelkedett.

A leukocyták és thrombocyták nadír (legalacsonyabb) értékei 14‑20 nap után alakulnak ki, amely értékek 3-5 hét után normalizálódnak. A gyógyszermentes időszak alatt a vérkép szoros monitorozása ajánlott (lásd 4.4 pont).

Nem hematológiai toxicitás esetén a dóziscsökkentés mértékét az előző ciklus legrosszabb CTC (Common Terminology Criteria) fokozatai alapján kell meghatározni. 3. fokozatú CTC toxicitás esetén a dózis 50%-os csökkentése, míg 4. fokozatú CTC toxicitás esetén a kezelés leállítása ajánlott.

Amennyiben az adagolás módosítása válik szükségessé, az egyénileg kiszámított csökkentett dózist kell adni a megfelelő kezelési ciklus 1. és 2. napján.

4.3 Ellenjavallatok

1. A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

2. Szoptatás.

3. Súlyos májkárosodás (szérum bilirubin > 3,0 mg/dl).

4. Icterus.

5. Súlyos csontvelő-szuppresszió és súlyos vérképeltérések (leukocita- és/vagy trombocitaszám 3000/mikroliter, illetve 75 000/mikroliter alá csökkenése).

6. Nagy műtéti beavatkozások a kezelés megkezdése előtt kevesebb mint 30 nappal.

7. Infekciók, főleg, ha leukocytopeniával társulnak.

8. Sárgaláz elleni vakcináció.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Anafilaxia

A klinikai vizsgálatok során a bendamusztin-hidroklorid infúziót követően gyakran számoltak be infúziós reakciókról. Tünetei − láz, hidegrázás, viszketés és kiütés − általában enyhék. Ritkán súlyos anafilaxiás és anafilaktoid reakciók jelentkeztek. A terápia első ciklusát követően a betegeket ki kell kérdezni az infúziós reakcióra utaló tünetekkel kapcsolatban. Olyan betegek esetében, akiknél előzőleg jelentkeztek infúziós reakciók, a következő ciklusok alkalmával meg kell fontolni a súlyos reakciók kialakulását megakadályozó intézkedéseket, mint az antihisztaminok, lázcsillapítók és kortikoszteroidok alkalmazása.

Azoknál a betegeknél, akik 3-as fokozatú vagy még súlyosabb allergiára utaló reakciókat tapasztaltak, általában nem próbálkoztak újbóli alkalmazással.

Myelosuppressio

A bendamusztin-hidroklorid kezelés myelosuppressiót okozhat. A kezeléssel összefüggésben kialakult myelosuppresszio esetén a leukocita-, neutrophil- és thrombocytaszámot és a haemoglobinszintet legalább hetente monitorozni kell. A terápia újabb ciklusának megkezdése előtt a következő paraméterek ajánlottak: leukocyta- és/vagy thrombocytaszám > 4 000/mikroliter, illetve > 100 000/mikroliter.

Fertőzések

Bendamusztin-hidroklorid alkalmazásával kapcsolatban súlyos és halálos kimenetelű fertőzések fordultak elő, köztük olyan bakteriális (sepsis, pneumomia) és opportunista fertőzések, mint a Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP), a varicella zoster vírus (VZV) és a citomegalovírus (CMV). Bendamusztin alkalmazása kapcsán – főként rituximabbal vagy obinutuzumabbal kombinált kezelésekkel összefüggésben – multifocalis progresszív leukoencephalopathia (MPL) eseteit jelentették, köztük fatális kimenetelű eseteket is. A bendamusztin-hidroklorid-kezelés elhúzódó lymphocytopeniát (< 600/mikro1iter) és alacsony CD4-pozitív T-sejt-számot (T-helper sejtek) (< 200/mikroliter) okozhat még 7-9 hónappal a kezelés befejezését követően is. A lymphocytopenia és a CD4-pozitív T-sejtszám-csökkenés kifejezettebb lehet, ha a bendamusztin-hidrokloridot rituximabbal adják együtt. A bendamusztin-hidroklorid kezelést követően a lymphocytopeniás és a CD4-pozitív T-sejtszám-csökkenést mutató betegek fogékonyabbak a fertőzésekre (opportunista fertőzések). Alacsony CD4-pozitív T-sejt-szám (< 200/mikroliter) esetén mérlegelni kell a Pneumocystis jirovecii pneumonia- (PJP) profilaxis alkalmazását. Minden beteget a kezelés végéig monitorozni kell, nem alakulnak-e ki náluk légúti jelek és tünetek. Javasolni kell a betegeknek, hogy haladéktalanul jelentsék a fertőzés új jeleit, köztük a láz vagy légúti tünetek kialakulását. Meg kell fontolni a bendamusztin-hidroklorid kezelés megszakítását amennyiben (opportunista) fertőzés jeleit észlelik.

