TADALAFIL TEVA 2,5 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Tadalafil Teva 2,5 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2,5 mg tadalafil filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag

84 mg laktóz‑monohidrát filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

A 2,5 mg-os filmtabletta: világossárga, ovális filmtabletta, egyik oldalán „2,5” mélynyomással, a másik oldala jelöletlen. A filmtabletta átmérői 9 mm × 5,2 mm, vastagsága 2,7‑3,3 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Erectilis dysfunctio kezelése felnőtt férfiaknál.

A tadalafil hatásának eléréséhez szexuális stimuláció szükséges.

A Tadalafil Teva nők számára nem javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőtt férfiak

A javasolt adag általában 10 mg, amit a várható szexuális aktust megelőzően, étkezéssel együtt, vagy attól függetlenül kell bevenni. Azoknál a betegeknél, akiknél 10 mg tadalafil nem ér el megfelelő hatást, megkísérelhető 20 mg alkalmazása. A szexuális aktus előtt legalább 30 perccel be lehet venni.

A készítmény naponta maximum egyszer alkalmazható.

A 10 és 20 mg‑os tadalafil a várható szexuális aktus előtt alkalmazandó, folyamatos, napi használata nem javasolt.

Azoknál a betegeknél, akik a Tadalafil Teva-t előre láthatóan gyakran (azaz legalább hetente kétszer) fogják alkalmazni, a beteg választása és az orvos megítélése alapján megfontolható a napi egyszeri adagolás a Tadalafil Teva legalacsonyabb dózisaival.

Ezeknél a betegeknél a javasolt adag 5 mg naponta egyszer, megközelítően ugyanabban a napszakban. Az egyéni tolerancia alapján az adag naponta egyszer 2,5 mg‑ra csökkenthető.

A mindennapos folyamatos alkalmazás helyességét időszakosan újra kell értékelni.

Speciális betegcsoportok

Idősebb férfiak

Idősebb betegeknél nem szükséges az adag módosítása.

Vesekárosodásban szenvedő férfiak

Az adag módosítása nem szükséges enyhén és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos vesekárosodásban 10 mg a maximálisan ajánlott dózis. A tadalafil napi egyszeri adagolása súlyos vesekárosodásban nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodásban szenvedő férfiak

A Tadalafil Teva javasolt adagja 10 mg, amit a várható szexuális tevékenységet megelőzően, étkezéssel együtt vagy attól függetlenül kell bevenni. A tadalafil biztonságosságára vonatkozó klinikai adatok súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél korlátozottak, a készítményt felíró orvosnak egyénenként kell gondosan mérlegelnie az előny/kockázat arányt. Májkárosodásban szenvedő betegek esetében a 10 mg‑ot meghaladó tadalafil dózisok alkalmazásáról nincsenek hozzáférhető adatok. Májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták a napi egyszeri adagolást, ezért ha mégis ilyen adagolásban írják fel a készítményt, a gyógyszert rendelő orvosnak egyénenként kell gondosan mérlegelnie az előny/kockázat arányt (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Diabetes mellitusban szenvedő férfiak

Diabeteses betegnél nem szükséges az adag módosítása.

Gyermekek és serdülők

A Tadalafil Teva‑nak erectilis dysfunctio kezelése javallatban gyermekeknél és serdülőknél nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Klinikai vizsgálatok során a tadalafil fokozta a nitrátok hypotensiv hatását. Ez valószínűleg a nitrátok és a tadalafil nitrogén‑oxid/cGMP anyagcsereútra gyakorolt közös hatásának a következménye. Ezért a Tadalafil Teva alkalmazása ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik bármilyen organikus nitrátot szednek (lásd 4.5 pont).

Tilos a Tadalafil Teva alkalmazása azon, szívbetegségben szenvedő férfiak számára, akiknél a szexuális tevékenység nem tanácsos. Előzetesen fennálló cardiovascularis betegség esetén a kezelőorvosnak mérlegelnie kell a szexuális aktivitás potenciális cardialis kockázatát.

A klinikai vizsgálatokban nem vettek részt a következő cardiovascularis betegségben szenvedő betegcsoportok, ezért számukra a tadalafil használata ellenjavallt:

• olyan betegek esetében, akik 90 napon belül myocardialis infarctuson estek át,

• olyan betegek esetében, akiknél instabil angina vagy angina jelentkezett a szexuális aktus alatt,

• olyan betegek esetében, akinek szívelégtelensége a megelőző 6 hónap alatt a New York Heart Association szerinti 2‑es vagy ennél súlyosabb fokozatú volt,

• olyan betegek esetében, akiknél kezeletlen arrhytmia, hypotonia (<90/50 Hgmm) vagy kezeletlen hypertonia volt megállapítható,

• olyan betegek esetében, akiknél 6 hónapon belül stroke zajlott le.

A Tadalafil Teva ellenjavallt azon betegeknek, akiknek a féloldali látásvesztését nem-arteritises anterior ischaemiás opticus neuropathia (NAION) okozta, függetlenül attól, hogy ez az esemény összefüggésben volt-e korábbi PDE-5-gátló expozícióval vagy sem (lásd 4.4 pont).

PDE-5-gátlók, beleérteve a tadalafil és guanil-cikláz stimulátorok, pl. riociguát együttes alkalmazása ellenjavallt, mivel ez potenciálisan tünetekkel járó hypotoniához vezet (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Tadalafil Teva‑kezelés előtt

Az erectilis dysfunctio megállapítása és a lehetséges kiváltó okok meghatározása érdekében a gyógyszeres kezelés előtt az anamnézis felvétele és fizikális vizsgálat szükséges.

Az erectilis dysfunctio‑kezelés elindítását megelőzően a kezelőorvosnak fel kell mérnie a beteg cardiovascularis állapotát, mivel a szexuális aktivitás bizonyos fokú cardialis kockázatot jelent. A tadalafil értágító hatással rendelkezik, ami enyhe és átmeneti vérnyomáscsökkenést okoz (lásd 5.1 pont) és ezzel fokozza a nitrátok hipotenzív hatását (lásd 4.3 pont).

Az erectilis dysfunctio kivizsgálásának magában kell foglalnia a lehetséges kiváltó okokat és az orvosi értékelést követően kell meghatározni a megfelelő kezelést. A Tadalafil Teva hatásossága nem ismert kismedencei sebészeti beavatkozáson, illetve radikális, az idegképleteket nem kímélő prostatectomián átesett betegeknél.

Cardiovascularis következmények

A forgalomba hozatalt követően és/vagy a klinikai vizsgálatok során jelentettek súlyos cardiovascularis eseményeket, köztük myocardialis infarctust, hirtelen szívhalált, instabil angina pectorist, kamrai arrhythmiát, stroke-ot, tranziens ischaemiás attackot, mellkasi fájdalmat, palpitatiot és tachycardiát. Az ilyen eseményeket elszenvedő legtöbb betegnél az anamnézisben szerepeltek előzetesen fennálló cardiovascularis rizikófaktorok. Mindazonáltal nem lehet biztosan megállapítani, hogy a fenti események közvetlen kapcsolatban állnak-e ezekkel a kockázati tényezőkkel, a Tadalafil Teva‑val, a szexuális tevékenységgel vagy ezen, ill. egyéb tényezők kombinációjával.

Azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg vérnyomáscsökkentő gyógyszereket is kapnak, a tadalafil fokozhatja a vérnyomáscsökkenés mértékét. A napi tadalafil alkalmazás bevezetésekor klinikailag megfontolandó a vérnyomáscsökkentők adagjának esetleges módosítása.

Alfa₁-blokkolót szedő betegeknél a tadalafillal egyidejű alkalmazása tünetekkel járó hypotoniához vezethet (lásd 4.5 pont). Tadalafil és doxazozin kombinációja nem ajánlott.

Látás

Látászavarokat és NAION eseteket jelentettek tadalafil és egyéb PDE-5-gátlók szedésével kapcsolatban. Erectilis dysfunctióban szenvedő férfiak körében tadalafillal vagy egyéb PDE-5-gátlóval történt expozíciót követően a megfigyeléses adatok elemzése akut NAION megnövekedett kockázatára utal. Mivel ez minden tadalafilt alkalmazó betegnél releváns lehet, a betegnek azt kell tanácsolni, hogy hirtelen fellépő látászavar esetén hagyja abba a Tadalafil Teva szedését, és azonnal forduljon orvoshoz (lásd 4.3 pont).

Halláscsökkenés vagy hirtelen kialakuló hallásvesztés

A tadalafil használatát követő, hirtelen kialakuló hallásvesztés eseteiről számoltak be. Bár egyes esetekben egyéb kockázati tényezők is fennálltak (pl. életkor, diabetes, magas vérnyomás, illetve korábbi hallásvesztés a kórtörténetben), a beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy hirtelen fellépő halláscsökkenés vagy hallásvesztés esetén hagyja abba a tadalafil szedését, és azonnal forduljon orvoshoz.

Vese- és májkárosodás

A fokozott tadalafil expozíció (AUC) és a korlátozott klinikai tapasztalat miatt, valamint annak következtében, hogy a clearance nem befolyásolható dialízissel, a Tadalafil Teva napi egyszeri adagolása nem javasolt súlyos vesekárosodásban.

Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) csupán korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a tadalafil egyszeri adagjának biztonságosságára vonatkozóan. Májelégtelenségben szenvedő betegeknél nem vizsgálták a napi egyszeri adagolást. A Tadalafil Teva rendelésekor a kezelőorvosnak egyénenként kell gondosan mérlegelnie az előny/kockázat arányt.

Priapismus és a penis anatómiai deformációja

Azoknak a betegeknek, akik 4 órán keresztül vagy ezt meghaladó ideig fennálló folyamatos erekciót tapasztalnak, azt kell tanácsolni, hogy azonnal kérjenek orvosi segítséget. Amennyiben a priapismus nem részesül azonnali kezelésben, a penis szövete károsodhat, és tartós potenciavesztés alakulhat ki.

A Tadalafil Teva alkalmazása kellő körültekintést igényel, ha a betegnél a penis anatómiai deformációja (pl. a corpus cavernosum angulatioja, fibrosisa vagy Peyronie-betegség) vagy priapismusra hajlamosító betegség (sarlósejtes anaemia, myeloma multiplex vagy leukaemia) áll fenn.