A differenciáldiagnosztika során gondoljon az MPL lehetőségére is olyan betegek esetében, akiknél új vagy súlyosbodó neurológiai, kognitív vagy viselkedésbeli jelek vagy tünetek észlelhetők. Ha felmerül az MPL gyanúja, a megfelelő diagnosztikai protokoll szerint kell eljárni, és a kezelést fel kell függeszteni az MPL kizárásáig.

Hepatitis B-reaktiváció

A hepatitis B-reaktivációja következett be a vírust krónikusan hordozó betegeknél azt követően, hogy bendamusztin-hidrokloriddal kezelték őket. Néhány esetben akut májelégtelenség vagy halál következett be. A bendamusztin-hidrokloriddal végzett kezelés megindítása előtt meg kell vizsgálni, hogy nem áll-e fenn HBV-fertőzés a betegeknél. Pozitív hepatitis B-tesztet adó (beleértve az aktív fertőzéssel érintett) betegek kezelésének megkezdése előtt, valamint a kezelés során a HBV-fertőzésre pozitív eredményt adó betegeknél a májbetegségek és a hepatitis B kezeléséhez értő szakorvossal kell konzultálni. Azoknál a HBV-hordozóknál, akiknek bendamusztin-hidroklorid-kezelésre lehet szüksége, a terápia során és annak befejezése után néhány hónapig gondos monitorozást kell végezni az aktív HBV-fertőzés jeleinek és tüneteinek észlelésére (lásd 4.8 pont).

Bőrreakciók

Számos esetben jelentettek bőrreakciókat. Ezen esetek között szerepelt bőrkiütés, súlyos bőrreakciók és bullózus exantéma. A bendamusztin-hidroklorid alkalmazása kapcsán Stevens–Johnson-szindróma (SJS) és toxikus epidermális nekrolízis (TEN), valamint az eozinofíliával és szisztémás tünetekkel együtt fellépő gyógyszerreakció (DRESS) eseteiről számoltak be, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. A gyógyszert felíró orvosnak tájékoztatnia kell a betegeket e reakciók jeleiről és tüneteiről, és közölni kell velük, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha ilyen tüneteket tapasztalnak. Az esetek egy része akkor jelentkezett, amikor a bendamusztin-hidrokloridot más antineopláziás szerekkel együtt adták, ezért a pontos ok-okozati összefüggés bizonytalan. A kialakult bőrreakciók progrediálhatnak, és egyre súlyosabbá válhatnak a további kezelés során. Amennyiben a bőrreakciók progrediálnak, a Tabinaz-kezelést el kell halasztani vagy le kell állítani. Azokban az esetekben, amikor a súlyos bőrreakció és a bendamusztin-hidrokloriddal végzett kezelés között összefüggés feltételezhető, abba kell hagyni a kezelést.

Nem melanóma típusú bőrrák

Klinikai vizsgálatokban a nem melanóma típusú bőrrákok (bazálsejtes és laphámsejtes carcinoma) megnövekedett kockázatát észlelték bendamusztint tartalmazó kezelésben részesült betegeknél. A bőr rendszeres vizsgálata javasolt minden betegnél, különösképpen azoknál, akiknél a bőrrák kockázati tényezői megállapíthatók.

Szívbetegség

A bendamusztin-hidrokloriddal történt kezelés időtartama alatt a vér káliumszintjének szoros ellenőrzése szükséges és 3,5 mEq/l-nél alacsonyabb káliumértékek esetén káliumpótlást kell alkalmazni, illetve EKG-t kell készíteni.

Fatális myocardialis infarktus és szívelégtelenség eseteket jelentettek bendamusztin-hidroklorid kezelés kapcsán. Azokat a betegeket, akik jelenleg szívbetegségben szenvednek, vagy akiknek kórtörténetében szívbetegség szerepel, szoros megfigyelés alatt kell tartani.

Émelygés és hányás

Az émelygés és hányás csillapítására antiemetikumok alkalmazhatók.

Tumorlízis-szindróma

Klinikai vizsgálatokban részt vevő betegeknél a bendamusztin-kezeléssel összefüggő tumorlízis-szindróma (TLS) eseteiről számoltak be. A tumorlízis-szindróma rendszerint a bendamusztin‑hidroklorid első dózisát követő 48 órán belül alakul ki, és beavatkozás nélkül akut veseelégtelenséghez és halálhoz vezethet. A megelőző intézkedések, például a megfelelő hidráltság fenntartása és a vérkémiai paraméterek, elsősorban a kálium- és húgysavszint szoros ellenőrzése, valamint a vér húgysavszintjét csökkentő szerek (allopurinol és raszburikáz) alkalmazása is megfontolandó a kezelés megindítása előtt. Néhány esetben Stevens–Johnson-szindrómáról és toxikus epidermális nekrolízisről számoltak be bendamusztin és allopurinol egyidejű alkalmazása során.

Fogamzásgátlás

A bendamusztin-hidroklorid teratogén és mutagén.

A kezelés alatt a nők nem eshetnek teherbe. Férfiaknak a kezelés ideje alatt és azt követően még 6 hónapig nem ajánlott a gyermeknemzés. Az irreverzibilis infertilitás lehetősége miatt, a bendamusztin-hidroklorid-kezelést megelőzően, javasolt tanácsot kérni a spermiumok konzerválására vonatkozóan.

Extravazáció

Extravazáció esetén az infúziót azonnal le kell állítani. Rövid visszaszívást követően a tűt el kell távolítani, majd az érintett terület szöveteit hűteni kell. A kart fel kell emelni. Kiegészítő kezelések, mint pl. a kortikoszteroidok alkalmazásának előnye nem tisztázott.

5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vivo interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

A bendamusztin-hidroklorid és myelosuppressív gyógyszerek kombinációja esetén a bendamusztin‑hidroklorid és/vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek csontvelőre kifejtett hatása fokozódhat. Bármilyen kezelés, amely csökkenti a beteg performance-státuszát vagy károsítja a csontvelőműködést, fokozhatja a bendamusztin-hidroklorid toxicitását.

A bendamusztin-hidroklorid kombinációja ciklosporinnal vagy takrolimusszal fokozott immunsuppresssiót és a lymphoproliferáció kialakulásának kockázatát eredményezheti.

A citosztatikumok csökkenthetik az élővírus-vakcinációt követő antitestképződést és fokozhatják a fertőzések kialakulásának kockázatát, ami halálos kimenetelű is lehet. Ez a kockázat magasabb azoknál, akik már immunszupprimáltak az alapbetegségük miatt.

A bendamusztin metabolizmusában a citokróm P450 (CYP) 1A2 izoemzim is szerepet játszik (lásd 5.2 pont), ezért CYP 1A2-inhibitorokkal (mint pl. a fluvoxamin, ciprofloxacin, aciklovir és cimetidin) kialakuló interakció lehetősége fennáll.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Nem áll rendelkezésre elegendő adat a bendamusztin-hidroklorid alkalmazására vonatkozóan terhes nők esetében. Nem klinikai vizsgálatokban a bendamusztin-hidroklorid embrió- és magzatelhalást okozó, teratogén és genotoxikus volt (lásd 5.3 pont). A bendamusztin-hidrokloridot nem szabad alkalmazni a terhesség alatt, kivéve, ha ez mindenképpen szükséges. Az anyát tájékoztatni kell a magzatot érintő kockázatról. Amennyiben a Tabinaz-kezelés feltétlenül szükséges a terhesség alatt, vagy ha a terhesség a kezelés időtartama alatt jön létre, a beteget tájékoztatni kell a születendő gyermeket érintő kockázatokról és szoros megfigyelés alatt kell tartani. A genetikai tanácsadás lehetőségét meg kell fontolni.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a bendamusztin kiválasztódik-e az anyatejbe, ezért a szoptatás időtartama alatt a Tabinaz alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 pont). A Tabinaz-kezelés alatt a szoptatást abba kell hagyni.