CYP3A4 inhibitorokkal egyidejű alkalmazás

Kellő körültekintés szükséges, amikor a Tadalafil Teva‑t olyan betegeknek rendelik, akik erős hatású CYP3A4 inhibitort (ritonavir, szakvinavir, ketokonazol, itrakonazol és eritromicin) szednek, mivel fokozott tadalafil expozíciót (AUC) figyeltek meg ezen gyógyszerek együttes alkalmazásakor (lásd 4.5 pont).

A Tadalafil Teva és az erectilis dysfunctio egyéb kezelési módjai

Tadalafil és egyéb PDE5 gátlók kombinációjának, vagy más, az erectilis dysfunctio kezelésére használt készítmények együttes alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy ne szedjék a Tadalafil Teva‑t ilyen kombinációban.

Segédanyagok

Laktóz

Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, laktóz‑intoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat végeztek 10 mg-os és/vagy 20 mg-os tadalafillal, a későbbiekben részletezettek szerint. Mivel számos interakciós vizsgálatot a 10 mg-os tadalafillal végeztek el, ezek nem zárják ki klinikailag lényeges interakciók előfordulásának lehetőségét magasabb adagok használata esetén.

Más hatóanyagok hatása a tadalafilra

Citokróm P450 inhibitorok

A tadalafilt elsősorban a CYP3A4 enzimrendszer metabolizálja. A CYP3A4 egyik szelektív inhibitora, a ketokonazol (napi 200 mg) a tadalafil (10 mg) expozíciót (AUC) kétszeresére, míg a C_max értéket 15%‑kal növelte, a tadalafil monoterápia során mért AUC és C_max értékhez képest. A ketokonazol (napi 400 mg) a tadalafil (20 mg) expozíciót (AUC) négyszeresére, míg a C_max értéket 22%-kal növelte. A proteáz inhibitor ritonavir (200 mg naponta kétszer), mely gátolja a CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 és CYP2D6 aktivitást, a tadalafil (20 mg) expozíciót (AUC) kétszeresére növelte, míg a C_max nem változott. Bár specifikus interakciókat nem vizsgáltak, más proteáz inhibitorok, mint a szakvinavir, valamint egyéb CYP3A4 inhibitorok, mint az eritromicin, klaritromicin, itrakonazol és grapefruit-lé együttes alkalmazásakor körültekintés szükséges, mivel ezek valószínűleg növelik a tadalafil plazmakoncentrációját (lásd 4.4 pont). Ebből következően, ilyen esetekben növekedhet a 4.8 pontban felsorolt mellékhatások incidenciája.

Transzporterek

A transzporterek (pl. p-glikoprotein) tadalafil eloszlásában játszott szerepe nem ismert, ezért a transzporterek gátlása esetleg interakciót eredményezhet.

Citokróm P450 induktorok

A rifampicin, mely egy CYP3A4 induktor, 88%-kal csökkentette a tadalafil AUC értékét a tadalafil (10 mg) monoterápiához képest. Az alacsonyabb expozíció várhatóan csökkenti a tadalafil hatásosságát, a hatásosság mértékének nagysága nem ismeretes. Egyéb CYP3A4 induktorok, mint a fenobarbitál, fenitoin és karbamazepin várhatóan szintén csökkenthetik a tadalafil plazmakoncentrációját.

A tadalafil hatásai más gyógyszerekre

Nitrátok

Klinikai vizsgálatok során a tadalafil (5, 10 és 20 mg) kimutatottan fokozta a nitrátok hypotensiv hatását. Ezért a Tadalafil Teva alkalmazása ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik bármilyen organikus nitrátkészítményt szednek (lásd 4.3 pont). Egy klinikai vizsgálat eredményei alapján, melyben 150 alany kapott 7 napon át napi 20 mg tadalafilt és különböző időpontokban 0,4 mg nitroglicerint sublingválisan, ez az interakció több mint 24 órán keresztül fennállt és az utolsó tadalafil adagot követő 48 óra múlva már nem volt észlelhető. Ezért ha olyan beteg részére rendelik a Tadalafil Teva bármely adagját (2,5 mg-20 mg), akinél életet veszélyeztető helyzetben a nitrát alkalmazása szükségessé válhat, legalább 48 órának kell eltelnie a Tadalafil Teva utolsó adagja és a nitrát bevétele között. Ilyen körülmények között a nitrátok kizárólag szoros orvosi felügyelet mellett, megfelelő hemodinamikai ellenőrzés mellett alkalmazhatók.

Vérnyomáscsökkentők (beleértve a kalciumcsatorna‑blokkolókat)

Doxazozin (4 és 8 mg naponta) és tadalafil (5 mg napi adag és 20 mg egyszeri adag) együttes alkalmazása jelentősen növeli ennek az alfa-gátlónak a vérnyomáscsökkentő hatását. Ez a hatás legalább 12 órán át tart és tüneteket okozhat, beleértve az ájulást is. Ezért ez a kombináció nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Interakciós vizsgálatokban, melyeket korlátozott számú egészséges önkéntesekkel végeztek, ezeket a hatásokat nem jelentették az alfuzozinnal vagy tamszulozinnal kapcsolatban. Mindazonáltal, bármilyen alfa-gátlóval kezelt betegnél óvatosság szükséges a tadalafil alkalmazásakor, különösen időseknél. A kezeléseket a legalacsonyabb adaggal kell kezdeni és fokozatosan kell módosítani.