Termékenység/fogamzásgátlás

A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a Tabinaz-terápia előtt és közben. Tabinazzal kezelt férfiaknak a kezelés ideje alatt és a kezelés befejezését követően még 6 hónapig nem ajánlott a gyermeknemzés. A bendamusztin-hidroklorid által okozott irreverzibilis infertilitás lehetősége miatt javasolt tanácsot kérni a spermiumok konzerválására vonatkozóan.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A bendamusztin-hidroklorid nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ataxia, perifériás neuropátia és aluszékonyság előfordulásáról számoltak be a bendamusztin-hidroklorid-kezelés során (lásd 4.8 pont). A beteget tájékoztatni kell arról, hogy ha ilyen tüneteket észlel, kerülje az olyan potenciálisan veszélyes feladatokat, mint a gépjárművezetés és a gépek kezelése.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A bendamusztin-hidroklorid leggyakoribb mellékhatásai hematológiai mellékhatások (leukopenia, thrombopenia), dermatológiai toxicitások (allergiás reakciók), általános tünetek (láz), gasztrointesztinális tünetek (émelygés, hányás).

Az alábbi táblázat a bendamusztin-hidrokloriddal nyert adatokat tartalmazza.

MedDRA szervrend­szer	Nagyon gyakori (≥ 1/10)	Gyakori (≥ 1/100–< 1/10)	Nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100)	Ritka (≥ 1/10000– < 1/1000 )	Nagyon ritka (< 1/10000)	Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
Fertőző betegségek és parazitafertő­zések	Fertőzés (k.m.n.) opportunista fertőzés (beleértve a herpes zostert, citomegalo-vírust, hepatitis B-t)		Pneumocystis jirovecii pneumonia	Sepsis	Primer atípusos pneumonia
Jó-, rosszindulatú és nem meghatáro­zott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)		Tumor-lízis szindróma	Myelo-dysplasiás szindróma, akut myeloid leukaemia
Vérképző­szervi és nyirokrend­szeri betegségek és tünetek	Leukopenia (k.m.n.), thrombocyto-penia, lymphopenia	Vérzés, anaemia, neutropenia	Pancytopenia	Csontvelő-elégtelenség	Hemolízis
Immunrend­szeri betegségek és tünetek		Hiperszenzi­tivitás (k.m.n.)		Anafilaxiás reakció, anafilaktoid reakció	Anafilaxiás sokk
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás	Insomnia, szédülés		Szomnolencia, afónia	Dysgeusia, paresthesia, perifériás szenzoros neuropathia, antikolinerg szindróma, neurológiai rendellenes­ségek, ataxia, encephalitis
Szívbetegsé­gek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Cardialis diszfunkció, mint pl. palpitáció, angina pectoris, arrhythmia	Pericardialis effusio szívinfarktus, szívelégte­lenség		Tahikardia,	Pitvarfibrillá-ció
Érbetegségek és tünetek		Hypotonia, hypertonia		Akut keringési elégtelenség	Phlebitis
Légzőrend­szeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		Pulmonalis diszfunkció			Tüdőfibrózis	Pneumonitis, pulmonalis alveolaris vérzés
Emésztőrend­szeri betegségek és tünetek	Émelygés, hányás	Hasmenés, székrekedés, stomatitis			Vérzéses nyelőcső-gyulladás, gyomor-bél rendszeri vérzés
Máj-és epebetegsé­gek, illetve tünetek						Májelégtelen-ség
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Alopecia, bőrbeteg­ségek (k.m.n.) csalánkiütés		Bőrpír, dermatitis, viszketés, makulopapularis kiütés, hyperhidrosis		Stevens–Johnson-szindróma, toxikus epidermális nekrolízis (TEN), eozinofíliával, valamint szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS)*
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek						Veseelégte-lenség
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek		Amenorrhoea			Infertilitás
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nyálkahártya-gyulladás, fáradtság, láz	Fájdalom, hidegrázás, dehidráció, anorexia			Több szervet érintő szervelégtelenség
Laboratóriu­mi és egyéb vizsgálatok eredményei	Csökkent hemoglobin-szint, emelkedett kreatininszint, emelkedett húgysavszint	Emelkedett SGOT- (ASAT) érték, Emelkedett SGPT- (ALAT) érték, emelkedett alkalikus foszfatáz-érték, emelkedett bilirubinszint, hypokalaemia

k.m.n. = Közelebbről nem meghatározott.