Klinikai farmakológiai vizsgálatok során értékelték a tadalafil vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre gyakorolt potenciális hipotenzív hatását. Vizsgálták a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek főbb csoportjait, többek között a kalciumcsatorna‑blokkolókat (amlodipin), az ACE-gátlókat (enalapril), a béta-adrenerg‑receptor gátlókat (metoprolol), a tiazid diuretikumokat (bendrofluazid) és az angiotenzin II receptor gátlókat (különböző készítményeket és adagolásokat, monoterápiaként vagy tiaziddal, kalciumcsatorna‑blokkolóval, beta-blokkolóval és/vagy alfa-blokkolóval együttesen alkalmazva). A tadalafil (10 mg dózisban, kivéve az angiotenzin II receptor gátlókkal és amlodipinnel végzett vizsgálatokat, amelyekben 20 mg tadalafilt alkalmaztak) nem mutatott klinikailag szignifikáns mértékű interakciót egyik csoporttal sem. Egy másik klinikai farmakológiai vizsgálatban a tadalafilt (20 mg) legfeljebb 4 különböző típusú vérnyomáscsökkentő szerrel kombinálva vizsgálták. Többféle vérnyomáscsökkentőt szedő betegek esetében az ambulanter mért vérnyomás értékek változásai összefüggtek a vérnyomás-beállítás mértékével. Ebben a vonatkozásban azoknál a vizsgált alanyoknál, akiknek vérnyomása megfelelően volt beállítva, a csökkenés minimális, és hasonló volt ahhoz, amit az egészségeseknél megfigyeltek. Azon vizsgálati alanyok esetében, akiknek vérnyomása nem volt megfelelően beállítva, a csökkenés nagyobb mértékű volt, bár legtöbb esetben nem kísérték hipotenziós tünetek. Egyidejű antihipertenzív kezelés mellett a 20 mg tadalafil csökkentheti a vérnyomást, melynek mértéke (az alfa-gátlók kivételével – lásd fent) általában kismértékű és valószínűleg klinikailag nem releváns. A fázis három klinikai vizsgálatok adatainak értékelésekor sem észleltek különbséget a mellékhatások előfordulásában a tadalafil monoterápia, illetve tadalafil és antihipertenzív készítmények együttes alkalmazása esetén, azonban egyidejű vérnyomáscsökkentő kezelés során a beteget megfelelő klinikai útmutatással kell ellátni a lehetséges vérnyomáscsökkentő hatásra vonatkozóan.

Riociguát

Preklinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a PDE-5 gátlók és riociguát kombinációja additív szisztémás vérnyomáscsökkenést eredményezett. Klinikai vizsgálatokban a riociguát igazoltan fokozta a PDE-5 gátlók hipotenzív hatását. A vizsgált populációban ennek a kombinációnak nem voltak előnyös klinikai hatásai. PDE-5 gátlók (mint pl. tadalafil) és riociguát együttes adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

5-alfa reduktáz‑inhibitorok

Egy klinikai vizsgálat során, amely a BPH tüneteinek enyhítésére adott 5 mg tadalafil és 5 mg finaszterid együttes alkalmazását hasonlította össze placebo és 5 mg finaszterid egyidejű alkalmazásával, nem azonosítottak új mellékhatásokat. Mindazonáltal, mivel hivatalos gyógyszer‑gyógyszer interakciós vizsgálatot nem végeztek a tadalafil és 5-alfa reduktáz inhibitorok (5-ARI-k) hatásainak értékelésre, a tadalafil 5-ARI-kkal való együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges.

CYP1A2 szubsztrátok (pl. teofillin)

Nem észleltek farmakokinetikai interakciót, amikor egy klinikai farmakokinetikai vizsgálatban a 10 mg tadalafilt teofillinnel (egy nem szelektív foszfodiészteráz gátlóval) adták együtt. Az egyetlen farmakodinámiás hatás a pulzusszám kismértékű (3,5 ütés/perc) növekedése volt. Bár ez a hatás kismértékű és a vizsgálat során nem volt klinikai jelentősége, ezen gyógyszerekkel történő együttes alkalmazáskor gondolni kell rá.

Etinilösztradiol és terbutalin

Kimutatták, hogy a tadalafil növeli a per os adott etinilösztradiol biohasznosulását és hasonló emelkedés várható a terbutalin per os bevételét követően is, azonban ennek klinikai következménye bizonytalan.

Alkohol

Tadalafil (10 mg vagy 20 mg) egyidejű alkalmazása nem befolyásolta az alkohol koncentrációját (maximum 0,08% átlagos véralkohol szint) a vérben. Ezen felül az alkohollal történő együttes alkalmazást követő 3 óra múlva a tadalafil koncentrációja nem változott. Az alkoholt olyan módon alkalmazták, hogy a legnagyobb mértékű legyen az alkohol felszívódása (alkoholfogyasztás reggel éhgyomorra, melyet további 2 órán belül nem követett étkezés). A tadalafil (20 mg) nem fokozta az alkohol [0,7 g/ttkg vagy kb. 180 ml 40% alkohol (vodka) 80 kg-os férfinél] átlagos vérnyomáscsökkentő hatását, azonban néhány esetben posturalis szédülést és orthostaticus hypotensiót észleltek. Amikor a tadalafilt kisebb mennyiségű alkohollal (0,6 g/ttkg) alkalmazták, vérnyomásesést nem észleltek és szédülés hasonló gyakorisággal fordult elő, mint az alkohol önmagában történő alkalmazásakor. A tadalafil (10 mg-os adagban) nem fokozta az alkohol kognitív funkciókra gyakorolt hatását.

Citokróm P450 által metabolizált gyógyszerek

A tadalafil várhatóan nem gátolja vagy serkenti klinikailag szignifikáns mértékben a CYP450 enzimrendszer által metabolizált gyógyszerek lebomlását. A klinikai vizsgálatok eredménye szerint a tadalafil nem serkenti, és nem gátolja a citokróm P450 enzimrendszer izoformáit, beleértve a CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 és CYP2C19 enzimeket is.

CYP2C9 szubsztrátok (pl. R-warfarin)

A tadalafil (10 mg és 20 mg) nem befolyásolta sem az S-warfarin vagy R-warfarin (CYP2C9 szubsztrátok) AUC értékét, sem a warfarin kezeléssel beállított prothrombin időt.

Acetilszalicilsav

A tadalafil (10 mg és 20 mg) nem fokozta tovább az acetilszalicilsav által megnyújtott vérzési időt.

Antidiabetikumok

Antidiabetikumokkal nem végeztek interakciós vizsgálatokat.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A Tadalafil Teva nők számára nem javallott.

Terhesség

A tadalafil terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat terhesség, embrionális/foetalis fejlődés, szülés vagy postnatális fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont). A Tadalafil Teva alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás / toxikológiai adatok a tadalafil kiválasztódását igazolták az anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Tadalafil Teva nem alkalmazható szoptatás alatt.

Termékenység

A kutyáknál olyan hatásokat tapasztaltak, amelyek a termékenység csökkenését jelezhetik. Két egymást követő klinikai vizsgálat eredményei arra utalnak, hogy ez a hatás embereknél nem valószínű, bár néhány férfinél a spermiumok koncentrációjának csökkenését észlelték (lásd 5.1 és 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A tadalafil elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez, vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Bár a klinikai vizsgálatok során szédülést azonos gyakorisággal jeleztek a placebo‑ és a tadalafil karokon, a gépjárművezetés, illetve a gépek kezelése előtt azonban a betegeknek tudniuk kell, hogy miként reagálnak a tadalafilra.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A tadalafilt erectilis dysfunctio vagy benignus prostata hyperplasia kezelésére szedő betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a fejfájás, dyspepsia, hátfájdalom és myalgia volt, amely mellékhatások gyakorisága a tadalafil emelkedő adagjaival együtt nőtt. A tadalafil napi egyszeri adagolásakor jelentett fejfájások többségét a kezelés elkezdésekor, az első 10-30 napon belül észlelték.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbi táblázat a spontán bejelentések és az erectilis dysfunctio szükség szerinti és napi adagolású, valamint a benignus prostata hyperplasia napi adagolású placebo-kontrollos klinikai vizsgálatai során észlelt mellékhatásokat sorolja fel (8022, tadalafil- és 4422, placebo-kezelésben részesülő beteget tartalmaz összesen).

A gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 –<1/100), ritka (≥1/10 000 –<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Nagyon gyakori	Gyakori		Nem gyakori	Ritka
Immunrendszeri betegségek és tünetek
			Túlérzékenységi reakciók	Angiooedema2
Idegrendszeri betegségek és tünetek
	Fejfájás		Szédülés	Stroke1 (beleértve a vérzéses eseteket), ájulás, tranziens ischaemiás attackok1, migrén2, görcsrohamok, átmeneti amnaesia
Szembetegségek és szemészeti tünetek
			Homályos látás, szemfájdalomként jellemzett érzések	Látótérkiesés, szemhéjak duzzanata, kötőhártya hyperaemia, nem arteritises elülső ischaemiás opticus neuropathia (NAION)2, retinális érelzáródás2
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
			Tinnitus	Hirtelen kialakuló hallásvesztés
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek1
			Tachycardia, palpitatio	Myocardialis infarctus, instabil angina pectoris2, ventricularis arrhythmia2
Érbetegségek és tünetek
	Kipirulás		Hypotonia3, hypertonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
	Orrdugulás		Dyspnoe, orrvérzés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
	Dyspepsia,		Hasi fájdalom Hányás, hányinger Gastrooesophagealis reflux betegség
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
			Kiütés	Urticaria, Stevens-Johnson szindróma2, exfoliatív dermatitis2 Hyperhidrosis (verejtékezés)
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
		Hátfájdalom, myalgia, végtagfájdalom
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
			Haematuria
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
			Hosszan tartó erekciók	Priapismus Penis vérzés Haematospermia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
			Mellkasi fájdalom1 Perifériás ödéma Fáradtság	Arcödéma2, hirtelen szívhalál1, 2

(1) A legtöbb betegnél az anamnézisben előzetesen fennálló cardiovascularis rizikófaktorok szerepeltek (lásd 4.4 pont).