* = Rituximabbal kombinált terápia esetén.

Kiválasztott nemkívánatos hatások leírása

Izolált esetekben beszámoltak véletlen extravaszkuláris alkalmazást követő nekrózisról, illetve tumorlízis-szindrómáról, valamint anafilaxiáról.

Alkiláló szerekkel (köztük bendamusztinnal) kezelt betegeknél fokozott a myelodysplasiás szindróma és az akut myeloid leukaemia kockázata. A másodlagos malignus betegség évekkel a kemoterápia befejezése után is kialakulhat.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A bendamusztin-hidrokloridot 3 hetenként egyszer, 30 perces infúzióban adva, 280 mg/m² volt a maximálisan tolerálható dózis (MTD).

A vizsgálat során iszkémiás EKG-eltérésekként megjelenő, dózislimitálónak tekinthető, CTC (Common Terminology Criteria) 2-es fokozatú kardiális események fordultak elő.

Egy másik vizsgálat során, ahol a bendamusztin-hidrokloridot minden 3. hét 1. és 2. napján 30 perces infúzióban adagolták, az MTD 180 mg/m² volt. A dózislimitáló toxicitás a 4. fokozatú trombocitopénia volt. Ennél az adagolási rendnél nem fordult elő dózislimitáló kardiális toxicitás.

Teendők túladagolás esetén

Nincs specifikus antidótum. Csontvelő-transzplantáció és transzfúziók (trombociták, koncentrált vörösvértestek) végezhetők, vagy hematológiai növekedési faktorok adhatók a hematológiai mellékhatások hatékony kezelésére.

A bendamusztin-hidroklorid és metabolitjai kis mértékben dializálhatók.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, alkiláló szerek, mustárnitrogén analógok

ATC kód: L01A A09

A bendamusztin-hidroklorid egy egyedi hatással rendelkező tumorellenes alkiláló szer. Daganatellenes és citotoxikus hatása azon alapul, hogy alkilálással keresztkötéseket hoz létre az egyszálú és kétszálú DNS-ek között. Ennek eredményeként, a DNS-mátrixfunkciók, valamint a DNS-szintézis és -javítás károsodik. A bendamusztin-hidroklorid daganatellenes hatását különböző humán tumor-sejtvonalakon végzett in vitro vizsgálatok (emlőrák, nem-kissejtes és kissejtes tüdőrák, petefészek-karcinóma és a különböző leukaemiák) és különböző egér, patkány és humán eredetű kísérleti tumormodellekkel végzett in vivo vizsgálatok (melanoma, emlőrák, sarcoma, lymphoma, leukaemia és a kissejtes tüdőrák) igazolták.

A bendamusztin-hidroklorid humán tumor-sejtvonalakra vonatkozó aktivitása eltér a többi alkiláló szerétől. Az aktív hatóanyag nem, vagy csak nagyon kisfokú keresztrezisztenciát mutat a humán tumor‑sejtvonalak különböző rezisztenciamechanizmusaival, legalábbis azokra vonatkozólag, amelyek a DNS-interakciók összehasonlításának állandó részét képezik.

Továbbá a klinikai vizsgálatok során azt is kimutatták, hogy nincs teljes keresztrezisztencia a bendamusztin és az antraciklinek, alkiláló szerek vagy a rituximab között. E tekintetben azonban csak kevés beteget vizsgáltak.

Krónikus lymphoid leukaemia

A krónikus lymphoid leukaemia indikációban történő alkalmazást egyetlen, a bendamusztint a klórambucillal összehasonlító nyílt vizsgálat támasztja alá. Ebben a prospektív, multicentrikus, randomizált vizsgálatban 319, korábban kezeletlen, de kezelést igénylő, a krónikus lymphoid leukaemia Binet B vagy C stádiumában szenvedő beteget választottak be. Az 1. és 2. napon első vonalbeli kezelésként intravénásan alkalmazott bendamusztin-hidroklorid (BEN) 100 mg/m² dózisát hasonlították össze a klórambucil (CLB) 0,8 mg/kg 1. és 15. napon alkalmazott dózisával, 6 ciklusban, mindkét karban. A betegek allopurinolt kaptak a tumorlízis-szindróma megakadályozására.

A BEN-t kapó betegeknél szignifikánsan hosszabb progressziómentes medián túlélési időt mértek, mint a CLB-kezelést kapó betegeknél (21,5 versus 8,3 hónap, p < 0,0001 az utolsó utánkövetési napon).

A teljes túlélésben nem volt statisztikailag szignifikáns különbség (a medián időt nem érte el).

A remisszió hosszának medián ideje 19 hónap volt a BEN esetében és 6 hónap a CLB-vel kezelt betegeknél (p < 0,0001). A biztonságossági szempontból egyik karnál sem mutatkozott sem megjelenésében, sem gyakoriságában váratlan, nemkívánatos hatás. A BEN dózisát a betegek 34%‑ában csökkentették. A BEN-kezelést a betegek 3,9%-ánál szakították meg allergiás reakciók miatt.

Indolens non-Hodgkin lymphomák

Az indolens non-Hodgkin lymphomákban való indikációját két, nem kontrollos, II. fázisú vizsgálat támasztja alá.

A kulcsfontosságú (pivotális), prospektív, multicentrikus nyílt vizsgálatban 100, a rituximab mono-, vagy kombinált kezelésre nem reagáló, indolens B-sejtes non-Hodgkin lymphomás beteget kezeltek BEN-nel monoterápiában. A betegek ezt megelőzően átlagosan három kemoterápiás vagy biológiai kezelést kaptak. Rituximab-kezelés megelőzően átlagosan két alkalommal történt. A betegek nem reagáltak a rituximab-kezelésre vagy betegségük progrediált a kezelést követő 6 hónapon belül. A BEN dózisa 120 mg/m² volt intravénásan alkalmazva az 1. és 2. napon, tervezetten legalább 6 cikluson keresztül. A kezelés időtartamát a terápiás válasz határozta meg (6 ciklust terveztek). A teljes válaszadási arány 75% volt, ebből 17% teljes remisszió (TR) és 58% részleges remisszió egy független felülvizsgáló bizottság értékelése alapján. A remisszió medián időtartama 40 hét volt. A BEN-t a betegek általánosságban jól tolerálták ebben a dózisban és adagolásban.

Az indikációt egy másik, 77 beteg bevonásával végzett prospektív, multicentrikus, nyílt vizsgálat is alátámasztotta. A beteganyag még heterogénebb volt: indolens vagy transzformált B-sejtes non-Hodgkin lymphomában szenvedő, a rituximab mono- vagy kombinált kezelésre nem reagáló betegek részvételével. A betegek nem reagáltak a rituximab-kezelésre vagy betegségük progrediált a kezelést követő 6 hónapon belül, vagy nemkívánatos hatást tapasztaltak egy korábbi rituximab-kezelés során. A betegek megelőzően átlagosan három kemoterápiás vagy biológiai kezelést kaptak. Megelőzően átlagosan 2 rituximab-kezelés történt. A teljes válaszadási arány 76% volt, 5 hónapos medián válaszadási időtartammal (29 [95% CI 22,1, 43,1] hét).

Myeloma multiplex

Egy prospektív, multicentrikus, randomizált, nyílt vizsgálatban 131, előrehaladott myeloma multiplexben szenvedő beteg vett részt (Durie-Salmon II. stádium progresszióval, vagy III. stádium).

Első vonalbeli kezelésként alkalmazott bendamusztin-hidroklorid és prednizon kombinációját (BP) hasonlították össze melfalán és prednizon kombinációs kezeléssel (MP). A tolerálhatóság mindkét karon összhangban volt az adott gyógyszerek ismert biztonságossági profiljával, szignifikánsan nagyobb dóziscsökkentés a BP karon volt. A bendamusztin-hidroklorid dózisa 150 mg/m² volt iv. alkalmazás mellett az 1. és 2. napon, a melfalán dózisa 15 mg/m² intravénás alkalmazás mellett az 1. napon, mindkét esetben prednizonnal kombinálva. A kezelés időtartamát a terápiás válasz határozta meg, és átlagosan 6,8 ciklust kaptak a BP-csoportban és 8,7 ciklust az MP-csoportban.