(2) A forgalomba hozatalt követő megfigyelés során jelentett mellékhatások, melyeket nem észleltek a placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok során.

(3) Gyakrabban jelentették, amennyiben a tadalafilt olyan beteg kapta, aki már szedett vérnyomáscsökkentő készítményeket.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Az EKG-eltéréseknek, főként a sinus bradycardiának, kissé magasabb volt az incidenciája tadalafil napi egyszeri alkalmazása esetén, mint a placebo-csoportban. A legtöbb ilyen EKG-eltéréshez nem társultak mellékhatások.

Egyéb speciális betegcsoportok

Korlátozott számban állnak rendelkezésre adatok olyan 65 éves kor feletti betegekről, akik akár erectilis dysfunctio, akár benignus prostata hyperplasia kezelését vizsgáló klinikai vizsgálatok során kaptak tadalafilt. A tadalafilt szükség szerinti adagolásban, erectilis dysfunctio kezelésére alkalmazó klinikai vizsgálatokban gyakrabban jelentettek hasmenést a 65 év feletti betegeknél. Benignus prostata hyperplasia kezelésére naponta egyszer szedett 5 mg tadalafillal végzett klinikai vizsgálatok során 75 éves kor feletti betegeknél gyakrabban jelentettek szédülést és hasmenést.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Egészséges önkénteseknél legfeljebb napi egyszeri 500 mg-os adagot és napi többszöri, legfeljebb 100 mg-os adagot alkalmaztak. A mellékhatások hasonlóak voltak az alacsonyabb dózis esetében leírtakhoz. Túladagolás esetén a szokásos támogató kezelést kell alkalmazni. Hemodialízis elhanyagolható mértékben járul hozzá a tadalafil eliminációjához.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Urológiai készítmények, Az erectilis dysfunctio kezelésére használatos szerek, ATC kód: G04BE08.

Hatásmechanizmus

A tadalafil az 5-ös típusú ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP)-specifikus foszfodiészteráz (PDE5) szelektív, reverzíbilis inhibitora. Amikor a szexuális stimuláció lokális nitrogénoxid felszabadulást eredményez a corpus cavernosumban, a PDE5 tadalafillal történő gátlása emelkedett cGMP szintet eredményez, melynek hatására simaizom relaxáció, a penisbe irányuló véráramlás fokozódása és erectio következik be. Szexuális stimuláció hiányában a tadalafilnak nincs hatása.

Farmakodinámiás hatások

Az in vitro vizsgálatok szerint a tadalafil a PDE5 szelektív inhibitora. A PDE5 enzim a corpus cavernosum simaizmában, a vascularis és visceralis simaizomban, a vázizomzatban, a vérlemezkékben, a vesében, a tüdőben és a cerebellumban található. A tadalafil szelektívebben hat a PDE5 enzimre, mint a többi foszfodiészterázra. Több mint 10 000-szer erősebben kötődik a PDE5-höz, mint a PDE1, PDE2 és PDE4 enzimekhez, melyek a szívben, az agyban, az erekben, a májban és más szervekben találhatóak, valamint szintén több mint 10 000-szer erősebben kötődik a PDE5-höz, mint a PDE3-hoz, mely a szívben és az erekben található. Utóbbi azért lényeges, mert a PDE3 enzim befolyásolja a szívizom kontraktilitását. Ezen felül a tadalafil 700-szor erősebben kötődik a PDE5-höz, mint a PDE6-hoz, mely a retinában található és a fototransductióban vesz részt. Ugyancsak több mint 10 000-szer szelektívebben kötődik a PDE5-höz, mint a PDE7-hez, a PDE8-hoz, a PDE9-hez és PDE10-hez.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Három klinikai vizsgálatot végeztek, 1054 beteg bevonásával, otthoni körülmények között, hogy meghatározzák a szükség szerint szedett tadalafilra adott válaszkészség időtartamát. A placebóval összehasonlítva a tadalafil a bevételt követően akár 36 órán át statisztikailag szignifikáns mértékben javította az erectilis funkciót és a sikeres közösülésre való képességet, valamint már a bevételt követő 16. perctől javította a sikeres közösüléshez szükséges erectio elérésére és fenntartására való képességet.

Tadalafil alkalmazásakor egészséges egyéneknél nem találtak szignifikáns eltérést a placebo csoporthoz képest a fekvő helyzetben mért systolés és diastolés vérnyomás értékekben (átlagos maximális csökkenés sorrendben 1,6/0,8 Hgmm, illetve 0,2/4,6 Hgmm), az álló helyzetben mért systolés és diastolés vérnyomás értékekben (átlagos maximális csökkenés sorrendben 0,2/4,6 Hgmm) és a szívfrekvenciában.

A tadalafil látásra gyakorolt hatását felmérő vizsgálat során a Farnsworth-Munsell 100 színárnyalat teszt alkalmazásával nem észlelték a színek megkülönböztetésének (kék/zöld) csökkenését. Ez az eredmény összhangban van a tadalafil PDE5-höz való kötődéséhez képest csak kismértékű PDE6 affinitásával. A klinikai vizsgálatok során ritkán jelezték a színlátás változását (<0,1%).