A BP-csoportban a betegeknek hosszabb progressziómentes medián túlélési ideje volt, mint az MP‑csoport betegeinek [15 (95% CI: 12-21) versus 12 (95% CI: 10-14) hónap] (p = 0,0566). A terápia elégtelenségéig eltelt medián idő 14 hónap volt BP-kezelés mellett és 9 hónap MP-kezelés mellett. A remisszió időtartama 18 hónap volt a BP-kezelést kapó csoportban és 12 hónap az MP-csoportban. A teljes túlélésben nem volt szignifikáns különbség (35 hónap a BP-csoportban versus 33 hónap az MP-csoportban). A tolerálhatóság mindkét karon összhangban volt a gyógyszerek ismert biztonságossági profijával, szignifikánsan nagyobb dóziscsökkentéssel a BP-karon.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Eloszlás

Az eliminációs felezési idő 120 mg/testfelület-m² dózisú, 30 perces intravénás infúzió alkalmazását követően t_1/2béta 28,2 perc volt, 12 alany esetében.

A 30 perces intravénás infúzió beadása után a centrális megoszlási térfogat 19,3 l volt. Intravénás bólus injekciót követően steady state körülmények között a megoszlási térfogat 15,8‑20,5 l volt.

A vegyület több mint 95%-a kötődik a plazmafehérjékhez (elsősorban albuminhoz).

Biotranszformáció

A bendamusztin-metabolizmus fő útvonala a hidrolízis monohidroxi- és dihidroxi-bendamusztinná. Az N-dezmetil-bendamusztin és a gamma-hidroxi-bendamusztin metabolitok a P450 (CYP) 1A2 izoenzimet magában foglaló májmetabolizmus által képződnek. A bendamusztin-metabolizmus egy másik fontos útvonala a glutation-konjugáció. A bendamusztin in vitro körülmények között nem gátolja a CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 vagy CYP 3A4 izoenzimeket.

Elimináció

A 120 mg/testfelület-m² dózisú, 30 perces intravénás infúzió alkalmazását követően 12 személynél az átlagos teljes clearance 639,4 ml/perc volt. 24 óra alatt a beadott adag 20%-a választódott ki a vizeletben. A metabolitok az alábbi mennyiségi sorrendben ürülnek: monohidroxi-bendamusztin > bendamusztin > dihidroxi‑bendamusztin > oxidált metabolit > N‑dezmetil‑bendamusztin. Az epében elsősorban a poláris metabolitok ürülnek.

Májkárosodás

Azoknál a betegeknél, akiknél a tumoros beszűrődések 30‑70%-ban érintették a májat (szérum bilirubin < 1,2 mg/dl), a farmakokinetikai jellegzetességek nem változtak. A c_max, t_max, AUC, t_1/2béta, megoszlási térfogat és a clearance tekintetében szignifikánsan nem különböztek azoktól a betegektől, akik normális máj- és vesefunkcióval rendelkeztek. A bendamusztin AUC-je és teljes test clearance-e fordítottan korrelál a szérum bilirubinszinttel.

Vesekárosodás

Azoknak a betegeknek, akiknek a kreatinin-clearance > 10 ml/perc, (beleértve a dialízisfüggő betegeket is), a c_max, t_max, AUC, t_1/2béta, megoszlási térfogat és a clearance értékei szignifikánsan nem különböztek a normál máj- és vesefunkcióval rendelkező betegek értékeitől.

Idősek

A farmakokinetikai vizsgálatokban 84 éves korig voltak résztvevők. A magasabb életkor nem befolyásolja a bendamusztin farmakokinetikáját.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nem figyeltek meg mellékhatásokat a preklinikai vizsgálatok során, de a klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szintek mellett észleltek olyan eltéréseket az állatokon, amelyeknek lehet klinikai jelentősége: kutyákban elvégzett szövettani vizsgálat során makroszkopikus nyálkahártya-hyperaemiát és a gyomor-bél rendszer vérzését észlelték. A mikroszkópos vizsgálatok immunszupressziót jelző kiterjedt nyirokszöveti eltéréseket mutattak, valamint a vesetubulusok és a here elváltozásait, továbbá a prosztata-epithelium atrófiás, nekrotikus átalakulását.

Az állatkísérletek bizonysága szerint a bendamusztin embriotoxikus és teratogén.

A bendamusztin kromoszóma-rendellenességeket indukál és mutagén hatású in vivo és in vitro egyaránt. A bendamusztin nőstény egerekben végzett hosszú távú vizsgálatai során rákkeltő hatású volt.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mannit (E421)

6.2 Inkompatibilitások

Ez a készítmény nem keverhető más gyógyszerekkel, kivéve a 6.6 pontban említett gyógyszereket.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

A port az injekciós üveg felnyitását követően azonnal fel kell oldani.

A feloldott koncentrátumot azonnal fel kell hígítani 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal.

Oldatos infúzió

Feloldás és hígítás után a kémiai és fizikai stabilitása 25°C-on/60%-os relatív páratartalom mellett 3,5 órán, illetve 2°C és 8°C közötti hőmérsékleten, polietilén zsákokban 1 napon át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból az oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, ami általános esetben 2-8ºC közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a készítmény nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet.

Az injekciós üveg a fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Borostyánsárga injekciós üveg gumidugóval és alumínium lepattintható kupakkal lezárva.

1 db, 5 db, 10 db vagy 20 db injekciós üveg dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Tabinazzal való munka során kerülni kell az anyag belélegzését, bőrre, illetve nyálkahártyára kerülésének lehetőségét (védőkesztyűt, védőszemüveget, védőruházatot és arcmaszkot kell viselni). A vegyülettel szennyezett testrészt alaposan le kell mosni vízzel és szappannal, a szemet ki kell mosni fiziológiás sóoldattal. Amennyiben lehetséges, folyadékot át nem eresztő, nedvszívó, eldobható fóliával ellátott speciális biztonsági munkaasztalon (lamináris áramlás) ajánlott dolgozni. Terhes nők számára tilos a citosztatikumokkal kapcsolatos érintkezés.

Az oldatos infúzióhoz való port injekcióhoz való vízben kell feloldani, a továbbiakban az injekcióhoz való 9 mg/ml (0,9%-os) NaCl oldattal kell hígítani, majd ezt követően adható intravénás infúzóban. Valamennnyi folyamatot aszeptikus körülmények között kell végezni.

1. Feloldás

Oldja fel a 25 mg bendamusztin-hidrokloridot tartalmazó Tabinaz injekciós üveg tartalmát injekciós üvegenként 10 ml injekcióhoz való vízben, összerázás segítségével.

Oldja fel a 100 mg bendamusztin-hidrokloridot tartalmazó Tabinaz injekciós üvegek tartalmát injekciós üvegenként 40 ml injekcióhoz való vízben, összerázás segítségével.

Az így elkészített koncentrátum milliliterenként 2,5 mg bendamusztin-hidrokloridot tartalmaz, ami tiszta, színtelen oldat.

2. Hígítás

Közvetlenül ezután a Tabinaz ajánlott teljes dózisának megfelelő mennyiséget hígítson fel a kapott tiszta oldatból 0,9% NaCl oldattal úgy, hogy a végső térfogat körülbelül 500 ml legyen.

A Tabinazt 0,9%-os NaCl oldattal kell hígítani, más injektálható oldat nem alkalmazható.

3. Alkalmazás

Az oldatot azonnal fel kell használni, amennyiben ez nem történik meg, a 6.3 pontban leírt utasításokat kell követni.

A kapott oldatot 30-60 perces intravénás infúzióban kell beadni.

Az injekciós üveg csak egyszeri használatra alkalmas.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Proterapia Hungary Kft.

1134 Budapest, Lehel u. 11.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-22956/01 1 × 25 mg injekciós üvegben

OGYI-T-22956/02 5 × 25 mg injekciós üvegben

OGYI-T-22956/03 10 × 25 mg injekciós üvegben

OGYI-T-22956/04 20 × 25 mg injekciós üvegben

OGYI-T-22956/05 1 × 100 mg injekciós üvegben

OGYI-T-22956/06 5 × 100 mg injekciós üvegben

OGYI-T-22956/07 10 × 100 mg injekciós üvegben

OGYI-T-22956/08 20 × 100 mg injekciós üvegben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. december 10.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. december 8.