Három vizsgálatot végeztek férfiakban a tadalafil spermatogenesisre gyakorolt esetleges hatásának felmérésére, 10 mg (egy 6 hónapos vizsgálat) ill. 20 mg (egy 6 hónapos és egy 9 hónapos vizsgálat) napi alkalmazásával. Két vizsgálatban észlelték a spermiumok számának és koncentrációjának csökkenését a tadalafil kezeléssel kapcsolatban, melynek valószínűleg nincs klinikai jelentősége. Ezeket a hatásokat nem kísérték egyéb paraméterek, mint a motilitás, morfológia és FSH változásai.

A napi egyszeri, 2,5, 5 és 10 mg dózisban adagolt tadalafil hatásosságát először 3 klinikai vizsgálatban értékelték, melybe 853, különböző korú (21-82 éves), különböző etnikumokhoz tartozó, eltérő fokú (enyhe, közepesen súlyos, súlyos) és eredetű erectilis dysfunctioban szenvedő beteget vontak be. Az átlagos populáción végzett két primer hatékonysági vizsgálat során a sikeres közösülési kísérletek betegenkénti átlagos aránya 57 és 67% volt a tadalafil 5 mg, és 50% a tadalafil 2,5 mg esetében, míg 31 és 37% a placebo-csoportban. Abban a vizsgálatban, melybe olyan betegeket vontak be, akiknél diabetes következtében alakult ki erectilis dysfunctio, a sikeres közösülési kísérletek betegenkénti átlagos aránya sorrendben 41 és 46% volt tadalafil 5 mg és 2,5 mg esetén, míg 28% a placebo-csoportban. Ebben a három vizsgálatban a legtöbb beteg korábban jól reagált a szükség szerint alkalmazott PDE5-gátlókkal végzett kezelésre. Egy következő vizsgálatban 217 olyan beteget randomizáltak napi egyszeri 5 mg tadalafil-kezelésre, ill. placebóra, akik korábban nem szedtek PDE5-gátlókat. A sikeres közösülési kísérletek betegenkénti átlagos aránya 68% volt a tadalafillal kezelt betegeknél, míg 52% a placebo-csoportban.

Egy 12-hetes vizsgálatban, melyet 186, olyan beteg bevonásával végeztek, akiknél az erectilis dysfunctio gerincvelő-sérülés következtében alakult ki (tadalafil-csoport: 142 és placebo-csoport: 44), a tadalafil jelentősen javította az erectilis funkciót, azt eredményezve, hogy a sikeres közösülési kísérletek átlagos, betegenkénti aránya 10 vagy 20 mg tadalafil-kezelés esetén (szükség szerint, flexibilis adagolással alkalmazva) 48%, míg a placebo-csoportban 17% volt.

Gyermekek

Duchenne-féle izomsorvadásban (Duchenne Muscular Dystrophy, DMD) szenvedő gyermekkorú betegekkel egyetlen vizsgálatot folytattak le, melyben a hatásosság nem nyert bizonyítást. A randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos, párhuzamos elrendezésű, 3-karú vizsgálatot a tadalafillel 331, 7 - 14 éves, DMD-ben szenvedő fiúgyermeken végezték, akik egyidejűleg kortikoszteroid-kezelésben is részesültek. A vizsgálat részét képezte egy 48 hetes kettős vak időszak, melyben a betegeket napi 0,3 mg/ttkg tadalafilra, 0,6 mg/ttkg tadalafilra vagy placebóra randomizálták. A tadalafil nem bizonyult hatásosnak a járás romlásának lassításában, melyet elsődleges végpontként a 6 perces járástávolsággal (6 minute walk distance, 6MWD) mértek: 6MWD a legkisebb négyzetek (LS) átlagos változása a 48. héten -51 méter (m) volt a placebo csoportban, míg a 0,3 mg/ttkg tadalafil csoportban -64,7 m, (p = 0,307), a 0,6 mg/ttkg tadalafil csoportban pedig -59,1 m (p = 0,538). A hatásosságot az ebben a vizsgálatban lefolytatott másodlagos értékelések egyike sem támasztotta alá. A vizsgálat teljes biztonságossági eredményei összességében konzisztensek voltak a tadalafil ismert biztonságossági profiljával, illetve a DMD-ben szenvedő, kortikoszterioddal kezelt pediátriai populációnál várható nemkívánatos eseményekkel.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek minden alcsoportjánál eltekint a tadalafil vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől erectilis dysfunctio kezelésében. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A tadalafil az oralis bevételt követően azonnal felszívódik, az átlagos maximális plazmakoncentráció (C_max) a bevételt követően átlagosan 2 óra múlva alakul ki. A tadalafil abszolút biológiai hasznosulására nincs adat.

A tadalafil felszívódásának mértékét az étkezés nem befolyásolja, a tadalafil bevehető éhgyomorra vagy étkezéshez kapcsolódóan. Az adagolás időzítése (reggel vagy este) nem befolyásolja klinikailag lényeges módon a felszívódás sebességét és mértékét.

Eloszlás

Az eloszlás átlagos térfogata kb. 63 l, mely arra utal, hogy a tadalafil eloszlik a szövetekben. Terápiás vérszint mellett a tadalafil 94%-a plazmafehérjékhez kötődik. Csökkent veseműködés nem befolyásolja a fehérjekötődést. Az alkalmazott adag kevesebb, mint 0,0005%-a mutatható ki egészséges önkéntesek spermájában.

Biotranszformáció

A tadalafilt elsősorban a citokróm P450 (CYP) 3A4 izoenzim metabolizálja, fő lebomlási terméke a metilkatekol glükuronid. A metabolit legalább 13 000-szer kevésbé kötődik a PDE5-höz, mint a tadalafil, ezért klinikailag a megfigyelt metabolit koncentrációban várhatóan nem hatékony.

Elimináció

A tadalafil átlagos orális clearance-e 2,5 l/óra, felezési idő 17,5 óra egészségeseknél. Az inaktív metabolitok elsősorban a széklettel (a dózis kb. 61%-a), és kisebb mértékben a vizelettel (a dózis kb. 36%-a) ürülnek.

Linearitás/nem-linearitás

Egészséges alanyoknál a tadalafil farmakokinetikája lineáris az adagolással és az idővel. 2,5 és 20 mg között az expozíció (AUC) az alkalmazott adag nagyságával arányosan nő. A dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció 5 nap alatt alakul ki napi egyszeri alkalmazás mellett.

A tadalafil farmakokinetikája hasonló erectilis dysfunctióban és ép erectilis működés mellett.

Speciális betegcsoportok

Idős betegek

Egészséges idős egyéneknél (65 év vagy idősebb), a tadalafil clearance-e alacsonyabb, mely 25%-kal magasabb expozíciót (AUC értéket) eredményez, mint 19-45 éveseknél. Ez az eltérés klinikailag nem szignifikáns és nem indokolja az adagolás módosítását.

Veseelégtelenség

Klinikai-farmakológiai vizsgálatok során enyhe (kreatinin-clearance 51-80 ml/perc) vagy közepesen súlyos (kreatinin-clearance 31-50 ml/perc) veseelégtelenségben, illetve dialízis kezelésben részesülő végstádiumú vesebetegségben egyszeri (5-20 mg) tadalafil bevételét követően a tadalafil AUC értéke megközelítőleg kétszeres volt az egészségesekhez képest. Hemodialízis esetén a C_max 41%-kal magasabb volt, mint egészséges egyéneknél. A hemodialízis elhanyagolható mértékben járul hozzá a tadalafil eliminációjához.

Májelégtelenség

10 mg alkalmazását követően enyhe és közepesen súlyos májelégtelenségben (Child-Pugh A és B) a tadalafil expozíciója (AUC értéke) hasonló az egészséges egyénekéhez. Korlátozottak a tadalafil biztonságosságára vonatkozó klinikai adatok súlyos májelégtelenségben (Child-Pugh C stádium). Károsodott májfunkció esetében a napi egyszeri tadalafil adagolásról nincsenek hozzáférhető adatok. Tadalafil napi egyszeri adagolásának felírása előtt a kezelőorvosnak egyénenként kell gondosan mérlegelnie a haszon/kockázat arányt.

Diabetes mellitusban szenvedő betegek

Diabeteses betegek tadalafil expozíciója (AUC értéke) kb. 19%-kal alacsonyabb, mint egészségeseké. Ez az eltérés nem indokolja az adagolás módosítását.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitásra és reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre.

Patkányoknál és egereknél 1000 mg/ttkg/nap tadalafil maximális adagolás mellett teratogenitásra, embriotoxicitásra vagy foetotoxicitásra utaló jelet nem észleltek. Egy patkányokkal végzett pre- és postnatális fejlődési vizsgálat során 30 mg/ttkg/nap dózisban még nem észleltek káros hatást. Ennél az adagolásnál a vemhes patkányban mért szabad hatóanyag AUC értéke kb. 18-szorosa volt a humán AUC értéknek 20 mg-os adagolás mellett.

Hím és nőstény patkányoknál a fertilitás nem csökkent. Kutyák esetében 6-12 hónapos 25 mg/ttkg/nap és ezt meghaladó adagolás (mely legalább háromszor nagyobb [3,7-18,6‑szoros közötti] expozíciót jelent, mint a humán egyszeri 20 mg-os adagolás) mellett a tubulus seminiferus epitheliumában regresszió alakult ki, mely néhány kutya esetében csökkentette a spermatogenesist. Lásd az 5.1 pontot is.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Laktóz-monohidrát

Hidegen duzzadó keményítő

Kolloid, vízmentes szilícium‑dioxid

Kroszkarmellóz-nátrium

Nátrium-lauril-szulfát

Magnézium-sztearát

Filmbevonat

Hipromellóz (E464)

Laktóz-monohidrát

Titán-dioxid (E171)

Triacetin

Talkum (E553b)

Sárga vas-oxid (E172)

Vörös vas-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási körülményeket.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A filmtabletták csomagolása PVC/PCTFE/Alumínium buborékcsomagolás.

4 és 28 db filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76-78,

220 Hafnarfjordur

Izland

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23036/01 4x

OGYI-T-23036/02 28x

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. május 26.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. október 23.